JPH0248522A

JPH0248522A - フルオロカーボンエマルジョン

Info

Publication number: JPH0248522A
Application number: JP63194669A
Authority: JP
Inventors: M Long David Jr; デイビット　エム　ロング，ジュニア
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-08-05
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1990-02-19
Also published as: JPH0547523B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、「臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョン
およびその製造方法」なる名称の昭和６２年１月１４日
出願の昭和６２年特許願第００５２０１号に関連するも
のである。

〔産業上の利用分野〕

本発明は、動物の体内及び体外で使用するための無毒性
の酸素運搬・コントラスト増強剤、およびその製造方法
に関する。より詳しくいうと、滅菌可能で、安定な高濃
度フルオロカーボンエマルジョンに関するものである。

これは、カルシウム沈殿を選択的に生じさせず、インビ
ボおよびインビトロでの赤血球損傷を少なくし、貧血作
用を低下させ、しかも、粘性を下げるとともに、酸化程
度、もしくは特にエマルジョン成分および接触体組織の
遊離基損傷の割合を減少させる。

〔従来の技術〕従来、乳化フルオロカーボンを、血液代用物中の酸素運
搬物、即ちキャリヤーとして、またＸ線、超音波、磁気
共鳴による影像法に対するコントラスト増強剤として使
用する試みがなされてきたが、ある問題にぶつかってい
る。純度、無毒性、化学的および生物学的不活性、なら
びに排泄性が、不可欠の要件であるということである。

乳化フルオロカーボンは、好ましくは、熟による滅菌が
可能であり、望ましくは流体の状態での長期にわたる粒
度及び作用的安定性を有していることが必要であり、し
かも、工業化ができ、また脈管内注射を行なった場合、
有効にかつ十分長い時間血流中に存続するとともに、十
分はやい速度で体外へ排泄されることが必要である。

静脈注射に使用するため、粒子の大きさが小さいことが
大切である。

しかし、従来は、血液代用物を、１ケ月もしくはそれ以
上の長期にわたり保存すると、特に熱による滅菌後、エ
マルジョン中のフルオロカーボン粒子が合体して１疑塊
をつくり、大きな粒子になってしまった。

課題に係わる一般的議論、およびフルオロカーボン血液
代用物におけるこれらのし１的を達成するに際しての努
力、および問題の検討に関しては、８アーテイフイシヤ
ル・オーガンズ（ＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＯｒｇａｎｓ）
　、　３４〜５６ページに掲載のジーン・ジー・リース
（Ｊｅａｎ　Ｇ、Ｒｉｅｓｓ）による「第２世代血液代
用物に対するペルフルオロ製剤の選定に係わる判定Ｊ＆
準評価：構造／性質関係の分析」を参照されたい。

大きい粒子のものを静脈注射に用いると、それらが、肺
、肝臓、牌蔵、その他の臓器に集まり易く、かつ大きく
成長し、作用を失なわせてしまう。

他方、フルオロカーボンをコントラスト増強剤として使
用する場合、腫瘍部やその他の領域に集めるため、フル
オロカーボンの粒子が成る程度大きいものであることも
必要である。

また、身体の非静脈系、例えば髄液の小室や空洞に用い
る場合には、粒子が、ある程度大きくても問題にならな
い。

従来、脈管内注射により投与されたフルオロカーボンエ
マルジョンが、肝Ｂのような他の臓器とは対照的に、肺
臓に不釣合い的に蓄積されていたことが観察されている
。このように肺臓に集中すると、時として、一過性の牌
機能元進症を発症させる。この状態は、一過性貧血がも
たらす牌Ｈの拡張化、および過度活性化を特徴としてい
る。

以上指摘した特性を有するほかに、大部分の身体器官に
おいて、より均一な分布状態が得られるフルオロカーボ
ンエマルジョンが、望まれる。

グリセロールは、通常、フルオロカーボンエマルジョン
に対する優れた浸透圧調整剤であるが、濃度が高くなる
と、赤血球を溶かしてしまうことが観察されている。

グリセロールは、明らかに赤血球を膨張させ、かつ損傷
させ、ヘモグロビンの溶出を促すため、赤血球を破壊し
てしまう。そのほかの添加剤、特にＭ質も、同じ赤血球
の破壊作用を有している。

エマルジョンにおけるこのような溶血性物質の量を制限
したり、取り除くことが、従来強く望まれてきた。

レシチンや、他のリン脂質が、脈管系において酸化を受
けやすいことも、知られている。

レシチン・リン脂質のこの種の酸化は、貯蔵容器か、あ
るいは袋詰め式のフルオロカーボンエマルジョンのレシ
チン・リン脂質乳化剤成分に関しても見られる。リン脂
質乳化剤、または酸化が禁物とされている他の酸化性成
分を含む効果的でかつ安定した無毒性のフルオロカーボ
ンエマルジョンが望まれている。

高濃度のフルオロカーボンエマルジョンが割合多く望ま
れるが、それらはどうしても、粘度が高くなる傾向をも
っている。エマルジョンには、グルコースや類似の糖質
のような栄養分を含ませることも望まれている。しかし
、グルコースは、フルオロエマルジョンに粘性を増させ
ることが知られている。

包装をし易くさせ、注射適性をもたせ、かつ血管の閉塞
を回避させうる。粘性が低く流動性に富んだフルオロカ
ーボンエマルジョンる。

油脂に可溶で，かつフルオロカーボンに可溶な薬剤を、
血管，腹腟、口部、呼吸器、脳を髄、および人体組織を
含む他の動物体内組織を通し、またこの種の薬剤を体外
的に皮膚を通して投与するために使用される賦形剤（ベ
ヒクル）が望まれている。

本明細書におけ「組織」なる用語は、血液を含めて用い
ることにする。

また、カルシウムを含み、またそれを移送するが、カル
シウムを沈殿させる成分を有しないエマルジョンが望ま
れている。

しかし、多くの緩衝液は、リン酸塩か炭酸塩からなり，
過剰のカルシウム沈殿物を生成させるため、治療用に利
用しうるカルシウムの社を低下させるばかりでなく、ｍ
織内にカルシウム化合物を堆積させ危険を招く。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、上で述へた要求および他の諸要求を満
足した，安定かつ無毒性の効果的改良型フルオロカーボ
ンエマルジョンを提供することである。

〔発明の要約〕

本発明しこよれば、連続相状態において、ｚＯ〜１２５
１１／Ｖ％の濃度を有し、かつ、通常の滅菌処理および
保存を通して、・μ均粒径および平均粒度分布を安定的
に維持しうるフルオロカーボンエマルジョンが提供され
る。

本明細書において使用する定義その他に関しては、ここ
でも完全に記述してはあるが、なお、前記の昭和６２年
特許願第００５２０１号明細薯に記載のすへての定義そ
の他を参照するものである。

本明細書において、エマルジョンの連続相は、エマルジ
ョンの水相と呼ぶこととする。例えば、ｒＷ／ＶＪなる
用語を用いる。これは、１００ｍ　Ｑに対するグラム数
を表わすものである。

エマルジョンにおけるフルオロカーボンは、例えばｌ−
プロモセプタデ力フルオルオクタン（ＣｌｌＦ□Ｊｒ，
ベルフルオルオクチルプロミドと呼ぶこともあり，ＰＦ
ＯＢと略称される．）、１−プロモペンタデ力フルオロ
セブタン（ｃｖｐ工，　Ｂｒ）およびＩ−ブロモトリデ
カフルオロヘキサン（ＣｓＦｔ３Ｂｒ＋ペルフルオロヘ
キシルプロミドとして知られており、Ｐ　Ｆ　Ｉｔ　Ｂ
と略称する．）のような−臭素化ベルフルオロカーボン
、Ｃ．ＦｇＣＨ−Ｃ）ＩＣ４Ｆ，　（Ｆ−４４Ｅ）、ｉ
−Ｃ．Ｆ，ＣＩ−ＣＨＣｓ　Ｆｘ　ａ　（Ｆ−ｉ３６Ｅ
）、Ｃ６Ｆ１３ＣＨ＝ＣＨＣ．　Ｆ□，　（Ｆ−６６Ｅ
）　。

Ｆ−アダマンタン（ＦＡ）、Ｆ−１．３−ジメチルアダ
マンタン（ＦＤＭＡ）、　Ｆ−デクリン（ＦＤＣ）、Ｆ
−４−メチルデカヒドロキノリジジン（ＦＭＯＱ）、Ｆ
−４−メチルデカヒドロキノリン（ＦＨＱ）、Ｆ−４−
シクロへキシルピロリジン（ＦＣＨＰ）、Ｆ−２−ブチ
ルテトラヒドロフラン（ＦＣ−７５）。

