JPH024740A - 三環式アミン誘導体 - Google Patents
三環式アミン誘導体Info
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- JPH024740A JPH024740A JP1057656A JP5765689A JPH024740A JP H024740 A JPH024740 A JP H024740A JP 1057656 A JP1057656 A JP 1057656A JP 5765689 A JP5765689 A JP 5765689A JP H024740 A JPH024740 A JP H024740A
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- JP
- Japan
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- dibenzo
- formula
- alkyl
- methyl
- melting point
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- Pending
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/16—Eight-membered rings
- C07D313/20—Eight-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/16—Eight-membered rings
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は三環式アミン誘導体に関する。更に特定すると
本発明は、式Ｉ Ｒは水素若しくはアルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ１及
びＲ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（１−６Ｃ）、
アルコキシ（１−６Ｃ）、ハロゲン、ＣＦ、若しくはＣ
Ｎから選択されるベンゾ部位の１つ、２つ、３つ若しく
は４つの置換基であり、 Ｒ３及びＲ４は水素若しくはアルキル（１−６Ｃ）であ
るか、又はＲ３及びＲ４とこれらが結合している窒素原
子とが５若しくは６原子の複素環を形成する］を有する
、ジベンゾ−オキソシン−、ジベンゾ−チオシン−、ジ
ベンゾ−アゾシン−及びジベンゾシクロ−オクテン−ア
ミン誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩に関する
。
本発明は、式Ｉ Ｒは水素若しくはアルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ１及
びＲ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（１−６Ｃ）、
アルコキシ（１−６Ｃ）、ハロゲン、ＣＦ、若しくはＣ
Ｎから選択されるベンゾ部位の１つ、２つ、３つ若しく
は４つの置換基であり、 Ｒ３及びＲ４は水素若しくはアルキル（１−６Ｃ）であ
るか、又はＲ３及びＲ４とこれらが結合している窒素原
子とが５若しくは６原子の複素環を形成する］を有する
、ジベンゾ−オキソシン−、ジベンゾ−チオシン−、ジ
ベンゾ−アゾシン−及びジベンゾシクロ−オクテン−ア
ミン誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩に関する
。
更に本発明は、上記化合物の調製方法及び上記化合物を
含有する医薬製剤にも関する。
含有する医薬製剤にも関する。
式Ｉの化合物は非常に強力な抗ドーパミン及び抗５ＨＴ
２活性を有しており、このことから錐体外路の副作用が
ない抗精神病化合物としての使用に非常に適している。
２活性を有しており、このことから錐体外路の副作用が
ない抗精神病化合物としての使用に非常に適している。
本発明の化合物は、類縁化合物の調製に公知の通常の化
学的方法によって調製することができる。
学的方法によって調製することができる。
式Ｉの化合物を調製する単純且つ直接的な方法は、式■
［式中、Ｒ３、Ｒ２及びＸは前記と同義である］の出発
ケトンと、式■ ［式中、Ｒ３及びＲ１は前記と同義である］のアミンと
を、ギ酸、金属水素化物（例えばＬｉＡＮＩｌ、、Ｎａ
［１Ｉｌ−１Ｎａ（ＣＮ）ＢＨｓ等）若しくは水素／触
媒といった還元剤の存在下て還元アミン化するか、或い
はアミン化してから前記還元剤で処理することから成る
。
ケトンと、式■ ［式中、Ｒ３及びＲ１は前記と同義である］のアミンと
を、ギ酸、金属水素化物（例えばＬｉＡＮＩｌ、、Ｎａ
［１Ｉｌ−１Ｎａ（ＣＮ）ＢＨｓ等）若しくは水素／触
媒といった還元剤の存在下て還元アミン化するか、或い
はアミン化してから前記還元剤で処理することから成る
。
Ｒ３及びＲ４がともに水素若しくはメチルであるか、又
はＲ１がメチルであってＲ１が水素である式Ｉの１ヒ合
物の極めて都合の良い合成方法は、式■のゲ１ヘンと、
ホルムアミド、トメチルホルムアミド若しくはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドをギ酸の存在下で反応させ、次い
で存在するならばホルミル部分を適当に加水分解若しく
は還元することである。
はＲ１がメチルであってＲ１が水素である式Ｉの１ヒ合
物の極めて都合の良い合成方法は、式■のゲ１ヘンと、
