JPH0219348A - セレジリン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（■）： ＣＨ。

Ｐｈ−ＣＨｚ−ＣＩ−Ｎ−ＣＨｚ−Ｃ−ＣＨ、ＨＣｌ（
１）ＣＨ３ 〔式中、ｐｈはフェニルである〕で表わされるセレジリ
ン塩酸塩の製造方法に関する。

式（＋）の塩は既知物質であり、そして特にその（Ｒ）
−（−）−鏡像異性体の形で存在する場合、選ｊＲ的Ｍ
ＡＯＢインヒビターが、パーキンソン病の治療に使用さ
れる。

セレジリンの製造のための種々の方法は、ｌ−フェニル
−２−メチルアミノプロパンから出発し、そしてこれは
、適切な文献にこれまで記載されて来た種々の方法によ
りプロパルギル化される。

従来技術の方法（ＧＢ特許第１０３１４２５号、ＯＥ特
許第２７１４３７号）の１つによれば、上記出発化合物
は、１００°Ｃでたとえば７時間、ジブロモプロペンと
共に暖め、そしてそのようにして形成された中間体が続
いて脱臭化水素化され、そしてたとえば１６時間、水酸
化カリウムの煮沸？′＠液の作用により異性体化される
。この方法はかなり労力が必要であり、且つ技術的観点
から時間がかかり、そして大規模的な製造のためには不
適切である。

もう１つの既知方法（ＮＬ出願第６６０５９５６号、Ｏ
Ｅ特許第２５１５６０号）においては、出発化合物の１
−フェニル−２−メチルアミノプロパンがプロパルギル
アルデヒドと反応せしめられ、そしてその中間生成物が
アルミニウムアマルガムにより還元にゆだねられる。重
大な欠点が、使用されたアルデヒドの不安定性及び強い
刺激性質にある。

他の方法（ＯＥ特許第２５２９０１号）によれば、出発
化合物が、３０時間にわたって高温で、ジオキサン中、
ホルムアルデヒド及び塩化第一銅の存在下でアセチレン
との反応によりプロパルギル化される。この方法は、積
大な時間の浪費及びアセチレン操作の危険性により不都
合である。

技術的により可能なルート（ＧＢ特許第１０３１４２５
号、ＤＥ特許第１２２７４４７号）は、■−フェニル２
−クロロプロパンによるＮ−メチル−プロパルギルアミ
ンのアルキル化に基づかれる。この場合、主な欠点は、
所望する生成物の低収率及び出発化合物のＮ−メチルプ
ロパルギルアミンの高価さ（高い費用）にある。

セレジリンの調製のためのさらに他の既知の方法は、ト
ルエン（ＮＬ出願第６６０５９５６号、ＵＳ特許第３４
９６１９５号、ＧＢ特許第１０３１４２５号、ＯＥ特許
第２７１４３７号）において、リチウムアミドの存在ド
で同じ溶媒（ＣＨ特許第３９３３０６号）中において、
又は約６５°Ｃの温度でベンゼン及び水酸化ナトリウム
水溶液の二相二元システム（ＥＰ第９９３０２号、ＨＵ
第３５６３０号）のいづれかにおいて、高温で臭化プロ
パルギルによる１−フェニル−２−メチルアミノプロパ
ンのアルキル化を含んで成る。これらの最後の方法の通
常の欠点は、高温でのある化学物質の処理に関連するそ
れらの技術的困難性及び特に熱不安定性及び特に強アル
カリの存在下で臭化プロパルギルの容易な重合にある。

セレジリン塩基は、エタノール中、塩化水素の使用によ
り（ＯＥ特許第２７１４３７号）、ベンゼン−エタノー
ル混合液中において（ＥＰ第９９３０２号）又はエーテ
ル中において（Ｆｏｗｌｅｒ　Ｊ、Ｓ、、Ｊ、Ｏｒ［！
。

