MC1838A1 - Composes beta lactame,la methode de sa preparation et la composition pharmacologique pour la therapie des maladies infectieuses et les moyens de sa synthese - Google Patents

Composes beta lactame,la methode de sa preparation et la composition pharmacologique pour la therapie des maladies infectieuses et les moyens de sa synthese

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MC1838A1
MC1838A1 MC881900A MC1900A MC1838A1 MC 1838 A1 MC1838 A1 MC 1838A1 MC 881900 A MC881900 A MC 881900A MC 1900 A MC1900 A MC 1900A MC 1838 A1 MC1838 A1 MC 1838A1
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MC
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hydrogen atom
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preservative
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MC881900A
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Shimizu Shigeo
Tanako Hiroyuki
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Sankei Yakuhin Kk
Nippon Pharma Dev Inst
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Description

V
19-00 .8U2&
v
\
Traduction certifiée
1
Composé Béta-Lactame, la méthode de sa préparation, sa composition médicinale contre les maladies infectieuses et les moyens de sa synthèse.
Cette invention se réfère à un nouveau composé Béta-lactame, plus spécialement à un nouveau composé dans la série des composés des céphalosporines utilisés dans les antibiotiques, une méthode de sa préparation et les moyens de sa synthèse et son emploi»
Il est connu que les antibiotiques des séries Béta-lactame agissent sur les bactéries gram positives et négatives et nombreuses sont les compositions actuellement utiliséeso Parmi celles-ci., les composés appelés les céphalosporines du troisième âge$ sont à large spectre antibactérien et testés en milieu clinique„
Pourtant, même que différentes sortes des composés ci-dessus sont entrées dans la pratique courantes elles sont toutes trop faibles dans leurs effets contre Pseudomonas aeruginosa0 De plus, certaines sortes sont enfin efficaces contre les bacilles gram négatifs autres que les Pseudomonas aeruginosaP avec les désavantages d'être moins efficaces contre les bacilles gram positifs® Aussip par la fréquence d'emploi des céphalosporines^ la résistance bactérienne s'accroîto Ensuite, la demi-vie de nombreuses séries Béta-lactame est
BASE DE L'INVENTION
- 2 -
- relativement courte et implique deux ou trois administrations par jour,, souvent pénibles pour le malade en cas d'administration parentérale0 Ainsis le développement d'un Béta-lactame d'une demi-vie étendue avec une efficacité similaire ou améliorée, permettant des admiristrations plus espacées, est recherché»
RESUME DE L'INVENTION
Face à la situation ci-dessus3 les présents chercheurs ont étudié intensivement une formule fortement bactéricide à très large spectre et ont finalement trouvé que le composé suivant la formule (I) présente des caractéristiques excellents dans les traitements des maladies infectieuses et ont mis au point cette invention0
La présente invention concernant un composé de Béta-lactame est représentée par la formule (I) s dans laquelle R 1 et R 2 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou un groupe d'alcoyles réduits; M est un atome d"hydrogènes un groupe préservatif ou éliminables facilement hydrosoluble dans l'organisme humainf R5 et R" représentent indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan qui est remplacé par un anneau hétérocyclique contenant du nitrogène polycyclique substitué ou non substitué ou un groupe suivant la formule (a) s
-OOCNR3R4
(où Rj et R^ sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyles réduits; si R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène^ R^ et R^ comme atomes d'hydrogène sont exclus)$
ou son sel pharmacologiquej, la méthode de sa préparations la synthèse et la composition pour le traitement bactério-logique par son principe actifo
Ensuite, des hydrates et solvants organiques du composé suivant la formule (I) font naturellement partie du présent brevet.
DESCRIPTION DES COMPOSANTS PRECITES
Chaque groupe sommairement démontré en formule (I) est ici expliqué en détails#
Explication de R^. R^ et R'
Rl et R^ sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou un groupe d'alcoyles réduits® R' est un atome d'hydrogène ou un groupe préservatif®
Ci-dessus, le groupe d'alcoyles réduits avec 1 à 3 atomes de carbone, comme un groupe de méthyles ou d'éthyles, un groupe n- ou iso-propyle etc0 Le groupe préservatif R" comprend un groupe de diphenylméthyles un groupe de t=butyle9 un groupe p-nitrobenzyle, un groupe trimethylsilyle, etcQ
Explication de R"
Comme groupe préservatif on peuts par exemple5 indiquer un groupe d'alcoyles réduits., comme un groupe d'acetylj un groupe propionyl,, etc.; et un groupe alcoxycarbonyl réduit comme un groupe methoxycarbonyl, un groupe éthoxycarbonyls etcQ
- k -
Explication de M
M est un atome d'hydrogène^ un groupe préservatif ou un groupe éliminablo, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain.
Si M est un groupe préservatif, on peut parler d'un groupe diphenylméthyle, d'un groupe t-butyl, p-nitro1p>enzyl, triméthylsilyl» etc.»
Si M est un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain2 on peut mentionner un groupe acétoxyméthyle, alpha-acétoxyéthyle, pivaroyloxyméthyle, alpha-éthoxycarbo-nyloxyméthyle, alpha-méthoxycarbonyloxyméthyles alpha-méthoxy-carbonyloxyéthyle, alpha-éthoxycarbonyloxyéthyle, l=indanylj phthalidyle, 5-méthyl -2-oxo-l s 3-dioxol-if=yl-méthyle et autres similaires.
Explication de A
Si A est représenté par la formules (a) -OOCNR^R^t le groupe d'alcoyles réduits R^ et R^ est le même que ci-dessus défini par R^ et
De plus, A peut être un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique, contenant du nitrogène polycyclique substitué ou non substitués par exemple les formules (b) s (c) , ou (d) ou (e) s
N—(/
R13 R12 (e)
- 5 -
Au cas où un A est représenté par les formules ci-dessus (b), (c), ou (d) ou (e), R<-s Rg s Ry s Rg 5 Rg s ®3_o5 "^115 ^12 et R-^ représentent indépendamment un atome hydrogènes un groupe d'alcoyles réduits qui peut être substitué par un atome halogène, un groupe cycloalcoyle ou carboxyl qui peut être substitué par un groupe préservatif ou éliminables facilement hydrosoluble dans l'organisme humain et en plus9
Rr, et Rg, R^q et Ru? et R-^ et R^ peuvent se combiner entre eux respectivement afin de former un groupe alcoylène avec 3 à 4 atomes de carbones R^ et RgS R^ et R^s comme atomes hydrogène9 sont excluso Ensuite,, les formules (d)
et (e) ci-dessus sont en relation tautomérismique0
Ci-dessus, comme groupe d'alcoyles réduits qui peut être substitué par un atome halogènes on peut citer9 par exemples un groupe méthyle, éthyles n= ou isopropylej, monofluorométhylep difluorométhyle, trifluorométhyles monofluoroéthyle9 difluo-roéthyle, etc. Le groupe cycloalcoyle peut contenir9 par exemple, un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle ou cyclopentyle ou cyclohexyle, etc® Les groupes préservatifs et éliminables dans le groupe carboxyl qui peut être substitué par un groupe préservatif ou éliminables facilement hydrosoluble dans l'organisme humain9 ont le même sens que les groupes définis ci-dessus en M® Le groupe alcoylène avec 3 à k atomes de carbone peut contenirs, par exemplej, un groupe propylènes butylène, etc.
Par ailleurs, si le groupe A est représenté par les formules (b), (c), (d) ou (e) ei-dessuss des exemples spécifiques peuvent inclure les groupes suivants s
- 6 -
(Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (3-Carboxypyrazolo[1,5—a]pyrimidine-7-yl)thio, (3-Carboxy-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (3-Carboxy-5,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,
(3-Carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidine-8-yl)thio,
(5-Methylpyrazolo[1.5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (5-Methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2-Carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2-Cyclopentyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2-Carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (5-Carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (5,6-Dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, ( 5-Carboxy-2-ethyl-s-tr iazolo [ 1,5-a ] pyr imidine-7--yl ) thio, (5-Carboxy-2-cyclopentyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,
(5-Carboxy-2-trifluoromethy1-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-
7-yl)thio,
(2-Carboxy-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a J pyrimidine-7-yl)-thio,
(5,6-Dimethy1-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-7-yl)thio,
( 6", 7-Dihydro-5H-cy dopent a [f ] -s-tr iazolo [ 1, 5-a ] pyrimidine-
8-yl)thio,
(2-Carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo[ 1,5-a ] -pyrimidine-8-yl)thio,
(6,7-Dihydro-2-ïïiethyl-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-8-yl)thio,
(6,7-Dihydro-2-trifluoromethyl-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thio,
(5,6,7,8-Tetrahydro-s-triazolo[5,1-b]quinazoline-9-yl)-thio,
(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-s-triazolo[5,1-b]quina-zoline-9-yl)thio,
(5,6,7,8-Tetrahydro-2-trifluoromethyl-s-triazolo[5,1— b]quinazoline-9-yl)thio,
(2-Carboxy-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo[5,1-b]quina-zoline-9-yl)thio,
(5-Methyl-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,
(2-Cyano-5-methyl-s-triazolo [1,5-a]pyr irnidine-7-yl) thio, (2-Carboxy-5-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyr imidine-7-yl)thio,
(5-Methyltetrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,
(5,6-Dimethyltetrazolo[1,5-a]pyr imidine-7-yl)thio,
(5-Methyl-6-ethyltetrazolo[1,5-a]pyr imidine-7-yl)thio,
(5-Carboxytetrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (5-Carboxy-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (3-Carboxy-5-trifluoromethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,
(3,5-Dicarboxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2,5-Dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (3,5-Dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, {3-Carboxy-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b]quinazoline-9-yl)thio,
(6rCarboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (6-Carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,
(6-Carboxy-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-7-yl)thio,
(6-Carboxy-2-cyclopentyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,
(5-Monofluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,
(2-Carboxy-5-monofluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-7-yl)thio, and
(5-Carboxy-2-monofluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pvrimi-dine-7-yl)thio.
Comme sels pharmacologiquement valables des composés du Béta= lactame suivant la formule de la présente invention^ on peut citer les sels minéraux alcalins comme les sels de sodium^ de potassium, etc« les sels minéraux alcalins comme le sel de
magnésium, de calcium^ etCo, les sels d'ammonium; les sels à base organique comme de diisopropylamine, benzylamine, triéthanolamine, triéthylamines N-méthylmorpholines pyridine, piperazine, etc.; sels d'acides organiques comme l'acide acétique, acide f'ormique, maléiques fumarique, méthané-sulfonique, p-toluenesulfonique, etc0; sels d'acides anor-ganiques comme d'acide hydrochlorique, hydrobromique, sul-furique, phosphorique et autres similaireso
Méthodes de préparation des nouveaux composés Béta-lactame
Le nouveau composé Béta-lactame du présent brevet peut être synthétisé suivant les trois méthodes suivantes i
La première méthode
Le composé titre peut s'obtenir par la réaction suivant la formule (II) :
(II)
COOM
où les symboles sont les mêmes que ci-dessus, avec l'acide carboxylique suivant la formule (III) s
N-
C-COOH
R'HN
S
OR")2
(III)
- 9 -
où les symboles sont les mêmes que ci-dessuss ou son dérivatif réactif déplaçant un groupe préservatif si nécessaire.
En cette méthode,, le composé représenté par la formule (III) qui est employée comme composé de départ9 peut être synthétisé comme ci-dessous décrit®
R,
C1CH0CO-C-COOC(CH.). 2 i| 3 3
n-oh
Br-C-COOC-Ht-| l b
Rn
K2C03
ClCH2CO-C-COOC(CH3)3
*1
^-O-C-COOC-HE-| 2 5
R„
H2NCSNH2
n
H2N~^ X
^ s n — R 1 HN—
r ' hn n-
A
C-COOC(CH3)3
Ï1
N-0-C-C00C~Hc | 2 5
R0
c-cooc(ch3)3
h
<j-0-c-c00c«hj-l 2 5
Ç-COOC(CH3)3
-o-c-conhnh,
y
Amino group protect-ing reaction
NH2NH2
(RMO)2
^^COOH
n—rr
ç-cooc(ch3)3
ïi
-o-c-conhnhco or" )
cf3cooh r 1 hn n—
A
-c-cooh
fl
-o-c-conhnhco or")
(III)
- 10 -
où les symboles dans les formules sont les mêmes que mentionnés ci-dessuso
La seconde méthode
Le composé titre peut s'obtenir par la réaction de la formule (IV) ;
N-
R 1 HN-
7
-C-CONH-
à
"CH2~A
COOM
R
1
N-O-C-CONHNH, I
R-,
(IV)
où JLes symboles sont les mêmes que ci-dessus5 avec le composé représenté par la formule (V) :
OR" )
COOH
(V)
ou son dérivatif réactif et déplaçant un groupe préservatif, si nécessaire.
En cette méthode,, le composé de départ représenté par la formule (IV) est une nouvelle combinaison et un exemple de la synthèse est démontré par les schémas de réaction suivants
N-
R'HN-
7
-C-COOH
h
^-O-C-CONHNH-R"'
R,
- 11 -
N n—C-CONH-
R 1 HN-
J
0
r
^—N^^^-C^-A
COOM
ïi
-O-C-CONHNH-R' I
R2 ■
N-
R'HN-
C-CONH— f' |
J—Nv^l-CH2-i
COOM
*1
-O-C-CONHNH-
(IV)
R,
où E" ® est tin groupe préservatifs les autres symboles étant les mêmes que ci=dessus<>
La troisième méthode
Le composé représenté par la formule (I') %
où A1 est un anneau hétérocyclique contenant du nitrogène polycyclique substitué ou non substitué;
E,
Egs M et E® sont les mêmes que ci=dessus5 peut s'obtenir par la réaction suivant la formule (VI)
N-
R 1 HN-
I
-C-CONH
I1
COOM
, .1 OR")
(VI)
-O-C-CONHNHCO-^^
R2
- 12 -
où J représente un atome halogène ou un groupe acétoxylj les autres symboles restant les mêmes que ci-dessusj avec le composé représenté par la formule (VII)s
A9 -SH (VII)
où A1 a le même sens comme ci-dessus défini,
et en déplaçant un groupe préservatifs si nécessaire.. Les composés représentés par les formules (VII) et (VIII) sont en relation tautomérismique»
Par la suite, les méthodes de synthèse du nouveau composé de Béta-lactame de ce brevet seront expliqués en détails»
La première méthode
Les exemples spécifiques du composé représenté par la formule (III) peuvent comprendres par exemples les combinaisons suivantes l
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-{1-[3 —(3,4-dihydroxyben-
zoyl)carbazoyl]-1-methylethoxyimino}acetic acid,
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)—2 — {1—[3-(3,4-dihydroxyben-
zoyl)carbazoyl]ethoxyimino}acetic acid,
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-{[3-(3,4-dihydroxyben-
zoyl)carbazoyl]methoxyimino}acetic acid,
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(1-[3-(3,4-diacetoxy-
benzoyl)carbazoyl]-1-methylethoxyimino}acetic acid,
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)— 2—{1—[3—(3,4-diacetoxyben-
zoyl)carbazoyl]ethoxyimino}acetic acid,
2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-{[3-(3,4-diacetoxyben-
zoyl)carbazoyl]methoxyimino}acetic acid.
- 13 -
La réaction entre les composés (II) et (III) doit se produire 'de préférence, en général, par l'emploi de dérivatifs réactifs du composé (III)® Dans ce cas, il est préférable de préserver d'abord le groupe hydroxyl comme acyl ester» Comme dérivatifs réactifs on peut citerj par exemple., les acides halitiques, acides anhydriques mélangés2 les esters actifs et autres. Pendant que les acides carboxyliques libres peuvent être utilisés, un réactif de condensation doit être préféré dans ce cas® Comme tel réactif, on peut employer, par exemple, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), NtN' - car-bonyldiimidazole, chloride cyanurique, le réactif Vilsmeir et autres. Ces réactions sont connues dans la synthèse de pénicilline, cephalosporine et des peptideso Les quantités équimolaires de composés (II) et (III) sont généralement employées.
