JPS60246313A - 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 - Google Patents
塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法Info
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- JPS60246313A JPS60246313A JP59102991A JP10299184A JPS60246313A JP S60246313 A JPS60246313 A JP S60246313A JP 59102991 A JP59102991 A JP 59102991A JP 10299184 A JP10299184 A JP 10299184A JP S60246313 A JPS60246313 A JP S60246313A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
塩酸ニカルジピンは脳血流量の増加作用、冠血流量の増
加作用、及び降圧作用をもった有用な化合物である。
加作用、及び降圧作用をもった有用な化合物である。
本発明はこのように有用な塩酸ニカルジピンの注射剤、
及びその製法に関する。更に詳しくは塩酸ニカルジピン
と２〜７ ｗ／／ｖ％の多価アルコールを含有する注射
剤及びその製法に関する。
及びその製法に関する。更に詳しくは塩酸ニカルジピン
と２〜７ ｗ／／ｖ％の多価アルコールを含有する注射
剤及びその製法に関する。
（解決しようとする問題点）
これまで塩酸ニカルジピンの経口投与剤は開発されて（
・るが、注射剤はまだ開発されて℃・なヒ し・。その理由としては、この化合物は注射剤がするに
際し、使用する等張化剤によりては溶解度の低下をきた
し、所定の濃度の注射剤が得られないとか、安定性が充
分でないという問題かあった。
・るが、注射剤はまだ開発されて℃・なヒ し・。その理由としては、この化合物は注射剤がするに
際し、使用する等張化剤によりては溶解度の低下をきた
し、所定の濃度の注射剤が得られないとか、安定性が充
分でないという問題かあった。
（問題点を解決するための手段）
本発明者等は上記問題を解決するために、塩酸ニカルジ
ピンに種々の添加物を加えて所定の濃度と安定性が得ら
れるか否かＫつき検討した。
ピンに種々の添加物を加えて所定の濃度と安定性が得ら
れるか否かＫつき検討した。
その結果１例えば注射薬の等張化剤として使われて−・
る塩化す） ＩＪウムを添加した場合は所定の濃度が得
られず安定性も充分でな（・ことが判すると所定濃度で
しかも予想外に安定な塩酸ニカルジピンの水溶液が得ら
れることを見出し。
る塩化す） ＩＪウムを添加した場合は所定の濃度が得
られず安定性も充分でな（・ことが判すると所定濃度で
しかも予想外に安定な塩酸ニカルジピンの水溶液が得ら
れることを見出し。
本発明を完成した。さらにこの効果は水溶液のｐＩ−１
を２５〜５に調整すると飛躍的に増大する。
を２５〜５に調整すると飛躍的に増大する。
本発明で用（・られる多価アルコールとしてはソルビト
ール、マンニトール、キシリトール。
ール、マンニトール、キシリトール。
プロピレングリコール、グリセリン、イソシトール等を
挙げることができる。これらは個別に用いられるが、混
合して用いても差支えない。
挙げることができる。これらは個別に用いられるが、混
合して用いても差支えない。
多価アルコールの使用量は全量に対し、２〜７叉／Ｖ％
であり、５Ｗ／ｖ％前後が好適である。なお。
であり、５Ｗ／ｖ％前後が好適である。なお。
例えば多価アルコールの使用量が２％程度であると等張
化が不充分の場合もあるが、その時は他の等張化剤を用
（・て調整すればよ℃・。
化が不充分の場合もあるが、その時は他の等張化剤を用
（・て調整すればよ℃・。
ｐＨは２以下であると塩酸ニカルジピンの安定性が低下
し、また６以上では塩酸ニカルジピンの溶解度が減少す
る。
し、また６以上では塩酸ニカルジピンの溶解度が減少す
る。
本発明注射剤は例えば所定量の塩酸ニカルジピンと多価
アルコールとを、５０〜６０℃に加温した水に溶解する
。次いでｐＨを２５〜５好ましくは３５前後に調整し、
水を加えて所定量にすることによって調製される。ｐＨ
の調整は鉱酸１例えば塩酸により、また場合によっては
水酸化ナトリウム、重炭酸ソーダ等の塩基によって行う
ことができる。
アルコールとを、５０〜６０℃に加温した水に溶解する
。次いでｐＨを２５〜５好ましくは３５前後に調整し、
水を加えて所定量にすることによって調製される。ｐＨ
の調整は鉱酸１例えば塩酸により、また場合によっては