ホルムアミド、トメチルホルムアミド若しくはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドをギ酸の存在下で反応させ、次い
で存在するならばホルミル部分を適当に加水分解若しく
は還元することである。
式■の基幹中間体は、後述の反応式に示したように調製
することができる。この方法を実施例を用いてより詳細
に説明する。
することができる。この方法を実施例を用いてより詳細
に説明する。
式Ｉの化合物は（Ｒ，／Ｒ２の場合）不斉中心を有し、
従って式Ｉのラセミ混合物及び式ｌの個々の光学異性体
が存在し得る。ラセミ混合物及び個々の光学異性体は両
方とも本発明の化合物のなかに数えられる。
従って式Ｉのラセミ混合物及び式ｌの個々の光学異性体
が存在し得る。ラセミ混合物及び個々の光学異性体は両
方とも本発明の化合物のなかに数えられる。
個々の光学異性体は、光学活性中間体から直接調製する
こともできるし、又は、例えば（＋）若しくは（−）酒
石酸のような光学活性酸を用いる通常の方法でラセミ混
合物を分割して得ることもできる。
こともできるし、又は、例えば（＋）若しくは（−）酒
石酸のような光学活性酸を用いる通常の方法でラセミ混
合物を分割して得ることもできる。
上記反応に続いて、未置換若しくはモノ置換アミンＩ
（Ｒ，及び／又はＲ４≠アルキルの場合）は、例えばハ
ロゲン化アルキルと反応させるか、又はアシル化してか
らカルボニル部分を還元するような通常の方法でアルキ
ル化することができる。窒素原子部位にメチル基を導入
するためには、エシュワイラーークラーク（Ｅｓｃｈｗ
ｅｉｌｅｒ−Ｃ１ａｒｋｅ）法（ホルムアルデヒド／ギ
酸）を使用するか、又はホルムアルデヒドと水素ｆヒシ
アノホウ素ナトリウムとを例えばアセトニトリル中で反
応させることが好ましい 式Ｉの七ノー若しくはジ−メチル置換アミン誘導体を生
成する好ましい方法は、ギ酸の存在下で式■のケトンを
Ｎ−メチル−ホルムアミドと反応させ、次いでホルミル
基を加水分解若しくは還元する二とである。
（Ｒ，及び／又はＲ４≠アルキルの場合）は、例えばハ
ロゲン化アルキルと反応させるか、又はアシル化してか
らカルボニル部分を還元するような通常の方法でアルキ
ル化することができる。窒素原子部位にメチル基を導入
するためには、エシュワイラーークラーク（Ｅｓｃｈｗ
ｅｉｌｅｒ−Ｃ１ａｒｋｅ）法（ホルムアルデヒド／ギ
酸）を使用するか、又はホルムアルデヒドと水素ｆヒシ
アノホウ素ナトリウムとを例えばアセトニトリル中で反
応させることが好ましい 式Ｉの七ノー若しくはジ−メチル置換アミン誘導体を生
成する好ましい方法は、ギ酸の存在下で式■のケトンを
Ｎ−メチル−ホルムアミドと反応させ、次いでホルミル
基を加水分解若しくは還元する二とである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において意味するアル
キル基とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状若しく
は非分枝状のアルキル基であって、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル及びヘキ
シルであるが、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
が好ましい。
キル基とは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状若しく
は非分枝状のアルキル基であって、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル及びヘキ
シルであるが、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
が好ましい。
アルコキシ部分にあるアルキル基も同義である。
Ｒ３及びＲ１の定義における５若しくは６原子複素環は
飽和若しくは不飽和のいずれであってもよく、例えばピ
ロリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基
、ピペラジノ基等があるが、Ｎ−メチルピペラジノ基が
好ましい。
飽和若しくは不飽和のいずれであってもよく、例えばピ
ロリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基
、ピペラジノ基等があるが、Ｎ−メチルピペラジノ基が
好ましい。
本発明の化合物を得るための前記縮合反応において使用
することができる一形式■のアミンは、例えばアンモニ
ア、メチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、
イソプロピルアミン、ジブチルアミン、し、ブチルアミ
ン、ビロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
ピペラジン、Ｎメチル−ピペラジン等である。
することができる一形式■のアミンは、例えばアンモニ
ア、メチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、
イソプロピルアミン、ジブチルアミン、し、ブチルアミ
ン、ビロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
ピペラジン、Ｎメチル−ピペラジン等である。
式Ｉの新規の化合物は、反応を実施する条件に従って反
応混合物から医薬的に許容可能な塩の形態で分離するこ
とができる。また、医薬的に許容可能な塩は、遊雛塩基