Ces réactions sont normalement obtenues à =10 à J>0°0 en 1/2 à 2 heures dans un solvant convenable comme le chloride de méthylène, le chloroforme, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, acetone, eau ou mélanges des solvants ci-dessus» La préparation après réaction peut se faire par les méthodes bien connues, comme la séparation, purification et autres»
La seconde méthode
Les exemples spécifiques du compo'sé représenté p-ar la formule (IV) peuvent inclure, par exemple, les combinaisons suivantes s
- 14. -
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
7-{2- [2-Amino-l, 3-thiazol-4-y'l] -2- (1-hydrazinocarbony 1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyirtiino) acetamido}-3- [ (3-carboxy-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(5-methyltetrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylie acid, 7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(2-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(6,7-dihydro-5H-cyclo-penta[f]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(5-carboxy-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(3-carboxy-5,6-dimethyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(3-carboxy-6,7-dihydro-5H cyclopenta[f]pyrazolo[1,5-a]pyr imidin-8-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-y1]-2-(1-hydrazinocarboxy1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(3-carboxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid,
{2-[2-Amino-l,3-thiazol—4-ylJ-2-(hydrazinocarbony1-1-methylethoxyimino)acetamido}-3-[(2-carboxy[1,2,4]tri-azolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbo-xylic acid.
- 13 -
La réaction du composé (IV) et est réalisé en permettant au dernier ou le groupe hydroxyl préservé comme acyl ester de réagir comme les acides hali-tiques, acides anhydriques mélangés ou esters actifs ou réactifs de condensation indiqués comme NtN' -dieyclohexyl» carbodiimide (DCC), N,K' -carbonyldiimidazole, chloride cyanurique, réactif Vilsmeier et autres similaires0 Ces réactions peuvent se réaliser dans un solvant convenable comme le chloride méthylène, chloroforme,, tetrahydrofurans dioxane, dimethylformamidej, dimethylacetamide, actonitriles acetone, eau ou les solvants ci-dessus, mélangés à =10 à 50° C en 1/2 à 2 heures environ0 Les quantités équimolaires des composés de départ sont généralement employéeso
Ce composé (I) peut-être facilement séparé et purifié par les méthodes connues®
La troisième méthode
Les exemples spécifiques du composé représenté par la formule (VI) peuvent comprendre, par exemple, les combinaisons suivantes :
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1—(3—(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide}-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl )carbazoyl)ethoxyimino]acetamide}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxyben-zoyl)carbazoyl)methoxyimino]acetamide}-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-(2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide}-3-chlo-romethyl-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-.{ 2-[2-Amino-l, 3-thiazol-4-yl] -2- [1- (3- (3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) ethoxyimino] acetamide }-3-chloromethy 1-3-cephem-4-carboxylic acid,
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxybenz-oyl)carbazoyl)methoxyimino]acetamide}-3-chloromethy1-3-cephem-4-carboxylic acid.
- 16 -
Les composés représentés par la formule (Vil) peuvent comprendre, par exemples les composés suivants s
7-Mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 3-Carboxy-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 3-Carboxy-7-mercapto-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 3-Carboxy-7-mercapto-5,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine ,
3-Carboxy-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[f]pyrazolo-
f
[1,5-a]pyrimidine,
7-Mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 7-Mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 2-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 2-Cyclopentyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 2-Carboxy-7-mercapto-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 5-Carboxy-7-mercapto-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 7-Mercapto-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 5-Carboxy-2-ethyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 5-Carboxy-2-cyclopentyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine ,
- 17 -
1
5-Carboxy-7-mercapto-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,
2-Carboxy-7-mercapto-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine ,
7-Mercapto-5,6-dimethyl-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,
6,7-Dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,
2-Carboxy-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[f]-s-tri-azolo [ 1 , 5-a ] pyr imidine ,
6,7-Dihydro-8-mercapto-2-methyl-5H-cyclopenta[f]-s-tri-azolo [1,5-a]pyrimidine,
6,7-Dihydro-8-mercapto-2-trifluoromethyl-5H-cyclopenta-[f]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,
5,6,7,8-Tetrahydro-9-mercapto-s-triazolo[5,1-b]quinazoline 5,6,7,8-Tetrahydro-9-mercapto-2-methyl-s-triazolo[5,1-b]-quinazoline,
5,6,7,8-Tetrahydro-9-mercapto-2-trifluoromethyl-s-triazolo [5,1-b]quinazoline,
2-Carboxy-5,6,7,8-tetrahydro-9-mercapto-s-triazolo[5,1-b]-quinazoline,
7-Mercapto-5-methyltetrazolo[1,5-a]pyrimidine,
5-Carboxy-7-mercapto-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine,
3-Carboxy-7-mercapto-5-trifluoromethylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidine,
3,5-Dicarboxy-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 2,5-Dimethyl-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 3,5-Dimethyl-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, 3-Carboxy-9-mercapto-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b]-quinazoline,
6-Carboxy-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 6-Carboxy-7-mercapto-2-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 6-Carboxy-7-mercapto-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,
6-Carboxy-2-cyclopentyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,
5-Monofluoromethy1-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a Jpyrimidine, 2-Carboxy-5-monofluoromethyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,
5-Carboxy-2-monofluoromethy1-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine.
- 18 -
La réaction des composés (VI) et (VII) est réalisée par le contact avec de l'eau ou de l'eau mélangée avec un solvant organique comme l'acétone, le méthanols éthanol5 isopropanols acétonitrile, etc® Si -COOM est un acide carboxylique libre ou son sel. Cette réactions de préférence9 se réalise en milieu pH neutre et ce système de réaction peut se maintenir en milieu neutre en ajoutant des composés alcalins^
comme alcali-hydroxydeSs, ~carbonatess -hydrogènecarbonatess -dihydrogènephosphatesj =-monohydrogènephosphatess etc0 La température de la réaction se situe entre 20 à 70° C„ Le point final de la réaction est confirmé par une chroma-tographie de couches minceso Le temps de la réaction se situe entre 1/2 à 2k heureso Comme le composé (I®1) obtenu sera dissout dans une solution alcaline en mixture de réaction,, l'absorbtion, la séparation et purification se réalisent à moyens de résines absorbantess comme Diaion HP-20 (appellation commerciale du produit Mitsubishi Kasei Co0)s Amberlite XAD II (appellation commerciale du produit Rohm & Haass Co„) etc»
Dans le cas de -COOM comme esters la réaction est obtenue dans un solvant organiques comme aéthanols éthanol9 isopro-panolj tétrahydrofuran,, acétonitriles diméthylformamide et autres similaires à 50 à 100° C en 1/2 à 3 heureso
Dans la méthode de ce brevets les quantités équimolaires des composés (VI) et (VII) sont généralement et respectivement employées.
Dans le présent brevets le composé représenté par la formule (I) ou son sel pharmacologique peut aussi être préparé par la réaction du composé suivant la formule (XI) s
N'
S
CO-CONH
(XI)
COOM
- 1.9 -
où E' et A ont les mêmes sens.que ci-dessus définis, avec le composé représenté par la formule (XII)s
H2NO-Ç-CONHNHCO-/Qr) (XII)
R2
où E^ et Eg ont-la même signification que ci-dessus définies,
ou avec son sel.
La réaction des composés de la formule (XI), de préférence, est réalisée par l'emploi d'un sel du composé de la formule (XII). Comme sels3 de préférence les sels avec des acides minéraux, peuvent être cités les hydrochlorides, les sulfonates organiques, sulfonates p-toluenes® Le sel, de préférence, est employé en quantités équimolaires jusqu'à léger excès, La réaction est réalisée, de préférences, dans un solvant organique polaires, p® ex® diméthylformamides N-méthylpyrrolidone, diméthylsulfoxide, acetonitrile, eau ou, spécialement indiqué, dans dimethylacetamide® Quand on emploie ce dernier des grandes quantités de produits terminaux sont obtenues^ La température de préférence se situe entre 0° C et la température de chambre®
Dans la présente invention, le composé (I) obtenu par chaque méthode (1), (2) et (3) peut être transformé, si nécessaire, en sel pharmacologique ou en ester facilement hydrosoluble dans l'organisme humain, si le composé possède un acide carboxylique libre.
Le composé Béta-lactame de ce brevet peut s'administrer oralement ou non aux humains ou animaux par les différentes voies d'administration connues®
De plus, les composés décrits sont utilisés seuls ou avec des adjuvants, liquides diluants, liants, lubrifiants, humectants, etc., généralement acceptés en pharmacologie, par
1
- 20 -
exemple, en forme de combinaisons pharmaceutiques comme les comprimés, granulés, dragées, poudres, liquides, émulsions, ointements, pommades, crèmes, suppositoires, etc»
Par ailleurs» comme d'autres adjuvants à citer on peut nommer les agents de diluation, accélérateur d'absorbtion, activeurs de surface, etc® Tout ce qui est pharmacologiquement accepté peut être utilisé»
Le complexe Béta-lactame de ce brevet peut être utilisé seul ou en mixture avec deux ou plusieurs différents dérivatifs et la quantité des composants varie entre Ool et 99»5%s préférablement 0«5et 95% basée sur le poids des composants»
La combinaison pharmaceutique contenant le composé du brevet peut être formulée avec d'autres composants pharmacologiquement actifs comme ingrédients différents de la combinaison ou mixtures précitéeso
Le dosage journalier du nouveau Béta-lactame varie selon l'individu, la race animale, leur poids et l'état à soigner, mais généralement il se fixe sur la base de 1 à 1000 mg/kilo, de préférence 10 à 800 mg environ»
Le composé selon la formule (I) obtenu suivant la présente invention est d'une forte activité antibactériej/joe sans toxicité au dosage valeur 2 g/kg en administration intraveineuse expérimenté chez la souris) et représente un médicament efficace» Par exemple, il montre une activité antibactériexine puissante de large spectre contre les bactéries pathogènes comme les bacilles gram négatifs y compris les Pseudomonas aeruginosa et les bacilles gram positifs» Le composé de ce brevet est également efficace en cas de céphalosporine-résistance de troisième âge acquise»
Ainsi, le Béta-lactame de ce brevet est indiqué en prévention
- 21 -
ou traitement de maladies bactériennes chez l'homme et 11 animal.
Par la suite, la présente invention est expliquée en Exemples® Exemple 1
La synthèse de 7-(2-(2-amino-lj3~'thiazol-4-yl)~2-(l-(3c-(3,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l=méthylethoxyimino) acétamide)-3-carbamoyloxyméthyl ■=3 = cephem=4-acide carboxy-lique hydrochloride.
I. 5.45 g (11 mol) de 2~(2-amino~l,3-thiazol-4~yl)-
2-(l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthylethoxy-
imino) acide acétique hydrochlorides 4» 83 g (H mol) de 7~
amino-3-carbamoyloxyméthyl »3=cephem-4=acide carboxylique diphe-nylméthyl ester et 2.02 g (13„2 mol) de 1-hydroxybenzotriazole dissouts en 40 ml DMF, suivi par refroidissement et 2o72 g (13.2 m-mole) de DCC sont ajoutés® La mixture est mélangée pendant J>0 minutes dans la glace et ensuite pendant une heure à température ambiante. Après le filtrage de la mixture,, la même quantité de chloroforme est ajoutée et la mixture obtenue versée goutte à goutte dans 2 litres d'éther et vigoureusement agitée. Les précipitations sont recueillies par filtres lavées dans l'éther et séchées afin d'obtenir 4°88 g de l'ester diphénylméthyle (Rapport s 50®3%)®
II. A la mixture glacée contenant 30 ml d'acide trifluoroa» cétique et 7.5 ml d'anisole, if ® 88 g d'ester diphénylméthyle ci~ dessus obtenu, sont ajoutés, goutte à gouttes à 500 ml d'éther en agitant vigoureusement® Les précipitations sont collectées par filtrage, lavées à l'éther et séchéess afin d'obtenir 3°49 g de composé titré (Kapport ? 88„1%)®
1H NMR (dg-DMSO) S :
1.58 (s, 6H)", 3.72 (broad s, 2H) , 4.88 (m, 2H) , 5.33 (d, 1H), 5.87 - 6.18 (m, 1H), 6.83 - 7.65 (m, 4H) .
- 22 -
3.29 g d'hydrochloride ainsi obtenu est suspendu en 200 ml d'eau et la suspension est dissoute à pH 7» 5 en ajoutant une solution de sodium-bicarbonate à 5%° Cette mixture obtenue est absorbée dans une colonne avec 200 ml de HP-20 (appellation commerciale du produit Mitsubishi Kasei Co.) et remplie d'eau et ensuite lavée à l'eau» Ensuites le composé titré est éluté avec 50% méthanol - eau et après 1'évaporation du méthanol9 lyophilisé afin d'obtenir 2»1 g de sel sodium.
Exemple 2
La synthèse de 7-(2-(2-amino-ls3=thiazol-4=yl)-2(l-(3-(3s>4 = dihydroxybenzoyle) carbazoyle)=l=méthylethoxyimino) acétamide)-3-( (2-carboxy-5-méthyl ■•-s-triazolo (l^-a) pyrimidine~7=yl)~ thiométhyl^-3-cephem-4-acide carboxylique hydrochloride»
I. 4*95 g (10 mol) de 2-(2-amino~l93-thiazol-4~yl)=
2-(l-(3-(3j4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthylethoxy= imino) acide acétique hydrochlorides 7=55 g (10 mol) de 7= amino-3-((2-carboxy-5~méthyl< -s-triazolo (ls5~a) pyrimidine-7-yl) thiméthyl , )-3-cephem-4-acide carboxylique diphénylméthyle ester et 1.84 g (12 mole) de 1-hydroxybenzotriazole sont dis-souts en 40 ml de DMFj, suivi d'un refroidissement glacé et 2.48 g (12 mol) de DCC sont ajoutéso La mixture est mélangée pendant 30 minutes sur la glace et ensuite pendant 1 heure à température ambiante» Après filtrages la même quantité de chloroforme est ajoutée et la mixture obtenue versée goutte à goutte dans 2 litres d'éther en agitant vigoureusement» Les précipitations sont recueillies par filtrages lavées à l'éther et séchées afin d'obtenir 9°62 g d'ester diphénylméthyle (Rapport 1 78%).
- 23 -
II, A la mixture glacée de 30 ml d'acide trifluoroaeétique et 7.5 ml d'anisole, 9.62 g d'ester diphénylméthyle obtenu ci-dessus, sont ajoutés et mélangés pendant 30 minutes» La mixture obtenue ajoutée goutte à goutte à 500 ml d'éther en agitant vigoureusement,, Les précipitations sont recueillies par filtrage, lavées à l'éther et séchées afin d'obtenir 4<>48 g de composé titré (rapport i 67ok%)°
1H NMR (dg-DMSO) ôs
1.57 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) , 3.75 (m, 2H) 4.55 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.78 - 6.15 (m, 1H)f 6.85 - 7.68 (m, 5H).
