JPH024772A - ４‐ペンタフルオロフエノキシピペリジンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式！ 〔式中、ＲＩ　Ｈ水素またはアリールでありそしてＲＨ
水素、シアノ、低級アルキル、アリール低級アルキル、
ビスアリール低級アルキル、アミノ低級アルキル、（低
級アルキルアミノ）低級アルキル、（ジ低級アルキルア
ミノ）低級アルキル、（ジ低級アルキルホスフィニル）
低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキルおよび式（
式中、Ａは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低
級アルキニレンであり、ｍは０または１の値を有する整
数であり、Ｗ　ｊｄ　ＯＨ２またはＮＲ７であり、Ｒ７
は水素、低級アルキルまたはアリールでありそしてｐＦ
ｉｏ”＊たは１の値を有する整数である）の基からなる
群から選択された１価の基である〕の４−ペンタフルオ
ロフェノキシピペリジンに関するものである。この化合
物は、単独でまたは１またはそれ以上の薬学的に許容し
得る担体と組み合わされて、苦痛を軽減し、うつ病を治
療し、血圧を低下させそしてけいれんを治療するのに有
用である。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、示し
た式または名称は、その立体的、光学的および幾例学的
異性体ならびに薬学的に許容し得る酸付加塩および溶媒
和物（例えば水和物）を包含する。

本発明の４−アリール−４−アリールオキシピペリジン
の下位化合物は、 （ａｌ　　Ｒが水素であシ、 （ｂｌ　　Ｒが低級アルキルであり、 （ｃｌ　　Ｒがアリール低級アルキルまたはビスー了り
−ル低級アルキルであり、 （ａ）　　Ｒがアミノ低級アルキル、（低級アルキルア
ミノ）低級アルキルまたは（）低級アルキルアミノ）低
級アルキルであり、 （ｅ）　　Ｒがヘテロアリール低級アルキルであり、（
ｆ）　　Ｒカ（ジ低級アルキルホスフィニル）低級アル
キルであり、 （ｇ）　　Ｒが式 （式中、八は低級アルキレン、低級アルケニレン寸たは
低級アルキニレンであシ、ｍは０またＶｉｌの値を有す
る整数でおり１．ＷはＯＨ２またはＮＲ７であり、Ｒ７
は水素、低級アルキルまたはアリールでありそしてｐけ
０または１の値を有する整数である）の基であり （旬　Ｒが式 （式中、ｒは２またＦｉ３の値を有する整数であり、Ｓ
は０または１の値を有する整数であり、Ｒ５は水素また
は低級アルキルでありそしてＲ４はハロゲンまたは低級
アルキルである）の基であり、 （式中、ｒは２または３の値を有する整数であり、Ｓは
０〜２の値を有する整数であシそしてＲ２ｆｌハロゲン
、低級アルキルまたは低級アルコキシである）の基であ
り、 （１）Ｒが式 （ｍｌ　　Ｒ’が水素であり、 （ｎ）　　Ｒ’がアリールであり、そして（式中、又は
）−ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたハトリ
フルオロメチルでありそしてｙは０または１の値を有す
る整数である）のアリール基である式■の化合物である
。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる“低級アルキル”なる語は、メチル、エチル、１−
プロピル、２−プロピル。

１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキシ
ル、４−ヘゾチルなどのような不飽和を含有せずそして
式−ＣｘＨ２ｘヤ、（式中Ｘは１〜７の値を有する整数
である）を有する直釦状または有枝鎖状の炭化水素基を
意味する。“′低級アルコキシ”なる語は、メトキシ、
エトキシ、１−お工び２−プロｒキシ、１．２−ツメチ
ルエトキシ、１−ブトキシ、１−および２−ペントキシ
、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシなどのような式−〇
〇ｘＨ２ｘ＋、（式中ｘｒｒ１１〜７の値を有する整数
である）の非環式有機基を意味する。′ハロゲン”なる
語は、弗素、塩素、臭素および沃素からなる群の１ｓを
意味する。“アリール”なる語は、場合によってはハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオ
ロメチルからなる群から選択された１またはそれ以上の
置換分によって置換されていてもよいフェニル基を意味
する。″アリール低級アルキル”なる語は、アリール置
換分を有する低級アルキル基を意味する。′ヘテロアリ
ール”なる語は、場合によってはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびオキソからなる群から選択さ
れた１またはそれ以上の置換分によって置換されていて
もよい例えばベンゾイソオキサシリル、インドリル、ベ
ンゾイミダゾリルなどのような芳香族複素環式モノ−ま
たはノ環状基を意味する。６ヘテロアリ一ル低級アルキ
ル″′なる語は、ヘテロアリール置換分を有する低級ア
ルキル基を意味する。１アミノ”なる語は、式−Ｎ）（
２の基を意味し、１低騒アルキルアミノ”なる語は、窒
素原子上において低級アルキル基によって置換されたア
ミン基を意味する。′アリール低級アルキルアミノ”な
る語は、窒素原子上においてアリール低級アルキル基に
よって置換されたアミノ基を意味する。１）低級アルキ
ルボスフィニル”なる語は、式 反応図式Ａ （式中　Ｒ５およびＲ６Ｆｉ低級アルキルである）の基
を意味する。＠（ジ低級アルキルホスフィニル）低級ア
ルキル”なる語は、ジ低級アルキルホスフィニル置換分
を有する低級アルキル基を意味する。

本発明の４−ペンタフルオロフェノキシピペリジンは、
以下の反応図式に示される方法によって合成される。

式中、Ｒは前述した通りである。

反応図式Ａに示されたように、式Ｉの化合物（但し、式
中、ＲＦｉ水素である）は、１−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジン（１ａ）をペンタフルオロフェノール（
２ａ）と反応させて１−ベンジル−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン（３ａ
）を生成させ、次にこれを４−　（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン（４ａ）に変
換させるととくよって製造される。得られたこの化合物
から種々な１−置換誘導体（５ａ）を製造することがで
きる。

１−ベンジル−４−ヒドロキシヒヘリシン（１ａ）とペ
ンタフルオロフェノール（２ａ）との反応は、トリフェ
ニルホスフィンおよびジエチルアゾノカル？キシレート
の存在下で行われる。好ましくは、トリフェニルホスフ
ィンおよびジエチルアゾジカルがキシレートは、化学量
論的な量より僅かに過剰の量で使用される。トリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾノカルポキシレートの
約１０憾過剰の使用が好適である。

反応は一般に、非反応性有機溶剤中において約５〜５０
℃好適には約２０〜３０℃の温度で行われる。適当な溶
剤は、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどのよう
な芳香族炭化水素を包含する。ベンゼンが好適でアル。

４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリジン（４ａ）を与える１−ペンツルー４−　
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン（３ａ）のベンジル保護基の除去は、−般に、
接触還元によって達成される。適当な触媒（例えば、パ
ラジウム、白金など。１０チパラジウム付炭素が好適で
ある）の存在下的１０〜６０　ｐｓｉ好適圧は約４０〜
５０ｐｓｉの圧力および約５〜５０℃好適には約２０〜
３０℃の温度における水素との反応が、有利な脱保護手
段として示唆される。

４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリシン（４ａ）の１−位における置換は、当該
技術において知られている多数の方法の何れかの方法に
よって達成することができる。

式■（但し、式中Ｒｔｊメチルである）の化合物を得る
ために、適当な還元剤（例えば硼水素化す）　ＩＪウム
）の存在下において４−　（２，３，４゜５．６−ペン
タフルオロフェノキシ）ピペリジン（４ａ）をホルムア
ルデヒドで処理することができる。反応は、典型的にア
ルカノール（例λばメタノール、エタノール、１−およ
び２−プロパツールなど。メタノールが好適である）ま
たは水性媒質中において、約０〜８０℃好適には約２０
〜３０℃の温度で実施される。

式Ｉ（但し、式中ＲＶｉ低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、ビス−（アリール）低級アルキル、アミノ低級
アルキル、（低級アルキルアミノ）低級アルキル、（ジ
低級アルキルアミノ）低級アルキル、ジ低級アルキルホ
スフィニル低級アルキルまたはへテロアリール低級アル
ギルからなる群より選択される）の化合物を合成するた
めに、適当な有機溶剤（例えば塩化メチレン、ノクロロ
エタン、ジノ０ロメタン、クロロホルム、ヘキサメチル
ホスホラミド、ジメチルアセトアミド、ツメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどのようなハロ炭化水
素または極性の非プロトン性溶剤。ジメチルホルムアミ
ドが好適である）中において、４−　（２，３，４゜５
．６−　ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン（４ａ
）を所望の置換分Ｒのハライド（好適には塩化物または
弗化物）と反応させることができる。

反応は一般に約２０〜８０℃の温度で行われる。

しかしながら、最適の反応温度は、使用される特定の溶
剤によって変化される。反応は一般に酸受容体（例えば
第３級アミン、アルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩な
ど例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムなどの存在下において実施され
る。

もし必μならば、例えば沃化カリウムのよ５な促進剤も
また使用することができる。

前述したような式 のある置換分の置換は特定の官能基Ｒに合せた種々の機
構によって達成される。例えば、式！（但し、式中、Ｒ
は ど。ｐ−ジオキサンが好適である）中で行われる。もし
必要ならば、反応は適当な促進剤〔例えば塩化銅（り〕
の存在下で行われる。

