JPH0250902B2 - - Google Patents

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JPH0250902B2
JPH0250902B2 JP56001642A JP164281A JPH0250902B2 JP H0250902 B2 JPH0250902 B2 JP H0250902B2 JP 56001642 A JP56001642 A JP 56001642A JP 164281 A JP164281 A JP 164281A JP H0250902 B2 JPH0250902 B2 JP H0250902B2
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JP
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fluorophenyl
mol
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chloride
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Kaaru Cherukofusukii Zauru
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EI Du Pont de Nemours and Co
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    • C07C251/72—Hydrazones
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症性ピロールに関する。J.Med.
Chem.第９巻（第４号）第527〜536頁（1966年）
には式 を有する臨床的に試験された抗炎症剤に合成およ
び生物学的活性が記載されている。 米国特許第3709906号明細書には抗炎症剤とし
て有用である２―アルキル―４，５―ジフエニル
プロール誘導体が開示されている。 安全で且つ有効な抗炎症剤に対する要求は引き
続いて存在する。炎症は発赤、発熱、腫脹、およ
び疼痛を特徴とする疾患過程である。種々の型の
関節炎は最も頻繁に生起する慢性で重症の炎症性
疾患である。外傷および感染症の場合にも炎症が
含まれ、従つて抗炎症剤はそれらの治療の際にも
しばしば使用される。大抵の市販されている抗炎
症剤の有用性は毒性および不利な副作用のために
制約されている。多くのものは胃の刺激および他
の作用たとえば血液細胞および中枢神経系におけ
る変化を引き起こす。副腎皮質ステロイドは胃の
刺激および正常な副腎機能を抑制を引き起こす。 本発明は式 （式中、R1は（C1〜C4）ポリリフルオロアルキ
ルであり、R2およびR3の一方はハロゲン置換フ
エニルでありそしてR2およびR3の他方は（C1〜
C2）アルキルチオフエニルまたは（C1〜C2）ア
ルキルスルホニルフエニルである）の化合物それ
らを含有する薬学的組成物および哺乳動物の関節
炎を治療するかまたは疼痛を軽減するためのこれ
らの化合物の使用法に関する。 それらの活性の程度、安全性および／または合
成の容易さのために好ましい化合物としてはR1
がトリフルオロメチルであるかまたはR2および
R3の一方がハロゲン（Ｆ、Cl）置換フエニルさ
らに好ましくはＦ―置換フエニルであるかR2お
よびR3の他方が（C1〜C2）アルキルチオフエニ
ルまたは（C1〜C2）アルキルスルホニルフエニ
ルである化合物である。 それらの活性のために好ましい化合物の例とし
ては （ただし式中、ｍは０または２である）があげら
れる。 本発明の化合物は２，３―ジアリールピロール
から製造することができる。２，３―ジアリール
ピロールを製造するための一つの方法には、２，
３―ビス（４―メトキシフエニル）ピロールを合
成するためJ.Szmuszkovicz氏ら〔J.Med.Chem.
第９巻第527頁（1966年）および米国特許第
3462451号明細書参照〕により使用された操作に
従つて置換されたα―アミノデオキシベンゾイン
をアセチレンジエステルと反応せしめ、ついで加
水分解および脱炭酸を行なう方法が含まれる（反
応系統図）。 ２，３―ジアリールピロールを製造するための
もう一つの方法はT.SeverinおよびH.Poehlmann
両氏の方法〔Chem.Ber.第110巻第491頁（1977
年）参照〕の変法であり、その文献にはモノアリ
ールピロールの製造が記載されている。置換され
たデスオキシベンゾインを使用することにより所
望の２，３―ジアリールピロールが得られる（反
応系統図）。 ４，５―ジアリール―３―アルキルピロールの
製造は数種の方法により行なうことができる。第
一にたとえばA.M.van Leusen氏ら〔Tet.
Letters第5337頁（1972年）参照〕の方法により
製造された４，５―ジアリールピロール―３―カ
ルボキシレートエステルを水素化アルミニウムリ
チウムにより４，５―ジアリール―３―メチルピ
ロールに還元することができる。これはR.L.
