JPH0246023B2 - 33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizoho - Google Patents
33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizohoInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は３―アミノ―２，２―ジメチルプロパ
ノール誘導体及びその製造法に関する。更に詳し
くは、３―（Ｎ―アルキル―Ｎ―アラルキル）ア
ミノ―２，２―ジメチルプロパノールおよびその
アセト酢酸エステル誘導体およびその製造方法に
関する。
ノール誘導体及びその製造法に関する。更に詳し
くは、３―（Ｎ―アルキル―Ｎ―アラルキル）ア
ミノ―２，２―ジメチルプロパノールおよびその
アセト酢酸エステル誘導体およびその製造方法に
関する。
本発明で提供される３―アミノ―２，２―ジメ
チルプロパノール誘導体はそれ自体で生理活性を
有し、医薬品として利用し得るばかりでなく医薬
品の中間体としても有用な化合物である。
チルプロパノール誘導体はそれ自体で生理活性を
有し、医薬品として利用し得るばかりでなく医薬
品の中間体としても有用な化合物である。
（従来技術）
３―アミノプロパノール類はそれ自体生理活性
を有するばかりでなく、３―アミノプロパノール
等を側鎖基として有する、３―アミノプロパノー
ルを原料として得られる医薬品も種々知られてい
る。（フアルマシアレビユー（No.９）創薬をめざ
す化学P124頁（1982年）日本薬学会） 更に、Ｎ，Ｎ―ジアルキル―２，２―ジメチル
プロパノール基を生理活性発現性側鎖として有す
る種々のプロトタイプの化合物を修飾した例が知
られている〔M.S.Newmanら，Journal of
Medicinal Chemistry10巻1003頁（1972年）〕。上
述の様に、生理活性発現原子団として３―アミノ
―２，２―ジメチルプロパノール類は薬化学上重
要なものと考えられている。しかしながらその２
位に２ケのメチル基を有し、かつアルキル基とア
ラルキル基で置換されたアミノ基を有する３―
（Ｎ―アルキル―Ｎ―アラルキルアミノ）―２，
２―ジメチルプロパノール誘導体およびその製造
法は従来文献未知であり知られていない。
を有するばかりでなく、３―アミノプロパノール
等を側鎖基として有する、３―アミノプロパノー
ルを原料として得られる医薬品も種々知られてい
る。（フアルマシアレビユー（No.９）創薬をめざ
す化学P124頁（1982年）日本薬学会） 更に、Ｎ，Ｎ―ジアルキル―２，２―ジメチル
プロパノール基を生理活性発現性側鎖として有す
る種々のプロトタイプの化合物を修飾した例が知
られている〔M.S.Newmanら，Journal of
Medicinal Chemistry10巻1003頁（1972年）〕。上
述の様に、生理活性発現原子団として３―アミノ
―２，２―ジメチルプロパノール類は薬化学上重
要なものと考えられている。しかしながらその２
位に２ケのメチル基を有し、かつアルキル基とア
ラルキル基で置換されたアミノ基を有する３―
（Ｎ―アルキル―Ｎ―アラルキルアミノ）―２，
２―ジメチルプロパノール誘導体およびその製造
法は従来文献未知であり知られていない。
（発明の目的）
本発明の目的は、従来文献未載の新規なる３―
アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体お
よびその製造法を提供することにある。本発明で
提供される３―アミノ―２，２―ジメチルプロパ
ノール類はそれ自体生理活性を有する化合物であ
るばかりでなく、例えば循環器系疾患の治療薬と
して有用な４―フエニル―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸エステル誘導体の中
間体ともなり得る化合物である。
アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体お
よびその製造法を提供することにある。本発明で
提供される３―アミノ―２，２―ジメチルプロパ
ノール類はそれ自体生理活性を有する化合物であ
るばかりでなく、例えば循環器系疾患の治療薬と
して有用な４―フエニル―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸エステル誘導体の中
間体ともなり得る化合物である。
（発明の構成および効果）
本発明で提供される３―アミノ―２，２―ジメ
チルプロパノール誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1はC1〜C4の低級アルキル基、R2は
同一又は異なつて１又は２ケのハロゲン原子，水
酸基，C1〜C4の低級アルキルオキシ基，C1〜C4
の低級ジアルキルアミノ基で置換されているかも
しくは非置換のベンジル基又は同一又は異なつて
１又は２ケのハロゲン原子，水酸基，C1〜C4の
低級アルキルオキシ基，C1〜C4の低級ジアルキ
ルアミノ基で置換されているかもしくは非置換の
フエネチル基，R3は水酸基又はCH3COCH2CO2
―を表わす。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩である。
チルプロパノール誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1はC1〜C4の低級アルキル基、R2は
同一又は異なつて１又は２ケのハロゲン原子，水
酸基，C1〜C4の低級アルキルオキシ基，C1〜C4
の低級ジアルキルアミノ基で置換されているかも
しくは非置換のベンジル基又は同一又は異なつて
１又は２ケのハロゲン原子，水酸基，C1〜C4の
低級アルキルオキシ基，C1〜C4の低級ジアルキ
ルアミノ基で置換されているかもしくは非置換の
フエネチル基，R3は水酸基又はCH3COCH2CO2
―を表わす。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩である。
該３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール
誘導体又はその酸付加塩において、R1は例えば、
メチル，エチル，ｎ―プロピル，iso―プロピル，
ｎ―ブチル等の低級アルキル基を表わし、R2は、
ベンジル基又はフエネチル基であり、ベンジル
基，フエネチル基は、塩素，臭素，沃素，弗素等
のハロゲン原子；水酸基；例えばメトキシ基，エ