（ＣＦ、　）ｚ　ＣＦＯ（ＣＦ、　ＣＦ、　）２０ＣＦ
　（ＣＦ、　）ｚ、（ＣＦ、　）２ＣＦＯ（ＣＦ、　Ｃ
Ｆ、　）、　ＯＣＦ　（ＣＦ、　）ｚ、（ＣＦ、　）ｚ
　ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ、　）２　Ｆ、（ＣＦ、　）２Ｃ
ＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）、　Ｆ、（ＣＧＦよ、）２０、な
らびにＦ［ＣＦ（ＣＦ、　）ＣＦ、０］２ＣＨＦＣＦ３
からなっている。

このエマルジョンは、乳化剤として、リン脂質、アニオ
ン界面活性剤、フルオロ界面活性剤、またはそれらの組
合わせ物を含んでいる。

浸透圧濃度は、浸透度と無関係に存在する利点を有する
６価のアルコールのような浸透圧調整剤によって維持さ
れる。例えば、マンニトールやソルビトールである。ソ
ルビトールは、粘性を調整したり、粒子の膜構造を安定
させたりするためにも使用される。

そのほかの浸透圧調整剤として、グルコース、マンノー
ス、およびフラクトースからなる成る種のＭ質類が使用
される。それらは同時に栄養分となる。

浸透圧濃度は、カルシウムを沈降させないイミダゾール
、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから
選択される緩衝剤によっても影響される。

緩衝剤は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化マ
グネシウム、第一リン酸カリウム、第ニリン酸カリウム
、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、第一リン酸ナト
リウム、および第ニリン酸ナトリウムのような緩衝剤が
選ばれる。

生物学的適合性を考慮し、これらの浸透圧調整剤を組合
わせることにより、インビボ及びインビトロでの赤血球
破壊を減らしたり、粘性を下げたり、酸化速度を低下さ
せたり、栄養効果を持たせたり、酸性度即ちｐＨを調整
することが可能である。

トコフェロール、マンニトール、アスコルビルパルミタ
ート、およびイミダゾールを加えることにより、インビ
トロでのエマルジョン成分の酸化度を更に低下させるこ
とができる。

これらはまた、インビボで同じ作用を有し、エマルジョ
ンが与えられた体組織、もしくは器官の酸化程度を低下
させることができるものと信じられている。

緩衝剤は、ｐＨを予め決められた値に維持させ。

かつ浸透圧により浸透圧濃度を維持させることができる
。緩衝剤は、非カルシウム沈降性緩衝剤であるイミダゾ
ール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、並び
にその他の緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、第一リン
酸カリウム、第ニリン酸カリウム、第一リン酸ナトリウ
ムおよび第ニリン酸ナトリウムを含みうる。

トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、ＴＩＩＡ
Ｍと呼ばれたり、あるいはアメリカ合衆国ミズーリ州セ
ントルイスに所在するシグマ・ケミカル・カンパニー（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃａｍｐａｎｙ）のｒ
ＴｒｉｚｍａＪ（商標）のようないくつかの商標名をも
っている。

フルオロカーボンエマルジョンは、前記の昭和６２年特
許願第００５２０１号明細書に記載されているように、
第１段階として、浸透圧調整剤、緩衝剤、必要に応じて
の電解液、乳化剤、および必要に応じての酸化防止剤を
加えてなる水相即ち連続相賦形剤（ベヒクル）を混合し
て調製される。

エマルジョンが均質になるように、フルオロカーボンを
ベヒクル中に静かに混ぜ合わせる。次に、エマルジョン
を分離流に分け、それを、高圧下の容器中で、高速にて
激しく互いに衝突させる。

エマルジョンを濾過してから、包装し、滅菌を行ない、
更に貯蔵用の処理を施こす。

〔実　施　例〕

以下１本発明を、好適実施例に基づき説明することによ
り１本発明は、より良く理解できるであろう。

フルオロカーボンエマルジョンは、連続相、すなわち水
性相及び不連続相よりなる。不連続相は、乳化剤を有す
るフルオロカーボンよりなる。浸透圧濃度とｐＨを維持
するには１通常、不連続相の中には浸透剤と生物学的ｐ
Ｈ緩衝剤が含まれる。

乳化剤は、通常、不連続相の周囲に層を形成し、連続相
の中に懸濁するフルオロカーボンの粒子を形成する。

前述の特許出願で説明したように、レシチンは、頻繁に
乳化剤として使用される。フッ素化界面活性剤、フルオ
ロ界面活性剤及び陰イオン界面活性刑のような乳化剤も
効果的に使用することができる。

安定なエマルジョンを提供するフルオロ界面活性剤は、
ジェイ・ジー・リース（Ｊ、Ｇ、Ｒｉｅｓｓ）等による
「新しいペルフルオロアルキル化・ポリヒドロキシル化
界面活性剤のインビボ使用用のフルオロカーボン及び界
面活性剤の計画、合成及び評価（“Ｄｅｓｉｇｎ、　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏ
ｆＦｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ　ａｎｄ　５ｕｒｆａｃ
ｔａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｉｎ　Ｖｉｖ。

Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ＮｅＩＩＰｅｒｆｌｕｏｒ
ｏａｌｋｙｌａｔｅｄ　Ｐｏ１ｙ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａ
ｔｅｄ　５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ’りの中で説明された
トリペルフルオロアルキルコラート［Ｃ７Ｆｉｇ　Ｇ　
（＝０）ＣＦ３　。

ペルフルオロアルキルコレスタノール［Ｃ，Ｆ、　、Ｃ（＝０）０］　、ベルフルオロアルキ
ルオキシメチルコラート、ＭＸＯ−１０及びフッ素化・
ポリヒドロキシル化界面活性剤を含む。

そこで説明したフルオロ界ｊ１ｊ活性剤は、親フッ素末
端、炭化水素長鎖化剤、エーテル、エステルもしくはア
ミドよりなる結合単位及び親水先端を含む。親フッ素末
端は、例えば、　Ｃ，（ＣＦ、　）ｎを含む。

ここで、ｎは４〜１０である。ＸＭＯ−１０は、弐Ｃ３
Ｆ、。（ＣＦ２）３Ｃ（＝０）ＮＨ（ＣＨ，）、Ｎ（＝
０）（ＣＩ、）、を有するフッ素化界面活性剤である。

フルオロ界面活性剤を無毒化するには、フッ素化界面活
性剤、及び過フッ化炭化水索が、疵種症、胚子奇形発生
もしくは胎児毒性が起こる前に、過フッ化炭化水素及び
フッ素化界面活性剤が体もしくは器官から排出されるよ
うな排出率を有しなければならない。

安定した無毒性の生物学的適合エマルジョンを提供する
適切な陰イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体である。

通常の人体組織の浸透圧濃度は、約２９０〜：３００ミ
リオスモルである。浸透圧濃度をこの水準に維持するの
は、エマルジョンを注入しうる血管を配置するための赤
血球及び内皮細胞のような細胞の損傷を防止するのにと
って重要である。

浸透圧濃度が２９０ミリオスモル以下になり、２００ミ
リオスモルまで低下すると、水分が細胞内にに浸入し、
細胞が膨張し、破裂することもある。浸透圧濃度が約７
００ミリオスモル程度になると、細胞は水分を失ない、
収縮してしまう。

高浸透圧の薬の注射は、痛みがあり、かつ熱をもってお
り、更に血管の凝血及び閉塞を起こすおそれがある。

これらの問題は、投与、の前にエマルジョンの浸透圧濃
度を制御することによって防止することができる。

浸透圧濃度の低い過フッ化炭化水素エマルションは、特
に、冷凍及び解凍を繰り返すような貯蔵寿命の研究に重
点を置く場合、不連続の粒子の隅台が不安定になりやす
い。通常、浸透圧′ａｔＬが約６５０ミリオスモル以上
の場合、過フッ化炭化水素エマルジョン粒子は凝結する
。それによって、エマルジョンの凝結及び分離が行なわ
れる。

しかし、過フッ化炭化水素エマルジョンを形成する際に
は、３００〜４５０ミリオスモルの範囲の高浸透圧濃度
は、（１）凍結を防ぎ、安定性を向上させ、（２）浸透
圧調整剤が後述のように、特に、治療上及び別の効果を
有する場合、浸透圧調整剤及び別の活性剤の量を調節す
るのに都合がよい。