HinmanおよびS.Theodoropulos両氏の一般操作
〔J.Org.Chem.第28巻第3052頁（1963年）参照〕
に従つて行なわれる。 第二に４，５―ジアリール―３―プロピルピロ
ールは２―アリルチオピロールのチオークライゼ
ン転位、それに続くラネーニツケルを用いての還
元により製造することができる。これはK.Teo氏
らの一般操作〔Can.J.Chem.第56巻第221頁
（1978年５参照〕に従つて行なわれる。 第三に４，５―ジアリール―３―アルキルピロ
ールはN.EngelおよびW.Steglich両氏の一般的操
作〔Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第17巻第676頁
（1978年）参照〕によりＮ―アリルカルボキサミ
ドから製造することができる。 アルキルチオ官能基の導入は数種の方法で行な
われる。第一にトリフルオロメタンスルフエニル
クロリドはジアリールピロールと直接にそして殆
んど定量的に反応し２―トリフルオロメチルチオ
基で置換された化合物を加える。 第二に他のアルキルチオピロールまたはアルキ
ルスルフエニルクロリド（たとえばメタンスルフ
エニルクロリド）を不活性有機溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキ
サン中−80℃から25℃までの温度で２，３―ジア
リールピロールと反応させることにより直接に製
造できる。 第三に他のアルキルチオ基の導入はまた２―チ
オシアネート誘導体を得るためのチオシアン酸第
二銅、チオシアノーゲンまたはその類似物による
置換反応、そしてその後のアルキルハライドたと
えばメチルヨーダイド、または弗素化されたオレ
フインたたとえばテトラフルオロエチレンの存在
下における加水分解を含む二段階操作により行な
われる。 第四にトリフルオロメタンスルフエニルクロリ
ドは４，５―ジアリールピロール―２―カルボキ
シアルデヒドおよび４，５―ジアリールピロール
―２―カルボン酸と反応して直接に４，５―ジア
リール―２―（トリフルオロメチルチオ）ピロー
ルを与える（それぞれ一酸化炭素および二酸化炭
素の損失を伴う）。 式の化合物の薬学的に適当な塩の製造は塩生
成に関する周知の技術により行なうことができ
る。 以下に実施例をあげてこれらの化合物の製造に
ついてさらに説明する。特に記載しない限りすべ
ての部は重量によるものであり、そして温度は摂
氏（℃）で表わされる。 実施例 １ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―メ
チルチオフエニル）―５―（トリフルオロメチ
ルチオ）―1H―ピロール Ａ ２―（４―フルオロフエニル）―１―（４―
メチルチオフエニル）―エタノン 氷浴中で冷却したメチレンクロリド500ml中
４―フルオロフエニルアセチルクロリド75.4g
（0.438モル）およびチオアニソール54.4g（0.438
モル）の撹拌混合物に塩化アルミニウム58.3g
（0.438モル）量を約20分かけて少量ずつ加え
る。得られる混合物を氷浴中でさらに1.5時間
撹拌しそして次いで1N塩酸１中に注加する。
その混合物をメチレンクロリドで３回抽出す
る。合した有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム、５％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩溶液
で逐次洗浄し、次いで乾燥させそして回転蒸発
によつて濃縮する。残留物を冷エタノールで摩
砕しそして集取すると灰白色固体99.7g（88％、
m.p.135〜138゜）が得られた。 Ｂ ２―（４―フルオロフエニル―４―（ジメチ
ルヒドラゾノ）―１―（４―メチルチオフエニ
ル）―２―ブテン―１―オン エタノール200ml中２―（４―フルオロフエ
ニル）―１―（４―メチルチオフエニル）エタ
ノン52g（0.2モル）およびグリオキサールモノ
（ジメチルヒドラゾン）22g（0.22モル）〔Chem.