トキシ基等のC1〜C4の低級アルキルオキシ基；
例えばジメチルアミノ基等のC1〜C4の低級ジア
ルキルアミノ基の置換基を１ないし２ケ有してい
てもよく、２つの置換基の場合は、同一であつて
も異なつていても良い。本発明の３―アミノ―
２，２―ジメチルプロパノール誘導体はその酸付
加塩であつてもよく、酸付加塩としては３―アミ
ノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体におけ
るアミノ基と、例えば塩酸，硫酸，リン酸等の鉱
酸類；例えばメタンスルホン酸，ベンゼンスルホ
ン酸，ｐ―トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸類；例えば酢酸，フマール酸，マレイン酸，酒
石酸等の一価ないし二価の有機カルボン酸類との
塩が挙げられる。
誘導体又はその酸付加塩において、R1は例えば、
メチル，エチル，ｎ―プロピル，iso―プロピル，
ｎ―ブチル等の低級アルキル基を表わし、R2は、
ベンジル基又はフエネチル基であり、ベンジル
基，フエネチル基は、塩素，臭素，沃素，弗素等
のハロゲン原子；水酸基；例えばメトキシ基，エ
トキシ基等のC1〜C4の低級アルキルオキシ基；
例えばジメチルアミノ基等のC1〜C4の低級ジア
ルキルアミノ基の置換基を１ないし２ケ有してい
てもよく、２つの置換基の場合は、同一であつて
も異なつていても良い。本発明の３―アミノ―
２，２―ジメチルプロパノール誘導体はその酸付
加塩であつてもよく、酸付加塩としては３―アミ
ノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体におけ
るアミノ基と、例えば塩酸，硫酸，リン酸等の鉱
酸類；例えばメタンスルホン酸，ベンゼンスルホ
ン酸，ｐ―トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸類；例えば酢酸，フマール酸，マレイン酸，酒
石酸等の一価ないし二価の有機カルボン酸類との
塩が挙げられる。
本発明で提供される３―アミノ―２，２―ジメ
チルプロパノール誘導体の具体例として以下のよ
うな化合物があげられる。
チルプロパノール誘導体の具体例として以下のよ
うな化合物があげられる。
３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，
２―ジメチルプロパノール， ３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―プロピルアミノ）―
２，２―ジメチルプロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―メチル―Ｎ―フエ
ネチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―フエネチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―ニトロベンジ
ル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―２，４，６―トリ
クロロベンジル―Ｎ―エチルアミノ）―プロパノ
ール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―メトキシベン
ジル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―ジメチルアミ
ノベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―アセトアミド
フエネチル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， アセト酢酸＝３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―エチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―４―フルオロベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル
エステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―３，５―ジクロロベンジ
ル―Ｎ―イソプロピルアミノ）―２，２―ジメチ
ルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―３，５―ジニトロフエネ
チル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプ
ロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―４―メトキシカルボニル
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチ
ルプロピルエステル。
２―ジメチルプロパノール， ３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―プロピルアミノ）―
２，２―ジメチルプロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―メチル―Ｎ―フエ
ネチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―フエネチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―ニトロベンジ
ル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―２，４，６―トリ
クロロベンジル―Ｎ―エチルアミノ）―プロパノ
ール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―メトキシベン
ジル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―ジメチルアミ
ノベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―４―アセトアミド
フエネチル―Ｎ―メチルアミノ）プロパノール， アセト酢酸＝３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―エチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―４―フルオロベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル
エステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―３，５―ジクロロベンジ
ル―Ｎ―イソプロピルアミノ）―２，２―ジメチ
ルプロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―３，５―ジニトロフエネ
チル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプ
ロピルエステル， アセト酢酸＝３―（Ｎ―４―メトキシカルボニル
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチ
ルプロピルエステル。
本発明の３―アミノ―２，２―ジメチルプロパ
ノール誘導体でR3が水酸基、すなわち下記式
〔―ａ〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じである。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩は下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基，R2は置換もし
くは非置換のベンジル基又は置換もしくは非置換
のフエネチル基を表わす。〕 で表わされるアミン化合物又はその酸付加塩と下
記式〔〕 で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドもしくはその二量体とを還
元的に縮合せしめることによつて製造することが
できる。
ノール誘導体でR3が水酸基、すなわち下記式
〔―ａ〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じである。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩は下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基，R2は置換もし
くは非置換のベンジル基又は置換もしくは非置換
のフエネチル基を表わす。〕 で表わされるアミン化合物又はその酸付加塩と下
記式〔〕 で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドもしくはその二量体とを還
元的に縮合せしめることによつて製造することが
できる。
上記式〔〕で表わされるアミン化合物又はそ
の酸付加塩において、R1およびR2の定義、およ
び具体例は上で詳細に述べたものと同一である。
の酸付加塩において、R1およびR2の定義、およ
び具体例は上で詳細に述べたものと同一である。
上記式〔〕で表わされる３―ヒドロキシ―
２，２―ジメチルプロピオンアルデヒドは、単量
体であつても、二量体であつても良い。即ち、３
―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオンアル
デヒドは下記反応式で示すとおり、両者の間に平
衡関係があり熱又は酸で処理することにより平衡
式を右又は左側に一方的に移動させることができ
る〔Hans―Jiirgen Arpe：Chemiker Zeitung97
巻 54頁（1973年）〕。
２，２―ジメチルプロピオンアルデヒドは、単量
体であつても、二量体であつても良い。即ち、３
―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオンアル
デヒドは下記反応式で示すとおり、両者の間に平
衡関係があり熱又は酸で処理することにより平衡
式を右又は左側に一方的に移動させることができ
る〔Hans―Jiirgen Arpe：Chemiker Zeitung97
巻 54頁（1973年）〕。
本発明によれば、３―ヒドロキシ―２，２―ジ
メチルプロピオンアルデヒドは単量体又は二量体
又はそれらの混合物の状態で用いることができ
る。
メチルプロピオンアルデヒドは単量体又は二量体
又はそれらの混合物の状態で用いることができ
る。
上記式〔〕で表わされるアミン化合物と上記
式〔〕で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―
ジメチルプロピオンアルデヒドを還元剤の共存下
に還元的に縮合し、上記式〔―ａ〕で表わされ
る３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘
導体を製造することができる。上記式〔〕で表
わされるアミン化合物と、それとほぼ当量の上記
式〔〕の３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプ
ロピオンアルデヒドとを縮合反応に付すことがで
きる。かかる縮合反応は、例えば塩酸，硫酸等の
鉱酸類；又はメタンスルホン酸，ベンゼンスルホ
ン酸，ｐ―トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸類；トリクロル酢酸，トリフルオロ酢酸等の有
機カルボン酸類等の酸の共存下で行うことができ
る。これらの酸の量は触媒量（0.01当量）ないし
大過剰量（10当量）用いることができる。縮合反
応の温度は０〜150゜好ましくは10〜100℃で行う
ことができる。縮合時に共存して用いることので
きる還元剤はNaBH4，NaBH3CN等の金属水素
錯化合物を挙げることができる。還元的に縮合し
て生成した上記式〔―ａ〕で表わされる３―ア
ミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体は通
常の繰作すなわち抽出，蒸留，再結晶，クロマト
グラフイー等により容易に精製することができ
る。
式〔〕で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―
ジメチルプロピオンアルデヒドを還元剤の共存下
に還元的に縮合し、上記式〔―ａ〕で表わされ
る３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘
導体を製造することができる。上記式〔〕で表
わされるアミン化合物と、それとほぼ当量の上記
式〔〕の３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプ
ロピオンアルデヒドとを縮合反応に付すことがで
きる。かかる縮合反応は、例えば塩酸，硫酸等の
鉱酸類；又はメタンスルホン酸，ベンゼンスルホ
