JPH0247964B2 - - Google Patents
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- JPH0247964B2 JPH0247964B2 JP59102991A JP10299184A JPH0247964B2 JP H0247964 B2 JPH0247964 B2 JP H0247964B2 JP 59102991 A JP59102991 A JP 59102991A JP 10299184 A JP10299184 A JP 10299184A JP H0247964 B2 JPH0247964 B2 JP H0247964B2
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- Japan
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- injection
- nicardipine hydrochloride
- sorbitol
- polyhydric alcohol
- same manner
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(産業上の利用分野)
塩酸ニカルジピンは脳血流量の増加作用、冠血
流量の増加作用、及び降圧作用をもつた有用な化
合物である。 本発明はこのように有用な塩酸ニカルジピンの
注射剤、及びその製法に関する。更に詳しくは塩
酸ニカルジピンと2〜7w/v%の多価アルコー
ルを含有する注射剤及びその製法に関する。 (解決しようとする問題点) これまで塩酸ニカルジピンの経口投与剤は開発
されているが、注射剤はまだ開発されていない。
その理由としては、この化合物は注射剤とするに
際し、使用する等張化剤によつては溶解度の低下
をきたし、所定の濃度の注射剤が得られないと
か、安定性が充分でないという問題があつた。 (問題点を解決するための手段) 本発明者等は上記問題を解決するために、塩酸
ニカルジピンに種々の添加物を加えて所定の濃度
と安定性が得られるか否かにつき検討した。その
結果、例えば注射薬の等張化剤として使われてい
る塩化ナトリウムを添加した場合は所定の濃度が
得られず安定性も充分でないことが判明した。更
に検討を重ねたところ塩酸ニカルジピンを2〜
7w/v%の多価アルコールと共に水に溶解する
と所定濃度でしかも予想外に安定な塩酸ニカルジ
ピンの水溶液が得られることを見出し、本発明を
完成した。さらにこの効果は水溶液のPHを2.5〜
5に調整すると飛躍的に増大する。 本発明で用いられる多価アルコールとしてはソ
ルビトール、マンニトール、キシリトール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、イノシトール等
を挙げることができる。これらは個別に用いられ
るが、混合して用いても差支えない。多価アルコ
ールの使用量は全量に対し、2〜7w/v%であ
り、5w/v%前後が好適である。なお、例えば
多価アルコールの使用量が2%程度であると等張
化が不充分の場合もあるが、その時は他の等張化
剤を用いて調整すればよい。 PHは2以下であると塩酸ニカルジピンの安定性
が低下し、また6以上では塩酸ニカルジピンの溶
解度が減少する。 塩酸ニカルジピンの濃度に特に制限はないが、
多価アルコールの量及びPHによりおのずと限定さ
れる。適切に条件を選ぶことによつて0.6%
(w/v)程度の溶解度を得ることができる。 本発明注射剤は例えば所定量の塩酸ニカルジピ
ンと多価アルコールとを、50〜60℃に加温した水
に溶解する。次いでPHを2.5〜5好ましくは3.5前
後に調整し、水を加えて所定量にすることによつ
て調製される。PHの調整は鉱酸、例えば塩酸によ
り、また場合によつては水酸化ナトリウム、重炭
酸ソーダ等の塩基によつて行うことができる。 (発明の効果) このようにして得られた塩酸ニカルジピンの注
射剤は所定の濃度(0.1w/v%以上)を保つこ
とができ、しかも安定であり、長期の保存によつ
ても変質しない。なお、充填用アンプルは遮光性
のものを用いることが望ましい。 以下に塩酸ニカルジピンの安定性についてのテ
スト及びその結果を示す。 A.多価アルコールの効果 (イ) 60℃保存の場合 (i) 試料 実施例1の注射剤:ソルビトール(5w/
v%) 実施例2の注射剤:マンニトール(5w/
v%) 実施例3の注射剤:キシリトール(5w/
v%) 実施例4の注射剤:プロピレングリコール
(5w/v%) 対照:多価アルコールを含まない塩酸ニカ
ルジピン水溶液(0.1w/v%、PH3.5) (ii) 試料の保存条件 各試料を60℃の恒温槽に保存し、一定期
間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 高速液体クロマトグラフイー(HPLC)
で行つた。 HPLC条件 カラム:NucleosilC18(150×4mmφ) カラム温度:40℃ 溶離液:メタノール−0.01Mリン酸水素カ
リウム溶液(18:7) 検出:紫外吸収検出器 波長254mm (iv)結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
流量の増加作用、及び降圧作用をもつた有用な化
合物である。 本発明はこのように有用な塩酸ニカルジピンの
注射剤、及びその製法に関する。更に詳しくは塩
酸ニカルジピンと2〜7w/v%の多価アルコー
ルを含有する注射剤及びその製法に関する。 (解決しようとする問題点) これまで塩酸ニカルジピンの経口投与剤は開発
されているが、注射剤はまだ開発されていない。
その理由としては、この化合物は注射剤とするに
際し、使用する等張化剤によつては溶解度の低下
をきたし、所定の濃度の注射剤が得られないと
か、安定性が充分でないという問題があつた。 (問題点を解決するための手段) 本発明者等は上記問題を解決するために、塩酸
ニカルジピンに種々の添加物を加えて所定の濃度
と安定性が得られるか否かにつき検討した。その
結果、例えば注射薬の等張化剤として使われてい
る塩化ナトリウムを添加した場合は所定の濃度が
