JPH0247469B2

JPH0247469B2 - Kogakukatsusei2210111jihidoroo100okisojibenzobf*chepinn22iru**puropionsannorasemikahoho

Info

Publication number: JPH0247469B2
Application number: JP13151182A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nohira; Masao Yamamoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-07-28
Filing date: 1982-07-28
Publication date: 1990-10-19
Anticipated expiration: 2002-07-28
Also published as: JPS5921679A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、次の式（）、（式中、＊は光学活性であることを示す。）で表わされる光学活性２−（10，11−ジヒドロ−
10−オキソシベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イ
ル）−プロピオン酸のラセミ化方法に関するもの
である。

従来、すでに次の式（）、で表わされる（±）−２−（10，11−ジヒドロ−10
−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イ
ル）−プロピオン酸は強い抗炎症、鎮痛および解
熱作用を有し、かつ抗炎症作用を有する化合物に
ありがちな消化管障害が少ない安全性の高いもの
であることが知られている（特開昭55−53282
号）。また本発明者らは、当該２−（10，11−ジヒ
ドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−
２−イル）−プロピオン酸（以下ジベンゾチエピ
ン酸と称す）の不斉炭素に着目してその光学活性
体について研究を行つた結果、特定の光学分割剤
を使用すれば（±）−体と（−）−体の光学活性体
に分割できることを見出し、先に特許出願した
（特願昭57−85455号）。

そこで、本発明者らは（±）−ジベンゾチエピ
ン酸を光学分割して、光学活性のジベンゾチエピ
ン酸を収得する際に残るもう一つの光学活性体を
利用すべく種々研究を行つた結果光学活性体を強
酸の存在下に加熱するとラセミ化が起り高収率で
（±）−ジベンゾチエピン酸が得られることを見出
し、本発明を完成した。

従つて、本発明は光学活性ジベンゾチエピン酸
をラセミ化する方法を提供するものである。

本発明によれば、光学活性ジベンゾチエピン酸
のラセミ化は強酸の存在下、当該ジベンゾチエピ
ン酸の熱分解温度で加熱することにより行われ
る。触媒的に作用する強酸以外に特に溶媒は必要
としないが、溶媒中で反応を行うことが好まし
い。強酸類としては、塩酸、硫酸、燐酸臭化水素
酸などの鉱酸や、メタンスルホン酸ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スル
ホン酸類が有効である。これらの強酸はセラミ化
反応に対して触媒的に作用するので、その使用量
は特に限定されないが、ラセミ化の速度を考慮し
て、光学活性ジベンゾチエピン酸に対して1.0〜
5.0倍モル程度用いるもが望ましい。反応溶媒は、
特に限定されず、水のみでも充分であるが、操作
の面から水と有機酸の混合溶媒が望ましく、特に
有気酸として酢酸プロピオン酸などを用いるのが
よい結果を与える。

本発明において、光学活性ジベンゾチエピン酸
を酢酸中、塩酸の存在下に140℃で12時間加熱す
ると100％のラセミ化が起る。またこの反応時間
を22時間とし、反応温度を低下させたところ、ラ
セミ化率は100℃で20％、120℃で76％、130℃で
99％であつた。このように100℃以下の温度でも
セサミ化は起るが長時間を要する。一方高圧示差
熱分析によれば光学活性ジベンチエピン酸の熱分
解温度は約250℃であるので、反応温度はこれ以
下であればよいが、実際には100〜200℃が好まし
い。

上記の如く、本発明方法は、光学活性ジベンゾ
チエピン酸を何ら誘導体とすることなく簡単な操
作でラセミ化できる工業的に有利な方法である。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれらにより何ら制限され
るものではない。