本発明の好適実施例においては、エマルジョンにマンニ
トールが添加される。

マンニトールは、浸透圧濃度を維持し、赤血球の損傷を
低下させ、粘性を低下させ、エマルジョンに酸化防止効
果を提供し、かつ過フン化炭化水素の粒子を安定させる
ための手段を提供する。

マンニトールは、このような効果がるので、人体組織に
大量に注入することができる。マンニトールを浸透圧調
整剤として使用すると、エマルジョンの安定度は、２４
０〜６５０ミリオスモル、すなわち０．２５〜１．５Ｗ
／Ｖ％の所望の範囲に維持される。

人体組織は、酸化防止効果、エマルジョン安定効果、粘
性の低下及び赤血球保護効果を高めるために、もっと多
くのマンニトールを注入することができる。

また、マンニトールは、動物の体内に適用されたときに
、主要な器官に過フッ化炭化水素エマルジョン粒子を分
配するのに貢献する。マンニト−ルは、器官の毒性を低
下させ、エマルジョンを使用したきに貧血作用を防止す
るのに効果がある。

マンニトールは、もっと保護力のある膜を形成するため
に、レシチン、もしくはエマルジョンの中の過フッ化炭
化水素粒子の別の乳化剤の膜と結合するか、あるいは相
互に作用する。レシチンにとって、この相互作用は、膜
の中で抵抗力のある強力な細胞障壁構造となる。マンニ
トールは、後述のように、過フン化炭化水素エマルジョ
ンの粒子の寸法の安定性には悪影響を及ぼさない。

また、マンニトールは、もっと強力で抵抗力のある細胞
障壁を、赤血球の類似のレシチン膜障壁の中に形成する
のを補助する。それによって、ヘモグロビンを流出させ
る赤血球の損傷を防止する。

インビボ及びインビトロ実験におけるエマルジョンに添
加されたマンニトールによって、赤血球の損傷は減少し
た。

グリセロールを浸透圧調整剤として使用したが、グリセ
ロールは、赤血球壁を容易に通過する。それによって、
赤血球が膨張し、ヘモグロビンが流出する。

ヘモグロビンの流出によって、赤血球幻影が発生し、酸
素が供給できなくなる。酸素が供給できなくなると、過
フッ化炭化水素エマルジョンの大量投与によって、瞬間
的な貧血が起こる。

マンニトールは、赤血球の損傷が問題となるグリセロー
ルに対する浸透圧調整剤であるのが望ましい。

マンニトールは、エマルジョンの連続相の中に浸透圧を
形成し、かつ本発明の浸透圧調整剤であるのが望ましい
。マンニトールは、グルコース、グリセロール及び生理
的食塩水のような別の浸透圧調整剤とは異なり、赤血球
には浸透しないので、赤血球が膨張して損傷することは
ない。赤血球が膨張し損傷を受けると、赤血球からヘモ
グロビンが流出し、貧血を起こしてしまう。

過フッ化炭化水素エマルジョンの中でマンニトールを使
用すると、ペルフルオロカーボンエマルジョンを大量に
投与した動物に不連続に発生する瞬間的な貧血作用が押
さえられる。

極めて望ましく、かつ長期に亘って電格される貧血作用
の防止は、マンニトールによって１人体の器官に過フッ
化炭化水素エマルジョンが均等に分配され、かつ赤血球
の損傷が低下することによって達成される。この貧血作
用の低下は、後述の実施例■及び■かられかるように、
若いスプレーグ・ドーリ−（ＳｐｒａＨｕｅ　Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラットで観察された。

犬Ｊ１」１１００Ｗ／Ｖ％のベルフルオルオクチルプロミドのエマ
ルジョン２　ｇ／ｋｇ体重を、２２匹のスプレーグ・ド
ーリ−・ラットに静脈注射で投与した。１０匹のラット
には、０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトールを有するエマルジ
ョンを、残りの１２匹のラットには、マンニトールは含
有しないが、生理的食塩水を含有し、同等の浸透圧を提
供するエマルジョンを投与した。

更に、別の１０匹の対照ラットに、２ｍｌ＋／ｋｇ体重
の投与の中で生理的食塩水の偽薬投与を行なった。

エマルジョンは、６Ｗ／Ｖ％のレシチンと０．０２５２
Ｗ／Ｖ％のＴＲＡＭを含んでいた。エマルジョンは、前
述の特許出願で教示された方法及び手順によって調製さ
れた。

マンニトールを含むエマルジョンを投与された複数のラ
ットの２週間後の赤血球の中のヘモグロビンの平均量（
ｇ／ｄｌｌ）は、対照ラットの９７％であった。

マンニトールを含まない複数のラットの２週間後の赤血
球の中のヘモグロビンの平均量は、対照ラットのそれの
９１％であった。ヘモグロビンは。

血液中の赤血球に溶血を起こさせて、流出した量を測定
した。

去】１」ル実施例Ｉで使用したのと同種のラットを、次のテストに
おいても使用し、実施例■で説明したように、ラットに
エマルジョン１０ｇ／ｋｇ体重を、静脈注射で注入した
。

マンニトールを含むエマルジョンを投与された複数のラ
ットのヘモグロビンの２週間後の平均量は、対照ラット
の８７％であった。

マンニトールを含まないエマルジョンを投与されだ複数
のラットの２週間後のヘモグロビンの平均量は、対照ラ
ットの７０％であった。

従って、マンニトールは、過フッ化炭化水素エマルジョ
ンを大量に投与されたラットの場合でも、貧血作用を低
下させるのに効果があることがわかった。

貧血作用の低下に対するもっと重要な影響は、マンニト
ールを、浸透圧調製剤及び別の浸透圧調製剤に対するエ
マルジョン安定剤として使用することから生じる人体の
主要器官に対する分配が不等になることである。

過フッ化炭化水素エマルジョンは、牌１藏には肝臓のよ
うな器官より１０〜１５倍以上蓄積される。過フッ化炭
化水素エマルジョンの粒子の肺臓への大量の蓄積は、粒
子を吸収し、肺臓の中に捕捉するマクロファージによっ
て行なわれる。

このような大量の蓄積は、効果的な造影にとっては不要
であり、牌機能冗進症をひき起こすこともあり、肺臓が
増大し、活動し過ぎると貧血を起こすおそれがある。

マンニトールを浸透圧調製剤として使用すると、この大
量の蓄積は、後述の実施例■かられかるように、約４０
％減少する。従って、牌機能充進症及び貧血の危険性は
著しく減少する。この均等な分配は１次の実験かられか
る。

実施例■ １ｇ／一体重よりなる０、６Ｗ／Ｖ％のマンニトールを
有する１００Ｗ／Ｖ％ベルフルオルオクチルプロミドエ
マルジョンを、若いスプレーグ・ドーリ−・ラットに静
脈注射で注入し、肺臓の中のベルフルオルオクチルプロ
ミドの濃度を、２４時間後に測定した。濃度は、３０．
１±１．５■／ｇ牌臓組織であった。

マンニトールを含まないほぼ１００％のエマルジョンは
、かっては５７．６±２．３４５ｍｇ／ｇ牌臓組織であ
った。

肺臓のような器官では、エマルジョンを有する同一のマ
ンニトールを使用すると、ベルフルオルオクチルプロミ
ドの濃度は、わずかに上昇した。

マンニトールを有するエマルジョンを投与されたラット
の場合、濃度は、５．６±０．１４■／ｇｍ、肝臓組織
であり、マンニトールを含まない典型的な１００％エマ
ルジョンでは、４．６０５±０．５３３ｍｇ／　ｇ　ｍ
、肝臓組織であった。

貧血は、マンニトールが過フン化炭化水素エマルジョン
と結合するときに、除去しなければ、かなり低下する。

マンニトールは、身体組織及び貯蔵エマルジョンの中の
遊離基と相互作用する酸化防止剤である。

マンニトールは、エマルジョンの粘性を低下させる。

マンニトールによって、高濃度の過フッ化炭化水素エマ
ルジョン及びグルコース、もしくは別の栄養素を添加さ
れた過フッ化炭化水素の粘性か低下した。グルコースは
、エマルジョンに粘性を提供したが、マンニトールをエ
マルジョンに加えると、グルコースなしのエマルジョン
より粘性が弱くなった。

エマルジョンの酸化防止特性は、次の実施例ＩＶの実験
の結果かられかるように、α−トコフェロールアセテー
トのようなトコフェロールを加えることによって、大幅
に向上する。

