JPH0246577B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 式 （式中R₄はＨ、または１〜10個の炭素原子を有
するアルカノイル；R₁はＨそしてR₅は炭素原子
１乃至７個のアルキルである）の化合物。 ２ R₄がＨ；そしてR₅がメチル、イソプロピル
またはtert―ブチルである請求の範囲第１項の化
合物。 ３ Ｒ―３，４―ジヒドロキシ―α―〔（Ｎ―メ
チル―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル）アミノメ
チル〕ベンジルアルコールである請求の範囲第１
項の化合物。 ４ R₄がピバロイルである請求の範囲第１項の
化合物。 ５ R₄が１〜10個の炭素原子を有するアルカノ
イル；そしてR₅がメチル、イソプロピルまたは
tert―ブチルである請求の範囲第１項の化合物。 ６ Ｒ―α―〔（Ｎ―メチル―Ｎ―tert―ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕ベンジルアルコー
ル３，４―ジピバレートである請求の範囲第１項
の化合物。 技術分野 本発明は光学活性またはラセミ体の形態でカテ
コールアミンおよび他の交感神経興奮薬アミンの
エステルを製造するための方法に有用な新規なＮ
―tert―ブトキシカルボニル中間体に関する。 背景技術 米国特許第3809714号、3825583号、3839584号、
3868461号、3959485号、3966749号、3908017号、
4035405号、4088783号、4145441号および4185005
号には下記の一般式（）に該当する多数の交感
神経興奮薬アミン誘導体、およびそれらの非毒性
の薬物学的に許容される酸付加塩が開示されてい
る。式（）の化合物およびそれらの塩は交感神
経興奮薬アミンに感応する症状、たとえば緑内
障、喘息、鼻充血の治療に役立つ。 下記式（）の範囲に入る化合物を製造する従
来の製造方法では一般にラセミ混合物の形態の化
合物すなわち生物学的活性異性体と生物学的不活
性異性体との両者を含む混合物が得られていた。
通常式（）の化合物は、それらのラセミ混合物
から光学活性の生物学的に活性な異性体を分割す
る手段が冗長且つ高価であるため、ラセミ混合物
の形態で投与されている。事実、式（）の化合
物の多くについてはそのラセミ混合物の分割はい
まだ文献に報告されていない。 従つて、光学活性の生物学的に活性な型の式
（）の化合物を直接的に合成することを可能な
らしめ、しかして最初にラセミ混合物を得てしか
るのちこのラセミ混合物を分割してその光学活性
の生物学的に活性な異性体を投与する必要をなく
すか或いは、よりひんぱんに行なわれているよう
なラセミ混合物それ自体を投与することを回避す
るような手段が要望されていた。ラセミ混合物そ
れ自体を投与する場合、治療効果を達成するため
に必要となるラセミ混合物の投与量が光学活性の
生物学的に活性な異性体のみを投与する場合の必
要投与量よりもはるかに多くなることは明らかで
ある。 発明の開示： 従つて、本発明の１つの目的は式 （式中、R₁はＨ；R₅は炭素原子１乃至７個のア
ルキル；R₃は―OR₄ここでR₄は下記に定義した
R₄と同じものである；そしてR₄は１〜10個の炭
素原子を有するアルカノイル基である）の化合物
またはその非毒性の薬物学的に許容される酸付加
塩を製造するための以下に示す新規な方法におけ
る中間体（）及び（）を包含する化合物
（）を提供することである。その製造法は、 (a) 式 （式中、R₅は炭素原子１乃至７個のアルキル
である）の化合物をそのＮ―tert―ブトキシカ
ルボニル誘導体を形成しうる反応剤と反応さ
せ； (b) 生成された式 （式中、R₅は炭素原子１乃至７個のアルキル
である）のＮ―tert―ブトキシカルボニル化合
物を式 R₄OCH₂Cl （） （式中R₄は１〜10個の炭素原子を有するアル
カノイル基である）の塩化アシルオキシメチル
と、塩基の存在下有機溶媒中で反応させて式
（）の化合物中のすべてのフエノール水酸基
をアシル化し；そして (c) 生じた式 （式中、R₄は１〜10個の炭素原子を有するア
ルカノイル；そしてR₅は炭素原子１乃至７個
のアルキルである）の化合物からtert―ブトキ
シカルボニル保護基を除去することを特徴とす
る。 上記した、式（）の化合物ならびにそれらの