反応図式ＢＦｉ、本発明の４−アリール−４−（２，３
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピｋＩＪジ
ンの合成を説明する。

である）の化合物は、４−　（２，３，４，５，６−（
ンタフルオロフエノキシ）−１−プロピニルピペリノン
を４−（２−メトキシフェニル）ビペ５）ンおよびノぞ
ラホルムアルデヒドと反応させることによって製造され
る。反応は一般に約５〜１００℃好適には約５０〜８０
℃の温度で非反応性有機溶剤（例えば、エーテル性溶剤
例えばジエチルエーテル、テトラヒトミフラン、ジオキ
サンな式中、Ｒ１ｔ前述した通りであシそしてＡｒはア
リールである。

図示されるように、４−アリール−４−ヒドロキシピペ
リジン（１ｂ）のアニオンをヘキサフルオロベンゼン（
２ｂ）と反応させて４−アリール−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリシン（５ｂ
）を形成させ、このものから種々な１−＃、換誘導体（
４ｂ）を製造することができる。

出発アルコール（１ｂ）のアニオンを生せしめるために
、このアルコールを適当な有機溶剤中で約０〜１００℃
好適には約１０〜８０℃の温度でアルカリ金属水素化物
（例えば水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナト
リウムなど。水素化ナトリウムが好適である）またけ適
当な有機リチウム化合物（例えば、ブチルリチウムまた
はフェニルリチウム）と反応させる。適当な溶剤は、双
極性の非プロトン性溶剤例えばヘキサメチルホスホラミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど
（ジメチルホルムアミドが好適である）を包含する。そ
の後、得られたアニオンを、前述した溶剤媒質中におい
て約０〜５０℃好適には約１０〜２５℃の温度でヘキサ
フルオロベンゼンと反応させる。

更に反応図式Ｂに示されたように、シアン置換訪導体（
５ｂ）を、相当するベンジル−置換訪導体（４ｂ）を釘
て製造することができる。４−アリール−１−ペンツル
ー４−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリノン（４ｂ）　トハロゲン化シアン（例え
ば臭化シアンまたは塩化シアン）との反応は、一般に、
酸受容体（例えばアルカリ金属の炭酸塩および重度酸塩
）の存在下においてハロゲン化炭化水素溶剤（好適には
クロロホルム）中で約り℃〜溶剤媒質の還流温度の温度
（還流温度が好適である）で行われる。

４−アリール−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリシン（３ｂ）の置換ハ、４−　
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン（４ａ）において前述した通りである。

甘だ、本発明の１−置換された４−アリール−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ビイリ
ジンは、前述したような条件下における１−置換された
４−アリール−４−ヒドロキシピペリジン（１ｂりのア
ニオンとへキサフルオロベンゼン（２ｂ）との反応によ
って製造することができる。

本発明の化合物の中には、例えば次のような化合物が包
含される。

１−エチル−４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）ピペリジン ４−（ペンタフルオロフェノキシ）−１＝（２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン １−　Ｖ７／　−４−（２，３，４，５，６−−’！７
ｆｉ　７にオロフエノキシ）ピペリジン １−（２−アミノエチル）　−４−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン１−（２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−４−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン １−　（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル−）　−４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）−４−フェニルピペリジン１−（２−アミ
ノエチル）−４−（４−フルオロフェニル）　−４−（
２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ビイ
リジン １−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミン）エチル〕−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−
４−フェニルピペリジン １−（（＆メチルホスフィニル）メチル）−４−（２−
フルオロフェニル）　−４−（２，３，４，５，（Ｓ−
ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１−（４−（１
−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−２−ブチニル〕）−４−（２，５，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリシン
および １−〔（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３−イル）プロピル）　−４−（２，３゜４．５．
６−　ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピぼ
リジン。

本発明の化合物は唾乳動物における苦痛を軽減する能力
のために、鎮痛剤として有用である。

鎮痛有効性を測定するために使用された操作は無痛覚に
対する標準試験であるマウスにおけるフェニル−ｐ−ベ
ンゾキノン身もだえ試験（Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、　Ｅｉ’ｃｐｔ１．　Ｂｉｏ、　Ｍｅｄ、　９
５巻７２９頁（１９５７年）の変形法である。この変形
操作によって、フエニＡ＝　−ｐ−ベンゾキノン（Ｅａ
ｓｔｍａｎ　、　１２．５　ｍＶ　）を９５壬エタノー
ル５１に溶解しそして溶液を蒸溜水で１０ＱｍＡの容量
にうすめる。この溶液を体重１に１１当り１０ｒｎｌの
投与量で腹腔内的に投与する。

１またはそれ以上の足を内部へ回転して、胴のよじれお
よび屈曲、腹部壁の縮小、を柱前湾および背中の弓なり
を引起す特有の６身もだえ”を示す。

体重１８〜５０２の全体で２８匹の雄のマウス（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　（！Ｄ−１）を、時間応答に対
して使用する。被試験動物に、自由に餌および水を与え
る。試験化合物は蒸溜水に溶解するかまたはＴｗｅｅｎ
　−８Ｇのような適当な表面活性剤１滴を含有する蒸溜
水に懸濁する。

５匹の動物からなる４つの群（２０匹の動物）に、フェ
ニル−ｐ−キノン投与の１５．３０．４５および６０分
前に、試験化合物を皮下的（ｓ、ｃ）着たけ経口的（Ｔ
）、０）に投与する。比較対照群（１群当り２匹の動物
）に、等容量のベヒクルを与える。フェニル−ｐ−キノ
ンの投島後、マウスを別々に１１のビーカーに入れそし
て５分後に１０分観察する。それぞれの動物の身もだえ
の数を記録する。次の式を使用して、阻止係を計算する
。

もっとも大なる阻止係を有する時間をピーク時間とみな
す。

本発明の化合物のいくつかの化合物に対するフェニル−
ｐ−キノン身もだえ試駆の結果は、第１表に示される通
りである。

第　　１　　表 化合物 ４−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリツノ炬酸塩 １−（４−（１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチ ル月−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）キペリジンノオキサ レート ４−（４−クロロフェニル）−４−（２゜３．４，５．
６−　ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンフマレー
ト ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン塩酸塩 ４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン塩酸塩 ４−（４−フルオロフェニル）−４−（２゜３．４，５
．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン塩酸塩 ２（ＣｖＡＣｔｉ（ｓ、ｃ、　）のス クリーニング投与量に おける身もだえの阻止係 ピペリジンマレエート ピペリノン ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　１・３１１
　ＥＤｓｏ値（即ち試験化合物が身もだえの５０１阻止
を示す計算投与量）として記録した。

無痛覚作用は、本発明の化合物を１日につき体１１１４
当す０．１〜５０■の有効な経口的、非経口的または静
脈内的投淋量で処理を必要とする被検者に投与した場合
に達成される。

本発明の化合物はまた、哺乳動物における抗けいれん活
性のために、抗けいれん剤としても有用である。抗けい
れん活性は、ＩＪ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　８１巻４０２頁（１９４４年）
に記載されているメトラゾール致死試験（ＭＴＺ）を使
用して、雄のマウスにおいて測定される。

体重１８〜３０ｆの雄のマウス（Ｃｈａｒ１８ｓ　Ｒｌ
ｖｅｒＣＤ−１）の群を、メトラゾール致死試験に使用
する。試験化合物は、蒸溜水に溶解するか、または、不
活性である場合は、水に懸濁しそしてこれＫ　Ｔｗｅｅ
ｎ　−８０のような表面活性剤を添加する。

試験化合物は、経口的に使用する。投与する投与量は、
動物の体重１−当り溶液または懸濁液１ＱｍｌＶｃ溶解
または懸濁する。比較対照動物（１群当り２匹のマウス
）に対しては、試験化合物の投与のためのベヒクルであ
る水または水およびＴｗｅｅｎ　−８０を与える。メト
ラゾール（ペンチレンチトラゾール）＃ｉ水に溶解（溶
液１０ｄ当りメトラゾール２２５岬の濃度）しそして試
験化合物の投与後１５．３０．６０．９０またＦｉ１２
０分の１回またはそれ以上の間隔で５匹の動物の群に皮
下的に投与する。メトラゾールによる処理後１５分後に
生存している動物の数を測定しそして記録する。次式を
使用してメトラゾール致死からの保護係を計算する。

実質的に時間応答測定と同じ操作によって、投与量範囲
測定を遂行する。投与量範囲測定において、１群当り１
０匹の動物からなる５つの群を使用する。この測定は、
一般に使用したスクリーニング投与量において７０ｅ４
以上致死から保護する化合物について保持する。−次回
帰分析を使用して、　ＥＤｓｏ値（試験化合物がメトラ
ゾール致死の５０係阻止を行う計算投４量）および９５
優信頼限界を評価する。

）、ＩＴＺ試験操作によるいくつかの本発明の化合物の
抗けいれん活性は第２表に示す通シである。

第　　２　　表 化合物 抗けいれん活性 ＥＤ５０．纜Δｑ（ｐ−ｏ、） ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル　　　　８
０係２−４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）ピペリジン塩酸塩 １−シアノ−４−（２，３，４，５，６−ベンタフ　　
　　５５．２ルオロフエノキシ）−４−フェニルビベリ
ゾン フエノパルビタール　　　　　　　　　　　１６．９２
　：　３（ｃｖ／ｉｃｇ（ｉ、ｐ、）におけるメトラゾ
ール致死の阻止係抗けいれん活性は、本発明の化合物を
、１日につき体重１′ｋｇ当り１〜１００１１Ｆの有効
な経口的、非経口的または静脈内的投与量で、処理を必
要とする被検者に投与した場合に達成される。