ン酸，ｐ―トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸類；トリクロル酢酸，トリフルオロ酢酸等の有
機カルボン酸類等の酸の共存下で行うことができ
る。これらの酸の量は触媒量（0.01当量）ないし
大過剰量（10当量）用いることができる。縮合反
応の温度は０〜150゜好ましくは10〜100℃で行う
ことができる。縮合時に共存して用いることので
きる還元剤はNaBH4，NaBH3CN等の金属水素
錯化合物を挙げることができる。還元的に縮合し
て生成した上記式〔―ａ〕で表わされる３―ア
ミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体は通
常の繰作すなわち抽出，蒸留，再結晶，クロマト
グラフイー等により容易に精製することができ
る。
３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘
導体は遊離塩基として通常の操作により精製単離
することもできるし、又は、反応混合物中より酸
付加塩として、あるいは遊離塩基を単離精製後通
常の操作により酸付加塩として得ることもでき
る。
導体は遊離塩基として通常の操作により精製単離
することもできるし、又は、反応混合物中より酸
付加塩として、あるいは遊離塩基を単離精製後通
常の操作により酸付加塩として得ることもでき
る。
本発明によれば、上記式〔―ａ〕の３―アミ
ノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体又はそ
の酸付加塩は下記式〔〕 で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドもしくはその二量体と下記
式〔〕 H2N−R2 ……〔〕 〔式中、R2は置換もしくは非置換のベンジル
基又は置換もしくは非置換のフエネチル基を表わ
す。〕 で表わされる一級アミン誘導体とを縮合し、次い
で還元し、窒素原子をアルキル化することによつ
ても製造することができる。
ノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導体又はそ
の酸付加塩は下記式〔〕 で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドもしくはその二量体と下記
式〔〕 H2N−R2 ……〔〕 〔式中、R2は置換もしくは非置換のベンジル
基又は置換もしくは非置換のフエネチル基を表わ
す。〕 で表わされる一級アミン誘導体とを縮合し、次い
で還元し、窒素原子をアルキル化することによつ
ても製造することができる。
本発明によれば上記式〔〕で表わされる３―
ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオンアルデ
ヒド（単量体又は二単量体のいずれでもよい）に
上記式〔〕で表わされる一級アミン類（R2は
上記定義と同じ）とを溶媒の存在下又は非存在下
で0゜〜150℃好ましくは室温〜120℃で縮合反応せ
しめることができる。縮合反応は無触媒でも進行
するが、塩酸，硫酸等の鉱酸類；メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ―トルエンスルホン
酸等の有機スルホン酸類を0.01〜10当量、好まし
くは0.1〜５当量共存させることができるし、苛
性ソーダ，苛性カリウム，炭酸カリウム，炭酸ソ
ーダ等の無機アルカリを0.5〜10当量好ましくは、
0.8〜５当量共存させることもできる。縮合生成
物を還元剤例えばNaBH4，NaBH3CN，
LiBH3CN，LiAlH4等の金属水素錯化合物類；例
えばPd，Pt等の接触還元触媒の存在下で水素ガ
スによる還元；例えば、Zn／CH3CO2H，Li／液
体アンモニア，Na／液体アンモニア等の金属類
で還元することができる。還元剤は例えば
NaBH4，NaBH3CN等の金属水素錯化合物を縮
合反応時に共存せしめて、還元的縮合反応せしめ
ることもできる。還元した化合物と例えばR1−
Cl，R1−Br，R1I等のハロゲン化アルキル類とを
反応せしめて、窒素原子をアルキル化することが
できるし、あるいは還元した化合物とHCHO又
は（HCHO）ｎ，CH3CHO，CH3CH2CHOと
HCO2H，Zn／CH3CO2H，等との還元性物質の
共存下で窒素原子をアルキル化することもでき
る。これらの反応操作，反応条件はいずれも従来
公知の通常の方法より選択することができる。
ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオンアルデ
ヒド（単量体又は二単量体のいずれでもよい）に
上記式〔〕で表わされる一級アミン類（R2は
上記定義と同じ）とを溶媒の存在下又は非存在下
で0゜〜150℃好ましくは室温〜120℃で縮合反応せ
しめることができる。縮合反応は無触媒でも進行
するが、塩酸，硫酸等の鉱酸類；メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ―トルエンスルホン
酸等の有機スルホン酸類を0.01〜10当量、好まし
くは0.1〜５当量共存させることができるし、苛
性ソーダ，苛性カリウム，炭酸カリウム，炭酸ソ
ーダ等の無機アルカリを0.5〜10当量好ましくは、
0.8〜５当量共存させることもできる。縮合生成
物を還元剤例えばNaBH4，NaBH3CN，
LiBH3CN，LiAlH4等の金属水素錯化合物類；例
えばPd，Pt等の接触還元触媒の存在下で水素ガ
スによる還元；例えば、Zn／CH3CO2H，Li／液
体アンモニア，Na／液体アンモニア等の金属類
で還元することができる。還元剤は例えば
NaBH4，NaBH3CN等の金属水素錯化合物を縮
合反応時に共存せしめて、還元的縮合反応せしめ
ることもできる。還元した化合物と例えばR1−
Cl，R1−Br，R1I等のハロゲン化アルキル類とを
反応せしめて、窒素原子をアルキル化することが
できるし、あるいは還元した化合物とHCHO又
は（HCHO）ｎ，CH3CHO，CH3CH2CHOと
HCO2H，Zn／CH3CO2H，等との還元性物質の
共存下で窒素原子をアルキル化することもでき
る。これらの反応操作，反応条件はいずれも従来
公知の通常の方法より選択することができる。
本発明の３―アミノ―２，２―ジメチルプロパ
ノール誘導体でR3がCH3COCH2CO2−，すなわ
ち上記式〔―ｂ〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じである。〕 で表わされる化合物は上記式〔―ａ〕で表わさ