Ｃｈｅｗ、　４２．２６３７．１９７７）　、その塩酸
塩に転換される。

本発明の方法は、１−フェニル−２−メチルアミノプロ
パンと、５°Ｃ〜反応混合物の沸点の温度範囲で不活性
有機溶媒中において、少なくとも１．１当量の量での臭
化プロパルギル及び炭酸カリウムの混合物とを反応せし
め、そしてその形成された塩基を、続いてイソプロピル
アルコール（２−プロバノール）中において塩化水素に
より塩酸塩に転換することを含んで成る。アルキル化の
ための適切な有機溶媒は、塩素化脂肪族炭化水素、たと
えば塩化メチレン又はクロロホルム、及び低級アルコー
ル、たとえばメタノール及びまたジメチルホルムアミド
である。

炭酸カリウムは、反応において２倍の役割を有する。す
なわち、それは生成された臭化水素に結合するのみなら
ず、また同時に、使用される不活性有機溶媒と一緒に、
出発化合物の１−フェニル２−メチルアミノプロパンの
求核性を実質的に高め、従って、アルキル化を促進する
。明らかに、類似するアルキル物質、たとえば炭酸ナト
リウム又は炭酸カルシウムは、同等の効果を付与しない
ことが見出された。また、驚くべきには、たとえば芳香
族炭化水素との組合せは、反応収率の相当の低下をもた
らす。塩酸塩を調製するための反応媒体としてのイソプ
ロピルアルコールは、塩の結晶化が高収率で進行し、そ
してさらに示唆された溶媒が、ひじょうに純粋な材料を
得るためにひじょうに高い精製効果を有する事実にある
実質的な利点を提供する。

アルキル化（プロパルギル化）のための適切な出発材料
は、ラセミ化合物の１−フェニル−２メチルアミノプロ
パン及びその光学的に活性的なキラル異性体の両者であ
る。

従って報告された調製ルートは、激烈な反応条件又は危
険な化学物質の使用を除き、そして比較的高い収率及び
卓越した純度グレードで所望する物質を提供する。

次の例は、例示的であって、限定的ではない。

拠−土 （Ｒ）−（−）−デスオキシエフェドリン塩酸塩２０　
ｇ　（０，１０８モル）の水７０ｄ溶液に、冷却しなが
ら、５Ｎの水酸化ナトリウム溶？Ｆｉ、２４　ｄ及びク
ロロホルム８０ｍ１を添加する。振盪した後、有機相を
分離し、そして水性相をクロロホルム１０ｍ１により抽
出する。集められたクロロホルム抽出物を乾燥せしめ、
そして無水炭酸カリウム（２４，５ｇ　、　１．６５当
量）の充填物を有する反応容器中に濾過し、そして乾燥
剤をクロロホルム１０〜２０ｍ１により洗浄する。その
撹拌された不均質混合物を、臭化プロパルギルＩＯ，２
ｍｊ！　（１，２５当畦）により処理する（１回で又は
５分以内で）。その混合物を、初めに必要なら、反応混
合物の温度が３０〜３５°Ｃを越えないように水により
冷却しながら、３時間撹拌する。ベンゼン（５０ｍＮ）
、クロロホルム（１０ｍｌ）及び水（１２５ｄ　）の添
加の後、撹拌し、有機相を分離し、水により洗浄しく２
Ｘ５０＋１）、そして６〜７％の塩酸（１３０及び４５
ｄ）により２度抽出する。集められた酸性抽出物をベン
ゼン（３０ｍｌ）により洗浄し、潮水性アンモニア３０
ｍ１によりアルカリ性にし、そして形成された油状沈澱
物をベンゼン又はトルエン（１００及び３０ｄ）中に取
る。集められた有機相を水（４０及び３０ｄ）により洗
浄し、真空中で蒸発乾燥せしめる。残渣をイソプロピル
アルコール（３０＋＋Ｒ）中に溶解し、そして酸化水素
ガスを、撹拌し、そして冷却しながら、ン容液のｐＨが
約３になるまで導入する。その溶？Ｆｌｔを接種し、そ
して初めに２０°Ｃで３時間、そしてその後、＋５゛Ｃ
で５時間結晶化せしめた。結晶を吸引により分離し、イ
ソプロピルアルコール（約１０ｍｌ１）により洗浄し、
そして場合によっては乾燥せしめる。生成物を熱いイソ
プロピルアルコール４０Ｉｄ中に溶解し、活性炭０．２
　ｇを添加し、そして短い間の煮沸の後、その混合物を
濾過する。