本発明の化合物は、また、呻乳動物において血圧を低下
させる能力のために抗高血圧剤としても有用である。抗
高血圧活性は、“ＭｅｔｈｏａｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　’　（Ａ、　Ｓｃｈｗａｒｔｚ、　ｇｄ、　
、　Ｖｏｌ　、　ｌ　、　Ａｐｐｌｅｔｏｎ−（！ｅｎ
ｔｕｒｙ　Ｃｒｏｆｔｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、
Ｙ、　、　１９７１年１３５頁〕に記載されている関接
尾カフ法によって自然高力圧ラットで測定した。この操
作においては、５匹の動物からなる１群を、同じ数の動
物の比較対照群と比較して、試験化合物で３日間経口的
に処理する。血圧の降下を、投与後３日目に測定する。

平均動脈自圧（闘Ｈｇ）の減少として、標準化合物の活
性と一緒に、示した代表的化合物の抗高血圧活性は、第
３表に示す通りである。

ＨＲ ベリジン グアネチジン 抗高血圧活性は、本発明の化合物を、１日につき体重１
　ｋｐ当クシ１〜１００１’９有効な経口的、非経口的
または静脈内的投与量で、処理を必要とする被検者に投
与した場合に達成される。

本発明の化合物は、また、哺乳動物における抗５つ応答
を誘起する能力のために、抗うつ剤としても有用である
。抗うつ活性は、抗５つ活性を測定するための標準試験
であるＢｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２０巻１０６〜１２０頁（１９
６３年）およびＪ　、Ｍｅｄ　、　Ｏｈｅｍ、　　２４
巻７４頁（１９８０年）に記載されているラットにおけ
るＬ−５−ヒドロキシトリシトファン強化試験およびマ
ウスにおけるテトラベナジン誘起下垂試験（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　８巻７２頁（１９６９年）〕
によって測定される。

テトラベナジン誘起下垂試験においては、体重２０〜５
９９の雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｃ！
Ｄ−１）を、５匹の動物からなる試験群に使用する。試
験化合物は蒸溜水に溶解または蒸溜水にＴｗｅｅｎ−８
０を１滴加えたものに懸濁しそして体重１ｋｆ当りｌ０
ＣＣの容量で動物に投与する。テトラベナジンメタンス
ルホネート（遊離塩基として７６．７８係）は、蒸溜水
忙溶解しそして溶液の濃度を、動物に腹腔内的（ｉ、ｐ
、）　Ｋ投与される投与量が動物の体重１輪当りテトラ
ベナジン塩基４０１１１１であるように調節する。

試験化合物を、試験動物に腹腔内的Ｑ、ｐ、）にまたは
静口的（ｐ、ｏ−）に投与しそしてその後それぞれ３０
分才たは６０分後にテトラベナジン溶液を投与する。テ
トラベナジン溶液および試験化合物を溶解または懸濁す
るために使用した溶剤を、試験化合物と同じ方法および
同じ間隔で比較対照群に与える。

テトラベナジン溶液の投与後３０分（ｉ、ｐ、）および
６０分（ｐ、ｏ−）後に試験動物を個々のプラスチック
容器（１０に＃　ｘ　８／／　Ｘ　６＃　）　Ｋ入れそ
して１分後に、動物を次のスケールで下垂について評価
する。

眼を閉じる　　　　　　　　４ 眼を％閉じる　　　　　　　３ 眼をオ閉じる　　　　　　　２ 眼を只閉じる　　　　　　　１ 眼をあける　　　　　　　　０ ５匹の動物からなるそれぞれの群に対する全体のスコア
は、０〜２０に変化する。これらのスコアを、試験化合
物の活性の表示として使用する。

ベヒクル−比較対照群スコアを、それぞれの試験の有効
性の測定に対して使用する。もし比較対照スコアが１７
よシ小さく測定される場合は、その結果は捨てそして試
験を反復する。

投与量範囲測定は、一般にスクリーニング投与量におい
て約４５〜５０慢以上下垂を阻止する化合物に対して保
持する。

試験化合物のＥＤｓｏ値即ち試験化合物がテトラペナノ
ン誘起下垂の５０４阻止を示す計算投与量を計算するた
めに、４または５回の投与量を投与しそして１７〜２０
のベヒクル−比較対照スコアのみを使用する。−次回帰
分析を使用して、ＥＤ　ｓｏ値および９５係信頼限界を
評価する。

Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン強化試験においては
、６匹の雄のウイスターラッ）　（Ｗｉｓｔａｒｒａｔ
　）　（それぞれ体重１５０〜２００　ｔ　）からなる
群を使用する。パーイリン塩酸塩は、試験前４時間前に
１係生理学的食塩水中の７５１９々で調整しそして１．
０ｍ＃／ｋｓｙの投与容量で皮下的注射によって投与す
る。試験前３０分前に１薬剤を調興しそして蒸溜水を使
用して投与しそして薬剤が不溶性である場合は適当な表
面活性剤を使用する。比較対照群には、ベヒクルを与え
る。薬剤は１０ＭＩ／ｋｌの投与容量で腹腔内的に投与
する。

Ｌ−５−とＰロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、
蒸溜水中の１．０１１１１７ｋＷで調製しそして１　Ｑ
＋＋＋ｅ／にりに相当する容量で腹腔内的に投与する。

薬剤は無作為方法で投４しそして５−ＨＴＰ処理後１５
分後に動物を１５分観察する。

もし動物が連続前肢間代けいれんを示す場合は、化合物
は５−ＨＴＰ活性を強化するとみなされる。強化はベヒ
クル比較対照に対する正常化強化幅として表示される。

ＥＤｓｏ値（試験化合物が連続前肢間代けいれんの５０
係阻止を行う計算投与量）および９５優信頼限界を、−
次回帰分析によって測定する。

代表的な化合物の抗うつ活性は、第４表に示される通り
である。

第　　４　　表 抗うつ活性 ５−　Ｈ’Ｉ’Ｐ ＴＢＺ １−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）−４−フェ ニルピペリジン塩酸塩 ８．１ １．３ ４−　（２，３，４，５，６−ベンタフルオロフ　　１
４．５エノキシ）−４−フェニルピペリノン マレエート １．０ ４−（４−クロロフェニル）−１−メ チル−４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリノンフマレ ート １１．９ ３８．９ ４−（４−クロロフェニル）−４−（２，３７３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノンフマレ
ート ２０．０ ４−（４−フルオロフェニル）−１− メチル−４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシ）ピペリジン塩 酸塩 ７．０ ５．４ ５−ＨＴＰ　　　　　　ＴＢＺ ４−（２−フルオロフェニル）−１− メチル−４−（２，６，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシ）ピペリジン塩 キサレート ３．８ ４−（４−メチルフェニル）−１−メ チル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリノン塩酸塩 ７．０ ４−（４−フルオロフェニル）−４− （２，６，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリノン塩酸塩 ＜１０ ４．８ ４−（４−メチルフェニル）−４−（２゜３．４，５．
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンマレエート １４．５ ８．３ ４−（２−フルオロフェニル）−４− （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジンマレエート ＜２０ ６．４ １−（ジメチルホスフィニルメチル） ９．１ アミトリブチリン ７．１ １．５ 抗５つ活性は、本発明の化合物を、１日につき体重１陽
当シ１〜１００ｗｑの有効な経口的、非経口的または静
脈内的投与量において、処理を必要とする被検者に投４
することによって達成される。

特定の被検者に対する鎮痛、抗けいれん、抗うつおよび
抗高血圧活性に関して前述した投与量は、個々の必要性
および前記化合物の投与を監督または管理する者の専門
的判断によって調節しなければならないということは理
解されるべきである。更に、前述した投与量は単に例示
でありそしてこれらは如何なる程度においても、本発明
の範囲または実施を限定するものでないということも理
解されるべきである。

本発明の化合物の有効量は、種々な方法の何れかの方法
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液またＦｉ懸濁液の形態で非経口的にそしてまた
ある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に
投与することができる。本発明の化合物は、それ自体有
効であるけれども、安定性、便利さ、増大された溶解度
などの理−由で薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で製
剤化しそして投与することができる。

好適な薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸、硫
酸または硝酸などの鉱酸の塩、例えはカルボキシコハク
酸、クエン酸などのような一塩基性カルゴン酸の塩を包
含する。

本発明の化合物の有効量は、例えば不活性希釈剤または
可食指体と一緒に酔口的に投与することができる。これ
らは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧搾
することができる。