実施例■ 過フッ化炭化水素は、マンニトールもトコフェロールも
なしで（表１のバッチＩ）、トコフェロールはないがマ
ンニトールで（表１のバッチ■）、マンニトールはない
がトコフェロールで（表１のバッチ■）、及びマンニト
ールとトコフェロールで（表１のバッチ■）調製された
。

バッチ■では、０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトールがエマル
ジョンに加えられた。バッチ■では、０．０５１Ｎ／Ｖ
％のα−トコフェロールアセテートが加えられた。

バッチ■は、　０．６Ｗ／Ｖ％のマンニトール及び０．
０５ＩＩＩ／■％のα−トコフェロールアセテートを含
んでいた。

エマルジョンは、乳化剤として、４．５１１／Ｖ％のレ
シチン、実験及び貯蔵前のＰＨを７．６に維持するため
の緩衝剤としての０．０２５２ｔｌＩ／Ｖ％のＴＨＡＭ
、浸透圧濃度用の０．２１ｉ１／Ｖ％のグルコース、０
．０２５Ｗ／Ｖ％の塩化カルシウム（ＣａＣｖ）、０，
００５Ｗ／Ｖ％の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、及
びエマルジョンを形成するのに十分な１正の水（）１２
０）を有する１００Ｗ／Ｖ％のベルフルオルオクチルプ
ロミドエマルジョンであった。

すべてのエマルジョンは、調製時に酸素で飽和された。

酸素飽和は、エマルジョンの調製中に１００％酸素を注
入して行なわれた。また、１００％酸素が充填されたヘ
ッドスペースを有する３０ｍ　Ｈのびんの中に２０ｍ　
Ｑのエマルジョンを注入した。ついで、びんを密閉した
。

ついで、酸素飽和されたエマルジョンを、オートクレー
ブで１２１°Ｃで８分間殺菌した。

酸素の分圧（ｐｏ□）、二酸化炭素の分圧（ｐｃＯ□）
及び水素イオン濃度（ｐＨ）を１０日後及び３０日後に
測定した。測定中の大気圧は、７４１ｍｍ１１ｇ〜７４
６ｎｗｎＨｇの間を変動した。８（す定は、３８℃で行
なった。

その結果を表１に示す。第１列に、酸素の分圧（ｐＯｚ
）、第２列に、二酸化炭素（ｐｃＯ□）の分圧、第３列
に、ｐｉ（の数値を示す。

０．０５ｇ／ｍＱのエマルジョンの濃度のα−トコフェ
ロールアセテートを使用した。マンニトールは、０．６
ｇ／ｍ１２のエマルジョンであった。読みは、エマルジ
ョンを調製して、１０日及び３０日経過してから測定し
た。エマルジョンは、１０℃で貯蔵した。測定ｍ位は、
ｐ＋＋以外は、すべてｍｎＨｇである。

表　　１１　　　５５０．０　　１０．２　　３．３　　　　２
４２．４　　１２．８　　３．２ｎ　　　　６５０．１
　　０．７　　７．１７１　　６４３．４　　　１．２
　　７．０７２ｍ　　　　６２７．：１．ｏ、５　　７
．３６１　　６５６．４　　　１．４　　７．０９８Ｉ
Ｖ　　　　７３８．３　　０．２５　　７．４３６　　
６６４．６　　０，９４　７．１９１エマルジヨンに水
を満たしたので、全大気圧７４１−７４６ｎｎＨｇの約
４７ｍｌ（ｇが−８２０蒸気に費いやされた。

マンニトール、トコフェロールもしくハ別の効果的な酸
化防止剤を含まないエマルジョンは、酸素含有量が減少
し、酸性度と共にＣＯ２含有量が増加する。

マンニトール、トコフェロールもしくは両方を加えても
、有害な作用は発生しない。

マンニトール及びトコフェロールを共に使用すると、エ
マルジョンは、１０日後には酸素で過飽和状態となる。

マンニトール、又はトコフェロールを加えたエマルジョ
ンの酸素の飽和は、１０日及び３０日の時点では最大飽
和状態に近い。

前述のように、マンニトールは、エマルジョンの粒度寸
法のばらつきの原因とはならない。マンニトールは、過
フッ化炭化水素粒子を保護し、かつ粒子が凝結しないよ
うに、レシチン膜と相互作用することによって、粒度寸
法のばらつきを防いでいる。

また、グルコースは、浸透圧調整剤としてイ１効であり
、フルオロカーボンのエマルジョンによく適用しうるこ
とが分かった。クルコースを浸透圧調整剤として用いた
場合、エマルジョンの粒径特性は減じないということも
分かった。

その他の糖、例えば、マンノースおよび果糖も有効な浸
透圧調整剤であるが、エネルギーの産出を目的として１
体細胞の新陳代謝で作り出されるゆグルコースは、エマ
ルジョン中に栄養素として存在させるのが望ましいこと
が多い。

グルコースは、マンニトールと同様に、フルオロカーボ
ンの粒子の膜を保護あるいは安定させるために、フルオ
ロカーボンの粒子のレシチン膜と相互作用するか、また
は結合すると考えられる。

この保護作用は、冷凍に対して特に有効であることから
、解凍周期を利用して、貯蔵寿命の研究が促進された。

そのような研究では、−２０℃まで５回急速冷凍し、そ
の度に、室温で解凍したが、粒径の平均値は、概ね同じ
であることが分かった。

最も一般的な緩衝剤には、普通、リン酸化合物が含まれ
ている。しかし、付加的な電解質として、また、心ｊ藏
や脳室系に散布する場合に、特にそうであるように、栄
養素として、カルシウム化合物をエマルジョンに加える
のが望ましいことが多い。

カルシウムは、例えば、心筋の収縮に必須のものである
。

しかし、塩化カルシウム（ＣａＣ１）などのカルシウム
化合物は、リン酸緩衝剤、および炭酸緩衝剤と反応して
カルシウム沈澱物を生成してしまう。そのような沈澱物
の量が多くなり過ぎると、脈管を塞いでしまうので、脈
管系や他のいくつかの器官系にとって有害である。

本明細書では、［非カルシウム沈降性」の語は、カルシ
ウム沈澱を全く生じないか、または、沈澱の量を、体内
で好ましくない、有害な反応を引き起こさないように、
少量に抑えである混合物または溶液という意味で用いる
。

フルオロカーボンエマルジョンの水素イオン濃度（ｐｔ
（）は、エマルジョンの安定度、および生物学的耐性に
関連している。酸性のｐＨは１粒子の電気陰性度を引き
下げ、その結果、凝集や沈降が促進される。アルカリ性
のＰＩ（は、電気陰性度を高くすることによって、エマ
ルジョンを安定させる傾向がある。

アルカリ性エマルジョンは、ｐＨが８．２またはそれ以
下のものであれば、冠動脈に注入しても、問題なく許容
される。しかし、ＰＩ（が７．０以ドになると、エマル
ジョンは、心筋の収縮性を減少させて、心室ＡＩＤ　り
ｊを引き起こす。冠動脈内での使用の場合、ｐＨは７．
０〜７．８でなければならない。ｐｔ＋が４．０〜８，
４のエマルジョンは、静脈内および使用の目的に応じて
、大腿動脈などの他の動脈内で用いることができる。

Ｔ　１１　Ａ　Ｍと呼ばれることもあるトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンは、フルオロカーボンエマル
ジョンのｐＨを予め定めたレベルに維持するために有効
な緩衝剤である。ＴＲＡＭも、非カルシウム沈降性であ
る（つまり、ＴＨＡＭは、カルシウム塩を沈澱させない
）。

イミダゾールもまた、フルオロカーボンエマルシコンであることが分かった。イミダゾールも非カルシウム沈
降性を示した。

ＴＨＡＭおよびイミダゾールは共に、エマルジョンの浸
透圧調整に影響を与える。ＴＨＡＭあるいはイミダゾー
ルは、エマルジョンのアルカリ度を高くするので、通常
は、ＰＨの変化が所望のレベルを超えることなく浸透圧
調整力を維持するため、別の浸透圧調整剤と一緒に使用
する。

カルシウム沈澱が望ましくない場合、または少量のカル
シウム沈澱であれば許容できる場合、リン酸二水素ナト
リウム、リン酸水索二ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸水索二カリウム、重炭酸ナトリウム、ならび
にこれらを組合わせたものを含む、リン酸および炭酸緩
衝剤が適当である。

