JPH0247965B2 - - Google Patents

Description

明細書 ここに記述する本発明はデパートメント・オ
ブ・ヘルス・アンド・ヒユーマン・サービスの賞
金ないしは授与金のもとに行われた研究において
なされたものである。 技術分野 本発明は、ビタミンＤ様活性で特徴付けられる
化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ビ
タミンＤ誘導体の組合せ、すなわちその一方が25
−ヒドロキシル化物であり他方が1α−ヒドロキ
シル化物であるものに関する。 さらにより詳細には、本発明は25−ヒドロキシ
コレカルシフエロールと1α−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールとの混合物に関する。 このような混合物は、特に、酪農家畜の分娩麻
痺の予防治療に好適であることが見出された。 発明の背景 分娩麻痺（授乳熱）は酪農雌牛（乳牛）の代謝
病で、これはひどい低カルシウム血病が、出産と
最初の牛乳形成によつて生じ、雌牛が自身の筋肉
を自由に使うことができず、一見穏やかで、動け
ないように見えることによつて特徴付けられる病
気をもたらす。 この病気は、血漿カルシウムの減少、すなわち
これは通常、分娩後６〜30時間後に現われ、痙攣
をひき起し、必然的に雌牛は、動けないようにな
る程度の値への減少によつてはつきり示される。
また、一般的に、これに伴つて血液中のリン酸塩
レベルの減少も起きる。例をあげると、子牛を産
む前の雌牛の血漿カルシウムレベルは約10mg／
100ml（又は10mgパーセント）である。分娩後こ
のレベルは通常約７〜８mgパーセントに急降下す
るが、適当な時間経過後、10mgパーセンの範囲に
上昇するであろう。しかしながら、授乳熱に悩む
雌牛では、分娩後、血漿カルシウムレベルはさら
に激しく急降下し、例えば５mgパーセントの範囲
にまでなる。そしてこのような血漿カルシウムレ
ベルでは、雌牛は痙攣とドウナーのシンドローム
（Downer′s Syndorome）として知られる状態に
おちいる。 そのような低血漿カルシウムレベルは、授乳熱
病を誘発するため全ての場合に必要という訳では
なく、この病気は、それが関与する動物によつて
は、実質的に高カルシウムレベルにおいても経験
されている。しかしながらもし、そのような状態
の治療が、ただちに行われ成功しないと、雌牛が
死ぬか又は継続する麻痺に苦しみ、また症状が最
も軽くても少くともその牛乳生産は実質的に減少
するのは避けられない。（「授乳熱の原因、その治
療と防止方法」エス．エツチ．モリソンVol1、
No.２ボーデンケミカル社発行）及びジエイ．エ
ム．ベイネBrit.Vet.Assn.「我々の授乳熱の知識
に関する最近の進歩」同会の第87回年次総会で発
表（1964年９月６日）を参照）。 授乳熱病の発生率は、概算、世界の酪農雌牛の
約3.5％からの範囲であるとされている。個々の
群れでは、しかしながら、発生率60〜70％の高さ
であろう。この病気の発生率は、高牛乳生産雌牛
において、時々第２授乳期の場合も観察される
が、第３及び後期授乳期の間が最も高い。いずれ
にしろ、一度雌牛が授乳熱にかかると、次の分娩
後に再びそれに苦しむ確率は80〜90％になる。そ
の結果、この病気の防止方法の開発に大いに関心
が寄せられている。 例えば、低カルシウム食を与えるか又はそれは
低カルシウム食に等しい高リン酸塩の穀物飼料を
与える方法が、この病気の予防のために示唆され
ている。しかしながら、牛の非授乳期において、
高カルシウム食を与えて、先に乳をしぼることに
より使い果した分のカルシウム貯蔵分を補充する
ことが必要であるから、このような治療方法は授
乳熱問題の実際の解決法とは全くなりえない。他
の治療法として提案されているのは牛の乳房の空
気膨脹−乳房炎や他の病気の伝染の危険のため用
いられない治療法であるが一やその病気の苦しみ
を軽減する貯蔵牧草の酸性化がある。この後者の
方法は、実際的ではない。というのは、酸摂取に
より問題がひき起こされるからである。ヒブスと
共同研究者（Hibbs，J.W.とConrad，H.R.，J.
Dairy Science49，243，1966）は、最初に、分
娩麻痺の発生を低減するために非常に多量のビタ
ミンＤ投与を行つたが、最近では、授乳熱の治療
に最も広く用いられる治療法は、ビタミンＤの大
量の投与である。 例えば、一方法として、子を産む前に雌牛に、
１日当り20000000単位のビタミンＤを３〜７日間
を与える方法があり、一方、他の方法では、子を
産む前に、１日当り10000000単位のビタミンＤを
筋肉内注射する方法がある。これらの方法は評価
すべき方法ではあるが、一方、潜在的に危険性が
高く、他の欠点も併有している。そのような大量
の投薬の投与ではビタミンＤ毒性の真の危険があ
り、それ故、雌牛の死や、腎臓や大動脈のような
柔らかい組織における異常な石灰沈着などの損傷
が起きるなどがある。たとえ、その動物が、損傷
なく生き永らえるにしても、生産される牛乳は、
牛乳中のビタミンＤが高濃度であるため、人間又
は子牛の飲むにある期間中適当でなくなる。さら
にまた、子を産む日が予知できないことが、農民
に対し、いつビタミンＤ投薬を与えたら良いのか
という困難性を付加することになる。もし、ビタ
ミンＤ投薬を授乳熱の発生よりあまりに早く、先
立つて与えた場合、授乳熱はこの治療により実際
に増加する。 ある種のビタミンＤ誘導体が、授乳熱と戦うの
に使用されるのに好適なものとして知られている
（例えば授乳熱の治療における25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールに関する米国特許第3646203
号、同様の目的のための1α−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールの使用に関する米国特許第
3879548号及び同じその目的のための１，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの使用に関する
米国特許第4110446号参照）。 25−ヒドロキシビタミンD₃（25−OH−D₃）が
分娩麻痺の発生率を著しく減少させることは次表
から明白であるが、同時に、25−OH−D₃は、そ
の病気をなくするか完全に防止するものではない
ということも理解されるべきである。