れる３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール
誘導体又はその酸付加塩に下記式〔〕 で表わされるジケテンを反応せしめることによつ
て製造することができる。
ノール誘導体でR3がCH3COCH2CO2−，すなわ
ち上記式〔―ｂ〕 〔式中、R1，R2は上記定義に同じである。〕 で表わされる化合物は上記式〔―ａ〕で表わさ
れる３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール
誘導体又はその酸付加塩に下記式〔〕 で表わされるジケテンを反応せしめることによつ
て製造することができる。
上記式〔―ａ〕で表わされる３―アミノ―
２，２―ジメチルプロパノール誘導体又はその酸
付加塩とジケテンとを無溶媒又は、ベンゼン，ト
ルエン，ジクロルエタン，四塩化炭素，ジオキサ
ン，THF等の非プロトン性有機溶媒の存在下で
30〜150℃，好ましくは50〜120℃で加熱下反応せ
しめて上記式〔―ｂ〕で表わされるアセト酢酸
のエステル誘導体を製造することができる。本発
明によれば、反応条件は従来公知の文献
〔Organic Synthesis；42巻，28頁；Iwanami et
al：Chem.Pharm.Bull.27巻1426頁（1979年）等〕
の反応条件の範囲内から選択できる。
２，２―ジメチルプロパノール誘導体又はその酸
付加塩とジケテンとを無溶媒又は、ベンゼン，ト
ルエン，ジクロルエタン，四塩化炭素，ジオキサ
ン，THF等の非プロトン性有機溶媒の存在下で
30〜150℃，好ましくは50〜120℃で加熱下反応せ
しめて上記式〔―ｂ〕で表わされるアセト酢酸
のエステル誘導体を製造することができる。本発
明によれば、反応条件は従来公知の文献
〔Organic Synthesis；42巻，28頁；Iwanami et
al：Chem.Pharm.Bull.27巻1426頁（1979年）等〕
の反応条件の範囲内から選択できる。
本発明により提供されるアセト酢酸の３―アミ
ノ―２，２―ジメチルプロピルエステル〔―
ｂ〕は、Hantzsch反応を用いて、対応する循環
器系疾患治療薬として有用な４―フエニル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸の
３―アミノ―２，２―ジメチルプロピルエステル
誘導体に容易に変換することができる。
ノ―２，２―ジメチルプロピルエステル〔―
ｂ〕は、Hantzsch反応を用いて、対応する循環
器系疾患治療薬として有用な４―フエニル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸の
３―アミノ―２，２―ジメチルプロピルエステル
誘導体に容易に変換することができる。
本発明によれば上記式〔―ａ〕の３―アミノ
―２，２―ジメチルプロパノール誘導体は下記式
〔〕 〔式中、R1，R2は上記定義と同じ。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
ピオンアルデヒドを還元することによつても製造
することができる。
―２，２―ジメチルプロパノール誘導体は下記式
〔〕 〔式中、R1，R2は上記定義と同じ。〕 で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
ピオンアルデヒドを還元することによつても製造
することができる。
上記式〔〕の３―アミノ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドは公知の方法で製造するこ
とができる〔J.A.Faust：Journal of American
Chemical Society81巻2214頁（1959年）〕。本製
造方法に用いることのできる還元剤とは、例え
ば、NaBH4，NaBH3CN，LiAlH4，等の金属水
素錯化合物が好ましく用いられる。反応条件は、
−20゜〜100℃で好ましくは−10゜〜80℃の範囲で、
かつ金属水素錯化合物の反応に用いられる通常の
方法により実施することができる。単離，精製は
通常の方法すなわち抽出法，再結晶法，蒸留法，
クロマトグラフイ法等を用いることができる。
プロピオンアルデヒドは公知の方法で製造するこ
とができる〔J.A.Faust：Journal of American
Chemical Society81巻2214頁（1959年）〕。本製
造方法に用いることのできる還元剤とは、例え
ば、NaBH4，NaBH3CN，LiAlH4，等の金属水
素錯化合物が好ましく用いられる。反応条件は、
−20゜〜100℃で好ましくは−10゜〜80℃の範囲で、
かつ金属水素錯化合物の反応に用いられる通常の
方法により実施することができる。単離，精製は
通常の方法すなわち抽出法，再結晶法，蒸留法，
クロマトグラフイ法等を用いることができる。
以上に詳述した如き製造法によつて製造される
３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導
体は、他の有用な化合物、例えば１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘
導体等に変換し得る化合物であり、またそれ自体
薬理活性を有する化合物としても有用なものであ
る。
３―アミノ―２，２―ジメチルプロパノール誘導
体は、他の有用な化合物、例えば１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘
導体等に変換し得る化合物であり、またそれ自体
薬理活性を有する化合物としても有用なものであ
る。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
る。
実施例 １
Ｎ―メチルベンジルアミノ塩酸塩（27.2ｇ）を
イソプロパノール（78ml）に加え、次いでイソブ
チルアルデヒド（12.4ｇ）とパラホルムアルデヒ
ド（11.4ｇ）を加えて６時間加熱還流した。反応
混合物より減圧下（20mmHg.約30℃）で溶媒を除
去し、残渣を得た。残渣をCH3OH（200ml）にと
かし、氷冷下撹拌しながら、NaBH4（12ｇ）を少
量ずつ加えた。室温にもどし３時間撹拌した。反
応混合物よりCH3OHを留去し、残渣に20％
NaOH水溶液（40ml）を加えた後、Et2O抽出し、
Et2O層を分取，水洗，乾燥後溶媒を除去した。
得られた残留物を減圧蒸留した。
イソプロパノール（78ml）に加え、次いでイソブ
チルアルデヒド（12.4ｇ）とパラホルムアルデヒ