Ber.第110巻491頁（1944年）記載のT.Severin
およびH.Poehlamnn両氏の方法により調製〕
の混合物にエタノール200ml中ナトリウム5.1g
（0.22モル）より調製したナトリウムエトキシ
ドの溶液を滴加する。その混合物を３時間加熱
還流し、次いで一夜室温で撹拌する。この混合
物を回転蒸発により濃縮する。残留物を水で稀
釈しそしてメチレンクロリドで３回抽出する。
有機層ゆ合し、乾燥させそして濃縮する。残留
物をメチルシクロヘキサンから再結晶させると
黄色固体46.4g（純度68％、m.p.129〜130℃）が
得られた。 Ｃ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―
メチルチオフエニル）―1H―ピロール エタノール400ml中２―（４―フルオロフエ
ニル）―４―（ジメチルヒドラゾノ）―１―
（４―メチルチオフエニル）―２―ブテン―１
―オン46.4g（0.136モル）および水250mlの撹拌
溶液にヒドロ硫酸ナトリウム153.8g（0.884モ
ル）の全量を一度に加える。その混合物３時間
加熱還流し次いで室温に冷却する。水50mlの量
を加え、次いでその混合物を氷水２に注加
し、沈殿する固体分を集取し、水洗し、乾燥さ
せそして次いでエタノール／水から再結晶させ
ると白色固体28.2g（純度87％、m.p.164〜165
℃）が得られた。 Ｄ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―
メチルチオフエニル）―５―（トリフルオロメ
チルチオ）―1H―ピロール −78℃且つドライアイスコンデンサー下にエ
ーテル50ml中３―（４―フルオロフエニル）―
２―（４―メチルチオフエニル）―1H―ピロ
ール2.8g（0.01モル）および炭酸ナトリウム2.1g
（0.02モル）の撹拌混合物2.8g（0.01モル）に冷
エーテル２ml中トリフルオロメタンスルフエニ
ルクロリド1.5g（0.011モル）の溶液を加える。
その混合物を−78℃で１時間撹拌し、次いで室
温まで加温する。この混合物を過して無機塩
を除去する。液を濃縮しそして残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにより精製、ヘ
キサン／トルエン（60／40）混合物で溶出す
る。クロマトグラフイー処理により得られた生
成物をエタノール／水から再結晶させると白色
固体3.5g（m.p.106〜107゜）が得られた。
C18H13F4BS2に対する元素分析結果は次のとお
りである。 計算値：Ｃ 56.39 Ｈ 3.42 Ｎ 3.65 実測値：Ｃ 56.30 Ｈ 3.52 Ｎ 3.71 実施例 ２ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―メ
チルスルフオニルフエニル）―５―（トリフル
オロメチルチオ）―1H―ピロール Ａ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―
メチルスルフオニルフエニル）―1H―ピロー
ル 氷浴中の酢酸エチル850ml中３―（４―フル
オロフエニル）―２―（４―メチルチオフエニ
ル）―1H―ピロール28.3g（0.1モル）の撹拌混
合物に酢酸エチル500ml中約85％ｍ―クロパー
オキシ安息香酸50g（約0.25モル）の溶液を滴加
する。その混合物を０℃で３時間そして次いで
室温で一夜撹拌する。この混合物を０℃まで再
び冷却させそして結晶性生成物を集取し、冷酢
酸エチルで洗浄しそして次いで乾燥させる。Ｆ
―NMRによりこの固体分は80％スルホンおよ
び約20％スルホキシドを含有していることが示
されたのでこの固体を熱酢酸エチル（65゜）２
に溶解させそしてｍ―クロロパーオキシ安息
香酸4.0gを加える。この混合物を室温まで温度
を下げそして氷浴中で冷却する。結晶状沈殿物
を集取し、冷酢酸エチルで洗浄し、ついで風乾
すると灰色がかつた白色生成物17.1g（純度54
％、m.p.268〜270゜）が得られた。 Ｂ ３―（４―フルオロフエニル）―２―（４―
メチルスルフオニルフエニル）―５―（トリフ
ルオロメチルチオ）―1H―ピロール −73℃でそしてドライアイスコンデンサー下
のテトラヒドロフラン300mlおよびエーテル300
ml中３―（４―フルオロフエニル）―２―（４
―メチルスルフオニルフエニル）―1H―ピロ
ール15.8g（0.05モル）および炭酸ナトリウム
10.6g（0.1モル）の混合物にトリフルオロメタ
ンスルフエニルクロリド約12.8g（0.095モル）
を気体として加える。混合物を室温まで昇温さ
せて（ドライアイスコンデンサーはまだ装着さ
せたまま）３時間撹拌する。この混合物を再び
−78℃に冷却させそしてさらにトリフルオロメ
タンスルフエニルクロリド約3.0gを気体として
加える。この混合物を室温で一夜撹拌（数時間
はコンデンサーのドライアイスを用いて）す
る。さらに別にトリフルオロメタンスルフオニ
ルクロリド3.0gを上記のようにして加えそして
この混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を