4»28 g d'hydrochloride ainsi obtenu est suspendu en 300 ml d'eau et la suspension dissoute à pH 7 à l'aide de solution de bicarbonate de sodium 5% et ajustée à 5 par l'addition d'acide- 2N - hydrochlorique0 La mixture obtenue est absorbée dans une colonne avec 300 ml de HP-20 et remplie d'eaus ensuite lavée à l'eau,, Ensuitej, le composé titré est éluté par 50% de méthanol - eau et après 1'évaporation du méthanols lyophilisé afin d'obtenir 3=1 g de sel sodium»
Test exemple 1
20 mg/kg du composé obtenu en Exemple 1 furent administrés parentéralement au Macaco et la distribution du volume central et dans les tissus fut calculée suivant la concéntration dans le sang dans le tempsa Les résultats sont montrés en Tableau 10
La concentration du composé était mesurée suivant la méthode HPLC, Microbondapack C18 (appellation commerciale du produit Waters Co,) était employé en colonne et 8% acétonitrile - 2% tétrahydrofuran - 0*2.% acide phosphorique utilisés comme solvanto
Tableau 1
Composé Distribution Centrale Distribution dans volume (ml/kg) les tissus (ml/kg)
Composé obtenu en
Exemple 1 1kk°2 294 o 9 (sel sodium)
a7
- 24 -
Test exemple 2
La concentration inhibition minimum (MIC) du composé obtenu en Exemple 1 et 2 fut mesurée suivant la méthode standard de la Société de Chimiothérapie Japonaise» Les résultats sont démontrés en Tableaux 2 et 3°
Table 2
Compound to Strain be tested
MIC (ng/mD
Compound obtained in Example 1 (Sodium sait)
Compound obtained in Example 2 (Sodium sait)
Compound obtained in Example 12 (Sodium sait)
S.aureus
209P JC-1
3.13
3.13
0.39
Smith
6.26
6.25
0.78
E.col i
NIHJ JC-2
0.1
0.1
0.1
ML4707
0.025
0.01
0.012
GN5482
1.56
0.1
0.1
K.pneumoniae
4at521
0.012
0.012
0.012
E.colacae
GN7471
25
6.25
3.13
C. freundii
908RN
> 100
1.56
3.13
GN7391
> 100
12 .5
12.5
S. marcescens
GN10857
0.78
0.2
1.56
P.vu Igar i s
GN7919
3.13
0.78
0.78
P.aeruginosa
GN10362
0.05
0.2
0.1
4au542
0.05
0.2
0.1
P.cepacia
5D58-1
0.2
0.39
0.1
OF189
0.025
< 0.006
0.025
P.maltophi lia
OF247
0.78
0.2
0.78
A.xylosoxidans
OFlOOl
1.56
0.78
! 0.78
A.calcoaceti eu
QF1063
3.13
3.13
12.5
i r\j
VJl i
- 26 -
Du Tableau 2 ressort que les composés du présent brevet sont efficaces contre les bactéries gram positives et gram négatives avec large spectre antibactérien.
Table 3
Strain
Compound to be tested
MIC (|jg/ml)
Compound obtained in Example 1 (Sodium sait)
Compound obtained in Example 2 (Sodium sait)
Compound obtained in Example 12 (Sodium sait)
E.cloacae
5D52-2
25
0.20
0.20
5D63-2
50
0.78
3.13
1V25
50
6.25
12.5
1Y247
>
100
6.25
1 25
908RN
>
100
3.13
3.13
C.freundii
5D60-1
50
1.56
3.13
1R523
25
1.56
0.78
1R524
12.5
0.78
0.78
1R526
25
0.78
1.56
1R527
12.5
0.78
0.78
1U589
12 .5
0.78
1.56
1U692
25
1.56
3.13
GN7 391
>
100
12.5
25
- 28 -
Exemples 5 à 12
De la même façon qu'en Exemple 1 ou 2, les composés Béta-lactame suivants sont synthétises. Les résultats sont démontrés en tableau 4»
Exemple .3
7_{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[{3-(3,4-dihydroxy- - -
benzoy1)carbazoy1)methoxyimino]acetamide}-3-carbamoyloxy-
methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride Exemple 4
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)ethoxyimino]acetamide-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 5
7-(2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)methoxyimino]acetamide}-3-methylamino-carbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 6
7-{2-T 2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]—2—[1—(3—(3,4-dihydroxy-benzoyl ) carbazoyl) ethoxyimino] acet amide}-3-me thylamino-carbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 7
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide}-3-methyl-aminocarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
%
- 29 -
Exemple 8
7_{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) methoxyimino] acetamide}-3-[(2-carboxy-methyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 9
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]—2—[1—(3—(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) ethoxyimino) acetamide}-3-[(2-carboxy-5-methy1-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 10
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) car bazoyl) methoxyimino] acetamide}-3-[(5-methy1-s-tri azolo [1,5-a Jpyrimidin-7-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 11
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol- 4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) car bazoyl) ethoxyimino] acetamide}-3-[(5-methyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
Exemple 12
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl )carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide}-3-[(5-methy1-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
- 30 -
Tableau if
Example
Yield (%)
1H NMR (dg-DMSO) 6
3
44.3
3.73 (broad s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.70 (broad s, 2H), 5.18 (d, IH), 5.58-5.87 (m, IH), 6.58-7.46 (m, 4H)
4
43.6
1.44 (d, 3H), 3.68 (broad s, 2H), 4.74 (broad s, 2H), 4.95 (q, IH), 5.14 (d, IH), 5.56-5.88 (m, IH), 6.62-7.48 (m, 4H)
5
52.4
2.70 (d, 3H), 3.73 (broad s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 5.23 (d, IH), 5.62-6.03 (m, IH), 6.62-7.55 (m, 4H)
6
61.3
1.46 (d, 3H), 2.70 (d, 3H), 3.70 (broacâ s, 2H) , 4.78 (m, 2H) , 4.95 (q, IH), 5.25 (d, IH), 5.72-6.13 (m, IH), 6.47-7.60 (m, 4H)
7
58.6
1.60 (s, 6H), 2.68 (d, 3H), 3.75 (broad s, 2H), 4.92 (m, 2H) , 5.30 (d, IH), 5.82-6.15 (m, IH), 6.80-7.63 (m, 4H)
8
49.3
2.73 (s, 3H), 3.48 (broad s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.40 (d, IH), 5.82-6.24 (m, IH), 6.83-7.70 (m, 5H)
9
53.8
1.44 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.78 (broad s, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 4.94 (q, IH), 5.80-6.26 (m, IH) , 6.78-7.46 (m^_ 5H)
10.
61.3
2.74 (s, 3H), 3.83 (broad s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 5.82-6.24 (m, IH), 6.82-7.70 (m, 5H), 8.66 (s, IH)
11
63.5
1.46 (d, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.72 (broad s, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.96 (q, IH), 5.39 (d, IH), 5.82-6.20 (m, IH), 6.82-7.72 (m, 5H), 8.68 (s, IH)
12
59.3
1.62 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 5.79-6.17 (m, IH), 6.84-7.68 (m, 5H), 8.68 (s, IH)
- 31 -
Exemple 13
Synthèse de 3- carboxy -7- mercaptan -3- méthylpyrazolo (1,5 - a) - pyrimidine.
A une solution de 19 g de sodium hydrosulfide dans 2 litres d'eau. 19 g (79 mol) de 7 -chloro -3 -ethoxycarbonyl -5 -méthylpyrazolo (1,5 -a) pyrimidine sont ajoutés et touillés à 60° C pendant une heure. Le pH de la mixture est ajusté à 2 environ par 2N acide hydrochlorique, le tout touillé sur la glace et les cristaux précipités sont recueillis par filtrage et lavés à l'eau. Les cristaux obtenus sont ajoutés à une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'eau et touillés à 60° C pendant deux heures. Ensuite, le pH est ajusté à 2 environ par l'acide 6N hydrochlorique sur la glace et touillé et les cristaux précipités sont recueillis par filtrage. Les cristaux obtenus sont lavés à l'eau et séchés afin d'obtenir 15.8 g de composé titré (rapport : 95.6%).
1H NMR (dg-DMSO) ô:
2.48 (s, 3H), 6.95 (s, IH), 8.50 (s, IH).
Exemples 14 à 16
Les composés suivants sont synthétisés de la même manière qu'en Exemple 13»
Exemple 14
3-Carboxy-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine
1H NMR (dg-DMSO) 6 :
7.01 (d, J=7Hz, IH), 7.80 (d, J=7Hz, IH), 8.55 (s IH)
- 32 -
Exemple 15
3-Carboxy-7-mercapto-5,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
1H NMR (dg-DMSO) 6:
2.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 8.55 (s, IH).
Exemple 16
3-Carboxy-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[f]pyrazolo-[1,5-ajpyrimidine
1H NMR (dg-DMSO) g:
1.92 - 2.45 (m, 2H), 2.75 - 3.38 (m, 4H), 8.45 (s,
IH) .
Exemple 17
Synthesis of 7-amino-3-[(3-carboxy-5-methylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
A une suspension de 17.3 g (82.7 mol) de 3-carboxy-5-méthyl,. -7-mercaptopyrazolo (1,5-a) pyrimidine, 24.5 g(90 mol) de 7-ACA et 200 ml d'acétronitrile, 34 ml (0.27 mol) de complexe boron trifluoride éthyle éther sont ajoutés et touillés à 50° C pendant 2 heures. La mixture de réaction est glacée et ensuite versée dans 400 ml d'eau. Le pH de la mixture est ajusté à 2 environ par l'ammoniac concentré et les cristaux précipités sont recueillis par filtrage et lavés à l'eau, l'acétone et ensuite l'éther et séchés afin d'obtenir 21.3 g de composé titré (rapport : 61%).
XH NMR (CF3COOD) 6 :
2.52 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 4.44 (ABq, J=8Hz, 14Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.20 (s, IH), 8.45 (s, IH).
Exemples 18 à 20
Les composés suivants sont synthétisés de la même manière qu'en exemple 17.
- 33 -
Exemple 18
7-Amino-3-[(3-carboxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (CF3COOD) 6:
3.92 (bs, 2H), 5.02 (ABq, J=12Hz, 13Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.93 (d, J=7Hz, IH), 9.01 (d, J=7Hz, IH) , 9.06 (s, IH).
Exemple 19
7-Amino-3-[(3-carboxy-5,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
^H NMR (CF3COOD) 6: ■
2.68 (s, 3H)., 3.07 (s, 3H) , 3.90 (bs, 2H) , 5.28 -5.56 (m,'4H), 8.96 (s, IH).
-Exemple 20
7-Amino-3-[(3-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (CF3COOD) 5 :
2.32 - 2.91 (m, 2H), 3.08 - 3.63 (m, 4H), 3.98 (bs/ 2H), 5.33 - 5.64 (m, 4H), 8.97 (s, IH).
.Exemple 21
La synthèse de 7-amino-3-((3-carboxy-5-méthylpyrazolo (1,5-a) -pyrimidine-7-yl) thiométhyl-3-cephem-4-acide carboxylique diphénylméthyl ester.
A une suspension de 21.2 g (50.3 mol) de 7-amino-3-((3-
- 34 -
carboxy-5-méthylpyrazolo(1,5-a) pyrimidine-7-yl) thiométhyl) -3-cephem-if-acide carboxylique, on ajoute goutte à goutte 150 ml de méthanol et 450 ml de chloride de méthylène,
diphényl diazomethane synthétisé à partir de 29.4 g (0.15 mol) de benzophénone hydrazone, 32.5 g (0.15 mol) d'oxyde mercurique (jaune) et 200 ml de n-hexane et dissout dans 50 ml de chloride méthylène pendant une heure et agite à température ambiante pendant 12 heures.
La mixture de réaction est concentrée et cristallisée par l'addition d'éther. Les cristaux obtenus sont récoltés par filtrage et séchés afin d'obtenir 31*71 g de composé titré (rapport : 83»6%).
1H NMR (dg-DMSO) <5 :
2.57 (s, 3H), 3.38 (s, 2H) , 4.27 (bs, 2H), 4.87 (d, IH), 5.03 (d, IH), 6.72 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.28 - 7.85 (m, 22H), 8.80 (s, IH).
Exemples 22 à 24
Les composés suivants sont synthétisés de la même façon qu'en Exemple 21.
Exemple 22
7-Araino-3-[(3-carboxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid diphénylméthyl ester
■ 1H NMR (dg-DMSO) 6'-
3.69 (bs, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.92 (d, J=5Hz, IH), 5.11 (d, J=5Hz, IH), 6.98 - 7.81 (m, 23H), 8.63 (d, J=5Hz, IH), 8.83 (s, IH).
-Exemple 27,
7 Amino—3—[(3—carboxy—5,6—dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimi— ^in_7-yl)_thioiriethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid diphénylméthyl ester
- 35 -
1H NMR (dg-DMSO) ô:
2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H ) , 3.68 (bs, 2H), 4.32 (ABq, J=7Hz, 14Hz, 2H), 4.82 - 5.18 (m, 2H), 6.59 (s, IH), 7.18 - 7.96 (m, 21H), 8.77 (s, IH).
Exemple 24
7-Amino-3-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphénylméthyl ester
^H NMR (dg-DMSO) 6 :
2.02 - 2.41 (m, 2H), 2.78 - 3.24 (m, 4H), 3.71 (bs, 2H), 4.41 (ABq, J=8Hz, 14Hz, 2H), 4.88 (d, J=6Hz, IH), 5.08 (d, .J=6Hz, IH), 6.15 (s, IH), 7.20 - 7.88 (m, 21H), 8.78 (s, IH).
Exemple 25
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3>4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthyléthoxyimino)acétamide)-3-((3-carboxy-5-méthylpyrazolo(l,5-a)pyrimidine-7-yl) thio-méthyl )-3-cephem-4-hydrochlorure d'acide carboxylique.
I. 16g (35 mol) de 2-X2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyle)carbazoyle-l-methylethoxyimino) hydrochlorure d'acide acétique, 31.6 g (42 mol) de 7-amino-3-((3-carboxy-5-methylpyrazolo(1,5-a) pyrimidine-7-yl) thiomethyl) -3-cephem-4-acide carboxylique diphénylméthyle ester et 6.43 g (42 mol) de 1-hydroxybenzotriazole sont dilués dans 100 ml de DMF, glacés et et 8.7 g (42 mol) de DCC sont ajoutés. La mixture est agitée pendant 30 minutes sous glaçage et ensuite agitée à température d'intérieur pendant une heure.
Après filtrage de la mixture de réaction, la même quantité de chloroforme est ajoutée et le mélange obtenu versé, goutte à goutte, dans 8 litres d'éther et agité vigoureusement. Les
1
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précipitations sont collectées par filtrage, lavées à l'éther et ensuite séchées, afin d'obtenir 41 g de l'ester diphénylméthyle désiré. (Rapport : 98%)»
II. A la mixture glacée de 100 ml d'acide trifluoroacé-tique et 50 d'anisole, 17.3 g (14«5 mol) d'ester diphénylméthyle ci-dessus obtenu sont ajoutés et le mélange est agité pendant 50 minttes. Cette mixture obtenue est versée, goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, dans 2 litres d'éther. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à 1' éther, ensuite séchées afin d'obtenir 9*24 g de composé titré (Rapport : 74% )•
1H NMR (dg-DMSO) 5:
1.62 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.82 (s, 2H) , 4.53 (bs
2H), 5.40 (d, J=5Hz, IH), 5.83 - 6.23 (m, IH), 6.9
- 7.68 (m, 5H), 8.78 (s, IH).
8.5 g d^hydrochloriure ainsi obtenu sont suspendus en 500 ml d'eau et la suspension diluée au pK 7 par l'addition d'une solution 5% de bicarbonate de sodium. Ensuite le pK est ajusté à 5 par l'acide 2N hydrochlorique. La mixture obtenue est absorbée dans une colonne contenant 300 ml de HP-20 et remplie d'eau, ensuite lavée à l'eau. Suit l'élution du composé titré, de méthanol 50% et après 1'évaporation du méthanol, lyophilisation afin d'obtenir le sel de sodium désiré.
Exemples 26 à 28
Les composés suivants sont synthétisés de la même manière qu'en Exemple 25.