経口的治療投与のために、前述した化合物を賦形剤と混
合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの形
態に使用することができる。これらの製剤は、活性化合
物を少なくとも０．５％含有しなければならないが、特
定の形態によって変化することができそして有利には単
位の重量の４チ〜約７０係の間にある。このような組成
物中の活性化合物のｔは、適当な投Ｊ５′ｊ！ｋが得ら
れるような量である。本発明による好適な組成物および
製剤は静ロ投二単位形態が活性化合物１．０〜３００ｍ
９を含有するように製造される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、また次の成分
を含有することができる。微小結晶性セルロース、トラ
ガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤、澱粉また
はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、ゾロモゲル
ＴＭ　　と５もろこし澱粉などのような崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウムまたはステロテックスのような滑沢
剤、コロイド二酸化珪素のような滑走剤、シュクロース
またはサッカリンのよ５な甘味剤または薄荷、サリチル
酸メチルまたはオレンジ風味料のような風味剤。投与単
位がカプセルである場合は、それは前述した型の物質の
ｔ’ｔかに脂肪油のような液状担体を含有することがで
きる。他の投ふ単位形態は、例えば被膜のような投与単
位の物理的形態を変性する他の押々な物質を含有するこ
とができる。このように、錠剤またにビルは、糖、シェ
ラツクまたは他の腸溶性被層剤で被覆することができる
。シロップは、活性化合物のほかに、シュクロースおよ
び（または）風味料を含有することができる。これらの
神々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋
でありそして使用される量において非毒性でなければな
らない。

非経口的治療投与のために、本発明の活性化合物を、溶
液管たけ懸濁液に混合することができる。これらの製剤
は、活性化合物中なくとも０．１憾を含有しなければな
らないが、その重量１’ｔ　０．５〜約５０係に変化す
ることができる。このような組成物中における活性化合
物の量は、適当な投右量が得られるような量である。本
発明による好適な組成物および製剤は、非経口的投与単
位が活性化合物０．５〜１００■を含有する工５に製造
される。

溶液またＦｉ懸濁液Ｖｉまた、次の成分を含有すること
ができる。注射用の水、生理学的食塩水溶液、不揮発性
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール、または他の合成溶剤のような滅菌希釈剤、
ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌
剤、アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウムのよう
な酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト剤、酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような駿衝剤
および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張
度調整剤。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック
から製造したアンプル、使い捨て注射器またけバイアル
瓶に封入することができる。

以下の実施例は、説明のためにのみ示すものであって本
発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例　１ １−ベンジル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩 ベンゼン２００１ｆｆＪ中の１−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリノン１０．３３Ｆ、ペンタフルオロフェノー
ル９．９３ｔおよびトリフェニルホスフィン１５．５８
ｆの攪拌混合物を、１０℃に冷却する。この温度で、ベ
ンゼン５０Ｒ１中のソエチルアゾジカルゲキシレー）１
０．３５ｆの溶Ｗヲ、１時間にわたって満月する。周囲
温度で２０時間攪拌した後、反応混合物を炉遇しそして
濃縮して油を得る。この油を高速液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１：１の酢酸エチル／ジクロロメタン
で溶ＭＪ）によ如精製する。適当なフラクションを蒸発
して油として１−ベンジル−４−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１４．５ｆを
得る。遊離塩基を相当する塩酸塩に変換させて融点２４
４〜２４６℃の１−ベンジル−４−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩８．
２ｆ（４２％）を得る。

分析値（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５ＮＯ・ＨＯｔに対する）：計
算値：Ｃ！５４．８９係　Ｈ４，３２％　Ｎ３．５６優
実測値：Ｃｎ２Ｓ、３５憾　Ｈ４，５７憾　Ｎ３．５４
係実施例　２ ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリジン塩酸塩 １０係パラジウム付炭素２．Ｏｆに、メタノール２５０
ゴ中の１−ベンゾルー４−　（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）ピペリシン塩酸塩６．Ｏｆを
加える。反応混合物を水素で５０ｐｓｉに加圧しそして
ノに一ル装置上で室温で５時間振盪する。次に１混合物
を濾過しそして濃縮する。

濃縮物を熱インプロパツールから再結晶して融点１８７
〜１９０℃の４−　（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩１．９ｔ（４２憾）
を得る。

分析値（０１＋Ｈ１ｏＦ５Ｎｏ・ＨＣｌに対する）：計
算値：０４３．４９憾　Ｈ３，６２％　Ｎ４．６１係実
測値：　Ｃ！４３．１１１　　Ｈ３，７０係　Ｎ４．５
４係実施例　６ １−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）ピペリシン塩酸塩 メタノール５０ｘｊ中の４−　（２，３，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン５．Ｏｆの攪拌
溶液に、３７優ホルムアルデヒド１５鮮を加える。１時
間還流した後、溶液を水浴温度に冷却し、硼水素化ナト
リウム２．５ｆで処理（少量づつ添加）しそして次に周
囲温度で１時間攪拌する。揮発性物質を蒸発し、残留物
を酢酸エチルにとり、水次いで飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃
縮して油を得そしてこれを高速液体クロマトグラフィー
（シリカゲル、１０チメタノール／ジクロロメタンで溶
ｌ１ｌ）によって精製して油として１−メチル−４−（
２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペ
リノン４．２ｆ１’を得る。この油をインプロＡノール
に溶解しそしてエーテル性塩化水素で−ＩＩ／ｃ酸性に
して融点１５１〜１５３℃の相当する塩酸塩２．３４ｆ
（３９チ）を沈澱させる。

分析値（０１２Ｈ１２Ｆ５ＮＯ・ＨＯｔに対する）：計
算値：　（１７４５，３５％　　Ｈ４，０９１Ｎ４．４
１％実測値：Ｃ４５，０９係　Ｈ４，０６係　Ｎ４．３
１％実施例　４ ｌ−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）エチル〕−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリノンジ塩酸塩 重炭酸ナトリウム５２．４−　（２，５，４，５，６−
ベア１フルオロフエノキシ）ピペリジン４．４４ｔおよ
びジメチルホルムアミド４０ｔｎｌの攪拌混合物を、ツ
メチルホルムアミド２Ｑｍｌ中の２−ジメチルアミノエ
チルクロライド２．１５　ｔの溶液で満月処理する。８
５℃で５時間攪拌した後、反応混合物をｐ遇しそして炉
液を水に圧加しそしイ酢酸エチルで抽出する。有機層を
永次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し次に無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、揮発性物質
を蒸発して油を得る。この油をフラッシュクロマトグラ
フィーによるシリカゲルカラム上で２０係メタノール／
ジクロロメタンで溶離する。所望のフラクションを蒸発
して油として１−　［２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）
エチル〕−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）ピペリジン２．５８ｔを得る。この油をイ
ンプロパツールに溶解しそして溶液をエーテル性塩化水
素で酸性にしてｐｉ４１として融点２７６℃（分解）を
有する相当するジ塩酸塩２，０５ｔＣ２９，３優）を得
る。

分析値（０１ｓＨ１９Ｆ５Ｎ２０・２ＨＣ１に対する）
：計算値：　（！４３．８０４　　Ｈ５，１１％　Ｎ６
．８１％実測値：　Ｃ！４３．８０ｑｂ　Ｈ５，３１係
　Ｎ６．７７係実施例　５ ｌ−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−４
−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
ピペリノンジ塩酸塩 重炭酸ナトリウム１０９．４−　（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）−被リジン４．０？およ
び・ツメチルホルムアミド５Ｑｒｔｒｌの混合物を、ジ
メチルホルムアミド２０Ｍ中のジメチルアミノプロピル
クロライド２．０　Ｏｆの溶液で満月処理する。８０℃
で８時間攪拌した後、反応混合物を炉遇しそして炉液を
水に圧加しそして酢酸エチルで抽出する。有機層を水次
いで塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、揮発性物質を
蒸発して残留物を得る。これをフラッシュクロマトグラ
フィーによるシリカゲル上で２０係メタノール／ノクロ
ロメタンで溶離する。所望のフラクションを蒸発して油
として１−（３−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）プロピル
）−４−（２゜３．４，５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリジン２．７４　ｔを得る。この油をインプ
ロパツールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で酸性に
してｐＨ１として、融点２６０℃（分解）を有する１−
（３−ツメチルアミノプロピル）−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン廖酸塩
１．８９　（２１）を沈澱させる。

分析値（Ｃ！１６Ｈ１＋ＦｓＮ２０・２ＨＣＩに対する
）：計算値：０４５．１８憾　Ｈ５４１優　Ｎ６．５９
チ実測値：（！４４．８２％　Ｈ５，３９係　Ｎ　６．
５３係実施例　６ ｌ−（４−［１−（４−（２−メトキシフェニル）ピベ
ラノンー１−イル〕−２−ブチニル］）−４−（２，３
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン
ノオキサレート ジオキサｙ　１００　ｍ１．　４−　（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）−１−プロビニルビ
ヘリシン５．１　？、４−（２−メトキシフェニル）Ｉ
ｌｌ”イ５−）ン３．８ｆ、ノぐラホルムアルデヒ）’
　２．０？および塩化銅（Ｉ）　０．１ｔの混合物を、
８０℃で２時間攪拌する。次に、反応混合物を冷却し、
酢酸エチル５００Ｈ６でうすめセしてＦ遇する。

Ｆ液を蒸発して残留物を得、これを高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）によってＦ
１！製して油として１−（４−［：１−（４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ブチニ
ル））−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシ）ピペリジン５．７２を得る。この油の２．２
２を温エタノールに溶解しそしてシュウ酸１，１６９の
エタノール溶液次いでジエチルエーテル２００１で処理
して相当するジオキサレート塩を沈澱させる。エタンー
ル／ノエチルエーテル（１：２）から再結晶させて融点
１２３〜１２５℃を有する１−（４−（”１−（４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−２−
ブチニル）　）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）ピペリジンジオキサレート２．Ｑ
ｆ（６６係）を得る。