水酸化ナトリウム、重炭酸ソーダ等の塩基によって行う
ことができる。
（発明の効果）
このようにして得られた塩酸ニカルジピンの注射剤は所
定の濃度（０，Ｉ Ｗ／ｖ％以上）を保つことができ、
しかも安定であり、長期の保存によっても変質しない。
定の濃度（０，Ｉ Ｗ／ｖ％以上）を保つことができ、
しかも安定であり、長期の保存によっても変質しない。
なお、充填用アノズルは遮光性のものを用いることが望
ましい。
ましい。
以下に塩酸ニカルジピンの安定性についてのテスト及び
その結果を示す。
その結果を示す。
Ａ、多価アルコールの効果
（イ）６０°Ｃ保存の場合
（ｉｌ 試 料
実施例１の注射剤：ソルビトール（５
Ｗ／ｖ％）
実施例２の注射剤：マンニトール（５
ｗ／ｖ％）
実施例３の注射剤；キシＩＪ ）−ル（５Ｗ／ｖ％）
実施例４の注射剤：プロピレングリ
コール（５Ｗ／ｖ％）
対照：多価アルコールを含まない塩酸
ニカルジピン水溶液（ｏｌ”／ｖ％。
１）Ｈ３，５）
（１１）試料の保存条件
各試料を６０℃の恒温槽に保存し、一定期間毎にサンプ
リングした。
リングした。
（ｉｉｉ） 定 量
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行った。
ＨＰＬＣ条件
カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ，８（１５０Ｘ４ｒ
ｒｒｎ９６）カラム温度：４００Ｇ 溶離液：メタノール−０，０１Ｍ ’Ｊン酸水素カリウ
ム溶液（１８ニア） 検 出：紫外吸収検出器 波長２５４ｒｍＯｖ）結果 各サンプリング時における塩酸ニカル ジピンの残存率（至）を下表に示す。
ｒｒｎ９６）カラム温度：４００Ｇ 溶離液：メタノール−０，０１Ｍ ’Ｊン酸水素カリウ
ム溶液（１８ニア） 検 出：紫外吸収検出器 波長２５４ｒｍＯｖ）結果 各サンプリング時における塩酸ニカル ジピンの残存率（至）を下表に示す。
（イ） １００℃保存の場合
（１）試料
実施例７の注射剤二ソルビトール（２Ｗ／ｖ％）／／
８ 〃 ・ 〃（４ｗ／／ｖ％）実施例９の注射剤ニア
７＝）−＃（２″／／ｖ％）〃１０／〆 ： 〃 （４
ツＶ％） ／／ ＩＩ ／／ ：キシリトール（２シ１％）〃１２
〃：〃（４Ｗ／ｖ％） ｔｔ １３ ／／ ：プロピレングリコール（２−へ％
） 実施例１４の注射剤：プロピレングリコール（ｓ”／ｖ
％） 対照：イ）の試料と同じ （１１）試料の保存条件 各試料を１００℃の恒温槽に保存し、一定期間毎にサン
プリングした。
８ 〃 ・ 〃（４ｗ／／ｖ％）実施例９の注射剤ニア
７＝）−＃（２″／／ｖ％）〃１０／〆 ： 〃 （４
ツＶ％） ／／ ＩＩ ／／ ：キシリトール（２シ１％）〃１２
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） 実施例１４の注射剤：プロピレングリコール（ｓ”／ｖ
％） 対照：イ）の試料と同じ （１１）試料の保存条件 各試料を１００℃の恒温槽に保存し、一定期間毎にサン
プリングした。
Ｑｉｉ）定量
前記に同じ
ｆｌｙ）結果
各サンプリング時における塩酸ニカル
ジピンの残存率（至）を下表に示す。
Ｂ、ｐＨの影響
（１）試料
参考例の注射剤： ｐＨ２，０
実施例１５の注射剤： ｐＨ３，０
／／ １６ ／ｌ ：ｐＨ４，Ｏ
ｕ １７ ｔｔ ：ｐＨ５，０
（１１） 試料のテスト条件
各試料を１００℃の恒温槽に保存し、一定時間毎にサン
プリングした。
プリングした。
ｆｉｉｉ）定量
前記に同じ
Ｏｖｌ結果
各す／ブリング時における塩酸ニカルジピンの残存率（
至）を下表に示す。
至）を下表に示す。
（実施例）
実施例 １
蒸溜水約２ｔを５０〜６（Ｉ’に加温し、これに塩酸ニ
カルジピン２．５ ｇとソルビトール１２５ｇとを攪拌
しながら加え溶解する。この溶液（ｐＨ約４５）を室温
迄冷却した後０，１Ｎ塩酸を用（・て・ｐＨを３．５に
調整する。次いで蒸溜水を加えて全量を２５ｔとし。
カルジピン２．５ ｇとソルビトール１２５ｇとを攪拌
しながら加え溶解する。この溶液（ｐＨ約４５）を室温
迄冷却した後０，１Ｎ塩酸を用（・て・ｐＨを３．５に
調整する。次いで蒸溜水を加えて全量を２５ｔとし。
フィルターでｒ過した後、茶アンプルＫＳｍＺずつ充填
する。
する。
実施例 ２
実Ｍ例１のソルビトールの代わりにマンニトールを同量
用い、同様にして注射剤を得た。
用い、同様にして注射剤を得た。
実施例 ３゜
実施例１のソルビトールの代わりにキシリトールを同量
用い、同様にして注射剤を得た。
用い、同様にして注射剤を得た。
実施例 ４゜
実施例１のソルビトールの代わりにプロピレングリコー
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。
ルを同量用い、同様にして注射剤を得た。