Ｉを、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＩＩＩ、Ｈ２ＳＯ，，１１３Ｐ
Ｏ，、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸
、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、
安、ワ、香酸、アスコルビン酸等の有機酸若しくは無機
酸で処理することによっても得ることができる。
応混合物から医薬的に許容可能な塩の形態で分離するこ
とができる。また、医薬的に許容可能な塩は、遊雛塩基
Ｉを、ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＩＩＩ、Ｈ２ＳＯ，，１１３Ｐ
Ｏ，、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸
、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、
安、ワ、香酸、アスコルビン酸等の有機酸若しくは無機
酸で処理することによっても得ることができる。
本発明の化合物は、経小腸若しくは非経口的に、好まし
くは１日の投与量が体重１に！？当たり０．０１〜５０
ｍｇの量で投与することができる。特にヒトの治療にお
いては１日の投与量が５〜７５０１であるのが好ましい
。
くは１日の投与量が体重１に！？当たり０．０１〜５０
ｍｇの量で投与することができる。特にヒトの治療にお
いては１日の投与量が５〜７５０１であるのが好ましい
。
適当な補助剤と混合して、式Ｉの化合物は、ピル、タブ
レット及びコーテッドタブレットといった固体投与ユニ
ットに圧縮するか、又はカプセル内に入れることができ
る。
レット及びコーテッドタブレットといった固体投与ユニ
ットに圧縮するか、又はカプセル内に入れることができ
る。
適当な液体によって化合物【は、溶液、懸濁液若しくは
エマルジョンの形態の注射製剤として、又はスプレーの
形態で投与することもできる。
エマルジョンの形態の注射製剤として、又はスプレーの
形態で投与することもできる。
本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて以下の条件の任
意の組み合わせを有する （１）Ｘが酸素である、 （２）ベンゾ一部分が未置換又はモノ−若しくはジ−置
換されている、 （３）アミン部分がモノ−若しくはジ−メチルアミノ部
分である。
意の組み合わせを有する （１）Ｘが酸素である、 （２）ベンゾ一部分が未置換又はモノ−若しくはジ−置
換されている、 （３）アミン部分がモノ−若しくはジ−メチルアミノ部
分である。
最も好ましい化合物は３−クロロ−６，７−ジヒドロＮ
−メチル−３１（−ジベンゾ［ｂ，ｇ］−オキソシン−
６〜アミン及びその医薬的に許容可能な塩である。
−メチル−３１（−ジベンゾ［ｂ，ｇ］−オキソシン−
６〜アミン及びその医薬的に許容可能な塩である。
区」Ｔ式
出発生成物
八。
１ヘリメチルシランカルボニトリル（２５ｙ）をジベン
ゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１Ｏ（１１＋１＞−オン（５
０ｇ） 、Ｃｏｌ １ｅｅｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、３４，２２５８．（１９６９）と、 Ｋ
ＣＮ／１８ｃｒｏｕ＋ｎ−６（１，２５ｙ、シアン化カ
リウムと１．４，７，１０１３．１６−へキサオキサシ
クロオクタデカンの１：１モル均質混合物）との混合物
に数分間にわたって加えた。反応混合物は暖がくなり、
固体材料は速やかに溶解した。
ゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１Ｏ（１１＋１＞−オン（５
０ｇ） 、Ｃｏｌ １ｅｅｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、３４，２２５８．（１９６９）と、 Ｋ
ＣＮ／１８ｃｒｏｕ＋ｎ−６（１，２５ｙ、シアン化カ
リウムと１．４，７，１０１３．１６−へキサオキサシ
クロオクタデカンの１：１モル均質混合物）との混合物
に数分間にわたって加えた。反応混合物は暖がくなり、
固体材料は速やかに溶解した。
この溶液を周囲温度て１時間撹拌し、次いで乾燥メチル
ベンゼン（１００ｍｆ）で希釈し、テトラヒドロアルミ
ン酸リチウム（１３Ｆｉ＞を乾燥メチルベンゼン（１５
０ｍｆ）及び乾燥１，１“−オキシビスエタン（１５０
ｍｌ’）中で撹拌した懸濁液に滴下して加えた。添加終
了後、混合物を３０分間還流させてから冷却した。５０
％水性テトラヒドロフランをゆっくり加えて過剰試薬を
分解し、次いで混合物をｒ通し、残留物を高温のメチル
ベンゼンを用いて充分に洗浄した。
ベンゼン（１００ｍｆ）で希釈し、テトラヒドロアルミ
ン酸リチウム（１３Ｆｉ＞を乾燥メチルベンゼン（１５
０ｍｆ）及び乾燥１，１“−オキシビスエタン（１５０
ｍｌ’）中で撹拌した懸濁液に滴下して加えた。添加終
了後、混合物を３０分間還流させてから冷却した。５０
％水性テトラヒドロフランをゆっくり加えて過剰試薬を
分解し、次いで混合物をｒ通し、残留物を高温のメチル
ベンゼンを用いて充分に洗浄した。
ｒ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を１．１’−オキ
シビスエタンとともにすり砕いた。得られたｔｏ、ｉｔ
−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オ