分析値（ｃ２６）（２８Ｆ５Ｎ３ｏ２・２（ｃｏ２Ｈ）
２に対する）：計算値：０５２．２５係　Ｈ４，６８係
　Ｈ６，０９係実測値：Ｃ！５１．１１嗟　Ｈ４，７０
憾　Ｎ５．９９係実施例　７ ｌ−（４−（１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル））−４−（２，３，４゜５
．６−　ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンジオキ
サレート エタノール２５酩中の１０優パラジウム付炭素０．５２
の懸濁液をエタノール１７５紅中の１−（４−（１−（
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕
−２−ブチニル））−４−（２゜３．４，５．６−ペン
タフルオロフェノキシ）ピペリジン３．４２の溶液で処
理しそして次に周囲温度で４時間水素下で振盪する。混
合物をセライトを通して濾過し次に炉液を蒸発して油と
［７て１−（４−（１−［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン−１−イル〕ブチル）　）　−４−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン３．０２を得る。この油をエタノールに溶解しそして
エタノール５Ｑｍｌ中のシュウ酸１．５７の溶液で処理
する。得られた沈澱をエタノールから再結晶させて融点
１３８〜１４０℃の１−＋４−ＣＩ−（４−（２−メト
キシフェニル）ビペラノンー１−イル〕ブチル）　）−
４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）ピペリジンジオキサレート２．３９（４７チ）を得た
。

分析値（Ｃ＋６１１ｘ２ＦｓＮ５０２・２　（ＣＯ２Ｈ
）　２に対する）：計算値：Ｃ５１，９Ｓ憾　Ｈ５２３
係　Ｈ６，０６係実測値：０５１．５Ｓ優　Ｈ５，３５
４Ｎ５．８５係実施例　８ ｌ−（（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３−イル）プロピル）　−４−（２，３，４゜５．
６−　ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩ｒＩＲ
塩 重炭酸ナトリウム１０ｆ１沃化カリウム０，１０Ｆ、　
４−　（２，３，４，５，＜Ｓ−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリジン４．１３ｔおよびジメチルホルムアミ
１″７５ｍ１の混合物を、ジメチルホルムアミド２５１
中の３−（６−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール３、４１９の溶液で処理し
そして６８℃で５．５時間攪拌する。次に、混合物を冷
却し、水に圧加しそして次に酢酸エチルで抽出する。有
機層を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、揮発性物
質を蒸発し、そして残留物を高速液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）によって精製して
、油として１−［（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−３−イル）プロピル）　−４−（２，３
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン
２．６３　Ｆを得る。この油をノエチルエーテルに溶解
しそして溶液をエーテル性塩化水素でｐｋｌｌに酸性化
して相当する塩酸塩を沈澱させる。インプロパツールか
ら再結晶して、融点１８７〜１８９℃の１−Ｃ−＜６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル
）プロピル）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩１．８０ｆ（１５
，４壬）を得た。

分析値（０２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２０２・ＨＣｌに対する）
：計算値：０５２．４５憾　Ｈ６，９５嗟　Ｎ　５．８
３係実測値：０５２．１０チ　Ｈ３，９９憾　Ｈ５，７
１憾実施例　９ ｌ−４１−（１，３−ジとドロー２−オキソ−２Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノ
ン 重炭酸ナトリウム１０　Ｆ、１−（３−クロロプロピル
）−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール３．５Ｅｌおよびツメチルホルムアミド６０ｍ
１の混合物をジメチルホルムアミド２０ｒｎｌ中の４−
　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
ピペリジン４，０りの溶液で処理しそして７５℃で１．
５時間攪拌する。次に、反応混合物を冷却しそして濾過
する。Ｆ液を水に圧加しそして酢酸エチルで抽出する。

有機層を水次いで飽和塩化す）ＩＪウム溶液で洗浄し次
に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、揮発
性物質を蒸発しそして残留物を、高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、５俤メタノール／ノクロロメタン
で溶離）によって精製する。イソプロピルエーテルから
再結晶して、融漬１１７〜１２０℃の１−〔１−（１，
３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）プロピル）　−４−（２゜３．４，５．６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ・シン３．６ｆ（
５４俤）を得た。

分析値（Ｃ２＋Ｈ２ｏＦｓＮ３０２に対する）：計算値
：０５７．１４憾　Ｈ４，５４チ　Ｎ　９．５２憾実測
値：０５７．０８係　Ｈ４，５３１１Ｎ９．４１％実施
例　１０ １−　（（５，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３−イル）プロピル）−４−（２゜３．４
，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸
塩 重炭酸ナトリウム１０２、沃化カリウム０．１２ｆ、４
−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）ピペリジン５．Ｏｆおよびツメチル−ホルムアミド７
５ｍ１の混合物を、・ジメチルホルムアミ１２５ｍ１中
の３−（３−クロロプロピル）　−５，６−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサソール５、３７　ｔの溶液
で処理しそして７０℃で５時間攪拌する。反応混合物を
炉遇しそしてＰ液を水に圧加しそして酢酸エチルで抽出
する。有機層を水次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過
後、減圧下蒸発して残留物を得る。この残留物を高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離
）によって精製してワックス状の固体として１−　（（
５，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール
−３−イル）プロピル）　−４−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン５，５ｔを得
る。この物質をイソプロパツールに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素でｐＨ１に酸性にして相当する塩酸塩を沈
澱させる。イソプロパツールから再結晶して、融点２１
０〜２１２℃の１４（５，６−ジメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピル）　−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン塩酸［３，３ｔ（３６％）を得た。

分析値（Ｃ２ｘ＋Ｈ２３Ｆ５Ｎ２０ａ・ＨＣｔに対する
）：計算値：０５２．８２係　Ｈ４，６０壬　Ｈ５，３
６４実測値：Ｃ！５２．５６嗟　Ｈ４，６９憾　Ｈ５，
２０４実施例　１１ １−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ビペラソン
ー１−イル〕プロピル）　−４−（２，３，４，５゜６
−ペンタフルオロフェノキシ）ビペリジンジ塩酸塩 炭酸カリウム１０ｔ、沃化カリウム０．１Ｅ１゜４−　
（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン４．０２およびジメチルホルムアミド５Ｑｍｌ
の混合物を、ジメチルホルムアミド２５ｒｎｌ中の１−
（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン４．５６　ｔの溶液で処理し、そして７５
℃で７時間攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物を
水に圧加しそして酢酸エチルで抽出する。有機層を水次
いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。濾過後、蒸発しそして残留物
を高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、７．５４
メタノール／ノクロロメタンで溶離）によって精製する
。適当なフラクション１ｒ蒸発して油として１−（３−
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル
〕フロビル）−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン３．８４ｆを得る。この油
をイソプロパツールに耐解しそしてエーテル性塩化水素
でＰＨ１に酸性にして、相当するノ塩酸塩を沈澱させる
。イソプロパツールから再結晶して、融点２６１〜２６
３℃の１−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ヒヘ
ラジンー１−イル〕プロピル）−４−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩３
．３４ｒ（４４，６１）を得た。

分析値（Ｃ２５Ｈ３ｏＦ５Ｎ３０２・２ＨＣｔに対する
）：計算値：Ｃ５２，４５憾　Ｈ５，５９係　Ｎ　７．
３４４実測値：０５２．３０優　Ｈ５，６０係　Ｈ７，
２ｔＳ係実施例　１２ １−　（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシ）ピペリジンオキサレート ジメチルホルムアミド５０１中の重炭酸ナトリウム１０
Ｆの攪拌混合物を、４−　（２，３，４，５゜６−ペン
タフルオロフェノキシ）ピペリジン４．Ｏ２次いでツメ
チルホルムアミド１０１中の４，４−ビス−（４−フル
オロフェニル）ブチルクロライド４．０６１１！ｊの溶
液で処理しそして次に７８℃で２０時間攪拌する。濾過
後、Ｆ液を水に圧加しそして酢酸エチルで抽出する。有
機層を水次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し次
に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過次いて揮
発性物質の蒸発によって残留物を得次にこれを高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／
ジクロロメタンで溶離）によって精製して油として１−
　（４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル）
　−４−（２，３，４゜５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリノン５、４４　ｔを得る。この油を熱イン
プロパツールに溶解しそしてシュウ酸のエーテル溶液で
酸性にして相当するシュウ酸塩を沈澱させる。イソプロ
パツールから再結晶して、融点１８３〜１８５℃の１−
　（４，４−ビス−（４−フルオロフエニル）ブチル］
　−４−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリジンオキサレート２．７５ｔ（３０，０％
）を得た。

分析値（Ｃ２７Ｈ２４Ｆ７ＮＯ・（ＣＯＯＨ）２に対す
る）：計算値：０５７．９０係　Ｈ４，３３優　Ｎ２．
３３％実測値：ａ５７．７ｉ憾　Ｈ４，２８係　Ｎ２．
３０係実施例　１３ １−（（ツメチルホスフィニル）メチル）−４−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノ
ン ジメチルホルムアミド１００ｍｊ中の炭酸カリウム９．
Ｏｆの攪拌混合物に、４−　（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）ピペリ・シン８．０？および
ジメチルホスフィニルメチルクロライド９．５ｔを加え
る。８０℃で３０時間攪拌した後に、反応混合物を冷却
し、水に圧加し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水
次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。濾過後、蒸発し、残留物を
高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５憾メタノ
ール／ジクロロメタンで溶ＷＩ）によって精製する。所
望のフラクションを蒸発して固体を得、これを昇華させ
て融点１２０〜１２３℃の１−（（ジメチルホスフィニ
ル）メチル〕−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン２．３７ｆ（２２，を係）
を得た。