非毒性の薬物学的に許容される酸付加塩の新規な
製造法は使用された特定の出発化合物に応じて所
望化合物を光学活性形態またはラセミ体の形態で
与える。以上示したように上記新規製造法は式
（）の化合物の製造に有用な新規な中間体を与
える。すなわち本発明の目的は 式 （式中、R₁はＨ；R₄はＨまたは１〜10個の炭素
原子を有するアルカノイル；そしてR₅は炭素原
子１乃至７個のアルキルである）の化合物を提供
することにある。 【発明の詳細な説明】 良の形態 上記および本明細書全体に亘つて使用される総
称的技術用語によつて包括される各種の基に関し
ては下記の定義ならびに説明が適用される： R₅によつて包括されるアルキル基は指示した
数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の基
でありうる。好ましいアルキル基はメチル、イソ
プロピルおよびtert―ブチルである。 R₄としては、未分枝状および分枝状の両方の
アルカノイルが含まれ、例えば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、２―メチル―ブタノイ
ル、ピバリル（ピバロイル）、３―メチルペンタ
ノイル３，３―ジメチルブタノイル、２，２―ジ
メチルペンタノイルおよび７，７―ジメチルオク
タノイルである。分枝状アルカイル基が一般に好
ましく、特に好ましい基はピバロイルである。 最後に“非毒性の薬物学的に許容される酸付加
塩”という本明細書で使用されている言葉は一般
的に非毒性無機または有機酸を用いて形成された
式（）の選択された化合物の非毒性酸付加塩を
指す。たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、スルフアミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸か
ら得られるがごとき塩および酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フエニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ
リチル酸、スルフアニル酸、フマル酸、スルホン
酸、トルエンスルホン酸等の有機酸から製造され
るがごとき塩がこれに含まれる。 所望の最終化合物に対して適当な反応体を選択
することによつて式（）の化合物は本発明に関
する合成計画に従つて都合よく製造される。 本発明の方法によつて製造される式（）の化
合物は喘息の制御のため、充血緩和剤として、脈
管収縮剤として、散瞳剤としておよび緑内障抑制
剤として温血動物（たとえばヒト）の治療、さら
にまた交感神経興奮薬アミンに感応するその他の
諸症状の治療において治療学的用途を有する。投
与されると式（）の化合物は酸素的に“開裂”
しそしてもとのフエノールすなわちその化合物の
治療学的に活性な分子部分を遊離する。したがつ
て、１つの好ましい実施態様においては、本発明
はエピネフリン、イソプロテレノール、メタプロ
テレノール、テルブタリンのごとき公知交感神経
刺激薬アミンのアシル化誘導体ならびにそれらの
非毒性の薬物学的に許容される付加塩を得るため
新規な中間体を提供する。本発明の中間体はアシ
ル基が前記に定義したアルカノイルであるような
上記交感神経刺激薬アミンのアシル化誘導体を与
える場合に特に好ましく、そのアルカノイル基が
分枝状のもの、たとえばピバロイルである場合に
最も好ましいものとなる。また、本発明に関する
方法の格別且つ驚異的利点は式（）の出発物質
のもとの立体化学的形状が本発明の全反応を通じ
て維持され、しかして式（）の光学的かつ生物
学的に活性な異性体を得る魅力ある合成法が提供
されることにあるが、しかし本発明の方法が光学
活性異性体の製造のみならずラセミ混合物の製造
にも同様に使用しうることが当技術分野の技術者
にとつては明らかであろう。したがつて、本発明
の範囲は同じくこの特徴にまで及ぶものである。 さて、本発明に関する新規方法の個々の工程を
見るに、上記式（）のＮ―tert―ブトキシカル
ボニル誘導体を与える工程(a)は、式（）の出発
化合物をそのＮ―tert―ブトキシカルボニル誘導
体を形成しうる反応剤と反応させることにより進
行する。かかる反応剤は、それら剤がアミノ酸の
アミノ基保護のため広く使用されているペプチド
合成の分野の当業者には公知である。代表的反応