濾液を蒸発せしめ、３５〜４０戚の体積にし、そして結
晶化及び結晶の単離を上記条件下で行ない、融点１４０
．５〜１４１．５°Ｃ１旋光度（α）　２ｂ’　−１１
，９７゜（ｃ　＝　６．５、水）及び高性能液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により処理後、９９．９％純
度を有する（Ｒ）−（−）−セレジリン塩酸塩（１）　
１３．７ｇ（５６，６％）を得る。

阻−１ 式（ＩＩ）の（Ｓ）−（＋）−デスオキシエフェドリン
１４．９ｇ　（０，１０モル）のメタノール８５ｄ溶液
に、無水炭酸カリウム１５．２ｇ　（１，１当電）を添
加し、そして臭化プロパルギル１３．１　ｇ　（１，１
当量）を、５°Ｃの温度で撹拌しながら５分以内で滴下
する。その混合物の撹拌を、この温度で２４時間続ける
。その後、それをトルエン又はベンゼン１５０ｄ及び水
１２５−により希釈する。短い間の撹拌及び相の分離の
後、トルエン層を水２　Ｘ　７５　ｍｌにより洗浄し、
硫酸ナトリウムＬで乾燥せしめ、そして回転真空蒸発器
上で蒸発せしめる。その残渣を減圧下で薄留しく水ポン
プ）　　；　　１２６〜１２９”Ｃの範囲の沸点の両分
を集める。収量は塩基１２．２３ｇであり、これは例１
の方法により、イソプロピルアルコール中、塩化水素の
使用により塩酸塩に転換され、沸点１３９．５〜１４１
’Ｃ１旋光度（α）を直＋１１．９５°　（ｃ　＝　６
．３、水）及びＨＰＬＣ処理後、９９．９％純度を有す
る（Ｓ）−（＋）−セレジリン塩酸塩１１．５ｇ　（５
１，４％）を得る。

外−主 例２の方法を（り返す。但し、メタノールの代わりにジ
メチルホルムアミドを使用し、そしてその反応を３０″
Ｃの温度で２．５時間にわたって行なう。従って式（［
１）の（Ｒ）−（−）−デスオキシエフェドリンは、５
１．７％の収率で式（Ｌ）の（Ｒ）−（−）−セレジリ
ン塩酸塩を付与する。

その生成物の生理化学的性質は、例１の生成物の性質と
同じである。

例−」ユ 例１の方法を（り返す。但し、クロロホルムの代わりに
塩化メチレンを使用し、そしてその反応を、混合物の沸
点で行なう。従って、式（ＩＩ）Ｈ（Ｊのラセミ性デス
オキシエフェドリン塩酸塩は、５２．６％の収率で弐（
１）の（±）−セレジリン塩酸塩を付与する。その生成
物の融点は、１３０〜１３１．５°Ｃの範囲である。

■−工 反応を例１の方法により行ない、そしてその得られた反
応混合物を、例２の方法（但し、クロロホルムの代わり
にジクロロエタンを用いる）により処理する。（Ｒ）−
（−）−デスオキシエフェドリン（ＩＩ）は、それぞれ
４７．８％又は４９．２％の収率で（Ｒ）＝（−）−セ
レジリン塩酸塩（１）を付与する。その生成物の性質は
、例１の生成物の性質に相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｐｈはフェニルである〕 で表わされるセレジリン塩酸塩の製造方法であって、下
   記式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｐｈはフェニルである〕で表わされる１−フェ
   ニル−２−メチルアミノプロパンと、＋５℃〜反応混合
   物の沸点の温度範囲で不活性有機溶媒中において、少な
   くとも１．１当量の量での臭化プロパルギル及び炭酸カ
   リウムの混合物とを反応せしめ、そして形成された塩基
   を、イソプロピルアルコール中において塩化水素により
   塩酸塩に転換することを特徴とする方法。 ２、塩素化炭化水素、たとえばクロロホルム、塩化メチ
   レン又はジクロロエタン、又は低級アルコール、たとえ
   ばエタノール又はメタノール、又はジメチルホルムアミ
   ドを、前記不活性有機溶媒として使用することを特徴と
   する方法。