分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｆ５ＮＯ２Ｆに対する）：計算値
：ｃ４７．０６係　Ｈ４７６憾　Ｎ３．９２％実測値二
（！４７．１５チ　Ｈ４，９５憾　Ｎ３．８７係実施例
　１４ ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−４−フェニルピペリジンマレエート 乾燥ツメチルホルムアミド５０１１１を中の水素化ナト
リウム（油中６０係、６．４ｆ）の懸濁液に、１０分に
わたって、乾燥ジメチルホルムアミド１０（Ｉｌｌ”（
１り４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン２５９の
溶液を加える。５０℃で３０分攪拌した後に、反応混合
物を水浴温度（５℃）に冷却する。次に、乾燥ツメチル
ホルムアミド１００１Ｍ中のへキサフルオロベンゼン１
８．６ｍの溶液を、３０分にわたって加えそして得られ
た混合物を周囲温度で２０時間攪拌する。混合物を水５
００ゴに圧加し、５分攪拌しそして酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
そして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発し、残留物を高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、２０チメタノール／ゾクロロメタ
ンで溶離）によシ精服して油として４−　（２，３，４
，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニル
ピペリジン２１ｆ（４４俤）を得る。

油の試料をイソプロパツールに溶解し、エーテル性マレ
イン酸でＰＩ″１１に酸性圧し次にジエチルエーテルで
うすめる。得られた沈澱を集めそして乾燥して融点１４
１〜１４２℃の４−　（２，３，４゜５．６−　ペンタ
フルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジンマレニ
ー）ｅ？４１゜ 分析値（Ｃｔ　７Ｈ１ａＦ５）τ０・０ａＨａＯａに対
する）：計算値：Ｃ！５４．９０４　　Ｈろ、９５係　
Ｈ５，０Ｓ係実測値：　Ｃ５５，２９４Ｈ４，１１チ　
Ｈ５，１４係実施例　１５ １−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）−４−フェニルピペリジンオキサレート メタノ−／ｌ／　Ｓ　Ｑ　ｍ１ｋｃ、　４−　（２，３
＋４，５＋６−ペンタフルオロフェノキシ）−４〜フェ
ニルピペリジン４．０？および３７係ホルムアルデヒド
水溶液１５酎を加える。７０℃で２時間攪拌した後、混
合物を冷却しそして硼水素化ナトリウム２．５２を少量
づつ添加するようにし２て５分にわたって処理する。周
囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発して半
一固体にする。この半一固体を水５ｒ：Ｊｍｌと一緒に
猜拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機層を水次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発しそして残留物を高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、５係メタノール／ノクロロメ
タンで溶離）によって精製する。所望のフラクションを
合し、次に蒸発して油と［２て１−メチル−４−（２，
５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フ
ェニルピペリジンを得る。この油をインプロパツールに
溶解しそしてエーテル性−シュウ酸でＰＨ１に酸性てす
る。得られた沈澱を集めそして乾燥して融点１５２〜１
５４℃（分解）の１−メチル−４−（２゜３．４，５．
６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリ
ノンオキサレート２．５り（４７憾）を得た。

分析値（Ｃ１ｅＨｔ　６Ｆ５ＮＯ−ｃ！２Ｈ２０４に対
する）：計算値：Ｃ５３，９６壬　Ｈ４，０５婆　Ｎ３
１．３係実測仙：　Ｃ５３，７８４Ｈ４，１７ｃｌ）Ｎ
３．１９％ツ施例　１６ ４−（４−クロロフェニル）　−４−（２，３，４，５
，６−インタフルオロフェノキシ）ピペリノンフマレー
ト ジメチルホルムアミド１０１Ｘｔ中の水素化ナトリウム
（油中６０係、１．０４　Ｆ　）の攪拌懸濁液に、４−
（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５
．Ｏ２を加乏る。５０℃で０．５時間攪拌した後に、反
応混合物を水浴温度に冷却しそしてジメチルホルムアミ
ド１Ｑｍｌ中のへキサフルオロベンゼン３．００　ｊ！
ｌの溶液で少量ツつ添加するようにして処理する。次に
、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に圧加１７次
に酢酸エチルで抽出する。有機層を水次いで飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発して残留物を得そしてこれを高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、１０係メタノール
／ジクロロメタンで溶離）によって精製して油として４
−（４−クロロフェニル）　−４−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンを得る。こ
の油をエタノールに溶解しそしてフマル酸のエタノール
溶液で酸性にする。得られた沈澱を集めて融点１８３〜
１８５℃の４−（４−クロロフェニル）−４−（２゜３
．４，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン
フマレート２．１５ｔ（１８，１５ｑｂ）を得た。

分析値（Ｃ７０７Ｈ１３Ｆ５ＮＯ・Ｃ４Ｈ４０４に対す
る）：計算値：Ｇ！５１．０６憾　Ｈ！１．４４％　Ｎ
２．８４係実測値：０５１．３１憾　Ｈ５６８％　Ｎ２
．９２壬実施例　１７ ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２゜
３．４，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノ
ンフマレート メタノール５ＯＮ中の４−（４−クロロフェニル）−４
−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
ピペリジン３．９２の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（
３７ｔＩ）水溶液）１３Ｍを加える。

６５℃で２時間攪拌した後、混合物を水浴温度に冷却し
そして硼水素化ナトリウム２．３ｆで少量づつ加えるよ
うにして処理する。次に１反応混合物を室温で３０分攪
拌する。混合物を蒸発しそして残留物を酢酸エチルに溶
解する。有機層を水次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発しそして残留物を高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）によって
精製する。所望の７ラクシヨンを蒸発して油として４−
（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン２
．４２を得る。

この油をジエチルエーテルに溶解しそしてフマル酸のエ
ーテル溶液で酸性にする。得られた沈澱を集めて融点１
７１〜１７３℃の４−（４−クロロフェニル）−１−メ
チル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリジンフマレート２．０ｆ（３９，４１係
）を得た。

分析値（Ｃ１８Ｈ１５ＣＩＦ５ＮＯ・Ｃ３ａＨａＯａに
対する）二計算値：０５２．０２係　Ｈ３，７４４Ｎ２
．７６係実測値：Ｃ！５１．９３係　Ｈ３，５２憾　Ｎ
３．０２チ実施例　１８ ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド２Ｑｍｌ中の水素化ナトリウム（
油中６０幅、五８ｆ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミ
ド１００ｍｔ中の４−（４−フルオロフェニル）−４−
ヒドロキシ−１−Ｊｆｋピペリジン１５９の溶液を加え
る。７０〜８０℃で１５分攪拌した稜、反応混合物を水
浴で冷却しそしてジメチルホルムアミド１５１７中のへ
キサフルオロベンゼン１１．６１Ｍの溶液で３０分にわ
たって処理する。

周囲温度で２０時間攪拌した後、混合物を水４［ＩＱｍ
／に圧加し、５分攪拌し次に酢酸エチル（３Ｘ）で抽出
する。有機層を水次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発しそして残留物を高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、１０係メタノール／ジクロロ
メタンで溶離）によって精製して油として４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノン１２．４
Ｆ（４６４）　をｉる。

この油の試料（２，６ｒ）をエタノール２５ｍ１に溶解
し、声をエーテル性塩化水素でＩＫ！１ｌｉ１節しそし
て溶液をジエチルエーテル２００鰹でうすめる。得られ
た沈澱を集めそして乾燥して融点１７０〜１７２℃の４
−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン塩酸塩２．６ｆをｉた。

分析値（Ｃ１ａＨ１ｓＦ６Ｎｏ−ＨＣｌに対する）：計
３５［イｉｊｌ：０５２．５０　％　　Ｈ３，９２％　
　　Ｎｉ４０％実測値：Ｃ５２，６０チ　Ｈ４，０４条
　Ｎ　５．４９チ実施例　１９ ４−（４−フルオロフェニル）　−４−（２，３，４，
５゜６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩 ジクロロメタン３Ｑ フェニル）−１−メチル−４　−　（　２，３，４，５
．６　−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン５．Ｏ
ｆおよヒドリエチルアミン１　ｍｌの冷却溶液に、ジク
ロロメタン１ＱＲ１中のαークロロエチルクロロホルメ
ー）１．６１１ｔの溶液を加える。

周囲温度で２０時間攪拌した後、混合物を水次いで塩化
す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し次に無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を蒸発して残留物
を得次にこれを高速液体クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタンで溶離）によって精製する。Ｐｆ＋
望のフラクションを蒸発して油として１−（１−クロロ
エトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−　１　−　（　２，３，４，５．６−ペンタフルオロ
フエノキシ）ピペリジン４．ｏｒ（６５％）を得る。