剤はｔ―ブチルアジドホルメート、ジ（ｔ―ブチ
ル）ジカーボネート等であり、ｔ―ブチルアジド
ホルメートが好ましい。もちろん、溶剤および他
の反応条件の選択は使用される特定の反応剤に依
り定まるものであり、適当な溶剤ならびに反応条
件はペプチド合成の分野の当業者には自明であ
る。ｔ―ブチルアジドホルメートの場合には、反
応は好ましくはトリエチルアミンの存在下で、ピ
リジン中において都合よく実施しうる。ただし、
ピリジン／トリエチルアミンの代りにジオキサ
ン／酸化マグネシウムの溶剤系も使用しうる。反
応時間および反応温度はその時に使用される式
（）の特定の出発物質、特定の反応剤および特
定の溶媒系に依つて変る。一般的に言えば、加熱
により反応が促進され、典型的には反応は40―90
℃の温度で16時間またはそれ以下の時間内に完了
する。反応は大気圧で、好ましくは窒素雰囲気下
で都合よく実施される。 本方法の工程(b)すなわち式（）の新規なＮ―
tert―ブトキシカルボニル誘導体と式（）の塩
化アシルオキシメチルとの反応に関しては、次の
２点においてこの反応が驚異的なものであること
を注目すべきである：すなわち、(1)式（）の化
合物のフエノール水酸基が反応して対応するエス
テル基を形成し、通常予期されるがごときアシロ
キシメチルエーテル基の形成が起らないこと；お
よび(2)アシル化の間出発物質のもとの立体化学的
形状がそのまま維持されることの２点である。こ
の反応は塩基の存在下有機溶媒中で実施される。
所望されない副反応たとえば酸化を生ぜしめるこ
となくフエノール水酸基を中和するための適当な
塩基／溶媒の組合わせは公知に属する。特定の溶
剤と塩基との選択は式（）の出発物質の性状に
依存して定まる。たとえば、カテコールアミン例
えばエピネフリン誘導体の場合では、炭酸カリウ
ム／アセトンの組合わせがきわめて望ましいこと
が判明している。これに対して式（）の出発物
質がカテコールでない場合、たとえば３，５―ジ
ヒドロキシフエノールまたはモノヒドロキシフエ
ノールの場合では、より強い塩基たとえば炭酸カ
リウムが適当な溶剤例えばメタノール中で使用し
うる。反応の時間、温度および圧力は臨界的フア
クターではない。この反応は窒素雰囲気下大気圧
において都合よく実施される。時間と温度とは使
用した特定出発物質の種類に応じて変る。典型的
反応時間は30分乃至４日間であり、典型的反応温
度は室温から還流温度までである。 本発明に関する方法の工程(c)すなわち式（）
の化合物からアミノ保護基の脱離に関しては、こ
の反応がペプチド合成の分野で公知の反応と同種
のものであることが理解されるべきである。すな
わち、保護基の除去は分子の残余の部分に影響を
与えることなくtert―ブトキシカルボニル基を除
去するために適当な任意の手段によつて達成する
ことができ、例えば、室温または好ましくは室温
以下の温度において短時間（たとえば15分乃至２
時間）の間ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸
または酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸または酢
酸エチル中の塩化水素を用いて実施することがで
きる。酢酸エチル中のHClの使用はきわめて望ま
しい塩酸塩の形態で式（）の化合物を与えるの
で保護基脱離のより好ましい手段である。ただ
し、保護基を除くために使用した酸によつて形成
された塩は容易にこれを中和して式（）の遊離
塩基とすることができ、そしてこのあと所望によ
りその遊離塩基を適当な酸と反応させて対応する
非毒性の薬物学的に許容される酸付加塩を形成す
ることができる。また別の方法として、保護基脱
離後に得られた塩たとえば塩酸塩をイオン交換操
作にかけて式（）の別の非毒性の薬物学的に許
容される塩を得ることもできる。 上記の「発明の開示」の項に述べた本発明の好
ましい実施態様は次の場合の方法を包含する：(1)
R₄が前述した好ましいアシル基の一つ、すなわ
ち未分枝状および分枝状の両方のアルカノイル例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
２―メチル―ブタノイル、ピバリル（ピバロイ
ル）、３―メチルペンタノイル、３，３―ジメチ
ルブタノイル、２，２―ジメチルペンタノイルお
よび７，７―ジメチルオクタノイルの一つである
場合；(7)R₅がメチル、イソプロピルまたはtert―