実施例 ５
実施例１のソルビトールの代わりにグリセリンを同量用
（・、同様にして注射剤を得た。
（・、同様にして注射剤を得た。
実施例 ６
実施例１のソルビトールの代わりにイノシトールを同量
用（・、同様にして注射剤を得た。
用（・、同様にして注射剤を得た。
実施例 ７
実施例ＩＫおけるソルビトールを５０ｇ用い、同様罠し
て注射剤を得た。
て注射剤を得た。
実施例８
実施例ＩＫおけるソルビトールを１００ｇ用（・。
同様にして注射剤を得た。
実施例 ９゜
実施例２におけるマンニトールを５０ｇ用い、同様にし
て注射剤を得た。
て注射剤を得た。
実施例 １０
実施例２におけるマンニトールを１００ｇ用い、同様に
して注射剤を得た。
して注射剤を得た。
実施例 １１゜
実施例３におけるキシリトールを５０ｇ用℃・、同様に
して注射剤を得た。
して注射剤を得た。
実施例 １２゜
実施例３におけるキシリトールを１００ｇ用（・。
同様にして注射剤を得た。
実施例 １３゜
実施例４におけるプロピレングリコールを５０ｇ用（・
、同様ぺして注射剤を得た。
、同様ぺして注射剤を得た。
実施例 １４゜
実ｍ例４におけるプロピレングリコールを１００ｇ用い
、同様にして注射剤を得た。
、同様にして注射剤を得た。
実施例 １５゜
蒸溜水約２ｔを５０〜６０Ｃに加温し、これに塩酸ニカ
ルジピン１．Ｏｇとソルビトール１２５ｇとを攪拌しな
がら加え溶解する。この溶液（ｐＨ約５．０）を室温迄
冷却した後、０．ＩＮ塩酸を用いてｐＦ（を３．ＯＫ調
整する。次いで蒸溜水を加えて全量を２．５ｔとし、フ
ィルターでｒ過した後、茶アンプルに５ｍ７ずつ充填す
る。
ルジピン１．Ｏｇとソルビトール１２５ｇとを攪拌しな
がら加え溶解する。この溶液（ｐＨ約５．０）を室温迄
冷却した後、０．ＩＮ塩酸を用いてｐＦ（を３．ＯＫ調
整する。次いで蒸溜水を加えて全量を２．５ｔとし、フ
ィルターでｒ過した後、茶アンプルに５ｍ７ずつ充填す
る。
実施例 １６゛
実施例１５におけると同様にしてｐＨを４．ＯＫ調整し
、注射剤を得た。
、注射剤を得た。
実施例 １７゜
実施例１５の０．ＩＮ塩酸の代わりＫＯ，ＩＮ水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを５．ＯＫ調整し、同様にして注
射剤を得た。
トリウムを用いてｐＨを５．ＯＫ調整し、同様にして注
射剤を得た。
実施例 １８゜
実施例１のソルビトール１２５ｇの代わりに、ソルビト
ール６２．５ｇとマンニトール６２．５ｇを用い、同様
にして注射剤を得た。
ール６２．５ｇとマンニトール６２．５ｇを用い、同様
にして注射剤を得た。
参考例
実施例１５におけると同様にしてｐＨを２．ＯＫ調整し
、注射剤を得た。
、注射剤を得た。
手続補正書く自発）
昭和６０年 ８月 ７日
２発明の名称
塩酸二カルジビ／の注射剤およびその製法３、補正をす
る者 事件との関係 特許出卯人 住 所 〒１０３ 東京都中央区日本橋本町２丁目５番
地１名 称 （８６７）山之内製薬株式会社代表者森岡
茂夫 ４代理人 住 所 〒１７４ 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号
Ｃ１補正の内容 （１）明細書第４頁４行に続けて行を変えて次の章句を
挿入する。
る者 事件との関係 特許出卯人 住 所 〒１０３ 東京都中央区日本橋本町２丁目５番
地１名 称 （８６７）山之内製薬株式会社代表者森岡
茂夫 ４代理人 住 所 〒１７４ 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号
Ｃ１補正の内容 （１）明細書第４頁４行に続けて行を変えて次の章句を
挿入する。
「塩酸ニカルジピンの濃度に特に制限はないが、多価ア
ルコールの量及びｐＨによりおのずと限定される。適切
に条件を選ぶことによって０．６％（Ｗ／Ｖ）程度の溶
解度を得ることができる。」 （２）同第６頁８行「サンプリング」を「サンプリング
」に及び同真下から４行［（イ）Ｊをｒ （＋’） Ｊ
にそれぞれ訂正する。
ルコールの量及びｐＨによりおのずと限定される。適切
に条件を選ぶことによって０．６％（Ｗ／Ｖ）程度の溶
解度を得ることができる。」 （２）同第６頁８行「サンプリング」を「サンプリング
」に及び同真下から４行［（イ）Ｊをｒ （＋’） Ｊ
にそれぞれ訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）２〜７ｗ／ｖ％の多価アルコールを含有すること
を特徴とする塩酸ニカルジピンの注射剤。 （２１多価フルコールがンルビトール、マンニトール、
キンリトール、フロピレンゲリコール。 グリセリン及びイノシトールからなる群より選ばれたも