得られず安定性も充分でないことが判明した。更
に検討を重ねたところ塩酸ニカルジピンを2〜
7w/v%の多価アルコールと共に水に溶解する
と所定濃度でしかも予想外に安定な塩酸ニカルジ
ピンの水溶液が得られることを見出し、本発明を
完成した。さらにこの効果は水溶液のPHを2.5〜
5に調整すると飛躍的に増大する。 本発明で用いられる多価アルコールとしてはソ
ルビトール、マンニトール、キシリトール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、イノシトール等
を挙げることができる。これらは個別に用いられ
るが、混合して用いても差支えない。多価アルコ
ールの使用量は全量に対し、2〜7w/v%であ
り、5w/v%前後が好適である。なお、例えば
多価アルコールの使用量が2%程度であると等張
化が不充分の場合もあるが、その時は他の等張化
剤を用いて調整すればよい。 PHは2以下であると塩酸ニカルジピンの安定性
が低下し、また6以上では塩酸ニカルジピンの溶
解度が減少する。 塩酸ニカルジピンの濃度に特に制限はないが、
多価アルコールの量及びPHによりおのずと限定さ
れる。適切に条件を選ぶことによつて0.6%
(w/v)程度の溶解度を得ることができる。 本発明注射剤は例えば所定量の塩酸ニカルジピ
ンと多価アルコールとを、50〜60℃に加温した水
に溶解する。次いでPHを2.5〜5好ましくは3.5前
後に調整し、水を加えて所定量にすることによつ
て調製される。PHの調整は鉱酸、例えば塩酸によ
り、また場合によつては水酸化ナトリウム、重炭
酸ソーダ等の塩基によつて行うことができる。 (発明の効果) このようにして得られた塩酸ニカルジピンの注
射剤は所定の濃度(0.1w/v%以上)を保つこ
とができ、しかも安定であり、長期の保存によつ
ても変質しない。なお、充填用アンプルは遮光性
のものを用いることが望ましい。 以下に塩酸ニカルジピンの安定性についてのテ
スト及びその結果を示す。 A.多価アルコールの効果 (イ) 60℃保存の場合 (i) 試料 実施例1の注射剤:ソルビトール(5w/
v%) 実施例2の注射剤:マンニトール(5w/
v%) 実施例3の注射剤:キシリトール(5w/
v%) 実施例4の注射剤:プロピレングリコール
(5w/v%) 対照:多価アルコールを含まない塩酸ニカ
ルジピン水溶液(0.1w/v%、PH3.5) (ii) 試料の保存条件 各試料を60℃の恒温槽に保存し、一定期
間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 高速液体クロマトグラフイー(HPLC)
で行つた。 HPLC条件 カラム:NucleosilC18(150×4mmφ) カラム温度:40℃ 溶離液:メタノール−0.01Mリン酸水素カ
リウム溶液(18:7) 検出:紫外吸収検出器 波長254mm (iv)結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
【表】
(ロ) 100℃保存の場合
(i) 試料
実施例7の注射剤:ソルビトール(2w/
v%) 〃 8 〃 :ソルビトール(4w/
v%) 〃 9 〃 :マンニトール(2w/
v%) 実施例10の注射剤:マンニトール(4w/v
%) 〃 11 〃 :キシリトール(2w/v
%) 〃 12 〃 : 〃 (4w/v
%) 〃 13 〃 :プロピレングリコール
(2w/v%) 実施例14の注射剤:プロピレングリコール
(4w/v%) 対照:(イ)の試料と同じ (ii) 試料の保存条件 各試料を100℃の恒温槽に保存し、一定
期間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 前記に同じ (iv) 結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
v%) 〃 8 〃 :ソルビトール(4w/
v%) 〃 9 〃 :マンニトール(2w/
v%) 実施例10の注射剤:マンニトール(4w/v
%) 〃 11 〃 :キシリトール(2w/v
%) 〃 12 〃 : 〃 (4w/v
%) 〃 13 〃 :プロピレングリコール
(2w/v%) 実施例14の注射剤:プロピレングリコール
(4w/v%) 対照:(イ)の試料と同じ (ii) 試料の保存条件 各試料を100℃の恒温槽に保存し、一定
期間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 前記に同じ (iv) 結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
【表】
B.PHの影響
(i) 試料
参考例の注射剤:PH2.0
実施例15の注射剤:PH3.0
実施例16の注射剤:PH4.0
実施例17の注射剤:PH5.0
(ii)試料のテスト条件
各試料を100℃の恒温槽に保存し、一定
時間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 前記に同じ (iv)結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
時間毎にサンプリングした。 (iii) 定量 前記に同じ (iv)結果 各サンプリング時における塩酸ニカルジ
ピンの残存率(%)を下表に示す。
【表】
【表】
(実施例)
実施例 1
蒸留水約2を50〜60℃に加温し、これに塩酸
ニカルジピン2.5gとソルビトール125gとを撹拌し
ながら加え溶解する。この溶液(PH約4.5)を室
温迄冷却した後0.1N塩酸を用いてPHを3.5に調整
する。次いで蒸留水を加えて全量を2.5とし、
フイルターで過した後、茶アンプルに5mlずつ
充填する。 実施例 2 実施例1のソルビトールの代わりにマンニトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 3 実施例1のソルビトールの代わりにキシリトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 4 実施例1のソルビトールの代わりにプロピレン