過して無機物を除去し、そして液を濃縮す
る固体分21.8gが得られる。これをシリカゲル
上でのクロマトグラフイーにより精製し、そし
て４〜８％酢酸エチルを含有するトルエンで溶
出するとエタノール／水から再結晶後白色固体
の生成物18.2g（純度88％、m.p.204〜206゜）が
得られた。同様の操作で調製された前記試料は
m.p.203〜204゜を有し、そしてC18H13F4NO2S2
下記のような微量分析結果を示した。 計算値：Ｃ 52.04 Ｈ 3.15 Ｎ 3.37 実測値：Ｃ 52.29 Ｈ 3.17 Ｎ 3.25 本発明の抗関節炎剤は活性剤を哺乳動物体内の
薬剤作用部位と接触せしめるような任意の手段に
より関節炎を治療するために投与することができ
る。それらは薬剤とともに、すなわち個々の治療
剤としてか、または治療剤を組み合わせて使用す
るための任意の慣用されている手段により投与す
ることができる。それらは単独で投与することが
できるが、一般的には選ばれた投与経路および標
準的な薬学上の実際に基づいて選ばれた薬学的担
体とともに投与される。 投与される薬量はもちろん既知の因子たとえば
特定薬剤の薬力学的特性、およびその投与方法お
よび投与経路、患者の年令、建康状態および体
重、症状の性質および程度、同時治療の種類、治
療の回数、および所望の効果により変化するであ
ろう。通常１日あたりの活性成分の投与量は体重
Kgあたり約0.05〜40mgでありうる。通常１日あた
りKgあたり0.1〜20mg、そして好ましくは0.2〜10
mgを１日に２〜４回の分割投与量で投与するかま
たは持続性放出形態として投与するのが所望の結
果を得るために有効である。 体内投与のために適当な投薬形態（組成物）は
単位あたり活性成分を約５mg〜約500mg含有する。
これらの薬学的組成物中では活性成分は通常組成
物の総重量を基準にして約0.5〜95重量％の量で
存在するであろう。 活性成分は固体状投薬形態たとえばカプセル
剤、錠剤および粉末としてか、または液体投薬形
態たとえばエリキシール剤、シロツプ剤および懸
濁物として経口的に投与することができ、それは
また滅菌された液体状投薬形態として非経口的に
投与することもできる。 ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担
体、たとえば乳糖、スクロース、マンニトール、
澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸およびその類似物を含有す
る。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使
用することができる。錠剤およびカプセル剤は両
方とも長時間にわたり薬物を継続的に放出せしめ
るための持続性放出生成物として製造することが
できる。圧縮錠剤はあらゆる不快な味を隠蔽し、
且つ大気から錠剤を保護するために糖で被覆する
か、または剤皮で被覆することができ、また腸管
で選択的に崩壊せしめるために腸溶剤皮で被覆す
ることができる。 経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用
性を高めるために着色剤および調味料を含有する
ことができる。 一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）、および関連した糖溶
液およびグルコースたとえばプロピレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールは非経口的溶液
に対して適当な担体である。非経口的投与のため
の溶液は好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当
な安定剤、および必要な場合には緩衝性物質を含
有する。単独でかまたは組合わせて使用される酸
化防止剤たとえば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸
ナトリウムまたはアスコルビン酸は適当な安定剤
である。くえん酸およびその塩およびナトリウム
EDTAもまた使用される。さらに非経口的溶液
は防腐剤たとえばベンザルコニウムクロリド、メ
チル―またはプロピル―パラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。 適当な薬学的担体に関してはこの分野の標準的
参考書であるE.W.マーチン氏著「Remington′s
Pharmaceutical Sciences」に記載されている。 本発明の化合物を投与するための有用な薬学的
投薬形態はつぎのように例示される。 カプセル剤 多数の単位カプセルは標準的な２個１組の硬質
ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状活性成分50
mg、乳糖110mg、タルク32mg、およびステアリン
酸マグネシウム８mgを充填することにより製造さ
れる。 カプセル剤 大豆油中活性成分の混合物を製造し、陽置換ポ