キセピン−１０−メタンアミンの結晶を濾過して乾燥さ
せた（４２．３ｇ）。母液を気体塩化水素で処理すると
、残りの生成物が塩酸塩として沈澱した。ｉ濾過後、こ
の塩を、ジクロルメタンと５０％水酸化カリウム水溶液
との混合物中で撹拌した。有機相を分雛し、飽和塩化す
Ｉ・リウム溶液で数回洗浄し、硫酸すｌ・リウムで乾燥
させ、蒸発させると、更に所望のアミン（４，３ｉ？）
が得られた。
シビスエタンとともにすり砕いた。得られたｔｏ、ｉｔ
−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オ
キセピン−１０−メタンアミンの結晶を濾過して乾燥さ
せた（４２．３ｇ）。母液を気体塩化水素で処理すると
、残りの生成物が塩酸塩として沈澱した。ｉ濾過後、こ
の塩を、ジクロルメタンと５０％水酸化カリウム水溶液
との混合物中で撹拌した。有機相を分雛し、飽和塩化す
Ｉ・リウム溶液で数回洗浄し、硫酸すｌ・リウムで乾燥
させ、蒸発させると、更に所望のアミン（４，３ｉ？）
が得られた。
１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−ジベンゾ［
ｂ、ｆ］オキセピン−１０−メタンアミン（４６，６９
，前記＾て調製）を水（９４０ｍ（）と酢酸（２３ｍｌ
）の混合物中に溶解し、この溶液を濾過し、５℃以下に
冷却した。この冷却した溶液に、亜硝酸すｌ〜リウム（
２０，５ｇ）を最少限の水に溶解した溶液を速やかに加
え、冷却装置を取り外し、混合物を周囲温度で１８時間
放置した。
ｂ、ｆ］オキセピン−１０−メタンアミン（４６，６９
，前記＾て調製）を水（９４０ｍ（）と酢酸（２３ｍｌ
）の混合物中に溶解し、この溶液を濾過し、５℃以下に
冷却した。この冷却した溶液に、亜硝酸すｌ〜リウム（
２０，５ｇ）を最少限の水に溶解した溶液を速やかに加
え、冷却装置を取り外し、混合物を周囲温度で１８時間
放置した。
生成物を濾過し、ジクロルメタン中に溶解し、この溶液
をシリカで濾過し、次いで蒸発させた。残留物を１，１
°−オキシビスエタン／ｎ−ヘキサンで晶出させると純
粋５１１−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６（７Ｈ）
オン（３ｈ）、融点８６℃（文献によれば８４５℃、Ｊ
、ＯｒｇＣｂｅｍ、３４．１１６５（１９６９））が得
られた。
をシリカで濾過し、次いで蒸発させた。残留物を１，１
°−オキシビスエタン／ｎ−ヘキサンで晶出させると純
粋５１１−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６（７Ｈ）
オン（３ｈ）、融点８６℃（文献によれば８４５℃、Ｊ
、ＯｒｇＣｂｅｍ、３４．１１６５（１９６９））が得
られた。
同様に、以下のより大きな環をもつゲ１〜ンを調製した
： ３−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−６
（７３）−オン（融点８４°Ｃ）、 ３−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ’、ｙ］オキソシン
−６（７Ｈ）−オン（融点８７．５℃）、 １−メチル−５トジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６（
７ｌ１）−オン（融点１０４℃）、 ５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］チオシン−６（７ｌ１＞−オ
ン（融点１２２．５℃）、 Ｎ−メチル−５トジベンゾ［ｂ、ｙ］アゾシン−６（７
Ｈ）−オン（融点１３０℃）、 ７．１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテ
ン−６（３１１）−オン（融点１５１．５℃）、 ３．９−クロロ−５１１−ジベンゾ［ｂ、ｙコオキソシ
ン−６（７ｌ１）オン（融点１９１℃）。
： ３−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−６
（７３）−オン（融点８４°Ｃ）、 ３−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ’、ｙ］オキソシン
−６（７Ｈ）−オン（融点８７．５℃）、 １−メチル−５トジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６（
７ｌ１）−オン（融点１０４℃）、 ５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］チオシン−６（７ｌ１＞−オ
ン（融点１２２．５℃）、 Ｎ−メチル−５トジベンゾ［ｂ、ｙ］アゾシン−６（７
Ｈ）−オン（融点１３０℃）、 ７．１２−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテ
ン−６（３１１）−オン（融点１５１．５℃）、 ３．９−クロロ−５１１−ジベンゾ［ｂ、ｙコオキソシ
ン−６（７ｌ１）オン（融点１９１℃）。
大町１１１′
５＋１−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−１３（７１１
）−オン〈３Ｉ？、前記Ｂと同様に調製）を、塩化マグ
ネシウム６水和物（０，６ｙ）を含む、ギ酸（３ｍｌ）
及びメチルホルムアミド（１２社）の混合物中に溶解し
、この溶液を３時間還流させた。冷却した反応混合物を
水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで生成