グリコールを同量用い、同様にして注射剤を得
た。 実施例 5 実施例1のソルビトールの代わりにグリセリン
を同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 6 実施例1のソルビトールの代わりにイノシトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 7 実施例1におけるソルビトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 8 実施例1におけるソルビトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 9 実施例2におけるマンニトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 10 実施例2におけるマンニトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 11 実施例3におけるキシリトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 12 実施例3におけるキシリトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 13 実施例4におけるプロピレングリコールを50g
用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 14 実施例4におけるプロピレングリコールを
100g用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 15 蒸溜水約2を50〜60℃に加温し、これに塩酸
ニカルジピン1.0gとソルビトール125gとを撹拌し
ながら加え溶解する。この溶液(PH約5.0)を室
温迄冷却した後、0.1N塩酸を用いてPHを3.0に調
整する。次いで蒸溜水を加えて全量を2.5とし、
フイルターで過した後、茶アンプルに5mlずつ
充填する。 実施例 16 実施例15におけると同様にしてPHを4.0に調整
し、注射剤を得た。 実施例 17 実施例15の0.1N塩酸の代わりに0.1N水酸化ナ
トリウムを用いてPHを5.0に調整し、同様にして
注射剤を得た。 実施例 18 実施例1のソルビトール125gの代わりに、ソ
ルビトール62.5gとマンニトール62.5gを用い、同
様にして注射剤を得た。 参考例 実施例15におけると同様にしてPHを2.0に調整
し、注射剤を得た。
ニカルジピン2.5gとソルビトール125gとを撹拌し
ながら加え溶解する。この溶液(PH約4.5)を室
温迄冷却した後0.1N塩酸を用いてPHを3.5に調整
する。次いで蒸留水を加えて全量を2.5とし、
フイルターで過した後、茶アンプルに5mlずつ
充填する。 実施例 2 実施例1のソルビトールの代わりにマンニトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 3 実施例1のソルビトールの代わりにキシリトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 4 実施例1のソルビトールの代わりにプロピレン
グリコールを同量用い、同様にして注射剤を得
た。 実施例 5 実施例1のソルビトールの代わりにグリセリン
を同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 6 実施例1のソルビトールの代わりにイノシトー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 7 実施例1におけるソルビトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 8 実施例1におけるソルビトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 9 実施例2におけるマンニトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 10 実施例2におけるマンニトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 11 実施例3におけるキシリトールを50g用い、同
様にして注射剤を得た。 実施例 12 実施例3におけるキシリトールを100g用い、
同様にして注射剤を得た。 実施例 13 実施例4におけるプロピレングリコールを50g
用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 14 実施例4におけるプロピレングリコールを
100g用い、同様にして注射剤を得た。 実施例 15 蒸溜水約2を50〜60℃に加温し、これに塩酸
ニカルジピン1.0gとソルビトール125gとを撹拌し
ながら加え溶解する。この溶液(PH約5.0)を室
温迄冷却した後、0.1N塩酸を用いてPHを3.0に調
整する。次いで蒸溜水を加えて全量を2.5とし、
フイルターで過した後、茶アンプルに5mlずつ
充填する。 実施例 16 実施例15におけると同様にしてPHを4.0に調整
し、注射剤を得た。 実施例 17 実施例15の0.1N塩酸の代わりに0.1N水酸化ナ
トリウムを用いてPHを5.0に調整し、同様にして
注射剤を得た。 実施例 18 実施例1のソルビトール125gの代わりに、ソ
ルビトール62.5gとマンニトール62.5gを用い、同
様にして注射剤を得た。 参考例 実施例15におけると同様にしてPHを2.0に調整
し、注射剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 2〜7w/v%の多価アルコールを含有する
ことを特徴とする塩酸ニカルジピンの注射剤。 2 多価アルコールがソルビトール、マンニトー
ル、キシリトール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びイノシトールからなる群より選ばれた