【表】 筋肉内注射した。
上記データから、この病気の発生を最も低く抑
さえるために、好ましいのは25−OH−D₃4mgの
投薬であることがわかる。 同様な方法で、次表の結果から1α−ヒドロキ
シコレカルシフエロール（1α−OH−D₃）もまた
分娩麻痺の発生率を減少させることができること
がわかるであろう。

【表】 １表の場合と同様にして注射した。
上記データから、25−OH−D₃の使用の場合と
同様に、1α−OH−D₃による治療はこの病気の発
生率を実質上減少させるが、それを完全に防止で
きないことが理解されるべきである。 発明の説明 酪農家畜を授乳熱から完全に保護することがで
きるという特徴を有するビタミンＤ誘導体混合物
がここに見出された。それは25−ヒドロキシル化
ビタミンＤ化合物と1α−ヒドロキシル化ビタミ
ンＤ化合物との重量比が４：１から10：１である
混合物からなる。 発明を実施するための最良の形態 この産業において、高生産性の酪農雌牛は第３
授乳期の開始により授乳熱にかかりやすいという
のがコンセンサスであるので、本発明のヒドロキ
シル化ビタミンＤ化合物はそのような動物につい
てのみ評価された。 例 第３授乳期もしくはより良いホルスタイン乳牛
（高生産品種）は、高カルシウムで低リンの餌料
を乳の出ない期間与えられた。この飼料はまた実
験の分娩期間を通して維持した。ランダムに選ん
だ半数の乳牛を何も治療せず、一方、残りの乳牛
に、５mlのコーンオイルに溶かした0.5mgの1α−
OH−D₃と４mgの25−OH−D₃とを、予知される
出産日の少なくとも７日前から、筋肉内に与え
た。乳牛に、同じ調合のものを７日目毎に３週
間、再び注射した。無事分娩が行われてから、治
療をやめた。結果を下記第３表に示した。