Exemple 26
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide}-3-[(3-carboxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
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XH NMR (dg-DMSO) ô:
1.58 (s, 6H), 3.82 (bs, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.38 (d, J=4Hz, IH), 5.82 - 6.16 (m, IH), 6.83 - 7.63 (m, 5H), 8.68 - 8.91 (m, 2H).
Exemple 27
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide}-3-[(3-carboxy-5,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyr imidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxy lie acid.hydrochloride
1H NMR (dg-DMSO) <5:
1.60 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 5.19 (d, J=4Hz, IH), 5.72 -6.14' (m, IH), 6.82 - 7.63 (m, 4H) , 8.67 (s, IH) .
Exemple 28
7—{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl ) car bazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide} -3- [ (3-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]pyrazolo[1,5-a]pyrimi-din-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
-1H NMR (dg-DMSO) <5 : " — " - "
1.61 (s, 6H), 2.02 - 2.48 (m, 2H), 2.83 - 3.42 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.24 (d, J=5Hz, . IH), 5.82 - 6.14 (m, IH), 6.87 - 7.64 (m, 4H), 8.68 (s, IH).
La synthèse de l'exemple 1
La synthèse de 7-mercapto-5-méthyltetrazolo(1,5-a) pyrimidine.
I. La synthèse de 5-méthyl -7-hydroxytetrazolo (1,5-a)-pyrimidine.
- 38 -
Une mixture de 51.5 g (0.5 mol) de 5-aminotetrazole, 108 ml (1 mol) d'ester méthyle acetoacetate et 200 ml d'acide acétique est agitée à 85° C pendant 18 heures et glacée. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'acide acétique et isopropanol, ensuite séchées afin d'obtenir 57.91 g de composé titré (Rapport : 42.6%).
XH NMR (dg-DMSO) Ô :
2.65 and 2.67 (s, 3H), 6.36 and 6.38 (s, IH)
II. La synthèse de 7-chloro-5-méthyltetrazolo (1,5-a)-pyrimidine.
Une mixture de 67.88 g (0.45 mol) de 5-méthyl -7-hydroxytetra-zolo (lj5_a) pyrimidine et 300 ml d'oxychloride de phosphore est agitée pendant 1 heure et demie dans un bain de 100° C et ensuite concentrée. Le résidu obtenu est dilué dans 600 ml de chloroformej glacé et lavé à l'eau, ensuite séché sur sulfate anhydrique de magnésium afin d'évaporer le solvant. Le résidu déposé est collecté par filtrage par l'addition de n-héxane et séché afin d'obtenir 70.2 g de composé titré (Rapport : 92%).
1H NMR (dg-DMSO) <5: . __
2.58 and 3.07 (s, 3H), 7.47 and 7.82 (s, IH).
III. La synthèse de 7-mercapto-5-méthyltétrazolo (1,5-a)-pyrimidine.
A une solution de 108 g (1.35 mol) d'hydrosulfide de sodium dans 4 litres d'eau, 70 g (0;41 mol) de 7-chloro-5-méthyltetra-zolo (1,5-a) pyrimidine sont ajoutés et le mélange chauffé à 60° C et agité pendant 2.1/2 heures. Le pH de la mixture est ajusté à 1 environ avec de l'acide 2N-hydrochlorique sous glaçage et agitation. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'eau, isopropanol et éther, ensuite
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séchées afin d'obtenir 64 g de composé titré (Rapport : 93%).
1H NMR (dg-DMSO) 6 s
2.60 and 2.62 (s, 3H), 7.05 and 7.08 (s, IH).
La synthèse de l'exemple 2
La synthèse de 7-amino-3-((5-méthyltetrazolo(l,5-a) pyrimi-dine-7-yl) thiométhyle)-3-cephem-4-acide carboxylique.
A la suspension de 16.72 g (0.1 mol) de 7-mercapto-5-méthyl-tetrazolo(1,5-a) pyrimidine, 27.2 g (0.1 mol) de 7-ACA et 200 ml d'acétonitrile, 37 ml (0.3 mol) de complexe éthyl éther de trifluorure de bore sont ajoutés et ce mélange agité à 50° C pendant deux heures.
La mixture de réaction est glacée et"versée dans 400 ml d'eau. Le pH de la mixture est ajusté à 2 par une solution concentrée d'ammonium, les cristaux précipités sont collectés par filtrage et lavés à l'eau, acétone et éther, ensuite séchés afin d'obtenir 25 g de composé titré (Rapport : 66%).
1H NMR (CF3C00D+D20) $ :
. -2.98 (s, 3H), 3.96 (bs, 2H) , 4.78 (ABq, J=28HZ,
14Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.25 (s, IH).
»
La synthèse de l'exemple 3
La synthèse de 7-amino-3-((5-méthyltetrazolo(1,5-a) pyrimi-dine-7-yl) thiométhyle)-3-cephem-4-ester diphénylméthyle d'acide carboxylique.
A la suspension de 25 g (-0.066mol) de 7-amino-3-( (5-niéthyl-tetrazolo(1,5-a) pyrimidine-7-yl) thiométhyle)-3-cephem-4-acide carboxylique, 100 ml de méthanol ët 300 ml de chloride méthylène, diazométhane diphényle, synthétisé à partir de
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39*25 g (0.2 mol) de benzophénone hydrazone, 43«3 g (0.2 mol) d'oxyde mercurique (jaune) et 500 ml de n-héxane, sont dilués et 50 ml de chlorure méthylène sont ajoutés, goutte à goutte, pendant trois heures et le mélange est agité à température d'intérieur pendant 12 heures.
Le résidu obtenu par filtrage et la concentration de la mixture de réaction sont cristallisés par l'adjonction de l'éther isopropyle. Les cristaux obtenus sont collectés par filtrage et séchés, afin d'obtenir 13«9 g de composé titré (Rapport: 38.6%).
1H NMR (dg-DMSO+CDCl^) fi:
2.81 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 4.38 (ABq, J=21Hz, 14Hz, 2H), 4.92 - 5.14 (m, 2H), 7.02 - 7.74 (m,
12H) .
Exemple 29
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(l-(3_JC5',4-
dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-1-méthylethoxyimino)acétamide)-3-((5-méthyltetrazolo(l,5-a) pyrimidine_7_Jyl) thiométhyle)-3-cephem-4-acide carboxylique hydrochloride.
I. 10.1 g (22 mol) de 2-(2-amino-l,5-thiazol-4-yl)-2-(1-(5-(3,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-1-méthylethoxy-imino) hydrochlorure d'acide acétique, 13.9 g (25^ mol) de 7-amino-3-((5-méthyltetrazolo(l,5—a) pyrimidine-7-yl) thio-méthyle)-5-cephem-4-ester diphénylméthyl d'acide carboxylique et 3.85 g (25 mol) de 1-hydroxybenzotriazole sont dilués dans 60 ml de DMF, ensuite glacés et 5.78 g (28 mol) de DCC sont ajoutés. La mixture est agitée pendant 50 minutes au réfrigérateur et ensuite à température d'intérieur pendant 1 heure.
Après le filtrage de la mixture de réacti-on, la même quantité de chloroforme est ajoutée et le mélange obtenu additionné, goutte à goutte, à 4 litres d'éther sous agitation
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continue. Les précipitations sont collectées par filtrage, lavées à l'éther et séchées afin d'obtenir 20.3 g de l'ester diphénylméthyle (Rapport : 93*5%).
II. A la mixture glacée contenant 40 ml d'acide trifluo-roacétique et 10 ml d'anisole, 4*15 g d'ester diphénylméthyle ci-dessus obtenu, sont ajoutés et le mélange est agité pendant 30 mimies. Cette mixture obtenue est versée, goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, dans 1 litre d'éther. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'éther, ensuite séchées afin d'obtenir 2.48 g de composé titré (Rapport : 72%).
1H NMR (dg-DMSO) <5 :
1.52 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.62 (bs, 2H), 4.11
(bs, 2H), 5.18 (d, J=5Hz, IH), 5.72 - 6.02 (m, IH), 6.83 - 7.68 (m, 5H).
Exemple 50 .
La synthèse de 8-mercapto-2-méthoxycarbonyle-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
I. La synthèse de 8-hydroxy-2-méthoxycarbonyle-6,7-di-hydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
Une mixture de 14.2 g (0.1 mol) de 3-amino-5-méthoxycarbo-nyl-l,2,4-triazole, 54*3 ml (0.23 mol) -2-oxocyclopentane-carboxylate d'éthyle avec 150 ml d'acide acétique est agitée sous reflux pendant 6 heures, ensuite reposée et refroidie. Les cristaux précipités sont collectés par filtrage et lavés au méthanol et éther, ensuite séchés, afin d'obtenir 17.8 g de composé titré. (Rapport : 76%).
1H NMR (dg-DMSO) fi:
1.98 - 2.44 (m, 2H), 2.57 - 3.23 (m, 4H), 3.98 (s, 3H) .
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II. La synthèse de 8-chloro-2-méthoxycarbonyl -6,7-di-hydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
A une mixture glacée de 17.73 g (75-7 mol) de 8-hydroxy-2-méthoxycarbonyle-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f) -s-tri-azolo (1,5-a) pyrimidine et 150 ml d1oxychloride de phosphore, 9.6 ml (75.7 mol) de N,N-dimethylaniline sont ajoutés goutte à goutte et sous agitation pendant 10 minutes et ensuite le mélange remué pendant 10 minutes et ensuite agité pendant 1.1/2 heure dans un bain de 110° C.
Le résidu obtenu par la concentration de la mixture est dilué dans 300 ml de chloroforme et réfrigéré en remuant constamment, 100 g de glace pilée sont ajoutés. Une fois la glace fondue, une couche organique est obtenue, qui est lavée à l'eau, ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydrique afin d'évaporer le solvant. Le résidu cristallisé est collecté par filtrage par l'adjonction de n-hexane et séché, afin d'obtenir 18.6 g de composé titré.
(Rapport : 97%).
•^H NMR (dg-DMSO) 6:
2.12 - 2.58 (m, 2H), 2.98 - 3.38 (m, 4H), 4.01 (s,
3H) .
III. La synthèse de 8-mercapto-2-méthoxycarbonyl-6,7- di-hydro-5H-cyclopenta (f) -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
A la solution de 17.6 g d'hydrosulfide de sodium dans 800 ml d'eau, on ajoute 18.5 g (73*2 mol) de 8-chloro-2-méthoxycar-bonyl -6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f) -s-triazolo-(l,5-a)py-rimidine sont ajoutés et le mélange est agité à température d'intérieur pendant 30 minutes. Le pH de la mixture est ajusté à 2 environ avec de l'acide 2N hydrochlorique sous glaçage et agitation. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'eau, isopropanol et éther, ensuite
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séchées afin d'obtenir 18.0 g de composé titré. (Rapport: 98%).
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.97 - 2.44 (m, 2H) , 2.70 - 3.32 (m, 4H), 4.03 (s,
3H) .
Exemple 51
La synthèse de 2-carboxy-8-mercapto-6,7-dihydro-5H-cyclo-penta (f) -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
Une suspension de 18.8 g (75 mol) de 8-mercapto-2-méthoxy-carbonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f) -s-triazolo (1,5-a)-pyrimidine dans 150 ml de solution aqueuse de 2N - hydroxide de sodium est agitée à la température d'intérieur pendant 3 heures et le pH est ajusté à 2 environ avec l'acide 2N -hydrochlorique, s©us glaçage et agitation. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'eau, acétone et éther, ensuite séchées afin d'obtenir 17.49 g de composé titré. (Rapport : 98.7%).
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.98 --2.42 (m, 2H), 2.68 - 3.24 (m, 4H).
Exemple 52
La synthèse de 7-amino-5-((2-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclo-penta (f) -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine-8-yl) thiométhyl -5-cephem-4-acide carboxylique.
A la suspension de 17.17 g (72.7 mol) dë. 2-carboxy-8-mer-capto-b,7-dihydro-5H-cyclopenta (f) -s-triazolo (1,5-a)-pyrimidine, 19.8 g (72.7 mol) de 7-ACA et 150 ml d'acétonitrile 26.8 ml (0.218 mol) de complexe d'éthyle éther de trifluo-riïre de bore sont ajoutés et le mélange agité à 50° C pendant deux heures.
- 44 -
La mixture de réaction est réfrigérée et ensuite versée dans 400 ml d'eau. Le pH de la mixture est ajusté à 2.5 environ par de l'eau ammoniacale concentrée et la mixture est agitée pendant une heure. Les précipitations sont collectées par filtrage et lavées à l'eau, acétone et éther, ensuite séchées afin d'obtenir 16.27 g de composé titré (Rapport i 49«9%)« *
1H NMR (CF3COOD) 6 :
1.87 - 2.36 (m, 2H), 2.72 - 3.15 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.40 (ABq, J=16Hz, 2H), 4.97 (s, 2H).
Exemple 55
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l,5-thiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3>4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthyléthoxyimino) acétamide)-3-((2-carboxy-6,7-âihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo(1,5-a) pyrimidine-8-yl) thiométhyl )-3-cephem-4-acide carboxylique hydrochloride.
I. 11.5 g (25 mol) de 2-(2-amino-l,5-thiazol-4-yl)-2-(1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthyléthoxy-imino) acide acétique hydrochloride, 23.4 g (30 mol) de 7-amino-3-((2-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine-8-yl) thiométhyl )-5-cephem-4-ester diphénylméthyle d'acide carboxylique et 4.6 g (30 mol') de 1-hydroxy-ienzotriazole sont dilués dans 80 ml de DMF, réfrigérés et 6.2 g de DCC sont ajoutés. La mixture est agitée pendant 50 minutes sous glaçage et ensuite réagitée à température d'intérieur pendant 1 heure.
Après filtrage de la mixture de réaction, la quantité équivalente de chloroforme est ajoutée et ce mélange, sous agitation vigoureuse, versé dans 5 litres d'éther. Les précipitations sont collectées par filtration et séchées afin d'obtenir 29.3 g d'ester diphénylméthyl (Rapport : 96%).
- 45 -
II. A la mixture réfrigérée, contenant kO ml d'acide tri-fluoroacétique et 15 ml d'anisole, 6.5 g d'ester diphénylméthyle ci-dessus obtenu sont ajoutés et le mélange agité pendant 30 minutes. Ce mélange obtenu est ajouté, goutte à goutte, à 1 litre d'éther en remuant vigoureusement. Les précipitations sont collectées par filtration, lavées à l'éther et ensuite séchées afin d'obtenir 3«23 g de composé titré (Rapport : 68.2%).
I
1H NMR (dg-DMSO) <5:
1.62 (s, 6H) , 1.98 - 2.48 (m, 2H), 2.92 - 3.41 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.43 (bs, 2H), 5.31 (d, J=5Hz, IH), 5.82 - 6.14 (m, IH), 6.83 - 7.68 (m, 4H).
Exemple 34
La synthèse de 8-mercapto-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
I. La synthèse de 8-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
Une mixture de 8.4 g (0.1 mol) de 3-amino-l,2,4-triazolo, de 17.8 ml (0.12 mol) d'éthyle-2-oxocyclopentanecarboxylate et de 50 ml d'acide acétique est agitée sous reflux pendant 2 heures et ensuite réfrigérée. Les cristaux précipités sont collectés par filtration et lavés au méthanol et ensuite à l'éther, et sechés afin d'obtenir 13.28 g de composé titré (Rapport : 75%).
NMR (dg-DMSO) 6 :
2.01 - 2.47 (m, 2H), 2.61 - 3.22 (m, 4H), 8.31 (s, IH) .