ここで述べる浸透圧調整剤および緩衝剤は、無害かつ有
効な、あるいはそのいずれかである数種類の安定したフ
ルオロカーボンエマルジョンを調製する上で有効である
。

安定したエマルジョンを得るには、エマルジョン中のフ
ルオロカーボンとして，■ープロモセプタデ力フルオロ
クタン（Ｃ，Ｆ□，Ｄｒ、別名ベルフルオロクチルブロ
ミド（１１ＦＯＢ））、ｌ−プロモペンタデ力フルオロ
セブタン（Ｃ，Ｆ□，Ｂｒ．および１−ブロモトリデカ
フルオロヘキサン（Ｃ，　Ｆ．　３Ｂｒ、別名ペルフル
オロへキシルプロミド（１１ＦＨＢ）などの−臭素化し
たペルフルオロカーボンを用いることができる。

その他の安定したフルオロカーボンエマルジョンには、
Ｃ４Ｆ．ＪＣＭ−Ｃｌ（Ｃ．　Ｆｇ（またはＦ−４４Ｅ
）、ｉ−Ｃ，　Ｆ，　ＣＨ−Ｃ）Ｉｃ６Ｆ．　、　（ま
たはＦ−ｉ３６Ｈ）、Ｃ６Ｆ□，　ＣＩｌ＝ＣＩＩＣ，
　Ｆ，、　、　（またはＦ−６６Ｅ）、Ｃ１。Ｆ工８（
またはＦ−デクリン）、Ｆ−アダマンタン（またはＦＡ
）、Ｆ−メチルアダマンタン（またはＦＭＡ）、Ｆ−１
．　３−ジメチルアダマンタン（またはＦＤＭＡ）、Ｆ
−デクリン（またはＦＤＣ）、Ｆ−４−メチルデカヒド
ロキノリジジン（またはＦＭＯＱ）、Ｆ−４−メチルデ
カヒドロキノリン（またはＦＨＱ）、Ｆ−４−シクロへ
キシルピロリジン、（またはＦＣＨＰ）、Ｆ−２−ブチ
ルテトラヒドロフラン（またはＦＣ−７５）などが含ま
れる。

本発明に基づき調製した場合に、小さな粒径および長い
貯蔵寿命を達成しうる安定したフルオロカーボンエマル
ジョンを付は加えると、例えば（ＣＦ，　）ｚ　ＣＦＯ
　（ＣＦ２ＣＦ２）　２０ＣＦ　（ＣＦ，　）２、（ｃ
Ｆｊ）、ｃＦ。

（ＣＦ，　ＣＦ，　Ｌ　ＯＣＦ　（ＣＦ，　）ｚ、（Ｃ
Ｆ，　Ｌ　ＣＦＯ　（ＣＦ２ＣＦ２）ｚ　Ｆ、（ＣＦ３
　）ｚ　ＣＦＯ　（ＣＦ２ＣＦよ）３　Ｆ、（Ｃ．　Ｆ
工，）２０ならびにＦ［ＣＦ（ＣＦ，）ＣＦ２０コ２Ｃ
ＨＦＣＦ，が含まれる。

本発明が，前記したようなフルオロカーボンエマルジョ
ンの安定度とどのように関連するかは、次に述べる実施
例により理解しやすくなると思う。

実施例■ Ｆ−４４Ｅ、すなわちＣ４Ｆ，　ＣＨ−ＣＨＣ４Ｆ，の
エマルジョンを調製するため、まず水相を用意した。水
相は、２．０８す／■％のマンニトールと、１８．７５
リハ％のレシチンと、０．１０４１／Ｖ％のα−トコフ
ェノールアセテートとを含む水溶液として作った。

次に、前記の水相を、　０．０５１５１＋１／Ｖ％（７
）　ＴＲＡＭ　テ緩衝し、エマルジョンが次の試験段階
に適するように、最終的にｐＨを約７．８に調整した。

終点のｐＨを約７．８とするため、緩衝剤を添加した後
の初期ｐＨは約８．２にした。この緩衝した水溶液は、
賦形剤（ベヒクル）と呼ばれることがある。ベヒクルは
、単独で用いられるか、または他のものと混合して用い
られる。

次に、フルオロカーボンＦ−４４Ｅを、エマルジョン中
のＦ−４４Ｅが８６．ｌＷ／Ｖ％に達するまで、一定の
滴下速度でベヒクル、すなわち水相中に滴下した。

滴定の結果得たエマルジョンの成分比は、９　Ｗ／Ｖ％
ルシチン、ｌ　Ｗ／Ｖ％ノマンニトール、０．０５１／
Ｖ％（７）　ト：］７　ｘ　Ｏ／Ｌ／、０．０２４７１
＋１／Ｖ％のＴＲＡＭ、および１００Ｗ／Ｖ％のＦ−４
４Ｅであった。

次に、前記混合液を、多数の分割した副路を備える流路
に通した。液流は、向きを変えて、約２８１ｋｇ／　ｃ
ｉ　（４、０ＯＯｐｓｉ）、あるいはそれ以上に加圧し
た容器内に設けた相互作用シート内で、約４５７ｍ／ｓ
（１，５００フイ一ト／秒）以上の速さで衝突させ、か
つ容器を囲むチャンバの周囲に設けた、温度を５℃〜８
℃に保ったアイスバスで氷冷した。このフロー操作は、
６回くり返した。

次にエマルジョンを、オートクレーブで、８分間、１２
１℃で圧熱滅菌した０粒度分布は、米国カリフォルニア
州アナハイムに所在するパシフィック・サイエンティフ
ィック・カンパニー（ＰａｃｉｆｉｃＳｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ　Ｃｏ、）の製造によるニコンプ（Ｎｉｃｏｍｐ）
半微斌粒径分析器で分析した。この分析器は、光電走査
方式によって、様々な粒径の粒子の相対数をａｌｌ定す
るものである。

エマルジョン中のフルオロカーボンの粒子は、初期の加
熱段階の後では、１８８．１ｎｍの粒径特性を示した。

次に、エマルジョンを、−２０℃まで冷凍した後、室温
で解凍するという操作を３回くり返した。３回目の解凍
後に測定したフルオロカーボンの平均粒径は１９３．８
ｎｍであった。

次に、エマルジョンを、１２１℃で６０分間圧熱する操
作を；３回くり返した。その後、平均粒径を測定したと
ころ、６０Ｌ２ｒ＋ｍの粒径特性が分析された。

失旅璽甚Ｆ−デクリン、すなわちＣ工。Ｆｉｇのエマルジョンを
調製するため、まず水相を用意した。水相は、浸透圧調
整剤としての２．０８Ｗ／Ｖ％のマンニトールと、１８
．７５Ｗ／Ｖ％ルシチンと、０．１０４Ｗ／Ｖ％（７）
　ａ　−トｍｌフェロールアセテートとを含む水溶液と
して作った。

次に、前記水相を０，０５１５Ｗ／Ｖ％のＴＨＡＭで緩
衝し、エマルジョンが次の試験段階に適するように、最
終的にｐＨを約７．８にに調整した。終点のｐＨを約７
．８とするため、緩衝剤を添加した後の初期ＰＩ（は約
８．２にした。この緩衝した、水溶液は、賦形剤（ベヒ
クル）と呼ばれることがある。賦形剤は単独で用いられ
るか、または他のものと混合、して用いられる。。

次に、フルオロカーポンド−デクリンを、エマルジョン
中のＦ−デクリンが９９．５３１＋１／Ｖ％に達するま
で、賦形剤すなわち水相中に、一定の滴下速度で滴下し
た。滴定の結果得たエマルジョンの成分比は、９１ｔ／
Ｖ％のレシチン、Ｉ　Ｗ／Ｖ％のマンニトール、０．０
５１／Ｖ％のトコフェロール、０．０２４７１１／Ｖ％
（７）Ｔ）ＩＡＭ。

ならびに１００Ｗハ％のＦ−デクリンであった。

次に、前記混合液を、多数の分割した副路を備える流路
に通した。液流は、向きを変えさせて、約２８１ｋｇ／
ｄ　（４，０ＯＯｐｓｉ）、あるいはそれ以上に加圧し
た容器内に設けた相互作用シート内で、約４５７ｍ／５
（１５００フイ一ト／秒）以上の速度で互いに衝突させ
、かつ、実施例■の場合と同様のアイスバスで氷冷した
。このフロー操作を６回くり返した。

次に、エマルジョンを、オートクレーブで。

１２１’Ｃで８分間圧熱滅菌した。粒度分布の分析は、
実施例■で用いたのと同様のニコンプ半微量粒径分析器
で行なった。最初の圧熱処理をした後の、エマルジョン
中のフルオロカーボンの平均粒径は１２５．７ｎ＋ｍで
あった。

