JPH0248530A - Ｂｕ―３６０８を含有する抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 - Google Patents
Ｂｕ―３６０８を含有する抗ヒト免疫不全症ウイルス剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ＡＩＤＳまたは前駆ＡＩＤＳ（１）ンバ節腫
張症）のよっなＨｒｖ感染症の治療剤に関する。
張症）のよっなＨｒｖ感染症の治療剤に関する。
特に、本発明は、ＡＩＤＳ原因ウィルスすなわらＨＩＶ
（ＨＴＬＶ−ｆｆｌ及びＬＡＶとしても知られている）
の感染を受けた宿主動物を治療するための薬学的に有効
な抗ウイルス量のＢＵ−３６０８化合物を含有する医薬
に関する。
（ＨＴＬＶ−ｆｆｌ及びＬＡＶとしても知られている）
の感染を受けた宿主動物を治療するための薬学的に有効
な抗ウイルス量のＢＵ−３６０８化合物を含有する医薬
に関する。
人免疫不全症ウィルス（ＨＩＶｆｉ”Ｌ、人間のＴ ４
’Ｊンパ球細胞変性を起こさせる新しく発見されたＶ
トロウィルスである。このウィルスは後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＢＣ）
の病因物質と考えられている。数多（の抗ウィルス剤；
リバビリン、ＩＩＰＡ−２３、スラミン及びホスホノフ
ォルメート、が現在ＡＩＤＳ治療用に治績されているけ
れども、それらの臨床上の効果は充分とは考えられてい
ない。最近、ヌクＶオシドアナローグ、３−アジド−３
７−デオキシチミジン（ＡＺＴ功：ＡｒＤｓ患者の生存
期間を延ばし、免疫不全症に伴なう様々の症状を改善す
ることが証明され、こうしてＡＺＴはある種のＡＩＤＳ
患者の治療用に政府から認可された。ＡＺＴは感染細胞
中でウィルスＲＮＡ’ｒＤＮＡに変えるウィルスの酵素
である逆転写酵素の活性を阻害することによって機能す
ると考えられている。ＡＺＴの選択性はｆ％ｖｔｔｒｏ
では比較的高（、ＨＩＶ感染による細胞破壊及びウィル
ス抗原の発現を抑制する。しかし、−旦ＨＩＶに感染し
たり、プロウィルスＤＮＡが細胞Ｄ Ｎ Ａ Ｋｆｆｉ
込まれると、ＡＺＴはウィルス産生な阻止できない。Ａ
ＺＴは細胞間感染乞起こすウィルス産生細胞と１４−陽
性細胞との細胞融合を阻止できない。
’Ｊンパ球細胞変性を起こさせる新しく発見されたＶ
トロウィルスである。このウィルスは後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＢＣ）
の病因物質と考えられている。数多（の抗ウィルス剤；
リバビリン、ＩＩＰＡ−２３、スラミン及びホスホノフ
ォルメート、が現在ＡＩＤＳ治療用に治績されているけ
れども、それらの臨床上の効果は充分とは考えられてい
ない。最近、ヌクＶオシドアナローグ、３−アジド−３
７−デオキシチミジン（ＡＺＴ功：ＡｒＤｓ患者の生存
期間を延ばし、免疫不全症に伴なう様々の症状を改善す
ることが証明され、こうしてＡＺＴはある種のＡＩＤＳ
患者の治療用に政府から認可された。ＡＺＴは感染細胞
中でウィルスＲＮＡ’ｒＤＮＡに変えるウィルスの酵素
である逆転写酵素の活性を阻害することによって機能す
ると考えられている。ＡＺＴの選択性はｆ％ｖｔｔｒｏ
では比較的高（、ＨＩＶ感染による細胞破壊及びウィル