実施例１（−）−２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピ
オン酸｛〔α〕₅₈₉−39.6゜（c1.0、メタノール）｝3.8
8
ｇ（13.0ｍmol）、酢酸13ml、４規定塩酸13mlを
50mlのガラス反応管にとつて封管し、これを140
℃で12時間加熱した。12時間後、室温まで冷却
後、反応液を水50mlにあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗い、芒
硝で乾燥後、溶媒を留去して、3.80ｇ（12.7ｍ
mol）の100％ラセミ化した２−（10，11−ジヒド
ロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２
−イル）−プロピレオン酸｛〔α〕²⁵ ₅₈₉０℃（c1.0メ
タノール）｝を得た。

実施例２実施例１と同様の操作を反応温度100℃、110
℃、120℃、130℃で行なつた。22時間後のラセミ
化率はそれぞれ20％、58％、76％、99％であつ
た。

ラセミ化率は（１−〔α〕₅₈₉反応後／〔α〕₅₈₉反応前）×100
（％）で表示した。

実施例３（−）−２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロ
ピオン酸｛〔α〕₅₈₉−39.6゜（c1.0、メタノール）｝
2.98ｇ（10.0ｍmol）、４規定塩酸1.0mlを50mlの
ガラス反応器にとり、封管し、150℃、12時間加
熱した。実施例１と同様の処理を行ない〔α〕²⁶ ₅₈₉
−8.4゜（c1.0、メタノール）の（±）−２−（10，11
−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−２−イル）−プロピオン酸（ラセミ化率79
％）を2.91ｇ（9.8ｍmol）得た。

実施例４（±）−２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピ
オン酸｛〔α〕₅₈₉＋39.6゜（c1.0、メタノール）｝2.9
8
ｇ（10.0ｍmol）、酢酸10ml、４規定塩酸10mlを
50mlのガラス反応管にとつて封管し、これを140
℃で12時間加熱した。室温に冷却後、実施例１と
同様な処理を行なうと、2.93ｇ（9.8ｍmol）の
100％ラセミ化した２−（10，11−ジヒドロ−10−
オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
−プロピオン酸｛〔α〕²⁵ ₅₈₉0゜（c1.0、メタノール）
｝
を得た。

参考例１実施例１で得た（±）−２−（10，11−ジヒドロ
−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−
イル）−プロピオン酸3.80ｇ（12.7ｍmol）をメタ
ノール22mlに加え、加熱溶解した後、メタノール
還流温度化で（−）−１−フエニルエチルアミン
1.23ｇ（10.2ｍmol）のメタノール５ml溶液を滴
下し、しばらく加熱還流させ、室温にて一夜放置
した。析出した結晶を過し、（＋）−２−（10，
11−ジヒドロ−10−オキソシベンゾ〔ｂ，ｆ〕チ
エピン−２−イル）−プロピオン酸・（−）−１−
フエニルエチルアミン塩の粗体1.73ｇを得た。こ
の塩をメタノールから再結晶することにより、該
塩の精製品0.95ｇ（2.3ｍmol）を得た。収率〔用
いた原料中の（＋）−体に対し〕35.7％。〔α〕²⁵ ₄₃₅
−16.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）、mp177〜179℃。

この塩0.82ｇ（2.1ｍmol）に２規定の水酸化ナ
トリウム水溶液を1.2ml加えてエーテル抽出した。
この水層に４規定塩酸0.8mlを加えて酢酸エチル
で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽出液を芒
硝で乾燥し、溶媒を留去して粗結晶0.62ｇを得
た。これをアセトン−ヘキサンから再結晶し、
（＋）−２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオ
ン酸0.56ｇ（1.9ｍmol）を得た。収率90.3％。
〔α〕²⁵ ₅₈₉＋39.6゜（ｃ＝1.0、メタノール）。mp133.
5
〜134.5℃

Claims

【特許請求の範囲】１光学活性２−（10，11−ジヒドロ−10−オキ
ソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プ
ロピオン酸を強酸の存在下に加熱することを特徴
とする、光学活性２−（10，11−ジヒドロ−10−
オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
−プロピオン酸のラセミ化方法。