次にエマルジョンを、−２０℃まで冷凍した後、室温で
解凍するという操作を３回くり返した。；３回目の解凍
後に分析したフルオロカーボンの平均粒径は１４５．１
ｎａ＋であった。

次に、エマルジョンを１２１℃で６０分間圧熱する操作
を３回くり返した。この操作後分析して得たフルオロカ
ーボンの平均粒径は８６．９ｎｍであった。

一般に、エマルジョンをフローさせて衝突させる操作は
、４回くり返すのがよいが、場合に応じて、エマルジョ
ンの安定度を最大にするには、前記操作を５〜６回くり
返すのがよいということが分かった。時には、フローの
衝突で生じた熱で。

レシチンが加水分解される傾向が見られることがある。

この加水分解を減少あるいは無くすには、内部でフロー
の衝突を行わせる容器を、約５〜ｌＯ℃のアイスバスで
水冷すればよい。

しかし、非感熱性の乳化剤を用いる場合は、フローを衝
突させる空胴を冷却したり、あるいは他の方法でその熱
を取り除く必要はない。フッ素化した界面活性剤の多く
は非感熱性である。そのような界面活性剤には１例えば
、トリペルフルオロアルキルコレートおよびペルフルオ
ロアルキルコレスタノールが含まれる。

フルオロカーボンエマルジョンは、身体の各部や、組織
また器官に、治療用の補助剤や薬品を投与する上で効果
的に用いることができる。エマルジョンのフルオロカー
ボンの不連続相を形成する粒子は、フルオロカーボンと
、それを包む膜との２つの主成分で構成されている。

フルオロカーボンの不連続相は、安定化させると、治療
用補助剤あるいは薬品、すなわらこれら補助剤あるいは
薬品を含む溶液を、フルオロカーボン相の中に輸送し、
かつ粒子膜と、補助剤あるいは薬品を複合させるという
少なくとも２つの作用が可能になる。

フルオロカーボンに溶解しうる治療薬および補助剤には
、ジアゼパン、シクロスポリン、リフアンピン、クリン
ダマイシン、イソフルレーン、ハロタン、ならびにエン
フルレーンが含まれる。

また、フルオロカーボンに溶解しないが、例えば、レシ
チン膜と複合する治療薬および補助剤には、マンニトー
ル、トコフェロール、ストレプトキナーゼ、デキサメタ
ン、プロスタグランジンＥ、インターロイキン■、ゲン
タマイシン、ならびにセフオキシチンが含まれる。

抗生物質は、フルオロカーボンエマルジョンに添加した
場合、経皮的に投与することができる。

ストレプトキナーゼ、およびその他の酵素を含む血栓崩
ｉｊＪ（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）剤を、フルオロカ
ーボンエマルジョンで輸送させて、投与した。

フルオロカーボンの表面張力、すなわち乳化剤としてレ
シチンまたはフルオロ界面活性剤を添加したフルオロカ
ーボンエマルジョンの表面張力を低くすると、エマルジ
ョンは、毛管および脈管、ならびに体内のその他の細い
管系に浸透しうる有効な湿潤性の流体となると考えられ
る。

そのようなフルオロカーボンエマルジョンで、血栓崩壊
剤がどのように輸送されるかを、次の実施例■で説明す
る。

失ｍ４０Ｗハ％ベルフルオ口クチルブロミドのエマルシコン
の調製は、実施例■で用いたのと同様の方法で行なった
。得られたエマルジョンの成分比は。

乳化剤としてのレシチンが６−八％、デキサメタソンが
Ｏ，ＯＩＷ／Ｖ％、トコフェノールがＯ，ＯＩＷ／Ｖ％
グリセロールが１．５１／Ｖ％、ならびに緩衝剤として
、リン酸二水素ナトリウムがＯ，０１２１ｉ１ハ％およ
びリン酸水素二ナトリウムが０．０５６３す／Ｖ％であ
った。

エマルジョンは、前記方法ならびに冒頭で引用した特願
昭６２−００５２０１明細書に記載した方法と同じ要領
で調製し、かつベヒクルを用意する段階でデキサメタソ
ンを加えた。ストレプトキナーゼは、フロー衝突の段階
の前に加えた。フローによる衝突の操作は、３回くり返
した。

次に、エマルジョンを、人の血液を凝血させた試験管に
注入した。　２０分以内に、８０〜９０％の凝血が溶解
した。ストレプトキナーゼは、フルオロカーボンエマル
ジョンが存在しなくとも、それだけで、概ね同様の程度
で凝血を溶解する。従って、フルオロカーボンエマルジ
ョンは、ストレプトキナーゼの溶血作用を阻止すること
はなかった。