ンプを使用してゼラチンに注入し活性成分50mgを
含有する軟質ゼラチンカプセルを生成する。それ
らのカプセルを石油エーテルで洗浄し且つ乾燥す
る。 錠 剤 多数の錠剤は通常の操作により薬量単位が活性
成分50mg、エチルセルロース７mg、コロイド状シ
リコンジオキシド0.2mg、ステアリン酸マグネシ
ウム７mg、微晶性セルロース11mg、とうもろこし
澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように製造され
る。味を良くするかまたは吸収を遅くするために
適当なコーチングを施すことができる。 この系列の化合物および標準的な薬剤の抗炎症
活性を発見し且つ比較するための方方法で、人の
有効性と良好な相関関係を有するのは補助剤によ
り誘発されたねずみにおける関節炎試験である。 この系列の化合物および標準的な薬剤の鎮痛活
性を発見し且つ比較するための方法で、人の有効
性と良好な相関関係を有するのはフエニルキノン
による捻転試験である。 抗炎症活性および鎮痛活性を測定するために使
用される試験法は、表およびに示された試験
データとともに以下に記載される。 既知補助剤により誘発されたラツトの関節炎 チヤールス・リバー・ルイス系雄性ラツト
（130〜150g）の右後肢の足底部に補助剤（アジ
ユバンド）〔デイフコ社製の熱殺菌され且つ凍結
乾燥されたミコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）を鉱油に５mg／
mlの割合で懸濁したもの〕0.1mlを皮下注射する。
20匹の関節炎にかかつていない対照動物に鉱油を
注射する。それらの動物を２週間飼育し関節炎を
発病せしめる。肢の体積（注射されていない左後
肢）を測定し、そして補助剤を注射されたラツト
を選び出し、病状が同程度の１群10匹からなる処
理群に分配する。関節炎にかかつていない対照動
物を１群10匹からなる２群に分配する。それらの
ラツトに化合物の経口投与量またはPVA―アカ
シア〔ポリビニルアルコール１％、アラビアゴム
（米国薬局方）５％、メチルパラベン0.5％〕（10
ml／Kg）をその日および引き続いて６日間摂食に
より投与する。最終投与の１日後にウゴバシル社
製示差体積計モデル101を使用して肢の体積（注
射されていない左後肢）を測定する。 ［関節炎にかかつている対照動物
の肢の平均体積（ml）］／［関節炎にかかつている対照
動物の肢の平均体積（ml）］※ ※−［処理群の肢の平均体積（
ml）］／−［関節炎にかかつていない対照動物の肢の平
均体積（ml）］ ×100＝対照動物の肢の平均体積からの減少％ 減少％の投与量−応答回帰直線は視覚的に適し
たように片対数紙にプロツトされ、対照動物の肢
の体積からの減少に対するED50％が検査により
決定される。 なお、実施例２の化合物を水性懸濁物として雄
犬２匹および雌犬２匹のそれぞれの群に０（対
照）、５、10および20mg／Kg／日の投与量で１日
１回継続して12日間経口投与した。その結果薬剤
に関連する毒性作用はあらわれなかつた。したが
つて最大耐量は20mg／Kg／日以上であつた。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は（C1〜C4）ポリフルオロアルキル
    であり、R2およびR3の一方はハロゲン置換フエ
    ニルでありそしてR2およびR3の他方は（C1〜C2）
    アルキルチオフエニルまたは（C1〜C2）アルキ
    ルスルホニルフエニルである）の化合物。 ２ R1がCF3である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３ R2およびR3の一方が４―フルオロフエニル
    でありそしてR2およびR3の他方が４―
    CH3SC6H4または４―CH3SO2C6H4である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式 （式中、R1は（C1〜C4）ポリフルオロアルキル
    であり、R2およびR3の一方はハロゲン置換フエ
    ニルでありそしてR2およびR3の他方は（C1〜C2）
    アルキルチオフエニルまたは（C1〜C2）アルキ
    ルスルホニルフエニルである）の化合物を有効成
    分として含有する抗炎症剤組成物。 ５ 式 （式中、R2およびR3の一方はハロゲン置換フエ
    ニルでありそしてR2およびR3の他方は（C1〜C2）
    アルキルチオフエニルまたは（C1〜C2）アルキ
    ルスルホニルフエニルである）の化合物をスルフ
    エニルクロリドR1SCl（式中、R1は（C1〜C4）ポ
    リフルオロアルキルである）と接触させて、式 （式中、R1、R2およびR3は上述したとおりであ
    る）の化合物を製造する方法。
JP164281A 1980-02-19 1981-01-10 Antiinflammatory compound Granted JPS56150060A (en)

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