ド（11.4ｇ）を加えて６時間加熱還流した。反応
混合物より減圧下（20mmHg.約30℃）で溶媒を除
去し、残渣を得た。残渣をCH3OH（200ml）にと
かし、氷冷下撹拌しながら、NaBH4（12ｇ）を少
量ずつ加えた。室温にもどし３時間撹拌した。反
応混合物よりCH3OHを留去し、残渣に20％
NaOH水溶液（40ml）を加えた後、Et2O抽出し、
Et2O層を分取，水洗，乾燥後溶媒を除去した。
得られた残留物を減圧蒸留した。
沸点、122―124゜（２mmHg）の留分を集め、３
―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２
―ジメチルプロパノール26.6ｇ（75.6％）を得
た。
―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２
―ジメチルプロパノール26.6ｇ（75.6％）を得
た。
物性値は下記のとおり
NMR（CDCl3）δppm：7.2（ｓ，5H），5.65（bs，
1H）3.48（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H），2.42
（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H），0.93（ｓ，6H）， IR υcm-1 nax（Neat）：3400，2980，1450，1360，
1040 MS （ｍ／ｅ）：207（M+） 塩酸塩m.p.143―145℃ 実施例 ２ ３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオン
アルデヒド二量体（1.02ｇ）およびＮ―メチルベ
ンジルアミン1.21ｇを無水メタノール（20ml）に
加え、氷冷下、ｐ―トルエンスルホン酸（600mg）
を加え、次いでNaBH3CN（950mg）を加えた。
室温にて一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し残
渣に20％NaOH（５ml）を加え、CH2Cl2抽出し、
CH2Cl2層を分取し、水洗，乾燥後，溶媒を除去
し、得られた無色油状物質をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メ
チルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノール
（930mg，45％）を得た。このものの物性値は実施
例１と同一の物性値を示した。
1H）3.48（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H），2.42
（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H），0.93（ｓ，6H）， IR υcm-1 nax（Neat）：3400，2980，1450，1360，
1040 MS （ｍ／ｅ）：207（M+） 塩酸塩m.p.143―145℃ 実施例 ２ ３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオン
アルデヒド二量体（1.02ｇ）およびＮ―メチルベ
ンジルアミン1.21ｇを無水メタノール（20ml）に
加え、氷冷下、ｐ―トルエンスルホン酸（600mg）
を加え、次いでNaBH3CN（950mg）を加えた。
室温にて一夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し残
渣に20％NaOH（５ml）を加え、CH2Cl2抽出し、
CH2Cl2層を分取し、水洗，乾燥後，溶媒を除去
し、得られた無色油状物質をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メ
チルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノール
（930mg，45％）を得た。このものの物性値は実施
例１と同一の物性値を示した。
実施例 ３
３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオン
アルデヒド（単量体）（1.02ｇ）と、ベンジルア
ミン（1.07ｇ）とを無水CH3OH10mlに加えた。
次いで反応液を氷冷しNaBH3CN（471mg）とｐ
―トルエンスルホン酸（873mg）を加え30分間撹
拌した。室温にもどし12時間撹拌した。溶媒を留
去し、残渣に20％NaOH水溶液５mlを加え、エ
ーテルで抽出し、エーテル層を分取，水洗，乾燥
し溶媒を留去した。残留物〔NMR，δppm
（CDCl3）：7.2（Ｓ，5H），3.81（Ｓ，2H），3.48
（Ｓ，2H），2.50（Ｓ，2H），1.8（BS，1H），0.99
（Ｓ，6H）〕（1.7ｇ）を得た。残留物に30％
HCHO（２ml）とHCO2H（90％）（1.27ｇ）を加
え、２時間加熱還流（浴温120℃）した。減圧下
で低沸点留分を除去し、残渣物を減圧蒸留し、沸
点122―124゜（２mmHg）の留分を集めると３―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―
ジメチルプロパノール1.44ｇ（70％）を得た。物
性値は実施例１と同一であつた。
アルデヒド（単量体）（1.02ｇ）と、ベンジルア
ミン（1.07ｇ）とを無水CH3OH10mlに加えた。
次いで反応液を氷冷しNaBH3CN（471mg）とｐ
―トルエンスルホン酸（873mg）を加え30分間撹
拌した。室温にもどし12時間撹拌した。溶媒を留
去し、残渣に20％NaOH水溶液５mlを加え、エ
ーテルで抽出し、エーテル層を分取，水洗，乾燥
し溶媒を留去した。残留物〔NMR，δppm
（CDCl3）：7.2（Ｓ，5H），3.81（Ｓ，2H），3.48
（Ｓ，2H），2.50（Ｓ，2H），1.8（BS，1H），0.99
（Ｓ，6H）〕（1.7ｇ）を得た。残留物に30％
HCHO（２ml）とHCO2H（90％）（1.27ｇ）を加
え、２時間加熱還流（浴温120℃）した。減圧下
で低沸点留分を除去し、残渣物を減圧蒸留し、沸
点122―124゜（２mmHg）の留分を集めると３―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―
ジメチルプロパノール1.44ｇ（70％）を得た。物
性値は実施例１と同一であつた。
実施例 ４
３―ヒドロキシ―２，２―ジメチルプロピオン
アルデヒド（0.51ｇ）を乾燥ベンゼンにとかし、