以上、本発明および好適な実施例に関し、商品、組成、
ならびに調製方法について詳しく述べたが、それは特定
の実施例に限って説明したものである。

本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者
であれば、その他の付加的な実施例も把握できるであろ
う。この明細書中で説明した実施例は、そのような付加
的な実施例とともに、本発明の請求の範囲内に含まれる
ものである。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示昭和６３年特許願第１９４６６９号２、発明の名称フルオロカーボンエマルジョン、その製造方法及び投与
方法３、補正をする者事件との関係氏名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）動物の体と器官に使用されるフルオロカーボンエ
マルジョンであって、連続する水相と、フルオロカーボ
ンを含む不連続相と、少量の乳化剤と、前記エマルジョ
ンの浸透圧濃度を調節し、かつ維持するために有効な量
の浸透圧調整剤とを含み、前記浸透圧調整剤がヘキサヒ
ドリックアルコールを含むことを特徴とするフルオロカ
ーボンエマルジョン。
（２）乳化剤がリン脂質である請求項（１）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。
（３）リン脂質がレシチンである請求項（２）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（４）乳化剤がアニオン界面活性剤である請求項（１）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（５）フルオロカーボンが一臭素化ペルフルオロカーボ
ンである請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。
（６）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモセプ
タデカフルオロオクタンである請求項（５）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。
（７）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモトリ
デカフルオロヘキサンである請求項（５）記載のフルオ
ロカーボンエマルジョン。
（８）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモペン
タデカフルオロセプタンである請求項（５）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。
（９）フルオロカーボンがＣ＿４Ｆ＿９ＣＨ−ＣＨＣ＿
４Ｆ＿９である請求項（１）記載のフルオロカーボンエ
マルジョン。
（１０）フルオロカーボンがＦ−デクリンである請求項
（１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（１１）乳化剤が、生体に適合しうるフッ素化界面活性
剤である請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。
（１２）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、癌症を生じる前に、動物体内若しくは器官か
ら除去するに十分な除去率を有する請求項（１）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（１３）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、胚子奇形発生を生じる前に、動物の体内若し
くは器官から除去するに十分な除去率を有する請求項（
１１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（１４）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、胚毒症を生じる前に、動物の体内若しくは器
官から除去するに十分な除去率を有する請求項（１）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。
（１５）フッ素化界面活性剤がフッ素化ポリヒドロキシ
ル化界面活性剤である請求項（１１）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。
（１６）イミダゾール、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン及びそれらの組合わせよりなる群から選択さ
れた緩衝剤を更に含む請求項（１）記載のフルオロカー
ボンエマルジョン。
（１７）緩衝剤を選択するための群が、更に、重炭酸ナ
トリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸
カリウム及びそれらの組合わせであって、カルシウムを
沈殿させないものを含む請求項（１６）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。
（１８）エマルジョンのｐＨが、殺菌後、静脈内使用の
前に、ほぼ４．０からほぼ８．４迄に維持される請求項
（１６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（１９）エマルジョンのｐＨが、冠状動脈内で使用され
る前に、ほぼ７．０からほぼ７．８の間に維持される請
求項（１６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（２０）緩衝剤がエマルジョンであり、エマルジョンの
浸透圧濃度がほぼ２４０ミリオスモルと６５０ミリオス
モルの間に維持される請求項（１６）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。
（２１）ヘキサヒドリックアルコール浸透圧調整剤がマ
ニトールである請求項（１）記載のフルオロカーボンエ
マルジョン。
（２２）動物の体と器官の組織に使用されるためのもの
であって、エマルジョンに添加されるマンニトールが、
エマルジョン１００ｍｌ当り、ほぼ０．２５ｇから１．
５ｇの間で含まれる請求項（２１）記載のフルオロカー
ボンエマルジョン。
（２３）フルオロカーボンの濃度が、ほぼ５０Ｗ／Ｖ％
から１２５Ｗ／Ｖ％の間である請求項（２２）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（２４）動物の体と器官の組織に使用され、エマルジョ
ン及び動物の体と器官中における酸化を減少させるため
に、有効な量のマンニトールを含む請求項（２１）記載
のフルオロカーボンエマルジョン。
（２５）酸化防止剤を含む請求項（１）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。
（２６）酸化防止剤がマンニトールである請求項（２５
）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（２７）酸化防止剤がトコフェロールである請求項（２
５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（２８）酸化防止剤が、マンニトールとトコフェロール
である請求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョン。
（２９）トコフェロールが酢酸α−トコフェロールであ
る請求項（２７）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。
（３０）エマルジョン成分の酸化を減少させるための酸
化防止剤が、アスコルビルパルミタート、マンニトール
、トコフェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせ
よりなる群から選択された有効量の酸化防止剤を含む請
求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（３１）動物の体と器官の組織の酸化を減少させるため
の酸化防止剤が、アスコルビルパルミタート、マンニト
ール、トコフェロール、イミダゾール及びそれらの組合
わせよりなる群から選択された有効量の酸化防止剤を含
む請求項（２５）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。
（３２）動物の体と器官の組織に使用され、エマルジョ
ンの酸化を減少させるために有効な量のマンニトールと
トコフェロールを更に含む請求項（１）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。
（３３）動物の体と器官の組織に使用され、動物の体と
臓器の組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニ
トールとトコフェロールを含む請求項（１）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。
（３４）動物の体と器官の組織に使用され、エマルジョ
ン内の酸化を減少させるための有効量のマンニトールを
含む請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。
（３５）動物の体と器官に使用され、動物の体と器官の
組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニトール
を含む請求項（１）記載のフルオロカーボンエマルジョ
ン。
（３６）動物の体と器官の組織内の酸化を減少させるた
めに使用され、酸化防止剤を選択するための群が、更に
アスコルビン酸、その塩及び錯体、並びにそれらの組合
わせであって、カルシウムを沈殿させないものを含む請
求項（３０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（３７）エマルジョン中に、フルオロカーボンが、２５
Ｗ／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（３８）エマルジョン中に、フルオロカーボンが、８０
Ｗ／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（３９）エマルジョン中にフルオロカーボンが、５０Ｗ
／Ｖ％と１２５Ｗ／Ｖ％の間で含まれる請求項（１）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。
（４０）動物の体と器官の組織に使用される生体に適合
可能なフルオロカーボンであって、連続する水相と、エ
マルジョン中に約５０Ｗ／Ｖ％から約１２５Ｗ／Ｖ％の
範囲で含まれたフルオロカーボンよりなる不連続相と、
少量の乳化剤と、ヘキサヒドリックアルコール、砂糖、
塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、
塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム
、イミダゾール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム及
びそれらの組合わせであって、生体に適合可能で、カル
シウムを沈殿させないものの各有効量よりなる群から選
択されたエマルジョンの浸透圧濃度を維持するための物
質とを含む生体に適合可能なフルオロカーボンエマルジ
ョン。
（４１）フルオロカーボンが、少くとも８０Ｗ／Ｖ％の
割合で、エマルジョンに含まれる請求項（４０）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（４２）乳化剤がリン脂質である請求項（４０）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（４３）リン脂質がレシチンである請求項（４２）記載
のフルオロカーボンエマルジョン。
（４４）乳化剤がアニオン界面活性剤である請求項（４
０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（４５）フルオロカーボンが一臭素化ペルフルオロカー
ボンである請求項（４０）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョン。
（４６）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモセ
プタデカフルオロオクタンである請求項（４５）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（４７）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモト
リデカフルオロヘキサンである請求項（４５）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（４８）一臭素化ペルフルオロカーボンが１−ブロモペ
ンタデカフルオロセプタンである請求項（４５）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（４９）フルオロカーボンがＣ＿４Ｆ＿９ＣＨ−ＣＨＣ
＿４Ｆ＿９である請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。
（５０）フルオロカーボンがＦ−デクリンである請求項
（４０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（５１）乳化剤が、生体に適合可能なフッ素化界面活性
剤よりなる請求項（１）記載のフルオロカーボンエマル
ジョン。
（５２）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、癌症を生じる前に、動物の体内と器官からほ
とんど除去されるに十分な除去率を有している請求項（
５１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（５３）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、胚子奇形発生が生じる前に、動物の体や器官
から除去されるに十分な除去率を有している請求項（５
１）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（５４）フルオロカーボンエマルジョンとフッ素化界面
活性剤が、胚毒症を生じる前に、動物の体や器官から除
去されるに十分な除去率を有する請求項（５３）記載の
フルオロカーボンエマルジョン。