ス抗原の発現を抑制する。しかし、−旦ＨＩＶに感染し
たり、プロウィルスＤＮＡが細胞Ｄ Ｎ Ａ Ｋｆｆｉ
込まれると、ＡＺＴはウィルス産生な阻止できない。Ａ
ＺＴは細胞間感染乞起こすウィルス産生細胞と１４−陽
性細胞との細胞融合を阻止できない。
生育細胞系でのＨＩＶの増殖を阻害しうろことが見出さ
れ、それゆえにこのウィルスによる感染に基因するＡＩ
ＩＭ及びその他の症状の処置に使用しうると考えられる
ＢＵ３６０８化合物は、それぞれ１９８７年１１月２日
及び１９８８年６月７日に出願された米国特許出願第１
１５．２７３号及び同第２０３，７７６号に記載された
ようにして製造される抗真菌抗生物質である。そして上
記出願の明細書はそのすべてｔここに参考引用する。沢
山の代表的なりＵ−３６０８化合物の構造がその表ＩＶ
Ｃ示されている。化合物４２８５６７．２８７４７、及
び２８６３４はそれぞれＡｔｎａｒｉ６ａｓ Ｔｙｐｅ
Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｎ１Ｅａｅｔ４ｏｓに寄託番号Ａ
ＴＣＣ５３５５７及び５３６４６として寄託されている
微生物アクチノマヅラ ヒピス力（Ａｃｔ ｉｎ。
れ、それゆえにこのウィルスによる感染に基因するＡＩ
ＩＭ及びその他の症状の処置に使用しうると考えられる
ＢＵ３６０８化合物は、それぞれ１９８７年１１月２日
及び１９８８年６月７日に出願された米国特許出願第１
１５．２７３号及び同第２０３，７７６号に記載された
ようにして製造される抗真菌抗生物質である。そして上
記出願の明細書はそのすべてｔここに参考引用する。沢
山の代表的なりＵ−３６０８化合物の構造がその表ＩＶ
Ｃ示されている。化合物４２８５６７．２８７４７、及
び２８６３４はそれぞれＡｔｎａｒｉ６ａｓ Ｔｙｐｅ
Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｎ１Ｅａｅｔ４ｏｓに寄託番号Ａ
ＴＣＣ５３５５７及び５３６４６として寄託されている
微生物アクチノマヅラ ヒピス力（Ａｃｔ ｉｎ。
ｍａｄｓｒａ ｈｉｂｉａｅａ）Ｐ １５７−２株及び
０２７８−４株の醗酵により製造される。この微生物攬
の第３番目の株、Ｐ １５７−２−Ａ−２６６０は米国
特許出願第１１５，２７３号に示された方法に従ってＡ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ＣｓｌｔｘｒＣ５１ｔｘｒ
ａＣｏｌ１にＡ７’（１”ｃ’４５３７６２として寄託
されているが、この微生物を醗酵させて得ることのでき
ろ化合物ム２８７８６及び２８７８７を製造するのに適
している。
０２７８−４株の醗酵により製造される。この微生物攬
の第３番目の株、Ｐ １５７−２−Ａ−２６６０は米国
特許出願第１１５，２７３号に示された方法に従ってＡ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ＣｓｌｔｘｒＣ５１ｔｘｒ
ａＣｏｌ１にＡ７’（１”ｃ’４５３７６２として寄託
されているが、この微生物を醗酵させて得ることのでき
ろ化合物ム２８７８６及び２８７８７を製造するのに適
している。
化合物４２８５６７のキノンイミン誘導体の製造法は、
そこに化合物Ａ２８７５９として記載されている。上記
で述べた化合物はヘルペスシンプレックス（ｈａｒｐｇ
ａ ａｉｍｐＬｅｚ）ウィルスタイプＩ（Ｈ８Ｖ■）及