II. La synthèse de 8-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
- 46 -
Une mixture de 13 g (73*8 mol) de 8-hydroxy-6,7dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine, et 50 ml d'oxy-chlorure de phosphore est agitée pendant 1.1/2 heure dans un bain à 100° C et ensuite concentrée. Le résidu dissout dans 300 ml de chloroforme est réfrigéré et en remuant, 100 g de glace pilée additionnée et le tout constamment agité. Dès que la glace est fondue, le pH de la mixture est ajusté à 2 environ avec une solution aqueuse de 2N d'hydroxyde de sodium et le mélange agité suffisamment pour obtenir la couche organique, qui est lavée à l'eau et séchée sur sulfate anhydrique de magnésium pour évaporer le solvant. Le résidu solidifié est collecté par filtration par l'addition de n-héxane et séché afin d'obtenir 13.6 g de composé titré (Rapport : 95%).
1H NMR (dg-DMSO) 5:
2.08 - 2.58 (m, 2H), 2.96 - 3.38 (m, 4H), 8.77 (s, IH)
III. La synthèse de 8-mercapto-6,7-dihydro-5H-cyclopenta-(f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
A la solution de 17.6 g (0.22 mol) d'hydrosulfure de sodium dans 800 ml d'eau, 13.5 g (69 mol) de o-chloro-6,7-d.ihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine sont ajoutés et le mélange agité à 50° C pendant une heure. Après filtrage, le pH de la mixture est ajusté à 1 environ avec l'acide 2N-
hydrochlorique, sous glaçage et agitation. Les précipitations sont collectées par filtration et lavées à 1'eau,isopropanol et éther, ensuite séchées afin d'obtenir 12.98 g de composé titré (Rapport : 97«9%)*
H NMR (dg-DMSO) $:
1.94 - 2.47 (m, 2H), 2.65 - 3.19 (m, 4H), 8.69 (s, IH) .
- bl -
Exemple 55
La synthèse de 7-amino-5-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine-8-yl) thiométhyl )-5-cephem-4-acide carboxylique.
A la suspension de 12.8 g (66.5 mol) de 8-mercapto-6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine, 18.1 g (66.5 mol) de 7-ACA et 150 ml d'acétonitrile, 25 ml (0.2 mol) de complexe trifluorure d1éthyle éther de bore sont ajoutés et le mélange agité à 50° C pendant 2 heures.
La mixture de réaction est réfrigérée et ensuite versée dans 300 ml d'eau. Le pH de la mixture est ajusté à 2.5 environ à l'aide de l'eau ammoniacale concentrée et les cristaux précipités sont collectés par filtration et lavés à l'eau, acétone et puis à l'éther, ensuite séchés afin d'obtenir 10.71 g de composé titré (Rapport : 40%).
1H NMR (CFjCOOD) 6:
2.24 - 2.78 (m, 2H), 3.21 - 3.68 (m, 4H) , 3.92 (s,
2H), 4.96 (ABq, J=14Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 9.20 (s, IH) .
Exemple 36
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l,5-thiazol-4-yl)-2-(l-(5-(5,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthylethoxyimino) acétamide) -5-((6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a)- pyrimidine -8-yl) th±snéthyle)-5-cephem-4-acide carboxylique hydrochloride.
I. 11.5 g (25 mol) de 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(1-(5-(5,4-dihydroxybenzoyle) carbazoyle)-l-méthylethoxy-imino) acide acétique hydrochloride, 14.8 g (25.9 mol) de 7-amino-3-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta (f)-s-triazolo (1,5-a)-pyrimidine-8-yl) thiométhyl )-5-cephem-4-ester diphénylméthyl d'acide carboxylique et 4.6 g (50 mol) de 1-hydroxybenzotria-
°f?
- 48 -
zole sont dilués en 80 ml de DMF, ensuite le mélange est réfrigéré et additionné de 6.2 g de DCC. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous glaçage et ensuite pendant une heure de température d'intérieur.
Après filtrage de la mixture de réaction, l'équivalent en chloroforme est ajouté et ce mélange additionné, goutte à goutte, à 5 litres d'éther en remuant vigoureusement. Les précipitations sont collectées par filtration, lavées à l'éther et séchées afin d'obtenir 24 g d'ester diphénylméthyle (Rapport : 95%)«
II. A une mixture glacée contenant 60 ml d'acide tri-fluoroacétique et 15 ml d'anisole, 7*6 g d'ester diphénylméthyle, ci-dessus obtenu, sont ajoutés et le mélange est agité pendant 30 minutes. La mixture obtenue est versée,
goutte à goutte, dans 1 litre d'éther en agitant vigoureusement. Les précipitations sont collectées par filtration,
lavées à l'éther et séchées afin d'obtenir 4«1 g de composé titré (Rapport : 64*6%).
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.61 (s, 6H), 1.96 - 2.38 (m, 2H), 2.98 - 3.36 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.28 (d, J=5Hz, IH), 5.82 - 6.14 (m, IH), 6.83 - 7.64 (m, 4H), 8.78 (s, IH).
La synthèse de l'exemple 4
La synthèse de 7-mercapto-5-méthoxycarbonyle-2-méthyle-s-tri-azolo (1,5-a) pyrimidine.
1. La synthèse de 7-chloro-5-méthoxycarbonyle-2-méthyle-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
- 49 -
A la mixture glacée de 3°. 5 g (0.15 mol) de 7-hydroxy-5-méthoxycarbonyle-2-méthyle-s-triazolo (1,5-a) pyrimidine et 300 ml d'oxychloride de phosphore, 18.6 ml (0.15 mol) de N,N-diméthylaniline sont ajoutés, goutte à goutte, pendant 5 minutes et le mélange est agité sous reflux pendant 1 heure et ensuite concentré. Le résidu obtenu est dilué dans 300 ml de chloroforme et lavé à l'eau, ensuite séché sur du sulfate anhydrique de magnésium. Le solvant est évaporé et n-héxane additionné au résidu déposé. Les cristaux sont collectés par filtration et séchés afin d'obtenir 11.19 g de composé titré (Rapport : 33-7%).
XH NMR (dg-DMSO) ô:
2.64 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 8.18 (s, IH).
II. La synthèse de 7-mercapto-5-méthoxycarbonyle-2-méthyli -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine.
A la solution de 12 g (0.15 mol) d'hydrosulfure de sodium dans 800 ml d'eau, 11 g (48.5 mol) de 7-chloro-5-méthoxy-carbonyle-2-méthyl' -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante pendant 40 minutes.
Le pH de la mixture est ajusté à 2 à l'aide de l'acide 2N hydrochlorique. Les précipitations sont collectées par filtration, lavées à l'eau et isopropanol, et séchées afin d'obtenir 7*77 g de composé titré (Rapport : 71%)*
1H NMR (dg-DMSO) <5 : .
2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.65 (s, IH).
- 50 -
Synthèse de l'exemple 5
La synthèse de 5-carboxy-7-mercapto-2-méthyl :-s-triazol(l, 5-a)pyrimidine
Une mixture de 7. 7g ( 34 mol) de 7-mercapto-5-méthoxycarbonyl-2-méthyl .-s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine et de 70 ml d'un 2N-NaOH est agitée, à température d'intérieur, pendant 2 heures et ensuite refrigérée. Le pH de la mixture est ajusté à 2 à l'aide de 6N-HC1. Les précipitations sont collectées par filtration et lavées à l'eau et ensuite à l'acétone, sechées afin d'obtenir 7. 08 g de composé titré, (rapport: 99%)
XH NMR (dg-DMSO) 6:
2.55 (s, 3H), 7.58 (s, IH).
Synthèse de l'exemple 6
La synthèse de 7-amino-3-((5-carboxy-2-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7-yl)thiométhyl >-3-cephem- acide carboxylique
A la suspension de 7. 0 g (33. 3 mol) de 5-carboxy-7-mercapto-2-méthyl'-s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine, 9. 07 g (33. 3 mol) de 7-ACA et 150 ml d'acétonitrile, 12. 3 ml (100 mol) de complexe d'éther éthyl» de trifluorure de bore sont ajoutés et le mélange agité à 50°C pendant 2 heures.
La mixture de réaction est glacée et ensuite versée dans 300 ml d'eau. Le pH de la mixture est ajusté à 2. 5 environ à l'aide d'eau ammoniacale concentrée et les précipiations sont collectées par filtration, ensuite lavées à l'eau et ensuite à l'acétone et sechées afin d'obtenir 9. 98g de composé titré, (rapport: 70. 9%)
1H NMR (dg-DMSO) fi:
2.51 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.52 - 4.77 (m, 2H),
5.02 (s, 2H), 8.22 (s, IH).
Synthèse de l'exemple 7
'Synthesis of 7-amino-3-[(5-carboxy-2-methyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylie acid diphénylméthyl ester
A la suspension de 9. 9 g (23 mol) de 7-amino-3-(5-carboxy-2-méthyl -s-triazolo (1, 5 -a)pyrimidine-7-yl) thiométhyl -3- cephem-4-acide carboxylique, 70 ml
de méthançl et 200 ml de chloride méthylène diphényle diazométhane synthétis à partir de 19. 63 g (100 mol) d'hydrazone benzophénone, 21. 66 g (100 mol) d'c mercurique (jaune) et 150 ml de N-héxane et dilué dans 30 ml de chloride mét sont ajoutés, goutte à goutte, pendant 2 heures et agités à température d'intér pendant 12 heures.
Après filtration, la mixture de réaction est concentrée et le résidus obtenu cr stallisé à l'aide d'éther isopropyle. Les cristaux obtenus sont collectés par fi trage et sechés afin d'obtenir 11. 57 g de composé titré, (rapport: 66. 6%)
1H NMR (dg-DMSO) 5:
2.65 (s, 3H), 3.58 - 3.82 (m, 2H) , 4.23 - 4.48 (m, 2H), 4.83 - 5.17 (m, 2H), 7.02 - 8.05 (m, 23H).
Exemple 37
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3, 4-dihydroxybenzo; carbazo.yle-l-méthylethoxyimino)acétamide)-3-(5 ca^pxy-2 -méthyl -s-triazo (1, 5-a)pyrimidine-7-yl)-thiométhyl .)-3-cephem-4- hydro chlorure d'acic carboxylique
I. 5.52 g (12 mol) de hydrochlorure d'acide acétique 2-(2-amino-l-3-thiazol-yl)-2-(l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyle)carbazoyl)-l-methylethoxyimino),11.5 g (15.
mol) de 7-amino-3-((5-carboxy-2-méthyl -s-triazolo (1,5-a) pyrimidine-7-yl) thiomethyl)-3-cephem-4-ester diphénylméthyl d'acide carboxylique et 2.3 g (15 mmole) de I-hydroxybenzotriazole sont dilués en 40 ml de DMF, ensuite le mélange est réfrigéré et additionné de 3.1 g (15 mmole) de DCC. La mixture est agitée pendant 30 minutes sous glaçage et ensuite agitée à température d'intérieur pendant 1 heure. .
Après filtrage de la mixture de réaction, la quantité'équivalente de chloroforme est ajoutée et le mélange obtenu versé, goutte à goutte dans 4 litres d'éther, en remuant constamment. Les précipitations sont collectées pc filtration, lavées à l'éther et séchées, afin d'obtenir 13.8 g d'ester diphénylméthyle (Rapport 96 %).
II. A une mixture glacée comprenant 30 ml d'acide trifluoroacétique et 10 ml d'anisole, 3.26 g (2,7 mmole) d'ester diphénylméthyle ci-dessus obtenu sont ajoutés et le mélange est agité pendant 30 minutes. La mixture obtenue est versée goutte à goutte dans un litre d'éther en ajoutant vigoureusement.
Les précipitations sont collectées par filtration, lavées à l'éther et séchéf afin d'obtenir 1.46 g de composé titré. (Rapport 62,5 %).
1H NMR (dg-DMSO) <5:
1,60 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 5.34 (d, J=5Hz, IH), 5.82 - 6.22 (m, IH), 6.83 - 7.60 (m, 4H), 7.93 (s, IH)
- 52 -
Exemples 38 à 41
Les composés suivants sont synthétisés de la même façon qu'en exemple 37 Exemple 38
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide)-3-[(s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
1H NMR (dg-DMSO) ô:
1.60 (s, 6H), 3.78 (s, 2H),
J=4Hz, IH), 5.86 - 6.17 (m,
5H), 8.22 (m, 2H).
Exemple 39
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide}-3- £ (5,6— dimethyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
1H NMR (dg-DMSO) ô:
"1.62 (s, ~6H) , -2.51 (s, -3H) ,-2.63 ts,"3H), 3.73 '{s"~ 2H), 4.43 (bs, 2H), 2.54 '(d, J=4Hz, IH) , 5.76 -6.11 (m, IH), 6.81 - 7.62 (m, 4H), 8.72 (s, IH).
Exemple 40
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide-3- [ ( 2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
4.53 (m, 2H), 5.38 (d, IH), 6.78 - 7.66 (m,
- 53 -
Exemple 41
!
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide}-3-[(2-carboxy-5,6-dimethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.hydrochloride
1H NMR (dg-DMSO) fi :
1.63 (s,'6H), 2.52 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.45 (bs, 2H), 5.28 (d, J=5Hz, IH), 5.30 -6.21 (m, IH), 6.83 - 7.72 (m, 4H).
Exemple Test 3
20 mg/kg de chaque composé obtenu en exemples 2, 25 et 28 furent administrés parentéralement au Macaco et la demie-vie sérique fut mésurée. Les résultats sont démontrés en tableau 4.
Les concentrations des composés furent mésurées suivant la méthode HPLC. Novapack Cl8 ou Microbondapack C18 (appellation commerçiale du produit Waters & Co. ) furent utilisés pour la colonne. Par ailleurs, cefpiramide fut utilisé comme drogue de contrôle.
Tableau 4
Composés Demie-vie sérique chez le Macaco (heures)
Ex. 2 (sel de sodium) 5. 3
Ex. 25 (sel de sodium) 4. 0
Ex. 28 (sel de sodium) 4. 7
Cefpiramide 2. 5
Comme il ressort du tableau 4, la demie-vie sérique des composés de le présente invention est nettement supérieure à celle du Cefpiramide dans le cas du Macaco.
./•
54
Parmi les céphalosporines connues, Cefpiramide a la réputation d'une demie-vie sérique longue. Par ailleurs, le fait que la demie-vie sérique des composés béta-lactame, chez le singe et chez l'homme, sont respectivement bien relationn est rappprté par Y. Sawada et autres. (J. Pharmaco, Biopharma, 12, 241 (1984). En conséquence, les résultats en tableau 4 impliquent que la demie-vie sérique des composés cités est supérieure à celle de Cefpiramide chez l'homme. On peut donc s'attendre à une large utilité, puisque l'efficacité clinique meilleure est obtenue par moins d'administrations en comparaison avec d'autres médicamei
Exemple Test 4
L'inhibition minimum de concentration (MIC) des composés suivant les exemples ci-dessus fut mésurée suivant la méthode standard de la Société de Chimiothérap; Japonaise. Les résultats sont démontrés en tableaux 5 et 6.
En tableau 6, Cephazoline -CA2) fut utilisé comme drogue de contrôle.
Du tableau 5 il ressort que les composés de ce brevet sont efficaces envers les bacille s-gram-négatifs avec un large spectre antibactérien. Particulièrement, les composés du présent brevet prouvent une forte activité antibactérienne envers les bactéries à glucose non fermentable, y compris les Pseudomonas aeruginosas en comparaison avec avec les composés de la série des céphalosporines de troisième âge.
Du tableau 6 il ressort que les composés du présent brevet accusent une forte activité antibactérienne en cas de résistance à la Cephazoline de la série des céphalosporines de troisième âge.