物と１１′−オキシビスエタン中に抽出した。抽出物を
順に水、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸す１
〜リウムで乾燥させ、蒸発させると、６．７−ジヒドロ
−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−
６ホルムアミドが得られた。
）−オン〈３Ｉ？、前記Ｂと同様に調製）を、塩化マグ
ネシウム６水和物（０，６ｙ）を含む、ギ酸（３ｍｌ）
及びメチルホルムアミド（１２社）の混合物中に溶解し
、この溶液を３時間還流させた。冷却した反応混合物を
水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで生成
物と１１′−オキシビスエタン中に抽出した。抽出物を
順に水、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸す１
〜リウムで乾燥させ、蒸発させると、６．７−ジヒドロ
−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−
６ホルムアミドが得られた。
１■生成物（３，５ｇ）をエタノール（７０ｍｌ）中に
溶解し、５０％水性水酸化カリウム（１７，５＋ｎ１）
を加え、混合物を１８時間還流させた。容積が小さくな
るまで蒸発させた後に、混合物を水で希釈し、生成物を
１，１゛オキシビスエタン中に抽出した。抽出物を水で
数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液に
気体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると６．７−ジヒ
ドロ−Ｎ−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソ
シン−６−アミンヒドロクロリド（融点２５０℃）が得
られた。
溶解し、５０％水性水酸化カリウム（１７，５＋ｎ１）
を加え、混合物を１８時間還流させた。容積が小さくな
るまで蒸発させた後に、混合物を水で希釈し、生成物を
１，１゛オキシビスエタン中に抽出した。抽出物を水で
数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液に
気体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると６．７−ジヒ
ドロ−Ｎ−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソ
シン−６−アミンヒドロクロリド（融点２５０℃）が得
られた。
同様に以下のメチルアミンを調製した：３−クロロ−６
，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ−［ｂ、
ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２１
０℃）、 ６，７−ジヒドロ−ーＮ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｙ］チオシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２４
０℃）、Ｎ−メチル−５，６，７，１２−テトラヒドロ
−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテン−６−アミンヒド
ロクロリド（融点２３２℃）、 ６，７−ジヒドロ−ー１．Ｎ−ジメチル−５日−ジベン
ゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（
融点２８４℃）、６，７−ジヒドロ−ー３．Ｎ−ジメチ
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−アミン
ヒドロクロリド（融点１８２°Ｃ）、３９−ジクロロ−
６，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、
ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２３
７°Ｃ）。
，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ−［ｂ、
ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２１
０℃）、 ６，７−ジヒドロ−ーＮ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｙ］チオシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２４
０℃）、Ｎ−メチル−５，６，７，１２−テトラヒドロ
−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテン−６−アミンヒド
ロクロリド（融点２３２℃）、 ６，７−ジヒドロ−ー１．Ｎ−ジメチル−５日−ジベン
ゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（
融点２８４℃）、６，７−ジヒドロ−ー３．Ｎ−ジメチ
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−アミン
ヒドロクロリド（融点１８２°Ｃ）、３９−ジクロロ−
６，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、