次いでベンジルアミンを加えた。発熱反応を併つ
て縮合反応した。ベンゼンを常圧で留去し、残留
物に無水CH3OH（５ml）を加え、次いで
NaBH3CN（314mg）と1.8N―HCl／CH3OH3.6ml
加え、室温で48時間撹拌した。溶媒を留去し残留
物に20％NaOH水溶液（５ml）を加え、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を分取，水洗，乾燥
し、エーテルを留去し残留物に30％ホルマリン
（１ml）とHCO2H（0.7ml）を加え、浴温120℃で
1.5時間加熱還流した後減圧下で低沸点留分を除
去した。残留物を蒸留し、３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノ
ール0.6ｇを得た。物性は実施例１と同一であつ
た。
アルデヒド（0.51ｇ）を乾燥ベンゼンにとかし、
次いでベンジルアミンを加えた。発熱反応を併つ
て縮合反応した。ベンゼンを常圧で留去し、残留
物に無水CH3OH（５ml）を加え、次いで
NaBH3CN（314mg）と1.8N―HCl／CH3OH3.6ml
加え、室温で48時間撹拌した。溶媒を留去し残留
物に20％NaOH水溶液（５ml）を加え、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を分取，水洗，乾燥
し、エーテルを留去し残留物に30％ホルマリン
（１ml）とHCO2H（0.7ml）を加え、浴温120℃で
1.5時間加熱還流した後減圧下で低沸点留分を除
去した。残留物を蒸留し、３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノ
ール0.6ｇを得た。物性は実施例１と同一であつ
た。
実施例 ５
２，２―ジメチル―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―
メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノール
2.07ｇをベンゼン１mlに溶解し、70℃に加温し
た。この溶液にジケテン1.0ｇをゆつくり滴下し
た。1.5時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイに付し、ヘキサン―酢酸
エチル溶出画分を濃縮し、目的とするアセト酢酸
―〔２，２―ジメチル―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕
エステル〔油状物質）2.8ｇを得た。
メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロパノール
2.07ｇをベンゼン１mlに溶解し、70℃に加温し
た。この溶液にジケテン1.0ｇをゆつくり滴下し
た。1.5時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイに付し、ヘキサン―酢酸
エチル溶出画分を濃縮し、目的とするアセト酢酸
―〔２，２―ジメチル―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕
エステル〔油状物質）2.8ｇを得た。
物性値
NMR（CDCl3）δppm：7.35（ｓ，5H），3.95
（ｓ，2H），3.57（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H），
2.28（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H），2.15（ｓ，
3H），0.89（ｓ，6H）， IR υcm-1 max（Neat）3000，1720，1640，1450，
1360，1310，1250，1150，1030 MS （ｍ／ｅ）：291（M+） 参考例 ３―クロル―２―ニトロベンズアルデヒド185
mgと３―アミノクロトン酸メチル118mgと実施例
５で得られたアセト酢酸―〔２，２―ジメチル―
３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピ
ル〕エステル292mgとをイソプロパノール１mlに
溶解し、暗所で12時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトに付し、循環器治
療薬として有用な２，６―ジメチル―４―（3′―
クロル―2′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル
エステル―５―〔（２，２―ジメチル―３―（Ｎ
―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル〕エス
テルを精取した。
（ｓ，2H），3.57（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H），
2.28（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H），2.15（ｓ，
3H），0.89（ｓ，6H）， IR υcm-1 max（Neat）3000，1720，1640，1450，
1360，1310，1250，1150，1030 MS （ｍ／ｅ）：291（M+） 参考例 ３―クロル―２―ニトロベンズアルデヒド185
mgと３―アミノクロトン酸メチル118mgと実施例
５で得られたアセト酢酸―〔２，２―ジメチル―
３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピ
ル〕エステル292mgとをイソプロパノール１mlに
溶解し、暗所で12時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトに付し、循環器治
療薬として有用な２，６―ジメチル―４―（3′―
クロル―2′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル
エステル―５―〔（２，２―ジメチル―３―（Ｎ
―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル〕エス
テルを精取した。
物性値
NMR（CDCl3）δppm：7.4〜7.0（brs，8H），
6.15（brs，1H），5.28（ｓ，1H），3.92（ｓ，
2H），3.60（ｓ，3H），3.41（ｓ，2H），2.21
（ｓ，8H），2.04（ｓ，3H），0.80（ｓ，6H） 塩酸塩IR（KBr）υcm-1 max：3400，1684，1536，