Table 5
Strain Example
MIC (|jg/ml)
12
38
37
29
36 ■
33
39
41
S.aureus Smith
3.13
1.56
25
1.56
6.25
25
12.5
25
IAA498
6.25
3.13
25
3.13
12.5
25
12.5
50
E.coli ML4707
<0.006
0.012
0.012
<0.006
0.012
<0.006
<0.006
<0.006
GN5482
0.012
0.025
0.012
0.025
0.012
<0.006
<0.006
<0.006
K.pneumoniae 4at521
0.012
0.012
<0.006
0.012
0.012
<0.006
0.012
<0.006
E.colacae GN7471
1.56
3.13
0.78
1.56
3.13
0.39
1.56
0.39
908RN
3.13
25
0.78
6.25
3.13
0.2
1.56
0.2
C.freundii GN7 391
6.25
25
1.56
6.25
3.13
0.39
3.13
0.39
S.mar ce scens GN10857
0.39
0.39
0.2
0.39
0.39
0.05
0.2
0.1
P.vulgaris GN7919
0.78
1.56
0.78
6.25
0.78
0.2
0.78
0.39
P.aeruginosa GN10362
0.1
0.1
0.05
0.39
0.2
0.05
0.2
0.1
4au542
0.2
0.1
0.2
0.78
0.39
0.2
0.39
0.2
5D58-1
0.2
0.39
0.78
0.39
0.78
0.2
0.78
0.39
P.cepacia OF189
0.012
0 .025
<0.006
<0.006
0.012
<0.006
<0.006
<0.006
P.maltophi l ia OF247
0.39
0.78
0.39
0.2
0.2
0.1
0.2
0.1
- 56 -
Table 5 (Contd)
Strain
Example
MIC (ng/ml)
25
27
28
CAZ
S. aureus
Smith
6.25
25
12.5
6. 25
IAA498
12.5
50
25
12.50
E. col i
ML4707
<0.006
0.012
0.012
0. 05
GN5482
<0.006
<0.006
<0.006
0.78
K.pneumoniae
4at521
<0.006
<0.006
<0.006
0.10
E. co l acae
GN7471
3.13
0.78
0.78
3 .13
908RN
1.56
0.39
0.78
100.00
C. freundi i
GN7391
6.25
0.78
0.78
>100.00
S.marcescens
GN10857
0.1
0.1
0.2
1.56
P,vulgaris
GN7919
0.39
0.39
0.78
1.56
P. aeruginosa
GN10362
0. 025
0.05
0. 05
1.56
4au542
0.1
0.2
0.39
1.56
5D58-1
0. 05
0.2
0.1
0. 78
P.cepacia
OF189
<0.006
0.012
0.012
3.13
P.maltophi li a OF247
0.1
0.2
0.39
3.13
Table 6
Strain
Example
MIC (ng/ml)
12
37
29
36
33
39
41
25
E. cloacae
5D52-2
0.2
0.1
0.78
0.2
0.1
0.39
0.05
0.39
5D63-2
3.13
0.2
0.78
0.39
0.1
0.2
0.1
0.39
1V25
12.5
6.25
3.13
12.5
1.56
12.5
1.56
6 .25
1Y247
25
3.13
0.78
12.5
1.56
1.56
0.39
12 .5
908RN
3.13
0.78
3.13
12.5
0.2
3.13
0.2
3.13
C. freundii
5D60-1
3.13
0.39
0.39
1.56
0.2
0.39
0.1
0 .78
1R523
0.78
0.1
0.2
0.2
0.05
0.1
0 .025
0.2
1R524
0.78
0.1
0.78
0.2
0.025
0.1
0.006
0.1
1R526
1.56
0.1
0.2
0.2
0.025
0.1
0.025
0.2
1R527
0.78
0.1
0.78
0.2
0.025
0.1
0.012
0.1
1U589
1.56
0.2
0.78
0.39
0.05
0.39
0 .05
0.39
1U692
3.13
0.2
12.5
0.39
0.05
0.39
0.05
0 .39
GN7391
25
3.13
0.012
6.25
0.78
3.13
0.39
6 .25
- 58 -
Table 6 (Contd)
Strain
Exaniple
MIC ( [jg/ml )
27
28
CAZ
E. cl oacae
5D52-2
0.1
0.1
12. 5
5D63-2
0.2
0.2
12.5
1V25
0.39
0.2
50
1Y247
0. 78
0.78
12. 5
908RN
0.78
1.56
>100
C.f reundi i
5D60-1
6.25
12.5
>100
1R523
0.2
0.2
25
1R524
0.1
0.1
25
1R526
0.1
0.1
25
1R527
0.1
0.1
25
1U589
0. 39
0.39
100
1U692
0.2
0.39
100
GN7391
0. 78
1.56
>100
- 59 -
Synthèse de l'Exemple 8
Synthesis of 7-{2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-2-[l-(3-formylcarbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide}-3-[(3-carboxy-5-methyIpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid diphemylmethyl ester
1.72 g (5 mol) de2-(2-formylamino-l, 3 thiazol-4-yl)-2-(l-(3-formylcarbazoyle) -1-méthylthoxyimino) acide acétique, 4. 15 g 5. 5 mol) de 7 -amino-3-(3-carboxy 5-méthyl pyrazolo(l, 5-a)pyrimidine-7-yl)-3-cephem-4-ester diphénaylméthyl d'acide carboxylique et 92 g ( 6mol) de 1-hydroxybenzotriazole sont dilués en 20 ml de DMF, glacés et 1. 24 g (6 mol) de DCC sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 30 ;m inutes sous glaçage et ensuite pendant 1 heure à température d'intérieur. Après filtration de la mixture de réaction, la quantité équivalente de chloroforme est ajoutée et la mixture versée, goutte à goutte dans 1 litre d'éthe en agitant vigoureusement. Les précipitations sont collectées par filtration, lav à l'éther et sechées. Les cristaux bruts sont purifiés à l'aide de chromographie du gel de silice ( élution: chloroforme-2% méthanol-chloroforme) afin d'obtenir
3. 3 g de composé titré, (rapport 61%)
✓
1H NMR (dg-DMSO) 6 :
1.58 (s,'6H), 2.67 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.35 (bs, 2H), 5.49 (d, J=5Hz, IH), 5.94 - 6.42 (m, IH), 6.98 - 7.90 (m, 22H), 8.25 (s, IH), 8.73 (s, IH), 8.96 (s, IH).
Exemple 42
Synthesis of 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carba-
zoyl-l-methylethoxyimino)acetamide]-3-[(3-carboxy-5-methyl-
\
pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car-boxylic acid diphénylméthyl ester.dihydrochloride c
- 60 -
A 40 ml de méthanol glacé, 1.38 g (9 mmole) d'oxychloride de phosphore et ensuite 3.25 g (3 mmole) de 7-(2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(1-(3-formylcarbazoyl)-l-methylethoxyimino)acetamide)-3((3-carboxy-5-methylpyrazol (l,5-a)pyrimidine-7-yl)thiomethyl)^3-cephem-4-ester diphenylmethyle d'acide carboxylique sont ajoutés. La mixture obtenue est agitée pendant 1 heure so glaçage et versée goutte à goutte dans 500 ml d'éther en agitant vigoureusem Les précipitations sont collectées par filtration et séchées afin d'obtenir 3.28 g de composé titré (Rapport : 99 %).
1H NMR (dg-DMSO) <5:
1.60 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.44 (s, 2H) , 4.37 (bs, 2H), 5.50 (d, J=5Hz, IH), 5.92 - 6.38 (m, IH), 6-96
- 7.96 (m, 22H), 8.98 (s, IH).
Exemple 43
Synthesis of 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carba-zoyl-l-methylethoxyimino)acetamide]-3-[(carboxy-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid.dihydrochloride
A une mixture glacée contenant 25 ml d'acide trifluoroacétique et 7 ml d'anisole, 3.28 g (3 mmol)de 7-(2(2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-(l-carbazoy 1-methylethoxyimino) acetamide)-3-((3-carboxy-5-methyl-pyrazolo(l,5-a)-pyrim dine-7-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-dihydrochlorure d'ester diphényl methyl d'acide carboxylique sont ajoutés et le mélange agité pendant 30 minutes. La mixture obtenue est versée, goutte à goutte dans 500 ml d'éther en agi tan vigoureusement. Les précipitations sont collectées par filtration, layées à l'éther et séchées, afin d'obtenir 2.25 g de composé.titré : (Rapport 98 %)
1H NMR (dg-DMSO) 5: .
1.58 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.45 (bs, 2H), 5.32 (d, J=5Hz, IH), 5.75 - 6.12 (m, IH), 6.96
- 7.48 (m, 2H), 8.58 (s, IH).
1
- 61 -
Exemple 44
Synthesis of7-{2-[2-amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxybenzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamide} -3- [(3-carboxy-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
A la solution de 2. 4 g (3. 14 mol) de 7-(2-(2-amino-l, 3 thiazol-4-yl)-2- (Icarbazo -lméthyléthoxyimino)acétamide)-3-((-carboxy-5-méthyl ,pyrazolo( 1, 5-a)pyrimidir -7yl)thiométhyI )-3-cephem dihydrochlorure d'acide carboxylique suspendu dans 30 ml de chlorure méthylène, 6. 39 g (31 mol) de N, O-bis (triméthylsilyl) acéfcami sont ajoutés et la mixture agitée pendant 30 minutes. Ensuite, la solution obtenue est refrigérée et agitée etO. 9 g (3. 5 mol) de chlorure d'acide 3, 4-diacétoxybenzoi sont ajoutés et le tout agité pendant 1 heure. La mixture de réaction est versée dans 500 ml d'éther et une petite quantité de méthanol est ajoutée en remuant. Le précipitations sont collectées par filtration, lavées à l'éther et sechées. Les cristaux obtenus sont dilués dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude 5% par agitation, le pH est ajusté à 2 à l'aide de l'acide 2N-hydrochlorique. Les cristaux précipités sont collectés par filtration, lavés à l'eau et sechés, afin d'obten 2. 52 g de composé titré. (rapport:88%).
1H NMR (dg-DMSO) fi:
1.57 (s, 6H), 2.33 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H), 3.83 (bs,
. 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.40 (d, J=5Hz, IH), 5.92 -6.23 (m, IH), 7.10 - 8.18 (m, 5H), 8.70 (s, IH).
Exemples 45 à 55
Les composés suivants sont obtenus par la même méthode qu'en exemple 44.
- 62 -
Exemple 45
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxybenzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamido)-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) ô:
1.64 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.60 (bs, 2H), 5.44 (d, J=5Hz, IH), 5.85 -6.24 (m, IH), 6.84 - 7.71 (m, 5H).
Exemple 46
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxybenzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2-carboxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 6 :
1.60 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 4.57 (bs, 2H), 5.39 (d, J=5Hz, IH), 5.86 - 6.23 (m, IH), 6.80 - 7.74 (m, 5H), 8.92 (d, J=4Hz, IH).
Exemple 47
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.62 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.21 (d, J=5Hz, IH'. "S. 74 - 6.18 (m, IH) , 6.81 - 7.65 (m, 4H) , 8.66 ( s, IH
Exemple 48
- 63 -
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxy-benzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(5-methyl-2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) S:
1.64 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.58 (bs, 2H), 5.40 (d, J=5Hz, IH), 5.86 -6.20 (m, IH), 6.82 - 7.77 (m, 5H).
Exemple 49
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxy-benzoyl)carbazoyl)-l-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
XH NMR (dg-DMSO) 6:
1.63 (s, 6H), 1.98 - 2.45 (m, 8H), 2.88 - 3.42 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 5.28 (d, J=5Hz, IH), 5.81 - 6.16 (m, IH), 6.88 - 7.67 (m, 4H).
Exemple 50
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxybenzoyl ) car bazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamido}-3-[(3-carboxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[f]pyrazolo[1,5-a]pyr imi-dine-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 6 :
1.62 (s, 6H), 2.0 - 2.46 (m, 8H), 2.81 - 3.40 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.25 (d, J=5Hz, IH), 5.83 - 6.15 (m, IH), 6.89 - 7.66 (m, 4H), 8.68 (s, IH).
t
- 64 -
Exemple 51
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxy-.benzoyl)carbazoyl)—1—methylethoxyimino]acetamido}-3—[(2,5-|dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) ô:
1.63 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 5.44 (d, J=5Hz, IH) , 5.86 - 6.20 (m, IH), 6.45 (s, IH), 6.88 - 7.43 ; (m, 5H).
Exemple 52
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]—2—[1—(3—(3,4-diacetoxy-benzoyl)carbazoyl)-l-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-8-y1)thiomethyl]-3-cephem-, 4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 5:
1.58 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.54 (bs, 2H), 5.44 (d. J=5Hz, IH). 5.88 - 6.20 (m, IH), 6.74 (d, J=2Hz, IH), 6.96 - 7.66 (m, 5H), 8.37 (d, J=2Hz, IH).
Exemple 53
J Synthesis of 7-{2-[2-amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-diacetoxybenzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(3-carboxy-5-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium sait
Une suspension obtenue par l'adjonction de 200 ml d'eau à 2. 5g (2. 7 mol) de 7-(2-(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-2-(l -(3-(3, 4-diacétoxybenzoyle) carbazoyle) -1 -méthyléthoxyimino)acétamide)-3-((3-carboxy-5-méthyl .pyrazolo( 1, 5-a)pyrimidir 7-yl)thiométhyL'-3-cephem acide carboxylique est diluée à pH 6 par l'addition d'une solution aqueuse de carbonate de soude 5%. La mix'ure obtenue est absorbée dans une colonne de 100 ml de HP-20 et remplie d'eau; l'élution du composé titré se fait par une solution aqueuse de méthanol à 50% et après l'évaporation du méthanol, la substance est lyophilisée afin d'obtenir 1. 69 de composé titré, (rapport: 67%)
Cï
- 65 -
XH NMR (dg-DMSO). 6 :
1.62 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.42 (d, J=5Hz, IH), 5.88 -6.23 (m, IH), 6.98 - 7.99 (m, 5H)., 8.68 (s, IH).
Exemples 54 à 58
Les composés des exemples 54, 57 et 58 sont synthétisés de la même façon qu'en exemple 25, les composés des exemples 55 et 56 suivant l'exemple 37.
Exemple 54
7—{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]—2—[1—(3—(3,4-dihydroxy-
benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamido}-3- [ (3-
carboxypyrazolo[1,5-a]pyr imidin-7-yl)thiomethy1]-3 —
cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 6'*
1.58 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 4.62 (bs, 2H), 5.44 (d, J=5Hz, IH), 5.85 - 6.18 (m, IH), 6.85 - 7.63 (m, 6H), 8.72 (s, IH).
Exemple 55
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(5-methyl-2-trifluoromethy1-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.63 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.58 (bs, 2H), 5.40 (d, J=5Hz, IH), 5.90 - 6.22 (m, IH), 6.84 - 7.78 (m, 5H)
Exemple 56
- 66 -
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]—2—[1—(3—(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamido}-3-[(2-carboxy-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
XH NMR (dg-DMSO) fi:
1.58 (s, 6H), 3.82 (bs, 2H), 4.53 (bs, 2H), 5.38 (d, J=5Hz, IH), 5.88 - 6.22 (m, IH), 6.78 - 7.76 (m, 5H), 8.93 (d, J=4Hz, IH).
Exemple 57
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-behzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2,5
dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) 6:
1.64 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 5.47 (d, J=5Hz, IH) , 5.88 -6.18 (m, IH), 6.48 (s, IH), 6.87 - 7.58 (m, 5H).
Exemple 58
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NMR (dg-DMSO) fi:
1.52 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.52 (bs, 2H), 5.42 (d, J=5Hz, IH), 5.92 - 6.24 (m, IH), 6.74 (d, J=2Hz, 1H)( 6.94 - 7.64 (m, 5H), 8.37 (d, J=2Hz IH) .