（５５）フッ素化界面活性剤が、フッ素化ポリヒドロキ
シル化界面活性剤である請求項（５１）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。
（５６）イミダゾール、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、及びそれらの組合わせよりなる群から選択
された緩衝剤を含む請求項（１）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。
（５７）緩衝剤を選択するための群が、重炭酸ナトリウ
ム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウ
ム、及びそれらの組合わせであって、カルシウムを沈殿
させないものよりなる請求項（５６）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョン。
（５８）エマルジョンのｐＨが、殺菌後、静脈内使用前
に、ほぼ４．０とほぼ８．４の間である請求項（５６）
記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（５９）エマルジョンのｐＨが、冠状動脈内で使用され
る前に、ほぼ７．０とほぼ７．８の間の間である請求項
（５６）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（６０）緩衝剤が、イミダゾールであり、かつエマルジ
ョンの浸透圧濃度が、ほぼ２４０ミリオスモルと６５０
ミリオスモルの間に維持される請求項（５６）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（６１）動物の体と器官の血管系における赤血球傷害を
減少させるために、動物の体と器官に使用され、エマル
ジョンの浸透圧濃度を維持するものが、エマルジョン１
００ｍｌ中に、約０．２５ｇから１．５ｇまでの間のマ
ンニトールである請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。
（６２）動物の体と器官の組織に使用され、エマルジョ
ンと動物の体及び器官内における酸化を減少させるため
の有効量のマンニトールを更に含む請求項（６１）記載
のフルオロカーボンエマルジョン。
（６３）浸透圧濃度を維持するためのものが、マンニト
ールよりなり、エマルジョンの浸透圧濃度が、２４０ミ
リオスモルと６５０ミリオスモルとの間に維持される請
求項（４０）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（６４）酸化防止剤を更に含む請求項（４０）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（６５）酸化防止剤がマンニトールである請求項（６４
）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（６６）酸化防止剤がトコフェロールである請求項（６
４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（６７）トコフェロールが酢酸α−トコフェロールであ
る請求項（６６）記載のフルオロカーボンエマルジョン
。
（６８）エマルジョン内の酸化を減少させるための物質
が、アスコルビルパルミタート、マンニトール、トコフ
ェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせよりなる
群から選択された酸化防止剤の有効量を含む請求項（６
４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（６９）動物の体と器官内の酸化を減少させるための物
質が、アルコルビルパルミタート、マンニトール、トコ
フェロール、イミダゾール及びそれらの組合わせよりな
る群から選択された酸化防止剤の有効量を含む請求項（
６４）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（７０）動物の体と器官内の組織に使用され、エマルジ
ョン中の酸化を減少させるための有効量のマンニトール
とトコフェロールを更に含む請求項（４０）記載のフル
オロカーボンエマルジョン。
（７１）動物の体と器官の組織に使用され、動物の体と
器官の組織内の酸化を減少させるために、有効量のマン
ニトールとトコフェロールを更に含む請求項（４０）記
載のフルオロカーボンエマルジョン。
（７２）動物の体と器官の組織に使用され、エマルジョ
ン中の酸化を減少させるための有効量のマンニトールを
更に含む請求項（４０）記載のフルオロカーボンエマル
ジョン。
（７３）動物の体と器官の組織に使用され、動物の体と
器官の組織内の酸化を減少させるための有効量のマンニ
トールを更に含む請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。
（７４）動物の体と器官の組織内の酸化を減少させるた
めに、前記組織に使用され、また酸化防止剤が選択され
る群が、更にアスコルビン酸、その塩及び錯体、並びに
それらの組合わせであって、カルシウムを沈殿させない
ものを含む請求項（６９）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョン。
（７５）浸透圧濃度を維持するための物質が、少くとも
砂糖を含んでいる請求項（４０）記載のフルオロカーボ
ンエマルジョン。
（７６）砂糖が、グルコース、クラクトース及びそれら
の組合わせよりなる群から選択されたものである請求項
（７５）記載のフルオロカーボンエマルジョン。
（７７）浸透圧濃度を維持するための物質が、インビト
ロ赤血球に対する傷害を減少させるために、有効量のマ
ンニトールと砂糖を含む請求項（４０）記載のフルオロ
カーボンエマルジョン。
（７８）動物の体と器官に使用されるエマルジョンであ
って、水相と、５０乃至１２５Ｗ／Ｖ％のフルオロカー
ボンと、少量の乳化剤と、動物の体及び器官内の前記エ
マルジョンの浸透圧濃度を維持するためのグリセロール
と塩分を含まない物質とを含むことを特徴とするフルオ
ロカーボンエマルジョン。
（７９）動物の体と器官に使用されるフルオロカーボン
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、前
記エマルジョンの浸透圧濃度とｐＨを維持するために、
カルシウムを沈殿させない物質とを含むことを特徴とす
るフルオロカーボンエマルジョン。
（８０）動物の体と器官に使用されるフルオロカーボン
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、前
記エマルジョンの浸透圧濃度とｐＨを維持するために、
塩分とリン酸塩とグリセロールを含まない物質とを含む
ことを特徴とするフルオロカーボンエマルジョン。
（８１）動物の体と器官に使用されるフルオロカーボン
エマルジョンであって、連続する水相と、５０乃至１２
５Ｗ／Ｖ％のフルオロカーボンと、少量の乳化剤と、動
物の体及び器官ににおけるエマルジョンの浸透圧濃度及
びｐＨを維持するために、塩分とグリセロールとリン酸
塩をほとんど含まない物質とを含むことを特徴とするフ
ルオロカーボンエマルジョン。
（８２）滅菌後安定を保ち、かつ乳化状態で２５〜１２
５Ｗ／Ｖ％になっているフルオロカーボンエマルジョン
を製造する方法であって、（ａ）十分量の水、乳化剤、有効量の浸透圧調整剤を混
合してなる水相ベヒクルを調製する段階と、（ｂ）フル
オロカーボンを一定の割合で、前記ベヒクル中に混ぜ合
わせ、混合物を生成させる段階と、（ｃ）前記混合物を、少なくとも２つの流路に流し入れ
る段階と、（ｄ）前記混合物の流れを、大気圧より高い圧力になっ
ている容器中で互いに衝突させる段階とからなることを特徴とするフルオロカーボンエマルジ
ョンの製造方法。
（８３）ベヒクルが、イミダゾールおよびトリ（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンよりなる群から選択される緩
衝剤を含む請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョンの製造方法。
（８４）乳化剤がレシチンである請求項（８２）記載の
フルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（８５）乳化剤がフッ素化界面活性剤である請求項（８
２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（８６）乳化剤がアニオン界面活性剤である請求項（８
２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（８７）流し入れ段階において、混合物を約４５７ｍ／
ｓ（１５００フィート／秒）の速度で流す請求項（８２
）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（８８）衝突段階において、容器中の圧力を約２８１ｋ
ｇ／ｃｍ＾２（４０００ポンド／平方インチ）に維持す
る請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョン
の製造方法。
（８９）衝突段階において、容器の熱を放熱させる請求
項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造
方法。
（９０）容器を氷冷浴につける請求項（８９）記載のフ
ルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（９１）氷冷浴をほぼ５℃に維持する請求項（９０）記
載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法。
（９２）流し入れ段階および衝突段階を繰り返し行なう
請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの
製造方法。
（９３）衝突段階の後に混合物を集める段階、およびオ
ートクレーブにより前記混合物を滅菌する段階を含む請
求項（９２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製
造方法。
（９４）流し入れ段階、および衝突段階を４回繰り返す
請求項（９２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの
製造方法。
（９５）ベヒクル中の浸透圧調整剤が６価のアルコール
である請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマルジ
ョンの製造方法。
（９６）６価のアルコールがマンニトールである請求項
（９４）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方
法。
（９７）ベヒクル中の浸透圧調整剤が、エマルジョンに
おける酸化を減少させるのに有効な量のマンニトールを
含む請求項（９５）記載のフルオロカーボンエマルジョ
ンの製造方法。
（９８）ベヒクル中の浸透圧調整剤が、動物の体組織、
およびその器官における酸化を減少させるのに有効な量
のマンニトールを含む請求項（９５）記載のフルオロカ
ーボンエマルジョンの製造方法。
（９９）ベヒクル中の浸透圧調整剤が、動物体およびそ
の器官の赤血球に対する損傷程度を減少させるのに有効
な量のマンニトールを含む請求項（８２）記載のフルオ
ロカーボンエマルジョンの製造方法。
（１００）ベヒクル中の浸透圧調整剤が非カルシウム沈
殿性である請求項（８２）記載のフルオロカーボンエマ
ルジョンの製造方法。
（１０１）フルオロカーボンが、一臭素化ペルフルオロ
カーボン、１−ブロモセプタデカフルオルオクタン、１
−ブロモペンタデカフルオロセプタン、１−ブロモトリ
デカフルオロヘキサン、Ｃ＿４Ｆ＿９ＣＨ−ＣＨＣ＿４
Ｆ＿９、ｉ−Ｃ＿３Ｆ＿７ＣＨ−ＣＨＣ＿６Ｆ＿１＿３
、Ｃ＿６Ｆ＿１＿３ＣＨ＝ＣＨＣ＿６Ｆ＿１＿３、Ｆ−
アダマンタン、Ｆ−１，３−ジメチルアダマンタン、Ｆ
−デクリン、Ｆ−４−メチルオクタヒドロキノリジジン
、Ｆ−４−メチルデカヒドロキノリン、Ｆ−４−シクロ
ヘキシルピロリジン、Ｆ−２−ブチルテトラヒドロフラ
ン、（ＣＦ＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿２
ＯＣＦ（ＣＦ＿３）＿２、（ＣＦ＿３）＿２ＣＦＯ（Ｃ
Ｆ＿２ＣＦ＿２）＿３ＯＣＦ（ＣＦ＿３）＿２、（ＣＦ
＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿２Ｆ、（ＣＦ
＿３）＿２ＣＦＯ（ＣＦ＿２ＣＦ＿２）＿３Ｆ、（Ｃ＿
６Ｆ＿１＿３）＿２Ｏ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ＿３）ＣＦ＿２
Ｏ］＿２ＣＨＦＣＦ＿３、および安定でかつ適合可能な
これらの組合わせ物よりなる群から選択される請求項（
８２）記載のフルオロカーボンエマルジョンの製造方法
。
（１０２）治療薬剤を動物体およびその器官に投与する
方法であって、（ａ）連続相、不連続相、および前記２つの相の間に膜
を形成する少量の乳化剤を含むフルオロカーボンエマル
ジョンを調製する段階と、（ｂ）薬剤を前記エマルジョンに抱き合わせる段階と、（ｃ）フルオロカーボンエマルジョンを動物体に導入す
る段階とからなる治療薬剤の投与方法。
（１０３）薬剤がフルオロカーボン不連続相に可溶であ
る請求項（１０２）記載の治療薬剤の投与方法。
（１０４）薬剤が、乳化剤によって形成される膜とキレ
ート化する請求項（１０２）記載の治療薬剤の投与方法
。
（１０５）乳化剤がレシチンであり、かつ薬剤が脂肪親
和性である請求項（１０４）記載の治療薬剤の投与方法
。
（１０６）薬剤が酵素である請求項（１０２）記載の治
療薬剤の投与方法。
（１０７）酵素が、ストレフトキナーゼである請求項（
１０２）記載の治療薬剤の投与方法。
（１０８）薬剤が抗生物質である請求項（１０２）記載
の治療薬剤の投与方法。
（１０９）抗生物質が、セフオキシチン、ゲンタマイシ
ン、クリンダマイシン、およびリファンピンよりなる群
から選択される請求項（１０８）記載の治療薬剤の投与
方法。
（１１０）薬剤が、造血保護体である請求項（１０２）
記載の、治療薬剤の投与方法。
（１１１）造血保護体が、イミダゾール、およびその誘
導体である請求項（１１０）記載の治療薬剤の投与方法
。
（１１２）薬剤が酸化防止剤である請求項（１０２）記
載の治療薬剤の投与方法。
（１１３）酸化防止剤が、マンニトール、トコフュール
、およびアスコルビルパルミタートよりなる群から選択
される請求項（１１２）記載の治療薬剤の投与方法。
（１１４）薬剤が血栓崩壊性酵素である請求項（１０２
）記載の治療薬剤の投与方法。