びインフルエンザウィルスＡに対して抗ウィルス活性を
持つことは知られていたが、ここで記載の抗ＨＩＶ活性
の発見は全く予想外のことであった。
そこに化合物Ａ２８７５９として記載されている。上記
で述べた化合物はヘルペスシンプレックス（ｈａｒｐｇ
ａ ａｉｍｐＬｅｚ）ウィルスタイプＩ（Ｈ８Ｖ■）及
びインフルエンザウィルスＡに対して抗ウィルス活性を
持つことは知られていたが、ここで記載の抗ＨＩＶ活性
の発見は全く予想外のことであった。
本発明の特に驚（べき点はＢＵ−３６０８化合物は強い
抗ＨＩＶ活性を持つにもかかわらず、従前の抗ＨＩＶ薬
の多（のものの共通した性質である逆転写酵素への有意
の阻害作用を持たないことにある。図面について以下説
明する。
抗ＨＩＶ活性を持つにもかかわらず、従前の抗ＨＩＶ薬
の多（のものの共通した性質である逆転写酵素への有意
の阻害作用を持たないことにある。図面について以下説
明する。
第１図は縦軸が生存細胞の数を表わし、横軸が培地中の
試験化合物の濃度を表わす棒グラフである。第１図は培
養物中で生育するＭＴ−４細胞に対する化合物ム２８５
６７の効果を示している。
試験化合物の濃度を表わす棒グラフである。第１図は培
養物中で生育するＭＴ−４細胞に対する化合物ム２８５
６７の効果を示している。
第２図は縦軸が生存細胞の数を表わし、横軸が試験化合
物の濃度を表わす棒グラフである。この図は第１図に類
似し、化合物Ａ２８７５９についての試験結果を示して
いる。
物の濃度を表わす棒グラフである。この図は第１図に類
似し、化合物Ａ２８７５９についての試験結果を示して
いる。
また、第３図は縦軸が感染細胞が様々な濃度の試験化合
物の存在下に培養された時のその表面にＨＩＶ％異抗原
を有するカルチャー中で生育する細胞の百分率値を表わ
すところの一連の棒グラフからなる。試験化合物の濃度
は横軸に示されている。第３図は化合物屋２８５６７に
ついて得られた結果を示している。
物の存在下に培養された時のその表面にＨＩＶ％異抗原
を有するカルチャー中で生育する細胞の百分率値を表わ
すところの一連の棒グラフからなる。試験化合物の濃度
は横軸に示されている。第３図は化合物屋２８５６７に
ついて得られた結果を示している。
第４図は第３図と同様なもので、免疫螢光試験（ＩＦ）
で示されたＨＩＶ％異抗ｗ、ヲ持つ細胞の百分率対培地
中の試験物質の濃度である一連の棒グラフである。濃度
は横軸に示されている。第４図は化合物ム２８７５９に
ついて得られた結果を示している。
で示されたＨＩＶ％異抗ｗ、ヲ持つ細胞の百分率対培地
中の試験物質の濃度である一連の棒グラフである。濃度
は横軸に示されている。第４図は化合物ム２８７５９に
ついて得られた結果を示している。
第５図は縦軸に粒子の数を、横軸に粒子の直径を示した
粒子径の分布を表わす三つのグラフからなるも０である
。
粒子径の分布を表わす三つのグラフからなるも０である
。
その関連粒子はカルチャー中に生育する生存ＭＯＬＴ−
４；ｇ５胞であり、各側のうち直径２０ミクロンを超え
る粒子の比を曲線の下の影の領域で示し、百分率値をい
ろいろとグラフ上に示した。第５図に示されている曲線
Ａ及びＢはＭＯＬＴ−４セルライン及びＨＴＬＶ−ｍＥ
感染ＭＯＬＴ−４セルラインの純細胞カルチャーである
１ 曲線Ｃは等しい数のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬＴ
−４／ＨＴＬＶ−ｍＥ細胞を含有する混合カルチャーを
表わす。
４；ｇ５胞であり、各側のうち直径２０ミクロンを超え
る粒子の比を曲線の下の影の領域で示し、百分率値をい
ろいろとグラフ上に示した。第５図に示されている曲線
Ａ及びＢはＭＯＬＴ−４セルライン及びＨＴＬＶ−ｍＥ
感染ＭＯＬＴ−４セルラインの純細胞カルチャーである
１ 曲線Ｃは等しい数のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬＴ
−４／ＨＴＬＶ−ｍＥ細胞を含有する混合カルチャーを
表わす。
第６図は縦軸に粒子数をプロットし、横軸に粒子径をプ
ロットした粒子径分布曲線である。それは培地中デキス
トラン、化合物Ａ２８５６７あるいは化合物ム２８７５
９の存在下生育させたＭＯＬＴ−４及びＭＯＬ Ｔ −
４／ＨＴＬＶ−ｍＥｆａ胞の混合カルチャーに対するも
のである。
ロットした粒子径分布曲線である。それは培地中デキス
トラン、化合物Ａ２８５６７あるいは化合物ム２８７５
９の存在下生育させたＭＯＬＴ−４及びＭＯＬ Ｔ −
４／ＨＴＬＶ−ｍＥｆａ胞の混合カルチャーに対するも
のである。
本発明に関連したＢＵ−３６０８化合物はプロウィルス
ＤＮＡあるいはウィルス自身の細胞間転移を阻止するこ
とにより機能すると考えられるので、ＢＵ−３６０８化
合物は免疫系が充分に治癒能力を残して、ウィルスの排
除の後免疫それ自身が回復しうるところの病気のあらゆ
る段階でＡＩＤＳ患者に投与しうる。Ｂび一３６０８化
合物の存在下ではウィルス保有細胞、あるいはプロウィ
ルスＤＮＡは新しい細胞に感染できないので、処置を始
める病状は問題にはならないと思われる。ＢＵ−３６０
８化合物の投与はウィルスあるいはプロウィルスＤＮＡ
を持つ細胞がある限り治療あるいは予防のためになされ
る。そのユニークな性質はＢＵ−３６０８化合物を本発
明に従ってＡＩＤＳ治療に使用される他の抗ウィルス剤
、特に本発明に従ったＢＵ−３６０８化合物と一緒に用
いることができ、逆転写酵素の阻害あるいはそれとは異
なる他の機構によって機能するＡＺＴあるいは他のヌク
レオシドアナローブのようなもの、と−緒（用いること
に適したものＫしている。
ＤＮＡあるいはウィルス自身の細胞間転移を阻止するこ
とにより機能すると考えられるので、ＢＵ−３６０８化
合物は免疫系が充分に治癒能力を残して、ウィルスの排
除の後免疫それ自身が回復しうるところの病気のあらゆ
る段階でＡＩＤＳ患者に投与しうる。Ｂび一３６０８化
合物の存在下ではウィルス保有細胞、あるいはプロウィ
ルスＤＮＡは新しい細胞に感染できないので、処置を始
める病状は問題にはならないと思われる。ＢＵ−３６０
８化合物の投与はウィルスあるいはプロウィルスＤＮＡ
を持つ細胞がある限り治療あるいは予防のためになされ
る。そのユニークな性質はＢＵ−３６０８化合物を本発
明に従ってＡＩＤＳ治療に使用される他の抗ウィルス剤
、特に本発明に従ったＢＵ−３６０８化合物と一緒に用
いることができ、逆転写酵素の阻害あるいはそれとは異
なる他の機構によって機能するＡＺＴあるいは他のヌク
レオシドアナローブのようなもの、と−緒（用いること
に適したものＫしている。
化合物Ａ２８５６７の急性毒性はプラスでの静脈内及び
筋肉中への一回の投与の後測定された。静脈内投与後の