【表】 上記データより25−OH−D₃と1α−OH−D₃の
組合せは、授乳熱から保護するのに関し予想を越
え、非常に有効である。前記結果から25−ヒドロ
キシル化型ビタミンＤのいずれかと1α−ヒドロ
キシル化型ビタミンＤのいずれかとの以下に説明
するような比率及び量での組み合せが授乳熱の防
止に思いもよらない有効な手段を提供することが
予期されるであろう。 有効で、かつ、実際的な25−OH−D₃と1α−
OH−D₃との組合せ又はさらに広くは、25−ヒド
ロキシル化型ビタミンＤと1α−ヒドロキシル化
型ビタミンＤとの組合せの投与は、その物質を無
害な油又はプロピレングリコールのような適当な
媒体に溶解し静脈注射、筋肉内注射又は皮下注射
することにより実行することができる。あるいは
また、25−OH−D₃と1α−OH−D₃との組合せを
他の材料と混ぜ合せて、丸薬とし、又はカプセル
化し、経口投与を投与の好ましいルートとするよ
うにしてもよい。さらにまた、これらの物質は適
当な媒体中として局所に適用しても良い。 一般に、25−ヒドロキシル化型ビタミンは25−
ヒドロキシル化ビタミンと1α−ヒドロキシル化
ビタミンとの約４：１から10：１の重量比の混和
物として存在する。１回分の投薬形中、上記比率
の範囲で、1α−ヒドロキシル化型ビタミンは約
0.3mgから約0.8mgの量、つまり１回分の投薬を受
ける動物に対し、上記で表わした範囲内の量の
1α−ヒドロキシル化ビタミンを与えるようにす
る。この１個の投薬剤形は、次のような形を含
む。液体として、筋肉内又は静脈投薬に用いら
れ、ここで活性ビタミンＤ誘導体は植物油又はプ
ロピレングリコールのような非毒性担体と共に用
いられる。経口投与用の丸薬として用いられ、こ
れは、活性成分が不活性の固体担体と混合されて
いるものである。またカプセルとし、液形として
又は適当な賦形剤と共に固形としてカプセル化を
可能にしたものがある。さらに局所用として軟
膏、膏薬又は液体として調剤したものでよい。こ
れは経皮吸収を向上させる少なくとも１種の非毒
性溶剤例えばジメチルスルホキシドを含む（これ
は他の賦形剤又は成分もまた非毒性であることを
理解すべきである）。動物飼料の上層ドレツシン
グとして用いられ、これは活性成分は、液体の摂
取性担体又は上層ドレツシングとして用いた時に
蒸発するような溶剤に溶解され、又は固体の食用
増量剤、例えば、からす麦、ふすま、大豆粉、綿
の実のしぼりかす、細かくひいた穀物が飼料の追
加物と共に完全に混合され、こうしてドレツシン
グは動物飼料の上に吹きかけ、又は機械的に拡げ
もしくは混ぜられる。 筋肉内もしくは静脈注射に好適な活性成分の溶
液中、1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の
濃度は約６mgパーセント（ｗ／ｖ）から約16mg％
の範囲である。25−ヒドロキシル化ビタミンＤ化
合物の濃度は、前述のような両化合物の比率に基
づいて、約24mg％（ｗ／ｖ）から約160mgパーセ
ントの範囲である。そのような溶液を５ml投与す
ると授乳熱の予防治療用としては適度な投薬量と
なる。 ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の混合物を上
層ドレツシングとして用いる時は、十分な混和物
を、用いるか又は上層ドレツシングと混合し、25
−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物前述の比の範
囲であつて、上層ドレツシング１ポンド当り、
1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物が約0.3mg
から約0.8mgの範囲のものを提供する。このよう
な上層ドレツシングは、それで動物に対しビタミ
ンＤ誘導体混和物の摂取のコントロールを確実に
することで都合好く投与される。 全ての場合に、非毒性となる量のビタミンＤ誘
導体を動物に投与すべきであることは明らかであ
る。それ故、１回分の動物投薬量中1α−ヒドロ
キシル化ビタミンＤ誘導体の量は約１mg以下の範
囲に保持するのが好ましい。全ての場合に、成熟
した雌牛に適用する好適な投与量を見出したが、
動物のサイズに応じて投与量を変化させることこ
とが都合良いであろう。体の大きな動物には一般
的により多量の混合ビタミンＤ誘導体を使用して
もよい。 この発明のビタミンＤ誘導体は単に２つの成
分、すなわち、1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ
化合物と25−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物を
一緒に混合するだけでたやすく得ることができ
る。これは、誘導体を適当量の共通溶剤中に溶か
しておき、これを混合して誘導体それぞれを完全
に混合し、適当な分散体とすることでさらに容易
に達成できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 25−ヒドロキシビタミンD₃及び1α−ヒドロ
   キシビタミンD₃を含み、25−ヒドロキシビタミ
   ンD₃と1α−ヒドロキシビタミンD₃の重量比が
   ４：１から10：１である酪農家畜の授乳熱病の予
   防治療剤。 ２ 適当な溶剤に溶かしてあり、1α−ヒドロキ
   シビタミンD₃の濃度が６mgパーセント（ｗ／ｖ）
   から16mgパーセント（ｗ／ｖ）であり、25−ヒド
   ロキシビタミンD₃の濃度が24mgパーセント
   （ｗ／ｖ）から160mgパーセント（ｗ／ｖ）である
   特許請求の範囲第１項記載の予防治療剤。 ３ 酪農雌牛への投与に好適な１回分投薬形であ
   つて、その中に1α−ヒドロキシビタミンD₃が0.3
   mgから0.8mgの量存在する特許請求の範囲第１項
   記載の予防治療剤。 ４ 経皮吸収を高める非毒性溶剤を含む特許請求
   の範囲第３項記載の予防治療剤。