- 67 -
Exemple 59
La synthèse de 7-(2-(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3, 4-dihydroxybenzoyle)
5.76 g de 7-(2-amino-l,33-thiazol-4-yl-glyoxylamido)-3-( (2-carboxy-5-méthyl -
4. 57 g de l-(2-aminooxy-2-méthyl<propionyl)-2-(3, 4-dihydroxybenzoyle)hydrazine hydrochloride sont dilués dans 80 ml de diméthyl acétamide. Après 24 heures la solution est concentrée sous pression réduite. Ensuite 250 ml d'eau sont ajoutés en agitant. La substance précipitée est collectée, lavée successivement à l'eau, acétone et éther et sechée à vide à 40°C. Le produit est 7-(2-(2-amino-l, 3 thiazol -4-yl)- 2- ( l-(3-(3, 4-dihydrobenzoyle)-1 -méthylethoxy)iminino)-acétamido)-3-( (2-carboxy-5-méthyle-s-trkzolo-l, 5-a)pyrimidine-7-yl)thiométhyle)-3-cephem -4-acide carboxylique.
Ce produit (2. 07 g) est dilué dans 20 ml de diméthyl- formamide et 20 ml d'éthanol. Une solution de 2N-sodium-2-éthyl .caproate dans 3 ml d'acétone est ajoutée. Le sel bisodique précipité est collecté, lavé à l'éthanol et au n-héxane et séché à vide
à 30°C.
! Analysis:
C
H
3.12 3.24
N
17.67
18. 08
S
11.03 %
Cale. 42.71
Found 43.55
10.71 %
1-(2-Aminooxy-2-methylpropionyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-hydrazine.hydrochloride can be prepared as follows:
- 68 -
1. Ester 2 - méthyl • - 2 - (phtalimidooxy) propionique d'acide allyl
A la solution de 58 g d'alcool allyl et de 316 g de pyridine dans 1 litre de chlorure de méthylène s'ajoutent, goutte à goutte, 230 g d'acide bromique alpha-bromo- isobutyrique sous glaçage. Après une heure 1/2, la mixture obtenue est versée dans 1 litre d'acide 3N-hydrochlorique et la phase organique est séparée et lavée successivement dans 1 litre d'acide 0. 5N-hydrochlorique, 0. 5 M solution aqueuse de bicarbonate de soude et d'eau. Ensuite le solvant est évaporé. Le résidu est ajouté à la suspension de 146. 8 g de N-hydroxyphtalamide, 165. 8 g de carbonate de potassium et de 20 g de iodure de potassium dans 1 litre de DMSO. La mixture est agitée pendant 4 heures à 60°C. Après refroidissement, le mélange est versé dans 6 litres d'eau et le produit extrait à l'aide de 3 litres d'acétate d'éthyle. Après deux lavages dans 0. 5 litre de solution de chlorure de sodium, le solvant est évaporé et le résidu recristallisé par 0. 6 litre d'héxane, afin d'obtenir le produit. P. F. 51-53°C.
2. Acide 2-méthyl .-2(phtalimidooxy) propionique
L'ester allyle (187. 6g) obtenu dans la première phase est dilué dans 1. 5 litres d'acétonitrile. Après l'adjonction de lg de II-acétate de palladium, 6. 5 ml de tri-éthyle-phosphite et 62. 4 g de N-méthyle-pyrrolidine, la mixture est agitée pendant 2 heures à température d'intérieur. Le solvant est évaporé et le résidu partagé entre O. 5 litre d'eau et O. 5 litre d'acétate éthyle. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à 3-4 à l'aide de 150 ml de 3N-HC1 aqueux. Après refroidissement, le produit est filtré. P. F. 133 - 135°C.
3. Ester d'acide 2-méthyl ;-2-(phtalimidooxy) propionique - 2- benzothiazolythiole
148. 2 g de triphénylephosphine et 187. 9 g de bisulfide bis- (benzothiazol-2-yl) mélangés pendant 2 heures à température d'intérieur dans 2 litres de chlorure de méthylène. Après refroidissement à 0-5°C, 98g d'acide obtenu en phase 2 sont ajoutés et agités pendant 3 heures supplémentaires à 0-5°C. La substance non diluée est séparée par filtrage et le filtrat est évaporé. Le résidu est cristallisé à l'aide d'un litre d'acétate éthyle. Après filtrage, le cristal est à nouveau suspendu dans 1 litre d'isopropanol, filtré par suction et séché. Le produit obtenu a un P. F. de 170 - 172°C.
••/• 0|
- 69 -
4. Ester d'acide 3, 4 méthyl -dihydroxybenzorque
Une mixture de 180 g d'acide 3, 4-dihydrobenzoi'que, 360 ml de dichloréthane, 142 ml de méthanol et 18 g d'acide p-toluène-solfonique est bouillie dans un séparateur d'eau jusqu'à transparence du distillât. Le solvant est évaporé et le résidu mélangé à 1. 5 litres d'éther. diéthyle, lavé dans 1. 5 litres de solution aqueuse de bicarbonate de soude concentrée et deux fois dans O. 4 litre de solution aqueuse de chlorure de sodium. Après nouvelle évaporation, le résidu est re-cristallisé à l'aide de 3 litres de toluène pour obtenir le produit. P. F. 136 6 137°C.
5. 3, 4-dihydroxybenzohydrazide
120 g d'ester méthyl acide 3-4-dihydrobenzofque en réaction avec 340 ml de méthanol et 340 ml d'hydrate de hydrazine pendant 3 jours à température d'intérieur. Ensuite, 340 ml d'eau sont ajoutés et le solvant est évaporé à vide. L'addition d'eau et l'évaporation sont repétées deux fois. Par la suite le produit est cristallisé à l'aide de 340 ml d'eau. P. F. 260°C (décomposé)
C7HaN90^s C: 49.70 %, calc. 50.00 %.
H: 4.87 %, calc. 4.80 %,
N: 16.40 %, calc. 16.66 %.
6. 1 -(3, 4-dihydroxybenzoyle) -2-(2-méthyL. -(2-phtalimidooxy) -propionyle)
hydrazine
A 23. 2 g de 3, 4-dihydroxybenzohydrazine dans 1 litre de chlorure méthylène, 56. 1 g de bis-tri-méthylsilyle-acétamide sont ajoutés et la mixture est bouillie sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à la température d'intérieur, 55 g d'ester 2-benzothiazolethiole d'acide 2-méthyle-2- (phtalimidooxy) propionique sont ajoutés et le mélange agité pendant 24 heures à température d'intérieur.
Après l'évaporation du solvant, le résidu est bouillie dans 1/2 litre d'éthanol pendant quelques minutes et évaporé à vide. La recristallisation à l'aide de O. 5 litres d'éthanol donne le produit. P. F. 233-235°C.
C19H17N3°7: C: 57>11 %' calc. 57.14 %,
H: 4.41 %, calc. 4.29 %,
N: 10.49 %, calc. 10.52 %.
7. Hydrochloride de l-(-(Aminooxy)-2-méthylopropionyl_ )-2- (3, 4-dihydroxybenzoyle) hydrazine
- 70 -
A la suspension de 46.7 g de l-(3, 4-dihydroxybenzoyle - 2 - (2 méthyl -( 2-phtalimidooxy) propionyl hydrazine dans 400 ml d'éthanol, 5, 85 g d'hydrate de hydrazine sont ajoutés et la mixture est agitée pendant une heure à température d'intérieur. Après filtrage des substances insolubles, le solvant est évaporé et le résidu remélangé dans 120 ml d'éthanol, filtré et mélangé à 23. 4 ml d'acide 5N-éthanol-hydrochlorique et versé, goutte à goutte, dans 0. 5 litre d1 éther diéthyle. Les cristaux se recristallisent par 140 ml d'éthanol pour la purification du produit. P. F. 198 - 201°C (décomposé)
I
: CllH15N3°5"HC;L"C2H5OH
C: 43.91 %, calc. 44.39
H: 6.28 %, calc. 6.30
N: 12.04 %, calc. 11.95
Cl: 10.01 %, calc. 10.08
L'acide 7-(2-amino-l, 3 thiazol-4-yl-glyoxylamide)-3-( (2-carboxy-5-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7)-yl)thiométhyl )-3- cephem-4-carboxylique est synthétisé de la manière suivante:
20g d'acide 7-aminocephalosporanique et 20 g d'acide 7-mercapto-5-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-2-carboxylique sont suspendus dans 240 ml d'acétonitrile et 120 ml de solution de trifluorure de bore dans acétonitrile sont ajoutés. La solution obtenue est gardée pendant 12 heures à température d'intérieur et ensuite 600 ml d'eau sont ajoutés. Le pH est ajusté à 2 à l'aide d'eau ammoniacale. La substance précipitée est collectée, lavée successivement à l'eau, au tetrahydrofurar et à l'éther et sechée à vide à 40°C. On obtient l'acide 7-amino-3-carboxy-5-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7-yl)thiométhyl ;)-3- cephem-4-carboxylique.
Analysis: C H N S
Calc. 42.65 3.34 19.89 15.18 %
Found 41.94 3.67 20.64 15.10 %
29, 5 mg d'acide amino-3-((2-carboxy-5-méthylk. -s~triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7-yl)thiométhyl"-3-cephem-4-carboxylique sont suspendus dans 700 ml de chlorure de méthylène. Après l'adjonction de 50. 4 ml de N, 0-bis-(triméthylsylil)acétamide, la mixture de réaction est agitée est agitée pendant 2 heures à température d'intérieur. La solution est concentrée au volume de 100 ml environ. 500 ml de méthanol sont ajoutés ensuite. La substance précipitée est collectée et sechée à vide à 40°C. On obtient l'acide 7 - (2-amino-l, 3 thiazol-4-yl-glyoxyamido)-3-((2-carboxy-5-méthyl-. -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7-yl)thiométhyl -3-cephem-4-carboxylique.
%
Analysis:
Calc. 41.66 Found 41.87
C
H 2.8 2.87
N
19.43 19.24
S
16.68 % 16.51 %
Example 60
Synthesis of 7-{2-[2-amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(2,3-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2-carboxy-5-methy1-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
0.69 g de l-(2-aminooxy-2-méthyl propionyl )-2- (2, 3-dihydroxybenzoyle) hydrazine-hydrochloride sont ajoutés à une solution de 1. 0g d'acide 7-(2-amino -1, 3 thiazolo(-4-yl-glyoxylamido)-3-((2-carboxy-5-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)
t_
pyrimidine - 7 yl)thiométhyL )-3-cephem-4-caroxylique dans 15 ml de N, N-diméthyZ . acétamide. Après 24 heures le solvant est évaporé à vide à 30°C. Après l'adjonction de 15 ml d'eau, le produit brut est précipité, dilué dans 10 ml de méthanol et 0. 5 1 de triéthylamine. Par l'addition de 1, 75 ml de solution aqueuse de sodium-2-éthyl ;-carbonate en acétate d'éthyle, le sel de sodium est précipité et encore une°à?lué dans 10 ml d'eau. Par l'adjonction de 2. 3 ml de 1N-HC1 aqueux, le produit est obtenu en forme solide et incolore; il est lavé à l'éthanol et l'éther et séché. Le produit obtenu est l'acide 7-(2-(-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-2-(-(3-(2, 3-dihydroxy-benzoyle)carboxoyle) -1 -méthylethoxyimino)acétamide)- 3-( (2carbooxy-5-méthyl -s-triazolo(l, 5-a)pyrimidine-7 yl)thiométhyl )-3-cephem-4-carboxylique .
1.49 (s, 3H),' 1.52 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.64 (d,
IH), 3.82 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.56 (d, IH), 5.22
(d, IH), 5.88 (dd, IH), 6.87 (s, IH), 7.42 (s, IH),
6.76 (m, IH), 6.96 (m, IH), 7.37 (s, IH), 9.63 (d,
La hydrochlorure l-(2-aminooxy-2-méthyl propionyle)-2-(2, 3-dihydroxybenzoyle)
de hydrazine peut se préparer à partir de l'acide 2, 3-dihydroxybenzoi"que de manière analogue à l'exemple 59. P. F. 208 - 211°C (décomposé)
Exemples 61-63
XH NMR (Dg-DMSO) fil
Les composés suivants sont obtenus de manière analogue à l'exemple 59.
- 72 -
Example 61
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl ) carbazoyl ] -1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2-cyano-5-methy1-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] 3-cephem-4-carboxylic acid
MS: 809 (M + H+)
IR: (KBr) 1770 cm"1 1H. NMR (dg-DMSO) S :
1.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.42 (d, IH, J=17.5Hz), 3.76 (d, IH, J=17.5Hz), 4.41 (d, IH, J=12.5Hz), 4.62 (d, IH, J=12.5Hz), 5.10 (d, IH, J=5Hz), 5.76 (dd, lH,.J=5Hz, J=8Hz), 6.76 (d, IH, J=7.5Hz), 7.22 (dd, IH, J=7.5Hz, J=2.5Hz), 7.29 (d, IH, J=2.5Hz, this is superimposed on a (s, 2H)), 7.91 (s, IH), 9.24 (s, H, broad), 9.56 (d, IH, J=8Hz), 9.60 (d, IH, J=8Hz), 9.60 (s, IH, broad), 9.90 (s, IH, broad), 10.0 (s, IH, broad).
Example 62
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(3-
I
; carboxy-5-trifluoromethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
MS: 881 (M + H+) •
; IR: KBr 1772 cm"1
1H NMR (dg-DMSO) <5 :
; 1.47 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.60 (d, IH, J=17.5Hz),
3.70 (d, IH, J=17.5Hz), 4.55 (s, 2H, broad), 5.23 (d, IH, J=5Hz), 5.87 (dd, IH, J=5Hz, J=2Hz), 7.30 (d, IH, J=2Hz), 7.30 (d, IH, J=2Hz), 7.30 (s, 2H, broad), 7.76 (s, IH), 8.79 (s, IH), 9.24 (s, IH), 9.30 (s, IH, broad), 9.56 (s, IH, broad), 9.64 (d,
*
IH, J=8Hz), 10.00 (s, IH), 13.0 (s, IH, broad), S 14.0 (s, IH, broad).
- 73 -
Ex a? 3le 63 -
|
7—{2—[2-Amino-l,3-thiazol-4-y1]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)-1-methylethoxyimino]acetamido}-3-[(2-carboxy-5-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
IR: (KBr) 1774 cm"1 XH NMR (dg-DMSO) 6:
1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.66 (d, IH, J=17.5Hz), 3.84 (d, IH, J=17.5Hz), 4.60 (s, 2H, broad), 5.24 (d, IH, J=5Hz), 5.92 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 6.74 (d, IH, J=7Hz), 6.87 (s, IH), 7.24 (dd, IH, J=8Hz, J=2Hz), 7.28 (d, IH, J=2Hz), 7.30 (s, 2H), 7.95 (s, IH), 9.22 (s, 2H, broad), 9.68 (d, IH, J=8Hz), 10.01 (s, IH), 14.10 (s, 2H, very broad).
Le 7-(2-amino-l, 3 thiazol-4-yl-glyoxylamide) intermédiaire, utilisé dans la synthèse des composés des exemples 61 - 63 sont préparés de la même manière qu'en exemple 59.
Exemple 64
Les composés suivants sont synthétisés de la même manière qu'en exemple 13.
2,5-Dimethy1-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine
1H NHR (dg-DMSO) <5:
2.36 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.28 (s, IH), 6.75 (s, IH) .
- 74 -
Exemple 65
Le composé suivant est synthétisé de la même manière qu'en exemple 13.
7-Mercapto-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine
1H NHR (dg-DMSO) <5 :
2.42 (s, 3H), 6.44 (d, J=2Hz, IH), 6.83 (s, IH), 8.21 (d, J=2Hz, IH).