ｙ］オキソシン−６−アミンヒドロクロリド（融点２３
７°Ｃ）。
ノー６−アミン、１ｌＣｆｆ（＠点２４０℃）。
Ｎ−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ、り］アゾシン−６
（７Ｈ）−オン（４ｇ）をメチルアミンの３３％エタノ
ール溶液中に懸濁させた。室温で６０時間後、得られた
溶液をテトラヒドロホウ酸す１ヘリウム（１り）で３０
分間処理し、次いで反応得混合物を水で希釈し、生成物
を１，１オキシビスエタン中に抽出した。この溶液に気
体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると、６．７−シヒ
ドローＮ、Ｎ’−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇｌ
アゾシン−６−アミンヒドロクロリド（融点１９５℃）
が得られた。
（７Ｈ）−オン（４ｇ）をメチルアミンの３３％エタノ
ール溶液中に懸濁させた。室温で６０時間後、得られた
溶液をテトラヒドロホウ酸す１ヘリウム（１り）で３０
分間処理し、次いで反応得混合物を水で希釈し、生成物
を１，１オキシビスエタン中に抽出した。この溶液に気
体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると、６．７−シヒ
ドローＮ、Ｎ’−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｇｌ
アゾシン−６−アミンヒドロクロリド（融点１９５℃）
が得られた。
同様に以下のアミンを調製した：
６．７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５１１−ジベンゾ［ｂ
、ｙコオキソシン−６−アミン、 ＨＣｊ！ （融点２
５０℃）、６．７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５１１−ジ
ベンゾ［ｂ１２コチオシロ、７−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−ホルムア
ミド（３，４ｇ・、実施例１と同様に調製）を１．１°
−オキシビスエタン（３４ｍｆ）に溶解し、この溶液を
、テトラヒドロアルミン酸リチウム（１、ｈ）の１，１
°−オキシビスエタン（３４ｍＮ）溶液中に滴下して加
えた。添加終了後、混合物を１時間還流させ、冷却し、
次いで５０％水性テトラヒドロフランをゆっくり加えて
過剰還元剤を分解した。
、ｙコオキソシン−６−アミン、 ＨＣｊ！ （融点２
５０℃）、６．７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５１１−ジ
ベンゾ［ｂ１２コチオシロ、７−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｙ］オキソシン−６−ホルムア
ミド（３，４ｇ・、実施例１と同様に調製）を１．１°
−オキシビスエタン（３４ｍｆ）に溶解し、この溶液を
、テトラヒドロアルミン酸リチウム（１、ｈ）の１，１
°−オキシビスエタン（３４ｍＮ）溶液中に滴下して加
えた。添加終了後、混合物を１時間還流させ、冷却し、
次いで５０％水性テトラヒドロフランをゆっくり加えて
過剰還元剤を分解した。
混合物を濾過し、Ｐ液をオイル状になるまで蒸発させ、
これを１，１″−オキシビスエタン中に溶解した。この
溶液に気体塩化水素を通すと、塩が沈澱し、この塩をメ
タノール／１，１”−オキシビスエタンによって再晶出
させると、６．７−シヒドローＮ、Ｎジメチル−５１１
−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−６−アミンヒドロク
ロリド（融点１２０°Ｃ）が得られた。
これを１，１″−オキシビスエタン中に溶解した。この
溶液に気体塩化水素を通すと、塩が沈澱し、この塩をメ
タノール／１，１”−オキシビスエタンによって再晶出
させると、６．７−シヒドローＮ、Ｎジメチル−５１１
−ジベンゾ［ｂ、ｇ］オキソシン−６−アミンヒドロク
ロリド（融点１２０°Ｃ）が得られた。
同様に以下のジメチルアミンを調製した：３−クロロ−
６，７−シヒドローＮ、Ｎ−ジメチル−５１１−ジベン
ゾ［ｂ、タコオキソシン−６−アミン−（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：ｌ）塩（融点１５４℃）、６．７
−シヒドローＮ、Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｙ］チオシン−６−アミン−ヒドロクロリド（融点２
２０℃）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，６，７，１２−テ）
へラヒドロージベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテン−６−
アミン−ヒドロクロリド（融点２３８℃）。
６，７−シヒドローＮ、Ｎ−ジメチル−５１１−ジベン
ゾ［ｂ、タコオキソシン−６−アミン−（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：ｌ）塩（融点１５４℃）、６．７
−シヒドローＮ、Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｙ］チオシン−６−アミン−ヒドロクロリド（融点２
２０℃）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，６，７，１２−テ）