ものである特許請求の範囲1の注射剤。 3 水に塩酸ニカルジピン及び全量の2〜7w/
v%の多価アルコールを添加溶解し、PHを2.5〜
5に調整することを特徴とする塩酸ニカルジピン
注射剤の製法。 4 多価アルコールがソルビトール、マンニトー
ル、キシリトール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びイノシトールからなる群より選ばれた
ものである特許請求の範囲3の注射剤の製法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59102991A JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| PT80486A PT80486B (en) | 1984-05-22 | 1985-05-17 | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride |
| KR1019850003448A KR910003555B1 (ko) | 1984-05-22 | 1985-05-20 | 니카르디핀 염산염의 주사용 제제의 제조방법 |
| GR851230A GR851230B (ja) | 1984-05-22 | 1985-05-20 | |
| CA000481975A CA1240930A (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride |
| DE8585303588T DE3582954D1 (de) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Nicardipin-hydrochlorid-injektionsloesungen sowie deren herstellung. |
| ES543343A ES8700567A1 (es) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Un procedimiento para producir una inyeccion de hidroclorurode nicardipina |
| AT85303588T ATE63810T1 (de) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Nicardipin-hydrochlorid-injektionsloesungen sowie deren herstellung. |
| EP85303588A EP0162705B1 (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Injection of nicardipine hydrochloride and production thereof |
| US07/338,402 US4880823A (en) | 1984-05-22 | 1989-04-12 | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| US07/791,358 USRE34618E (en) | 1984-05-22 | 1991-11-14 | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| MX9203588A MX9203588A (es) | 1984-05-22 | 1992-06-26 | Inyeccion de hidrocloruro de nicardipina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59102991A JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60246313A JPS60246313A (ja) | 1985-12-06 |
| JPH0247964B2 true JPH0247964B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=14342164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59102991A Granted JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880823A (ja) |
| EP (1) | EP0162705B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60246313A (ja) |
| KR (1) | KR910003555B1 (ja) |
| AT (1) | ATE63810T1 (ja) |
| CA (1) | CA1240930A (ja) |
| DE (1) | DE3582954D1 (ja) |
| ES (1) | ES8700567A1 (ja) |
| GR (1) | GR851230B (ja) |
| MX (1) | MX9203588A (ja) |
| PT (1) | PT80486B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8617482D0 (en) * | 1986-07-17 | 1986-08-28 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical composition |
| US5210083A (en) * | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
| SI8810082A8 (en) * | 1988-01-18 | 1995-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine |
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