JPH0247468B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中、 Ｒは１〜５の炭素原子をもつアルキル、１〜５
の炭素原子をもつヒドロキシアルキル、アルキル
スルホン基、アミノアルキル基、ただしその基に
おいてアルキルは１〜５の炭素原子を含有し、ア
ミノ基は線状又は環状の第２又は第３アミンであ
る、を表わし、 R₁は−OHを表わし、 R₂は基 式中、tert−ブチル置換器Ｃ（CH₃）₃はアニソ
ール環の３、５又は６の位置にある、 であり、或いは、 R₁及びR₂はともに上記の基（）を表わす、 を有するニトロイミダゾール化合物に関する。

より詳細には、本発明は、一般式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の化合物に関する。

式（）及び（）をもつニトロイミダゾール
は抗原生動物性（とくにトリコモナス撲滅性）及
び抗菌性活性（とくに嫌気性微生物に対して）を
有し、同時に突然変異誘発性活性を示さないこと
が発見された。従つて、本発明の化合物は、原生
動物及び細菌性の病気、例えば、幾つかの形態の
トリコモナス症、アメーバ症、ラムブル鞭毛虫症
及び幾つかの形態の嫌気性細菌から誘発される感
染の処置において有用である。

例示の目的でトリコモナス症を参照すると、こ
のトリコモナス症は社会的に相当重要な伝染性感
染性の病気であると考えられる。事実、全世界の
女性人口の約20％が窒トリコモナス症に感染して
ることは十分考慮すべきことである。

全身的及び局所的作用をともに有し、極めて有
効でかつ毒性がなく、妊婦に投与したときに、胎
児の正規の発育に影響を与えない。抗トリコモナ
ス症剤の深索において相当の努力が払われてい
る。

さらに、抗トリコモナス症剤は、デーデルライ
ン桿菌（Bacillus Doderlein）（好酸性乳酸桿菌）
を含む窒内細菌相の自然平衡に悪影響を与えるべ
きではない。

トリコモナス症の処置に対して今日までに知ら
れかつ提案されている化合物の中、下記のものを
挙げることができる。

(a) １−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−
５−ニトロイミダゾール（ヤコブら、米国特許
第2944641号）、このものはまたメトロニダゾー
ルの名前で知られている。しかし窒トリコモナ
スのある種の菌株は本薬剤の作用に対し耐性を
あらわすので、必しも満足できるものではない
ことが知られている。

(b) 低級アルキルにより１位置が置換された、２
−（２−ビニル置換）−５−ニトロイミダゾール
（ミラ−ら、米国特許請第3549626号）。硫黄を
含有する抗原生動物症剤の中間体としても使用
される。

(c) ２−（５−ニトロ−２−フリル）−ビニルピリ
ミジンの誘導体（ミナミら、米国特許第
3464982号）。

(d) 米国特許第3882105号に、原生動物から誘発
される病気及び細菌感染症の処置のため、とく
に抗トリコモナス症剤として、２−アミノ−４
−〔２−（１−低級アルキル−５−ニトロ−２−
イミダゾール）−ビニル〕−ピリミジンの使用が
開示され、かつ特許請求されている。

今日まで治療において使用されているニトロミ
ダゾール化合物はすべて突然変異誘発性活性を示
すことは注目する価値がある。

本発明は、式（）の化合物の製造のために、
５−ニトロ、１−Ｒ−置換、２−ホルミル−イミ
ダゾールを有機溶媒中でtert−ブチル−４−ヒド
ロキシアニソールのハロ−マグネシウム誘導体と
反応させ、その際これら２つ試薬のモル比が、式
（）の化合物において式（）の基が１個存在
するか２固存在するかに依存して、１：１又は
１；２であることを特徴とする方法を提供する。

下記の実施例は、本発明の化合物を、非制限的
に、例示するものである。

実施例 １ 式 の５−ニトロ−１−メチル−イミダゾール−２
−イル−６−tert−メチル−５−ヒドロキシ−２
−メトキシ−フエニル−カルビノール 100mlのテトラヒドロフラン中の18ｇ（0.1モ
ル）の５−tert−ブチル−４−ヒドロキシアニソ
ールを60mlのテトラヒドロフラン中の0.1モル
（40ml）のCH₃MgCl溶液に窒素雰囲気下で約15℃
に冷却して滴下して加えた。添加完了後200mlの
ベンゼンを加え混合物を40〜50℃の温度で蒸発せ
しめた。次いで更に200mlのベンゼンを加え混合
物を蒸発せしめて容量を減少せしめた。濃縮溶液
をベンゼンを用いて220ml容量として次いで100ml
のベンゼン中の15.5ｇ（0.1モル）の５−ニトロ
−１−メチル−２−ホルミル−イミダゾールを滴
下して加え、しかる後混合物を室温で１液放置し
た。希釈塩化水素で中和した後二相を分離し、水
性相を廃棄し、有機相をほぼ乾燥した。

集塊をアセトンに取り、活性炭で脱色しそして
１夜放置した。無定形の黄色生成物４ｇを得た。
生成物の融点は125〜128℃であり、そのＲスペ
クトルを第１図に、NMRスペクトルを第２図に
示す。これらのスペクトルは予期した構造に対応
する。

実施例 ２ 式 の５−ニトロ−１−メチル−イミダゾール−２
−イル−ビス−（６−tert−ブチル−５−ヒドロ
キシ−２−メトキシ−フエニル）−メタン 0.1モルの５−tert−ブチル−４−ヒドロキシア
ニソールの代りに同じ化合物を0.2モル用いそし
て同じくCH₃MgClの量を0.2モルに増加した以外
は実施例１をくり返した。