1480 m.p.182―187゜
6.15（brs，1H），5.28（ｓ，1H），3.92（ｓ，
2H），3.60（ｓ，3H），3.41（ｓ，2H），2.21
（ｓ，8H），2.04（ｓ，3H），0.80（ｓ，6H） 塩酸塩IR（KBr）υcm-1 max：3400，1684，1536，
1480 m.p.182―187゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、R1はC1〜C4の低級アルキル基、R2は
同一又は異なつて１又は２ケのハロゲン原子、水
酸基、C1〜C4の低級アルキルオキシ基、C1〜C4
の低級ジアルキルアミノ基で置換されているかも
しくは非置換のベンジル基又は同一又は異なつて
１又は２ケのハロゲン原子、水酸基、C1〜C4の
低級アルキルオキシ基、C1〜C4の低級ジアルキ
ルアミノ基で置換されているかもしくは非置換の
フエネチル基、R3は水酸基又はCH3COCH2CO2
―を表わす。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩。 ２ 下記式［］ ［式中、R1は、C1〜C4の低級アルキル基、R2
は同一又は異なつて１又は２ケのハロゲン原子、
水酸基、C1〜C4の低級アルキルオキシ基、C1〜
C4の低級ジアルキルアミノ基で置換されている
かもしくは非置換のベンジル基又は同一又は異な
つて１又は２ケのハロゲン原子、水酸基、C1〜
C4の低級アルキルオキシ基、C1〜C4の低級ジア
ルキルアミノ基で置換されているかもしくは非置
換のフエネチル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物又はその酸付加塩と下
記式［］ で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドもしくはその二量体とを還
元的に縮合せしめることを特徴とする下記式［
―ａ］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩の製造法。 ３ 下記式［］ で表わされる３―ヒドロキシ―２，２―ジメチル
プロピオンアルデヒドと下記式［］ H2N−R2 …［］ ［式中、R2は同一又は異なつて１又は２ケの
ハロゲン原子、水酸基、C1〜C4の低級アルキル
オキシ基、C1〜C4の低級ジアルキルアミノ基で
置換されているかもしくは非置換のベンジル基又
は同一又は異なつて１又は２ケのハロゲン原子、
水酸基、C1〜C4の低級アルキルオキシ基、C1〜
C4の低級ジアルキルアミノ基で置換されている
かもしくは非置換のフエネチル基を表わす。］ で表わされる一級アミン誘導体とを縮合し次いで
還元し、窒素原子をアルキル化することを特徴と
する下記式［―ａ］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩の製造法。 ４ 下記式［―ａ］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩に下記式［］ で表わされるジケテンを反応せしめることを特徴
とする下記式［―ｂ］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩の製造法。 ５ 下記式［］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
ピオンアルデヒドを還元することを特徴とする下
記式［―ａ］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じ。］ で表わされる３―アミノ―２，２―ジメチルプロ
パノール誘導体又はその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14449183A JPH0246023B2 (ja) | 1983-08-09 | 1983-08-09 | 33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizoho |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14449183A JPH0246023B2 (ja) | 1983-08-09 | 1983-08-09 | 33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizoho |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036444A JPS6036444A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0246023B2 true JPH0246023B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=15363565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14449183A Expired - Lifetime JPH0246023B2 (ja) | 1983-08-09 | 1983-08-09 | 33aminoo2*22jimechirupuropanoorujudotaioyobisonoseizoho |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0246023B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2513037B1 (de) * | 2009-12-17 | 2014-04-02 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von höheren ethanolaminen |
| CN114096510A (zh) * | 2019-07-05 | 2022-02-25 | 阿尔萨达股份公司 | 用于制备乙酰乙酸酯化合物的方法 |
-
1983
- 1983-08-09 JP JP14449183A patent/JPH0246023B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6036444A (ja) | 1985-02-25 |
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