ブチルである場合；メタプロテレノール、テレブ
タリンからなる群から選択された場合、特に式
（）の出発物質がＲ―（−）―エピネフリンで
ある場合；(5)工程(a)で使用される反応剤がｔ―ブ
チルアジドホルメートである場合、特にその反応
剤がｔ―ブチルアジドホルメートであり且つ工程
(a)の反応がピリジン中そして／またはトリエチル
アミンの存在下そして／または約40乃至約90℃の
温度で実施される場合；(6)工程(b)で使用される塩
化アシルオキシメチルがピバル酸クロロメチルで
ありそして／または工程(b)で使用される有機溶剤
がアセトンでありそして／または工程(b)で使用さ
れる塩基が炭酸カリウムである場合；(7)工程(c)に
おいてtert―ブトキシカルボニル保護基が非毒性
の薬物学的に許容される酸付加塩の形態で所望の
式（）の化合物を与える反応剤を用いて除去さ
れる場合；(8)工程(c)においてtert―ブトキシカル
ボニル保護基が酢酸エチル中の塩化水素を用いて
除去される場合；そして特に(9)式（）の塩化ア
シルオキシメチルがピバル酸クロロメチルであり
そして式（）の出発物質がエピネフリンである
場合、さらに特定的には後者がＲ―（−）―エピ
ネフリンである場合。 本発明に関する方法の１つの好ましい特徴は上
記「発明の開示」の項に述べた方法の工程(b)であ
る。この１工程プロセス(b)の好ましい実施態様は
その構造上の可変フアクターおよび／または反応
条件が前のパラグラフの(1)，(2)または(6)に記載し
たものである場合、あるいは式（）の出発物質
がエピネフリン、イソプロテレノール、メタプロ
テレノール、テルブタリンのそれぞれのＮ―tert
―ブトキシカルボニル誘導体からなる群から選択
されたものである場合、特に式（）の出発物質
がＲ―（−）―エピネフリンのＮ―tert―ブトキ
シカルボニル誘導体でありそして／または塩化ア
シルオキシメチルがピバル酸クロロメチルである
場合の方法を包含する。 さらに他の好ましい特徴として、前述の式
（）で表わされる本発明の化合物のうち、式
（）で表わされる好ましい化合物はR₅がメチ
ル、イソプロピルまたはtert―ブチルである化合
物を含む。特に好ましい式（）の化合物はエピ
ネフリン、イソプロテノールメタプロテレノール
およびテルブチリンの各―tert―ブトキシカルボ
ニル誘導体である。格別に好ましい式（）の化
合物はＲ―３，４―ジヒドロキシ―α―〔（Ｎ―
メチル―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル）―アミ
ノメチル〕ベンジルアルコールである。 本発明の化合物のうち式（）で表わされる好
ましい化合物はR₅がメチル、イソプロピルまた
はtert―ブチルである化合物を含む。上記におい
て定義された式（）内のR₄によつて包括され
る好ましいアシル基のうちで特に好ましいものは
そのアルカノイル基が分枝鎖状であるもの、そし
て最も好ましくはその分枝鎖状基がピバロイルで
あるものである。式（）の好ましい化合物を例
示すればエピネフリン、及びイソプロテレノール
のそれぞれのＮ―tert―ブトキシカルボニル３，
４―ジピバレート誘導体；およびメタプロテレノ
ールおよびテルブタリンのＮ―tert―ブトキシカ
ルボニル３，５―ジピバレート誘導体である。格
別に好ましい式（）の化合物はＲ―α―〔（Ｎ
―メチル―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル〕ベンジルアルコール３，４―ジピバレ
ートである。 さらに詳細な説明を要せずして上記の説明によ
つて当技術分野に通常の知識を有する者は十分に
本発明を実施することができよう。従つて以下に
記載する特定の実施例は本発明を単に説明するた
めのものであつてなんら本発明を限定するもので
はないことが理解されるべきである。本発明の要
旨から逸脱することなく各種の変更、置換、省略
および付加が以下の実施例においてなしうるもの
である。 実施例 １ Ｒ―３，４―ジヒドロキシ―α〔（Ｎ―メチル―
Ｎ―tert―ブトキシカルボニル）アミノメチ
ル〕ベンジルアルコールの製造 Ｒ―（−）―エピネフリン（１―エピネフリン
としても公知）18.3ｇ（0.10モル）とｔ―ブチル
アジドホルメート〔L.A.Carpino et Al，
Organic Synthesis，Collective Vol.5，Ｈ，E.