得られた式（）の生成物は305℃で分解を伴
つて融解した。かくして得られた化合物のIRス
ペクトルを第３図に示す。

実施例１の化合物を毒性及び活性に関して試験
した。その結果治療に使用できる可能性が認めら
れた。

とくに、実施例１の化合物は、次の性質を示す
ことが見出された。

LD₅₀径口、マウス；6100mg／Kg±19％ LD₅₀径口、ラツド；6800mg／Kg±20％ この化合物の試験管内活性（窒トリコモナスの
いくつかの菌株に対して評価）は、平均
0.6mcg／mlであつた。

アメス（Ames）試験での突然変異誘発性活性
（変態活性を伴うもの及び伴わないもの）はなか
つた。

２−アミノ−４−〔２−（１−メチル−５−ニト
ロ−２−イミダゾール）−ビニル〕−ピリミジンと
比較して、犬について動力学（kinetics）の予備
的研究が行われ、以下のことが発見された。

(1) 本発明の化合物の平均寿命は、比較化合物の
平均寿命の約２倍である。

(2) 排出は、約40％は尿を通して、約60％は糞便
を通して起る。

(3) 尿及び血中の代謝物質（まだ同定されていな
い）の存在は約50％に達する。

(4) 抗菌性スペクトルはメトロニダゾールのそれ
と同じである。

上記式（）を有する他の化合物は、すでに記
載した化合物と同様の挙動を示す。すなわち、突
然変異誘発能は存在せず、マウス及びラツトで
LD₅₀経口は5000〜7000mg／Kgであり、窒トリコ
モナスに対する試験管内活性は0.6〜1.0mcg／ml
であつた。

最後に、実施例２の化合物のように、R₁及び
R₂が基（）をを示す式（）の化合物に関し、
窒トリコモナスに対する試験管内活性は約
0.6mcg／mlであり、LD₅₀経口はマウスで7300
mg／Kg±20％であつた。

本発明の化合物は、窒トリコモナス症僕滅剤と
しての使用の他に、最も重要な嫌気性細菌に対し
て活性である。

本発明の化合物の使用に対し、公知のトリコモ
ナス症僕滅剤に対しすでに知られかつ使用されて
いる形態物及び処理物が考えられ、活性化合物の
治療的投与のために同様の投与量が考えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図はそれぞれ実施例１により得
られた化合物のIRスペクトル及びNMRスペクト
ルである。第３図は実施例２で得られた化合物の
IRスペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは１〜５の炭素原子数のアルキル基を
   表わし；R₁は−OHでありそしてR₂が基： を表わし、第三級ブチル置換基がアニソール環の
   ５位置にあり、又はR₁及びR₂は共に上記基（）
   を表わす］ のニトロイミダゾール誘導体。 ２ ５−ニトロ−１−メチル−イミダゾール−２
   −イル−６−tert−ブチル−５−ヒドロキシ−２
   −メトキシ−フエニル−カルビノール。 ３ ５−ニトロ−１−メチル−イミダゾール−２
   −イル−ビス−（６−tert−ブチル−５−ヒドロ
   キシ−２−メトキシ−フエニル）−メタン。 ４ ５−ニトロ、１−Ｒ置換、２−フオルミル−
   イミダゾールが有機溶媒中で５−tert−ブチル−
   ４−ヒドロキシ−アニソールのハロ−マグネシウ
   ム誘導体と反応させられることを特徴とする式 ［式中、Ｒは１〜５の炭素原子数のアルキル基を
   表わし；R₁は−OHでありそしてR₂が基； を表わし、第三級ブチル置換基がアニソール環の
   ５位置にあり、又はR₁及びR₂は共に上記基（）
   を表わす］ のニトロイミダゾール誘導体の製法。 ５ 二つの反応剤が１：１のモル比で反応される
   ことを特徴とする、R₁が−OHでありR₂が基
   （）である式（）の誘導体を製造するための
   特許請求の範囲第４項記載の製法。 ６ ５−ニトロ、１−Ｒ置換、２−フオルミル−
   イミダゾールと５−tert−ブチル−４−ヒドロキ
   シ−アンソールのハロ−マグネシウムの誘導体の
   モル比が１：２であることを特徴とする、R₁及
   びR₂が両方共基（）を表わす式（）の誘導
   体を製造するための特許請求の範囲第４項記載の
   製法。 ７ 該有機溶媒がベンゼンであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第４〜６項の何れかに記載の製
   法。 ８ 有効成分として式 ［式中、Ｒは１〜５の炭素原子数のアルキル基を
   表わし；R₁は−OHでありそしてR₂が基： を表わし、第三級ブチル置換基がアニソール環の
   ５位置にあり、又はR₁及びR₂は共に上記基（）
   を表わす］ のニトロイミダゾール誘導体を慣用的な賦形薬及
   びエキシピエント（exipients）と共に含有する
   ことを特徴とする、トリコモナス症を治療するた
   めの製薬学的組成物。 ９ 該ニトロ−イミダゾール誘導体が５−ニトロ
   −１−メチル−イミダゾール−２−イル−６−
   tert−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシ−
   フエニル−カルビノールであることを特徴とする
   特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０ 該ニトロ−イミダゾール誘導体が５−ニト
   ロ−１−メチル−イミダゾール−２−イル−ビス
   −（６−tert−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メ
   トキシ−フエニル）−メタンであることを特徴と
   する特許請求の範囲第８項記載の組成物。