へラヒドロージベンゾ［ａ、ｄ］シクロオクテン−６−
アミン−ヒドロクロリド（融点２３８℃）。
ミン、ＨＣＮ
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、タコオキソシン−６＜７１１＞−
オン（２，６ｆｔ）を、無水アンモニアで飽和させたエ
タノール（５２ｍｌ）に加え、混合物を密封フラスコに
入れて室温で３日間放置した。得られた溶液をテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム（０，５２ｇ）で２時間処理し、
それを容績が小さくなるまで蒸発させ、水で希釈した。
オン（２，６ｆｔ）を、無水アンモニアで飽和させたエ
タノール（５２ｍｌ）に加え、混合物を密封フラスコに
入れて室温で３日間放置した。得られた溶液をテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム（０，５２ｇ）で２時間処理し、
それを容績が小さくなるまで蒸発させ、水で希釈した。
生成物を１，１゛−オキシビスエタン中に抽出し、この
溶液に気体塩化水素を通し、次いで沈澱物を回収すると
、６，７−シヒドロー５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、タコオキソ
シン−６−アミンヒドロクロリド（融点２８４℃）が得
られた。
溶液に気体塩化水素を通し、次いで沈澱物を回収すると
、６，７−シヒドロー５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、タコオキソ
シン−６−アミンヒドロクロリド（融点２８４℃）が得
られた。
５１＋−ジベンゾ［ｂ、タコオキソシン−６（７＋１）
−オン（３グ）を、メチルベンゼン（３０ｍｆ）及びＮ
−メチル−ピペラジン（２，２５ｍｆｆ１）の混合物中
に溶解し、この溶液をディーン及びシュタルクトラップ
（Ｄｅａｎ ａｂｄ ５ｔａｒｋ Ｔｒａｐ）−によっ
て水を除去しながら１６時間還流させた。
−オン（３グ）を、メチルベンゼン（３０ｍｆ）及びＮ
−メチル−ピペラジン（２，２５ｍｆｆ１）の混合物中
に溶解し、この溶液をディーン及びシュタルクトラップ
（Ｄｅａｎ ａｂｄ ５ｔａｒｋ Ｔｒａｐ）−によっ
て水を除去しながら１６時間還流させた。
反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、生成物を更に２回
前記同様に処理した。最後の残留物をメタノールを用い
てすり砕くと、 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５トジベンゾ［ｂ、タコオキソシン（融点１２７℃
）が得られた。
前記同様に処理した。最後の残留物をメタノールを用い
てすり砕くと、 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５トジベンゾ［ｂ、タコオキソシン（融点１２７℃
）が得られた。
エナミン（２，７，、前記同様に調製）を木炭上５％パ
ラジウムのベンゼン（５４＋＊１）懸濁液に加え、混合
物を水素雰囲気内で取り込みが止むまで震盪させた。混
合物を沢過し、ｒ液を乾燥するまで蒸発させた。残留物
を１，１゛−オキシビスエタン中に溶解し、この溶液に
気体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると、６．７−シ
ヒドロー６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、ｙｌ−オキソシンジヒドロクロリド（
融点２７３℃）が得られた。
ラジウムのベンゼン（５４＋＊１）懸濁液に加え、混合
物を水素雰囲気内で取り込みが止むまで震盪させた。混
合物を沢過し、ｒ液を乾燥するまで蒸発させた。残留物
を１，１゛−オキシビスエタン中に溶解し、この溶液に
気体塩化水素を通し、沈澱物を回収すると、６．７−シ
ヒドロー６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、ｙｌ−オキソシンジヒドロクロリド（
融点２７３℃）が得られた。
同様に化合物：
３−クロロ−６，７−シヒドロー６−（４−メチル−１
−ピペラジニル） −５１＋−ジベンゾ［ｂ，ｇ］オキ
ソシンジヒドロクロリド（融１点２６９℃）を調製した
。
−ピペラジニル） −５１＋−ジベンゾ［ｂ，ｇ］オキ
ソシンジヒドロクロリド（融１点２６９℃）を調製した
。
ン
Claims (7)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等があり
ます▼若しくは−ＣＨ＿２−であり、Ｒは水素若しくは
アルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水
素、ヒドロキシ、アルキル（１−６Ｃ）、アルコキシ（
１−６Ｃ）、ハロゲン、ＣＦ＿３若しくはＣＮから選択
されるベンゾ部位の１つ、２つ、３つ若しくは４つの置
換基であり、 Ｒ＿３及びＲ＿４は水素若しくはアルキル（１−６Ｃ）
であるか、又はＲ＿３及びＲ＿４とこれらが結合してい
る窒素原子とが５若しくは６員の複素環を形成する］ の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 - （２）Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
- （３）−ＮＲ＿３Ｒ＿４部分がＮ−メチルアミノ若しく
はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ部分である請求項１又は２に
記載の化合物。 - （４）Ｒ＿１及び／又はＲ＿２が、２つのベンゾ部分の
いずれかにあるモノ−若しくはジ−置換パターンである
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。 - （５）請求項１に記載の、３−クロロ−６，７−ジヒド
ロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］オキソシン
−６−アミン及びその医薬的に許容可能な塩。 - （６）請求項１に記載の化合物と１種以上の医薬的に許
容可能なキャリヤ若しくは希釈剤とを含有する医薬組成
物。 - （７）類縁化合物に公知の方法で調製することを特徴と
する請求項１に記載の化合物の調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88302129 | 1988-03-11 | ||
| EP88302129.7 | 1988-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH024740A true JPH024740A (ja) | 1990-01-09 |
Family
ID=8199988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1057656A Pending JPH024740A (ja) | 1988-03-11 | 1989-03-09 | 三環式アミン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0332246A1 (ja) |
| JP (1) | JPH024740A (ja) |
| KR (1) | KR890014515A (ja) |
| AU (1) | AU3120589A (ja) |
| DK (1) | DK115289A (ja) |
| FI (1) | FI891099L (ja) |
| NZ (1) | NZ228281A (ja) |
| PT (1) | PT89970A (ja) |
| ZA (1) | ZA891625B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2739855B1 (fr) * | 1995-10-13 | 1997-11-14 | Adir | Nouvelles amines heterocycliques tertiaires, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR20160033401A (ko) | 2014-09-18 | 2016-03-28 | 주식회사 엘지생활건강 | 실리콘 엘라스토머를 포함하는 캡슐, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 실리콘 엘라스토머의 제조 방법 |
| KR102241402B1 (ko) | 2019-01-30 | 2021-04-16 | (주) 제이엠피바이오 | 젤형 화장료 조성물 제조방법 및 그에 따른 화장료 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4118572A (en) * | 1974-01-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenz(b,f)oxepin derivatives |
| NL7808848A (nl) * | 1977-09-19 | 1979-03-21 | Merck & Co Inc | Dibenzoa.dcyclo-octeen-5.12-(en 6.12)-iminen. |
| US4837227A (en) * | 1977-12-13 | 1989-06-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use |
| FR2512024A1 (fr) * | 1981-08-27 | 1983-03-04 | Adir | Ethers tricycliques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1989
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- 1989-03-09 JP JP1057656A patent/JPH024740A/ja active Pending
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- 1989-03-09 DK DK115289A patent/DK115289A/da not_active Application Discontinuation
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| FI891099L (fi) | 1989-09-12 |
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| KR890014515A (ko) | 1989-10-24 |
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