ＬＤｓｏは１４０！／＃であった；４００＋９／＃の筋
肉内投与ではどんな毒性も観察されながった。
筋肉中への一回の投与の後測定された。静脈内投与後の
ＬＤｓｏは１４０！／＃であった；４００＋９／＃の筋
肉内投与ではどんな毒性も観察されながった。
動物及び人間におけるＨＩＶ感染の治療のためには、Ｂ
Ｕ−３６０８化合物は抗ウィルスに有効な量な、いかな
る投与にあたって許容される方法で用いられてよい；こ
れらは静脈経由、筋肉内経由、経口、経鼻及び局所投与
法を含むがそれに限定されるものではない。非経口投与
のための調剤は、無菌水溶孜または非水溶液剤、懸濁剤
またはエマルジョン剤を包含する。またそれらは、無菌
水、生理的食塩水、または他の無菌注射用媒体に使用直
前に溶解され５る無菌固体組成物のかたちに製造されて
いてもよい。経口用製剤は錠剤、ゼラチンカプセル剤、
粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤等のかたちであっても
よい。局所投与のためには、その化合物はローション剤
、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ
入チンキ剤、等に加えて用いられてよい。単一列形は製
剤分野の当業者に一般的に知られた方法を用いて製造さ
れうる。ＢＵ−３６０８化合物でＨＩＶに感染した宿主
を処置する場合実際の好ましい用いられる投与方法及び
投与量は、そのような感染症の治療に習熟した医者の指
示により、更に原因微生物、抗生物質に対する感受性、
感染の程度及び部位、そして年令、体重、代謝速度、同
時投与の薬剤及び−数的な身体条件のような患者の特性
に従って変えられることが望ましい。当業者である医者
は個々の投与量を決めるためのガイドラインとして、従
前の副作用情報及び細胞毒性はないが、抗ウィルス作用
を有するという次の細胞培養実験で示される濃度を使用
し５る。
Ｕ−３６０８化合物は抗ウィルスに有効な量な、いかな
る投与にあたって許容される方法で用いられてよい；こ
れらは静脈経由、筋肉内経由、経口、経鼻及び局所投与
法を含むがそれに限定されるものではない。非経口投与
のための調剤は、無菌水溶孜または非水溶液剤、懸濁剤
またはエマルジョン剤を包含する。またそれらは、無菌
水、生理的食塩水、または他の無菌注射用媒体に使用直
前に溶解され５る無菌固体組成物のかたちに製造されて
いてもよい。経口用製剤は錠剤、ゼラチンカプセル剤、
粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤等のかたちであっても
よい。局所投与のためには、その化合物はローション剤
、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ
入チンキ剤、等に加えて用いられてよい。単一列形は製
剤分野の当業者に一般的に知られた方法を用いて製造さ
れうる。ＢＵ−３６０８化合物でＨＩＶに感染した宿主
を処置する場合実際の好ましい用いられる投与方法及び
投与量は、そのような感染症の治療に習熟した医者の指
示により、更に原因微生物、抗生物質に対する感受性、
感染の程度及び部位、そして年令、体重、代謝速度、同
時投与の薬剤及び−数的な身体条件のような患者の特性
に従って変えられることが望ましい。当業者である医者