この油の一部４．Ｏ２をメタノール５０１に溶解し、還
ｆｉ　（７０℃）下で２時間攪拌し、冷却しそれから蒸
発してガラス状固体を得る。これをメタノール／ジエチ
ルエーテル（１：５０）から再結晶させて、融点１７９
〜１８０℃の４−（４−フルオロフェニル）　−４−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペ
リジン塩酸ｊ１２．４ｆ（７１チ）を得た。

分析値（０１７Ｈ１５Ｆ６Ｎｏ・ＨＯｔに対する）：計
算値：０５１．３３係　Ｈ３，５５係　Ｎ３．５２係実
測値：ｃ５１．２０憾　Ｈ５，４８％　　Ｈ５，３３憾
実施例　２０ ４−（４−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２，
５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン塩酸塩 ジメチルホルムアミド２０１１７中の水素化ナトリウム
（油中６０４．２．２ｆ）の懸濁液に、ジメチルホルム
アミＦ”　５０　ｍｌ中の４−ヒドロキシ−４−（４−
メチルフェニル）−１−メチルピペリジン１１．Ｏｆの
溶液を加える。８５℃１ｃ５０分加熱した後、混合物を
水浴で冷却【２そしてジメチルホルムアミド２ＱＩＩＩ
中のへキサフルオロベンゼン７　ｍｌの溶液で１０分に
わたって処理する。周囲温度で２０時間攪拌した後、混
合物を水２ｏｏｍｔに圧加し、５分攪拌し次に酢酸エチ
ル（２ｘ）で抽出する。有機層を水（２ｘ）次いで塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄しそして無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発して残留物を得そしてこれを高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、１０嗟メタノール
／ジクロロメタンで溶離）によって精製する。所望のフ
ラクションを合しそして蒸発して油として４−（４−メ
チルフェニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１３ｆを得
る。

油の一部（３，（１）をエタノール５０１に溶解【７そ
してエーテル性塩化水素でＰＨ１に酸性にしそしてノエ
チルエーテル２００１７でうすめる。

得られた沈澱を集めそして乾燥して融点１５８〜１６０
℃の４−（４−メチルフェニル）−１−メチル−４−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペ
リジン塩酸塩ｓ、２ｒ（６ｓ４）を得た。

分析値（ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎｏ・ＨＣｌに対する）：計
算値：０５５．９Ｓ嗟　Ｈ４，７０憾　Ｎ３．４４係実
測値：Ｃ５６，１８憾　Ｈ４，８２憾　Ｎ３．５９係実
施例　２１ ４−（４−メチルフェニル）　−４−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ・シンマレニ
ート ジクロロエタン５Ｑ ェニル）−１−メチル−４　−　（　２，３，４，５．
６−ペンタ７ルオロフエノキシ）ピーリジン乙５ｆおよ
びトリエチルアミン２．９　ｍｌの冷却溶液に、ジクロ
ロエタン２０１Ｒｔ中のα−クロロエチルクロロホルメ
ート２，　４　ｙｘｌの溶液を加える。

８０℃で２時間攪拌した後、混合物を冷却し、水次いで
塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し次に無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を蒸発して残
留物を得次にこれを高速液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタンで溶離）によって精製して油と
して中間体力ルパメー）　５．　Ｏ　ｒ　（５４％）を
得る。

この油をメタノール５Ｑｍに溶解し、２時間遠流下で攪
拌しそれから蒸発して半一固体を得る。この半一固体を
水２ＯＮに溶解し、水性炭酸ナトリウムの添加によって
ｐ）１１０に調節しそして酢酸エチル（２Ｘ）で抽出す
る。有機層を水次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗
浄しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発して油として４−（４−メチルフェ
ニル）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）ピペリジン２．７ｆｔ得る。

この油をエタノール２０１に溶解し、マレイン酸（０，
９ｆ）のエタノール溶液で処理し次にジエチルエーテル
３００ｍ１でうすめる。得られた沈澱を集めそ【、て乾
燥して融点１３９〜１４０℃の４−（４−メチルフェニ
ル）−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリノン２．３２（４４憾）を得た。

分析値（（Ａ　５Ｈ１６Ｆ５Ｎｏ−（ａＨＡｏＪに対す
る）：計算値：０５５．８１チ　Ｈ４，２６憾　Ｎ２．
９６係実測値：Ｃ５６，０６チ　Ｈ４，５２チ　Ｎ３．
２９嗟実施例　２２ ４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジンオキサレート ツメチルホルムアミド２０ゴ中の水素化ナトリウム（油
中６０係、５．２　ｆ　）の懸濁液に、ツメチルホルム
アミド１００ゴ中の４−（２−フルオロフェニル）−４
−ヒドロキシ−１−メｆルビベリジン２．Ｏ２の溶液を
加える。８０℃で３０分攪拌した後、混合物を１０℃に
冷却しそしてツメチルホルムアミｒ　５０　ｔｎｌ中の
へキサフルオロベンゼン１５ｍｊで３０分にわたって処
理する。

周囲温度で２０時間借拌した後、混合物を水３００ゴに
圧加し、５分猾拌し次に酢酸エチル（３Ｘ）で抽出する
。有機層を水（２ｘ）次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶
液で洗浄しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する
。

ｐ過後％解剤を蒸発し、て残留物を得次にこれを高速液
体クロマトグラフィー（シリカゲル、５嗟メタノール／
ジクロロメタンで溶離）によって精製する。所望のフラ
クションを合しそして蒸発して油とし、て４−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン８．５　
ｆ　（２１）　ヲ得る。

この油の一部（４，（１）を、温エタノール５０ａｔに
溶解しそしてシュウ酸（０，９ｉ）のエタノール溶液で
処理する。得られた沈澱をエタノール／ジエチルエーテ
ル（１：５）から再結晶して融点１７０〜１７１℃（分
解）の４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４
−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
ピペリジンオキサレート２．４９　（１１係）を得た。

分析値（０１８Ｈ１５Ｆ６ＮＯ・（Ｃ！０２Ｈ）２に対
する）二計算値：０５１．６２％　Ｈ３，６８憾　Ｎ　
３．０１憾実測値：Ｃ５ｉ、２９優　Ｈ３，８５チ　Ｎ
３．２９優実施例　２３ ４−（２−フルオロフェニル）　−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンマレエ
ート ジクロロメタン７ＳＷＬｔ中の４−（２−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペン
タフルオロフェノキシ）ピペリジン１５．３ｒおよびト
リエチルアミン３１の冷却溶液に、ジクロロメタン２５
１１７中のα−クロロエチルクロロホルメー）　６．１
ｒｔｒｔの溶液を加える。周囲温度で５時間攪拌した後
、混合物を酢酸エチル２００１およびジエチルエーテル
１００ｍＪでうすめる。

有機溶液を水次いで塩化す）　＋７ウムの飽和溶液で洗
浄しそして次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過次いで溶剤を蒸発して油として中間体カルバメート
２０ｆを得る。

このカルバメート中間体をメタノール７０酊に溶解し、
７０℃で２時間攪拌し次に蒸発する。

得られた油を水に溶解し、水性炭酸ナトリウムの添加に
よって−１０に調節しそして酢酸エチルで抽出する。有
機層を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を蒸
発して油として４−（２−フルオロフェニル）　−４−
（２，３゜４．５．６−　ペンタフルオロフェノキシ）
ピペリジン１４．．１（９７４）を得る。この油の試料
３．Ｏｆを、エタノール２５ゴに溶解しそしてマレイン
酸（０，９ｆ）の温エタノール溶液で処理する。ジエチ
ルエーテル２００ｇでうすめて相当するマレイン酸を沈
澱させる。メタノール／ジエチルエーテル（１：２０）
から再結晶させて融点１５４〜１５５℃（分解）＋１７
）４−（２−フルオロフェニル）−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリノンマレエ
ート２．４ｔ（６２ｑｂ）を得た。

分析値（Ｃｊ１７Ｈ１５Ｆ６Ｎｏ・０４Ｈ４０４に対す
る）：計算値：Ｃ５２，８３優　Ｎ３．５９係　Ｎ２．
９３係実測値：０５２．３Ｓ係　Ｈ５，６０俤　Ｎ３．
０７係実施例　２４ １−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）　−４−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）ピペリジン ジメチルホルムアミｙ２ｏｙ中の水素化ナトリウム（油
中６０係、０．５Ｆ）の懸濁液を、１−メチル−４−ヒ
ドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペリノン２．０２で処理しそして次に６０℃で２０分攪
拌する。次に１反応混合物を水浴温度に冷却しそしてツ
メチルホルムアミド１０ｍ？中のへキサフルオロベンゼ
ン１．０４１！Ｊの溶液で満月処理する。室温で３０時
間攪拌した後に、混合物を水に圧加しそして酢酸エチル
で抽出する。有機層を水次いで塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発して油を得そしてこの油を、フラッ
シュクロマトグラフィーだよるシリカゲルカラム上で酢
酸エチルで溶離する。所望の７ラクシヨンを蒸発して油
を得る。この油は放置によって固化して融点４５〜４８
℃の１−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−４−（４−トリフルオロメチル７
エ二ル）ピペリノン２．０８９　（６１，１８係）を与
える。