のである特許請求の範囲（１）の注射剤。 （３）水に塩酸ニカルジピン及び全量の２〜７”／ｖ％
の多価アルコールを添加溶解し、ｐＨを２．５〜５に調
整することを特徴とする塩酸ニカルジピン注射剤の製法
。 （４）多価アルコールがンルビトール、マンニトール、
キシリトール、プロピレングリコール。 グリセリン及びイノシトールからなる群より選ばれたも
のである特許請求の範囲（３）の注射剤の製法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59102991A JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| PT80486A PT80486B (en) | 1984-05-22 | 1985-05-17 | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride |
| KR1019850003448A KR910003555B1 (ko) | 1984-05-22 | 1985-05-20 | 니카르디핀 염산염의 주사용 제제의 제조방법 |
| GR851230A GR851230B (ja) | 1984-05-22 | 1985-05-20 | |
| CA000481975A CA1240930A (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride |
| AT85303588T ATE63810T1 (de) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Nicardipin-hydrochlorid-injektionsloesungen sowie deren herstellung. |
| EP85303588A EP0162705B1 (en) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Injection of nicardipine hydrochloride and production thereof |
| ES543343A ES8700567A1 (es) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Un procedimiento para producir una inyeccion de hidroclorurode nicardipina |
| DE8585303588T DE3582954D1 (de) | 1984-05-22 | 1985-05-21 | Nicardipin-hydrochlorid-injektionsloesungen sowie deren herstellung. |
| US07/338,402 US4880823A (en) | 1984-05-22 | 1989-04-12 | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| US07/791,358 USRE34618E (en) | 1984-05-22 | 1991-11-14 | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| MX9203588A MX9203588A (es) | 1984-05-22 | 1992-06-26 | Inyeccion de hidrocloruro de nicardipina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59102991A JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60246313A true JPS60246313A (ja) | 1985-12-06 |
| JPH0247964B2 JPH0247964B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=14342164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59102991A Granted JPS60246313A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880823A (ja) |
| EP (1) | EP0162705B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60246313A (ja) |
| KR (1) | KR910003555B1 (ja) |