Baumgarten，ed.，John Willey and Sons，
New York，p.157（1973）〕14.3ｇ（0.10モル）と
をピリジン25ml中のトリエチルアミン13.9ml
（0.1モル）に加えた。この反応混合物を60℃、窒
素雰囲気下で約16時間撹拌した。生じた溶液から
溶剤を蒸発させそして残留物を200mlのエーテル
に溶解した。このエーテル溶液を10％塩化水素
酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水そして飽和塩
化ナトリウム溶液の順序で順次洗いそして次に硫
酸マグネシウムで乾燥してから蒸発濃縮した。赤
味を帯びた褐色ガラス状生成物14.6ｇが得られ
た。 IR（CHCl₃）：3540（遊離OH）、3360（OH），
1660cm^-1（【式】）。NMR（CDCl₃TMS）： δ1.40（ｓ，9H，Ｃ（ＣＨ ₃）₃，2.73（ｓ，3H，NC
Ｈ₃），3.33（広いｓ，2H，−ＣＨ ₂N），4.70（広い
ｓ，1H，ＣＨ―OH），6.70（広いｓ，2H，芳香
族），6.80（広いｓ，1H，芳香族）。 実施例 ２ Ｒ―α―〔（Ｎ―メチル―Ｎ―tert―ブトキシ
カルボニル）アミノメチル〕ベンジルアルコー
ル３，４―ジピバレートの製造 乾燥アセトン100mlにＲ―３，４―ジヒドロキ
シ―α―〔（Ｎ―メチル―Ｎ―tert―ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル〕ベンジルアルコール
2.6ｇ（．0095モル），ビバル酸クロロメチル14.3
ｇ（．095モル），および炭酸カリウム2.6ｇ（．
0095モル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌
したのち過した。その液を蒸発乾固させそし
て得られた油を少量の石油エーテル（沸点30〜60
℃）に溶解した。この溶液を次にシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフイーにかけた。２カラム容量
の石油エーテル（沸点30〜60℃）で溶離して7.0
ｇのピバル酸クロロメチルが回収された。所望の
粗生物は２カラム容量の酢酸エチルで溶離し、次
に溶剤を蒸発させることにより得られた。この粗
生成物を再びシリカゲルのクロマトグラフイーに
かけそしてクロロホルムで溶離した。薄黄色油が
これにより与えられ、これは放置すると結晶化し
た。この固体を石油エーテル（沸点30〜60℃）か
ら再結晶して融点103〜105℃の生成物1.9ｇが得
られた。分析：C₂₄H₃₇NO₇に対する計算値：Ｃ，
63.83；Ｈ，8.26；Ｎ，3.10。測定値：Ｃ，
63.95；Ｈ，8.50；Ｎ；2.99。 実施例 ３ Ｒ―（−）―α―〔（メチルアミノ）メチル〕
ベンジルアルコール３，４―ジピバレート塩酸
塩の製造 酢酸エチル10mlにＲ―α―〔（Ｎ―メチル―Ｎ
―tert―ブトキシカルボニル）アミノメチル〕ベ
ンジルアルコール３，４―ジピバレート400mgを
溶解した溶液を氷浴内で４℃まで冷却しそしてそ
の溶液内に乾燥窒素を泡立てて導入した。冷却
後、塩化水素ガスをその溶液に導入し、このガス
導入を薄層クロマトグラフイーによつて未反応出
発物質が残存しないことが認められるまで（約１
時間）続けた。反応混合物から溶剤を放遂して白
い泡状物を得た。この残留物をアセトンとヘキサ
ンとの１：１混合物から結晶化して融点155〜157
℃，〔α〕_D25＝−27.4（Ｃ＝1.25，H₂O）の白色結
晶300mgが得られた。分析：C₁₉H₃₀CINO₅に対す
る計算値：Ｃ，58.83；Ｈ，7.80；Ｎ，3.61。測定
値：Ｃ，58.50；Ｈ，7.95；Ｎ；3.36。 この生成物は１―DPE塩酸塩または１―ジピ
バリルエピネフリン塩酸塩としても公知である。 産業上の利用可能性： 本発明は光学活性で生物学的に活性な形態の上
記式（）のモノ―およびジヒドロキシ芳香族ア
ミンのアシル誘導体，たとえば、Ｒ―（−）―α
―〔（メチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコー
ル３，４―ジビバレート塩酸塩に導く新規な合成
ルートを提供するものであり、本新規な合成ルー
トは生物活性異性体と生物不活性異性体との両者
のラセミ混合物を最初に得る必要を回避しめる。
式（）の化合物は交感神経興奮薬アミンに感応
する諸症状たとえば緑内障の治療に治療学的に使
用される。