は個々の投与量を決めるためのガイドラインとして、従
前の副作用情報及び細胞毒性はないが、抗ウィルス作用
を有するという次の細胞培養実験で示される濃度を使用
し５る。
ＨＴＬＶ−Ｕｌウィルスに感染した細胞を試験化合物で
処置するところの細胞培養系は本発明の物質の有用性を
証明するのに使用されうる。
処置するところの細胞培養系は本発明の物質の有用性を
証明するのに使用されうる。
Ｈａｒａｄａ、Ｓ、等Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏ１．Ｉ
４６ 、ｐｐ、２７２−２８１ （１９８５）に開
示されたセルラインＭＴ−４は好適なものである。この
セルラインは急速かつ充分な１１ＴＬＶ−Ｍｌ’）複製
と続いて起こる細胞崩壊を特徴としている。これらの性
質はＨＴＬＶ−ｍＥ’ｒ検出することに役立ち、実験室
内での抗ＡＩＤＳ性を証明するための可能な系を提供す
る。
４６ 、ｐｐ、２７２−２８１ （１９８５）に開
示されたセルラインＭＴ−４は好適なものである。この
セルラインは急速かつ充分な１１ＴＬＶ−Ｍｌ’）複製
と続いて起こる細胞崩壊を特徴としている。これらの性
質はＨＴＬＶ−ｍＥ’ｒ検出することに役立ち、実験室
内での抗ＡＩＤＳ性を証明するための可能な系を提供す
る。
セルライン
ＭＴ−４細胞は完全培地中３７℃で、維持される。実験
開始前２日間、生細胞をトリパンブルー染色法（ｔｒｙ
ｐａ＊ｈｉｓｓ ｄｙｅ ａｚｃｌｓａｉｏｎ ｍｅ
ｔｈｏｄ）で数えて、その濃度を３０Ｘ１０’細胞／ｄ
に合わせる。
開始前２日間、生細胞をトリパンブルー染色法（ｔｒｙ
ｐａ＊ｈｉｓｓ ｄｙｅ ａｚｃｌｓａｉｏｎ ｍｅ
ｔｈｏｄ）で数えて、その濃度を３０Ｘ１０’細胞／ｄ
に合わせる。
ウィルス感染の方法
ウィルスによるＭＴ−４細胞の感染を感染度（Ｍｏｌ）
０．００２で行なう。ＭＴ−４ＭＡ胞（６０Ｘ１０’細
胞／Ｍｌ）を１：１００希釈のウィルス調製物と混合し
、ウィルス吸着のため３７℃で１時間インキュベートす
る、１吸着後、ＨＴＬＶ−ｍＥ感染ＭＴ−４細胞を１回
洗じょうし、完全培地に再懸濁する。
０．００２で行なう。ＭＴ−４ＭＡ胞（６０Ｘ１０’細
胞／Ｍｌ）を１：１００希釈のウィルス調製物と混合し
、ウィルス吸着のため３７℃で１時間インキュベートす
る、１吸着後、ＨＴＬＶ−ｍＥ感染ＭＴ−４細胞を１回
洗じょうし、完全培地に再懸濁する。
ＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ−ｍＢ細胞を１０係非動化胎児
血清（ＦＣ８）、１００１Ｕ／ ｒＩＬｅのペニシリン
及び１００ ｎ＜ｃｇｘｅのストレプトマイシンを補っ
たＲＰＭＩ１６４０培地（完全培地中で３０Ｘ１０’細
胞／コノ濃ｉ［！ｑＦ！Ｌ、３７℃で４日間培養した。
血清（ＦＣ８）、１００１Ｕ／ ｒＩＬｅのペニシリン
及び１００ ｎ＜ｃｇｘｅのストレプトマイシンを補っ
たＲＰＭＩ１６４０培地（完全培地中で３０Ｘ１０’細
胞／コノ濃ｉ［！ｑＦ！Ｌ、３７℃で４日間培養した。
１５００ＸＧで１０分間細胞を遠心した後、ＭＯＬＴ−
４／ＨＴＬＴ／−ｍｌｌセルカルチャーの上澄液を０．
２２μ餌のミリポアフィルタ−を通してろ過し、使用ま
で一８０℃で１．０！／部づつ分けて貯蔵するウィルス
調製物を与えた。このウィルス調製物の感染力価は６Ｘ
１０５ＰＦＵ／ｘｌ（ＰＦＵ、プラーク形成ユニット）