Exemple 66
Le composé suivant est synthétisé de la même manière qu'en exemple 17.
7-Amino-3-[(2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-
thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
1H NHR (dg-DMSO) 6 :
2.68 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.95 (broad s, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.79 (s, IH), 7.38 (s,
IH) .
Exemple 67
Le composé suivant est synthétisé suivant exemple 17.
7-Amino-3-[(5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
XH NHR (dg-DMSO) S;
2.90 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.80 - 5.03 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.00 (d, J=2Hz, IH), 7.48 (s, IH), 8.64 (d, J=2Hz,' IH).
- 75 -
Exemple 68
Le composé suivant est réalisé de la même manière qu'en exemple 34.
7-Mercapto-5-methy1-2-trifluoromethy1-s-triazolo[1,5-a] -pyrimidine
XH NHR (dg-DMSO) <5 :
2.38 (s, 3H), 7.10 (s, IH).
Exemple 69
Le composé suivant est synthétisé de la même manière qu'en exemple 35.
7-Amino-3-[(5-methyl2-trifluoromethyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
XH NHR (dg-DMSO) 6 =
3.01 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.00 (ABq, J=7Hz, 12Hz, 2H), 5.60 (m, 2H), 7.92 (s, IH).
Test exemple 5
L'inhibition minimum de concentration (MIC) des composés obtenus dans les exemples respectifs ci-dessus décrits fut mésurée suivant la méthode standard de la Société de Chimiothérapie Japonaise. Les résultats sont démontrés en tableaux 7 et 8.
Comme il ressort du tableau 7, les composés de la présente invention sont efficaces envers les bacille s-gram-positifs et gram-négatifs et sont d'un large spectre antibactérien. Particulièrement, les composés de ce brevet développent une forte activité antibactérienne envers les bactéries à glucose non fermentable, y compris
Q\
- 76 -
les Pseudomonas aeruginosas (pyocyaniques) en comparaison avec les séries des cephalosporines de troisième âge.
Comme il ressort du tableau 8, les composés de cette invention possèdent une forte activité antibactérienne envers la résistance aux cephalosporines de troisième âge.
4
Table 7
Strain
Example
MIC
(pg/ml)
53
45
46
47
48
56
57
58
55
5
aureus
Smith
12
.500
12
.500
12
.500
25
.000
6.250
6
.250
1
.560
1
.560
6
.250
col i
IAA498
12
.500
25
.000
25
.000
50
.000
12.500
12
.500
3
.130
3
.130
6
.250
E
ML4707
0
.012
0
.050
0
.050
0
.025
0.100
0
.025
<0
.006
<0
.006
0
.050
K
pneumoniae
GN5482
0
.012
0
.050
0
.050
0
.025
0.050
0
.025
<0
.006
<0
.006
0
.025
4at521
0
.012
0
.050
0
.025
0
.025
0.100
0
.025
0
.012
0
.012
0
.025
E
co l acae
GN7471
0
.780
1
.560
0
.780
0
.390
12.500
0
.390
1
.560
1
.560
25
.000
C
f reundi i
908RN
0
.780
1
.560
12
.500
0
.780
3.130
1
.560
0
. 390
0
.390
12
.500
GN7391
6
.250
12
.500
100
.000
1
.560
12.500
25
.000
3
.130
3
.130
6
.250
S
marcescens
GN10857
0
.780
1
.560
0
.780
0
.390
12.500
0
.390
1
.560
1
.560
1
.560
p vulgar i s
GN7919
1
.560
3
.130
12
.500
6
.258
3.130
1
.560
0
.780
1
.560
1
.560
p aeruginosa
GN10362
0
.050
0
.200
0
.200
0
.390
0.780
0
.100
0
.100
0
.100
0
.390
4au542
0
.050
0
.200
0
.390
0
.780
1.560
0
.200
0
.100
0
.200
0
.390
5D58-1
0
.100
0
.100
0
.200
0
.390
0.780
0
.050
0
.100
0
.050
0
.390
p cepacia
OF189
<0
.006
0
.012
<0
.006
<0
.006
<0.006
<0
.006
0
.012
0
.012
0
.050
p ma ltophi lia
OF247
0
.780
1
.560
0
.780
0
.780
12.500
0
.390
1
.560
1
.560
1
.560
Table 8
Strain ExamPle
MIC (fjg/ml)
53
45
46
47
48
56
57
58
CAZ
E.cloacae 5D52-2
0.100
0.390
0. 390
0 .200
1.560
0.100
0.100
0.100
12.500
5D63-2
0.390
0.780
5.250
0.390
1.560
1.560
0.390
0.390
12.500
1V25
6.250
6.250
25.000
3.130
50.000
12.500
6.250
6.250
25.000
1Y247
12.500
6.250
25.000
3.130
50.000
12.500
6.250
6.250
12.500
C. freundii 5D60-1
3.130
3.130
12.500
0.780
12.500
6.250
1.560
1.560
> 100
1R523
0.780
0.780
3.130
0 . 390
0.780
1.560
0.200
0.390
25.000
1R524
0.780
0.780
3.130
0 . 390
0.780
1.560
0.200
0.390
25.000
1R526
0.780
1.560
3.130
0. 390
12.500
3.130
1.565
3.130
25.000
1R527
0.780
3.130
3 .130
0 .780
25.000
1.560
3.130
1.560
25.000
1U589
3.130
3.130
6.250
1 .560
12 .500
6 .250
3.130
3.130
100
1U692
1.560
1.560
6 .250
0 . 390
12.500
6.250
1.560
1.560
50.000
- 79 -
Exemple 64
Les médicaments suivants pour injections sont préparés:
Médicament 1 pour injections :
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl) -1-methylethoxyimino] acetamide}-3-carba-moyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.sodium sait obtained in Example 1 500 mg
Sterile distilled water amount so as to give the total amount of 5 ml
Médicament 2 pour injections:
7-{2-[2-Amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxy-) benzoyl)carbazoyl)-1-methylethoxyimide]acetamide}-3-[(2-carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium sait obtained in j Example 2 500 mg
' Sterile distilled water amount so as to give the total amount of 5 ml
Les composés ci-dessus sont dilués dans de l'eau distillée stérile pour obtenir les médicaments à injecter 1 et 2.
1
- 80 -

Claims (1)

  1. Revendications
    1. Un composé béta-lactame suivant la formule (I) :
    (I)
    n n-o-c-conhnhco r
    OR" ) 2
    2
    où Kl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe féservatif ou un groupe élimi-nable, facilement hydrosoluble dans l'oganisme humain; R' et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique substitué ou non substitué ou un groupe représenté par la formule (a):
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit,
    si RI et R2 sont tous les deux des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne peuvent pas être des atomes hydrogènes ou son sel pharmacologiquement valable.
    2. Un composé béta-lactame ou son sel pharmacologiquement valable conformément à la revendication 1, où le groupe mercaptan, substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, est un groupe représenté par les formules suivantes (b), (c), ou (d) ou (e):
    (a)
    -OOCNR3R4
    r r
    10
    (b)
    (c)
    - 81 -
    n=n I \
    (d) (e)
    où R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12 et R 13 représentent indépendamment un atome hydrogène ou un groupe cyanogène, un groupe d'alcoyle réduit qui peut être substitué par un atome halogène, un groupe de cycloalcoyle ou un groupe carboxyle qui peut être substitué par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R7 et R8, RIO, Rll et R12 et RI3 peuvent se combiner entre eux, respectivement, afin de former un groupe alcoylène avec 3 à 4 atomes carbone.
    3. Une combinaison pharmaceutique dans les traitements antimicrobiens ayant pour principe actif un composé béta-lactame représenté par la formule (I): n n—c-conh—i
    r'hn
    -ch9-a
    0 ^
    -nv coom
    (I)
    n-o-ç-conhnhco "\q/
    R2
    où Rl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène ou un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant du nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, représenté par la formule (a):
    (a): - OOCNR3R4
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit,
    si Rl et R2 sont tous les deux des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne peuvent pas être des atomes hydrogènes,
    ou son sel pharmacologiquement valable.
    4. Une combinaison pharmaceutique en thérapie antimicrobienne, conformément
    à la revendication 3, où le groupe mercaptan mentionné, sustitué par un • / •'t
    anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, est un groupe suivant les formules (b), (c), (d) ou (e):
    N_—/ 5
    I ^~r6
    N_y
    R„ R-
    où R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12 et Rl3 représentent indépendamment un atome hydrogène, un groupe cyanogène, un groupe d'alcoyle réduit qui peut être substitué par une atome hydrogène, un groupe cycloalcoyle ou un groupe carboxyle qui peut être substitué par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R7 R8/_ Rll, R12 et R13 pouvant se combiner entre eux respectivement, afin de former un groupe alcoylène avec 3 ou 4 atomes carbone.
    5. La méthode de préparation du composé béta-lactame représenté par la formule (I): M
    N-
    R'HN-
    ■c-conh-
    f
    -N
    ch2-a
    R,
    coom
    1 /r^°R")2
    n-o-c-conhnhco-/ (j)
    (I)
    R,
    où Rl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, suivant la formule (a):
    (a):
    - OOCNR3R4
    /•
    - 83 -
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit,
    si Rl et R2 sont tous les deux des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne pouvant pas être des atomes hydrogènes,
    ou son sel pharmacologiquement valable contenant un réactif suivant la formule (II):
    ■S\
    H2N—1 f'
    O
    p
    -N^
    ch2-a
    (II)
    coom où M et A ont la même signification que ci-dessus,
    avec un acide carboxyl;-^e représenté par la formule (III):
    n n—c-cooh
    R'HN—imi-j ^ ^^OR»)2
    N-0-Ç-C0NHNHC0-/(jT> (III)
    R1
    où Rl, R2 et R' et R" ont les mêmes significations que ci-dessus définies ou son dérivatif réactif remplaçant un groupe préservatif, si nécessaire.
    6. La méthode de préparation du composé béta-lactame représenté par la formule (I): i „
    N-
    r'hn-
    •c-conh-
    0
    J
    r
    -N.
    ch2-a coom
    (I)
    "1 :-c
    '2
    n-o-c-conhnhco-' r or" )
    où Rl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe élimi-nable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R' et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, ou un groupe représenté par la formule (a):
    (a)
    OOCNR3R4
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle
    •96
    - 04 -
    réduit,
    si Rl et R2 sont tous les deux des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne pouvant pas être des atomes hydrogènes,
    ou son sel pharmacologiquement valable, contenant un réactif, représenté par la formule (IV):
    n-
    r'hn-
    -c-conh-
    <
    S\
    j n.
    ch2-a cocm
    (iv)
    r.
    -o-c-conhnh, I
    R„
    où Rl, R2, M, R" et R" ont les mêmes significations que ci-dessus définies, avec le composé représenté par la formule (V):
    (r"0)
    cooh
    (v)
    où R" a la même signification que ci-dessus définie ou son dérivatif réactif remplaçant un groupe préservatif, si nécessaire.
    7. La méthode de préparation d'un composé béta-lactame représenté par la formule (I'): ! X1 ^
    n-
    r'hn-
    -c-conh-
    -Nv r-
    ch2-s-a'
    coom
    / ^0R" )
    (I' )
    n-o-c-conhnhco I
    R-,
    -o où Rl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe éli-minable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R' et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif, A est un anneau hétérocyclique contenant du nitrogène polycyclique substitué ou non substitué
    ou son sel pharmacologiquement valable contenant un réactif représenté par la formule (VI):
    - 85 -
    N-
    R1 HN-
    •C-CONH-
    f
    S\
    ^—N
    R
    CH2-J
    COOM
    , , JOR" )
    -O-C-CONHNHCO I
    R
    (VI)
    ■O
    où Rl et R2, M, R' et R" ont les mêmes significations que ci-dessus définies; J représente un atome halogène ou un groupe oxacétique avec le composé représenté par la formule (VII):
    (VII):
    A' - SH
    où A 1 a la même signification que ci-dessus définie ou son dérivatif réactif remplaçant un groupe préservatif, si nécessaire.
    8. Un composé représenté par la formule' (VIII):
    Ri
    M
    • Z
    '14
    N-
    / ■4'-
    HSy^N
    R16 R15
    (VIII)
    où R14, R15 et R16 représentent indépendamment un atome hydrogène, un groupe d'alcoyle réduit qui peut être substitué par un atome halogène, ou un groupe cycloalcoyle ou un groupe carboxyle qui peut être substitué par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R15 et R16 peuvent se combiner entre eux pour former un groupe alcoylène avec 3 à 4 atomes carbone; Z est un atome nitrogène ou C-R6 (où R6 représente un atome hydrogène, un groupe cyanogène, un groupe d'alcoyle réduit qui peut être substitué par un atome halogène, un groupe cycloalcoyle ou un groupe carboxyle qui peut être substitué par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain), si Z est un atome nitrogène et R15 et R16 ne se sont pas combinés entre eux pour former un groupe alcoylène avec 3 ou 4 atomes carbone, R14 ne peut pas représenter un atome hydrogène, ni un groupe d'alcoyle réduit
    - 86 -
    ni un groupe carboxyle remplaçable par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain.
    Un composé représenté par la formule (IV):
    n-
    r 1 hn
    -i
    -c-conh-
    0
    coom ch2-a
    Î1
    -o-c-conhnh.
    (iv)
    où Rl et R2 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe éliminab facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R' et R" sont indépendammei un atome hydrogène ou un groupe préventif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, ou un groupe représenté par la formule (a):
    (a)
    - OOCNR3R4
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit; si Rl et R2 sont des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne peuvent pas être des atomes hydrogènes.
    Un composé représenté par la formule (II'):
    R14
    (ii' )
    où M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R14, R15etR16 représentent indépendamment un atome hydrogène, un groupe d'alcoyle réduit qui peut être substitué par un atome halogène, un groupe cyanogène, un groupe cycloalcoyle ou un groupe carboxyle qui peut être substitué par un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain;
    /■
    1
    - 87 -
    R15 et R16 peuvent se combiner entre eux pour former un groupe alcoylène avec 3 à 4 atomes carbone.
    11. La méthode de préparation des composés représentés par la formule '
    •S\
    n— r'hn
    -c-conh-
    ■r
    -N.
    O
    ch2-a coom
    (I)
    R,
    -o-c-conhnhco-R~
    or")
    où Rl et R2 sont indépendamment des atomes hydrogènes ou un groupe d'alcoyle réduit; M est un atome hydrogène, un groupe préservatif ou un groupe éliminable, facilement hydrosoluble dans l'organisme humain; R' et R" sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe préservatif; A est un groupe mercaptan substitué par un anneau hétérocyclique contenant un nitrogène polycyclique, substitué ou non substitué, ou un groupe représenté par la formule (a):
    (a)
    OOCNR3R4
    où R3 et R4 sont indépendamment un atome hydrogène ou un groupe d'alcoyle réduit,
    si Rl et R2 sont des atomes hydrogènes, R3 et R4 ne peuvent pas être des atomes hydrogènes,
    ou son sel pharmacologiquement valable, contenant un réactif, représenté par la formule (XI):
    n-
    r'hn-
    -co-conh-
    0
    -ch2-a
    (xi)-
    coom où Rl et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus définies, avec le composé représenté par la formule (XII):
    h2no-c-conhnhco or")
    (xii)
    /.
    H
    - 88 -
    où Rl et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus définies,
    ou avec un sel de celui-ci.
    Traduction certifiée exacte et conforme au texte anglais^ Monte-Carlo, le 26 J
    Renvois iot ravé nuï rAU
    industrielle
    26 6l«, Bpof Princesse Charlotte MONTE-CARLO
    Par procuration
    ^OAA'W Pi tu i'
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