| AT (1) | ATE63810T1 (ja) |
| CA (1) | CA1240930A (ja) |
| DE (1) | DE3582954D1 (ja) |
| ES (1) | ES8700567A1 (ja) |
| GR (1) | GR851230B (ja) |
| MX (1) | MX9203588A (ja) |
| PT (1) | PT80486B (ja) |
Cited By (3)
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| WO1998001138A1 (fr) * | 1996-07-04 | 1998-01-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Injections de succinate sodique de methylprednisolone |
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| GB8617482D0 (en) * | 1986-07-17 | 1986-08-28 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical composition |
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-
1984
- 1984-05-22 JP JP59102991A patent/JPS60246313A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-17 PT PT80486A patent/PT80486B/pt unknown
- 1985-05-20 KR KR1019850003448A patent/KR910003555B1/ko not_active Expired
- 1985-05-20 GR GR851230A patent/GR851230B/el unknown
- 1985-05-21 AT AT85303588T patent/ATE63810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 CA CA000481975A patent/CA1240930A/en not_active Expired
- 1985-05-21 DE DE8585303588T patent/DE3582954D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 EP EP85303588A patent/EP0162705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 ES ES543343A patent/ES8700567A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-04-12 US US07/338,402 patent/US4880823A/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203588A patent/MX9203588A/es active IP Right Grant
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| ATE63810T1 (de) | 1991-06-15 |
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| EP0162705A3 (en) | 1987-01-28 |
| CA1240930A (en) | 1988-08-23 |
| MX9203588A (es) | 1992-07-31 |
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| PT80486A (en) | 1985-06-01 |
| US4880823A (en) | 1989-11-14 |
| KR850008278A (ko) | 1985-12-16 |
| ES543343A0 (es) | 1986-10-16 |
| GR851230B (ja) | 1985-11-25 |
| KR910003555B1 (ko) | 1991-06-05 |
| EP0162705B1 (en) | 1991-05-29 |
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