分析値（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ８ＮＯに対する）二計算値：Ｃ
５３，６５俤　Ｈ３，５３係　Ｎ　５．２９係実測値：
Ｃ５３，７５憾　Ｈ３，２７憾　Ｎ５．３８チ実施例　
２５ ４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
シン塩酸塩 ツメチルホルムアミド１０ａ中の水素化ナトリウム（油
中６０係、１．２Ｆ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミ
ド５０ｒｎｌ中の４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルピペリジン６、Ｏｆの溶液に加
える。９０Ｃで１時間加熱した後、混合物を水浴で冷却
しそしてジメチルホルムアミド１０Ｍ中のへキサフルオ
ロベンゼン３．２　ｍｌの溶液で処理する。周囲温度で
２０時間攪拌した後、混合物を水２００紅に圧加Ｌ、５
分攪拌し、次に酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層
を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発して残留物を得次にこれを高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、１０優メタノール／
ジクロロメタンで溶離）によって精製する。ＰＪｒ図の
７ラクシヨンを合しそして蒸発して融点７０〜８０℃の
４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン４ｖを得る。

この固体をエーテルに溶解しそして−をエーテル性基化
水素で１にする。得られた沈澱をエタノール／ジエチル
エーテル（１：４）から再結晶させて融点１５７〜１５
８℃（分解）の４−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−４−（２，３゜４．５．６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリ・シン塩酸塩２，３ｔ（２２チ）を得た
。

分析値（Ｃ１ｑＨ１ａＦｓＮＯ２・ＨＣｌに対する）：
計算値：Ｃ５５，８４チ　Ｈ４，５２俤　Ｎ　３．３１
チ実測値：Ｃｊ５４．５２優　Ｈ４，７４係　Ｎ　３．
４９係実施例　２６ １−ベンツルー４−　（２，５，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−４−フェニルピペリジンジメチル
ホルムアミド７５１１Ｊ中の水素化ナトリウム（油中６
０’Ａ、４．Ｏｆ）の攪拌懸濁液に、ツメチルホルムア
ミド１０ＯＩＩＩｌ中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン２２．６９９の溶液を加える
。混合物をヒートガンで加熱してガスの発生を誘起させ
る。発生が止んだときに、混合物を水浴温度に冷却しそ
してヘキサフルオロベンゼン１８．６１ｆを滴加しそし
て反応を２０時時間桁させる。

次に、反応混合物を氷水５００ｍ１に江別Ｌ７そして水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水次いで飽
和塩化ナト１，１ウム溶液で洗浄し次に無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を蒸発しそして残留物を高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル、１０係酢酸エチル／ノクロロ
メタンで溶Ｗ＃）によって精製して融点８０〜８３℃の
１−ベンツルー４−（２゜３．４，５．６−ペンタフル
オロフェノキシ）−４−フェニルピペリジン５．３６　
ｆ　（１４，５３１）を得た。

分析値（０２４Ｈ２０Ｆ５ＮＯに対する）：計算値：０
６６．５３優　Ｈ４，６２４Ｎ３．２３係実測値：０６
６．５３％　Ｈ４６４チ　Ｎ３．１８チ実施例　２７ １−シアノ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）−４−フェニルピペリジンクロロホルム
１００ｍＡ中の炭酸カリウム１ｓｔの混合物を、クロロ
ホルム５Ｑｍｌ中の臭化シアン３．２２　ｔの溶液で処
理しそして還流（８０℃）下で加熱する。次に、クロロ
ホルム１００成中の１−ベンジル−４−（２，５，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−４−フェニルピ
ペリノン１０．１０ｆの溶液を滴加しそして反応を還流
下で５時間つづける。

濾過後、有機層を水次いで環化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤
を減圧下で蒸発して油を得る。この油をメタノール１０
０１に溶解し、活性炭の存在下で攪拌し次に濾過する。

Ｆ液を濃縮して融卓１１７〜１２０℃の１−シアノ−４
−（２゜３．４，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）
−４−フェニルピペリジン８．Ｏｒ　（９４，５Ｆ）を
得た。

分析値（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０に対する）：計算値：
０５８．７０チ　Ｈろ、５３優　Ｎ７．６１％実測値：
ｃ５８．９６係　Ｈ５，６２係　Ｎ　７．４６係外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアリールでありそしてＲは
   水素、シアノ、低級アルキル、アリール低級アルキル、
   ビス−（アリール）−低級アルキル、アミノ低級アルキ
   ル、（低級アルキルアミノ）低級アルキル、（ジ低級ア
   ルキルアミノ）低級アルキル、（ジ低級アルキルホスフ
   イニル）低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキルま
   たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは
   低級アルキニレンであり、ｍは０または１の値を有する
   整数であり、ＷはＣＨ＿２またはＮＲ＾７であり、Ｒ＾
   ７は水素、低級アルキルまたはアリールでありそしてｐ
   は０または１の値を有する整数である）の基である〕の
   化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）Ｒ＾１が水素または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはトリフルオロメチルでありそしてｙは０または１
   の値である）の基である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒが水素、低級アルキル、ビス−（アリール）−低
   級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
   級アルキルホスフイニル低級アルキル、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは低級アルキレンまたは低級アルキニレンで
   あり、ｍは１であり、ＷはＮＲ＾７（式中Ｒ＾７はアリ
   ールである）でありそしてｐは０である〕の基、または
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは２または３の値を有する整数であり、ｓは
   ０〜２の値を有する整数でありそしてＲ＾２はハロゲン
   、低級アルキルまたは低級アルコキシである）の基であ
   るかまたはＲが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは２または３の値を有する整数であり、ｓは
   ０または１の値を有する整数であり、Ｒ＾３は水素また
   は低級アルキルでありそしてＲ＾４はハロゲンまたは低
   級アルキルである）の基である請求項２記載の化合物。 ４）１−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
   ルオロフェノキシ）−４−フエニルピペリジンである請
   求項３記載の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付
   加塩。 ５）４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
   キシ）−４−フェニルピペリジンである請求項３記載の
   化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ６）１−ベンジル−４−（２，３，４，５，６−ペンタ
   フルオロフェノキシ）−４−フエニルピペリジンである
   請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容し得る酸
   付加塩。 ７）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−
   （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−
   ピペリジンである請求項３記載の化合物またはその薬学
   的に許容し得る酸付加塩。 ８）１−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
   ルオロフエノキシ）−ピペリジンである請求項３記載の
   化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ９）１−〔（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサ
   ゾール−３−イル）プロピル〕−４−（２，３，４，５
   ，６−ペンタフルオロフエノキシ）−ピペリジンである
   請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容し得る酸
   付加塩。 １０）活性成分として請求項１記載の化合物およびそれ
   に対する適当な担体からなる薬学的組成物。 １１）鎮痛、抗けいれん、抗高血圧および（または）抗
   うつ活性を有する医薬を製造するための請求項１記載の
   化合物の使用。 １２）（ａ１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） の化合物をペンタフルオロフェノールと反応させて式
   I （但し、式中、Ｒ＾１は水素でありそしてＲはベンジル
   である）の化合物を得、 （ａ２）場合によつては、工程（ａ１）で得られた化合
   物を接触的に水素添加して式 I （但し、式中、Ｒ＾１
   は水素でありそしてＲは水素である）の化合物を得、ま
   たは （ｂ）場合によつては、式（１ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） （式中、Ｒ＾１はアリールである）の化合物をヘキサフ
   ルオロベンゼンと反応させて式 I （但し、式中、Ｒ＾
   １はアリールでありそしてＲは水素である）の化合物を
   得、 （ｃ）場合によつては、式 I （但し、式中、Ｒ１は水
   素またはアリールでありそしてＲは水素である）の化合
   物を還元剤の存在下においてホルムアルデヒドと反応さ
   せて式 I （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りであり
   そしてＲはメチルである）の化合物を得、 （ｄ）場合によつては、式 I （但し、式中、Ｒ＾１は
   水素またはアリールでありそしてＲは水素である）の化
   合物を低級アルキル−、アリール低級アルキル−、ビス
   （アリール）低級アルキル−、アミノ低級アルキル−、
   低級アルキルアミノ低級アルキル−、ジ低級アルキルア
   ミノ低級アルキル−、ジ低級アルキルホスフイニル低級
   アルキル−またはヘテロアリール低級アルキルハライド
   と反応させて式 I （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通
   りでありそしてＲは低級アルキル、アリール低級アルキ
   ル、ビス（アリール）低級アルキル、アミノ低級アルキ
   ル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルホスフイニル低級
   アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルである）の
   化合物を得、 （ｅ）場合によつては、式 I （但し、式中、Ｒ＾１は水素またはアリールでありそし
   てＲは−ＣＨ＿２−Ｏ≡ＣＨである）の化合物を４−（
   ２−メトキシフェニル）ピペラジンおよびパラホルムア
   ルデヒドと反応させて式 I （但し、式中、Ｒ＾１は前
   述した通りでありそしてＲは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である）の化合物を得、 （ｆ）場合によつては、式 I （但し、式中、Ｒ＾１はアリールでありそしてＲはベン
   ジルである）の化合物をハロゲン化シアンと反応させて
   式 I （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそし
   てＲはシアノである）の化合物を得、または、 （ｇ）場合によつては、式（１ｂ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ′） （但し、式中、Ｒ＾１はアリールでありそしてＲは前述
   した通りである）の化合物をヘキサフルオロベンゼンと
   反応させて式 I （但し、式中Ｒ＾１はアリールであり
   そしてＲは前述した通りである）の化合物を得、そして
   場合によつては在来の方法でその薬学的に許容し得る酸
   付加塩を製造することからなる請求項１記載の化合物の
   製法。