である。
４／ＨＴＬＴ／−ｍｌｌセルカルチャーの上澄液を０．
２２μ餌のミリポアフィルタ−を通してろ過し、使用ま
で一８０℃で１．０！／部づつ分けて貯蔵するウィルス
調製物を与えた。このウィルス調製物の感染力価は６Ｘ
１０５ＰＦＵ／ｘｌ（ＰＦＵ、プラーク形成ユニット）
である。
試験物質による処理
試験物質なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し
、次に溶液を完全培地で希釈して１０．５．０．２．５
、及び１．２５μｔ／ｘｌの濃度にして試験溶液とする
。対応するＨＴＬＶ−ｍＥ感染及び非感染ＭＯＬＴ−４
細胞各部を６０×１０’細胞／ｍｌに合わせ、等量の希
釈試験溶液と混合して、最終濃度３０Ｘ１０’細胞／ｄ
及び５．０．２，５．１．１２５、及び０，６３μｆ／
ゴの試験物質とする。抗ＨＩＶ活性を測定するため、試
験培地中での生細胞の数をトリパンプル染色法により感
染後３日目及び６日目に測定した。
、次に溶液を完全培地で希釈して１０．５．０．２．５
、及び１．２５μｔ／ｘｌの濃度にして試験溶液とする
。対応するＨＴＬＶ−ｍＥ感染及び非感染ＭＯＬＴ−４
細胞各部を６０×１０’細胞／ｍｌに合わせ、等量の希
釈試験溶液と混合して、最終濃度３０Ｘ１０’細胞／ｄ
及び５．０．２，５．１．１２５、及び０，６３μｆ／
ゴの試験物質とする。抗ＨＩＶ活性を測定するため、試
験培地中での生細胞の数をトリパンプル染色法により感
染後３日目及び６日目に測定した。
感染ＭＴ−４細廁中のウィルス特異抗原の発現率は様々
な濃度の化合物を含有する培地とインキュベートした後
間接螢光抗体法（ＩＰ）によって感染後３日目及び６日
目に測定しうる。細胞はスライドガラス上でメタノール
と一２０℃で固定され、１：１，０００希釈抗Ｈｒｖ抗
体陽性ヒト血清（ＩＦ力価１：４０９６）と共［３７℃
で３０分間反応させる。調製物をリン酸緩衝塩液で１５
分間洗い、次に細胞をフルオレセインイソシアネート標
識ウサギ抗ヒトイムノグロブリンＧ （Ｄａｋａｐａｔ
ｔａ Ａ／Ｓ、 Ｃｏｐｍ＊ｈａｇａ＊。
な濃度の化合物を含有する培地とインキュベートした後
間接螢光抗体法（ＩＰ）によって感染後３日目及び６日
目に測定しうる。細胞はスライドガラス上でメタノール
と一２０℃で固定され、１：１，０００希釈抗Ｈｒｖ抗
体陽性ヒト血清（ＩＦ力価１：４０９６）と共［３７℃
で３０分間反応させる。調製物をリン酸緩衝塩液で１５
分間洗い、次に細胞をフルオレセインイソシアネート標
識ウサギ抗ヒトイムノグロブリンＧ （Ｄａｋａｐａｔ
ｔａ Ａ／Ｓ、 Ｃｏｐｍ＊ｈａｇａ＊。
Ｄ−％第６デｋ）と共に３７℃で３０分間インキュベー
トし、再びリン酸緩衝塩液で洗う。少なくとも５００個
の細胞の試料が螢光顕微鏡下に数えられ、ＩＦ陽性細胞
の百分率が計算された。
トし、再びリン酸緩衝塩液で洗う。少なくとも５００個
の細胞の試料が螢光顕微鏡下に数えられ、ＩＦ陽性細胞
の百分率が計算された。
ＨＴＬＶ−ｍ特異抗原の染色は実質にＰｏｐｔｓｖ４ｅ
、Ｍ、等Ｓａｉｍｎａｍ、Ｔｌｏ１．２２４ ｐｐ、
４９７〜５００（１９８４）の記載に従って行なわれ
た。感染後３日目及び６日目に、ＨＴＬＶ−ｍＥ感染Ｍ
Ｔ−４細胞を塗抹し乾燥し、３分間冷メタノールで固定
する。次に固定した細胞を１：ｌ、０００希釈抗ＨＴＬ
Ｖ−ｍ抗体陽性ヒト血気ＩＦカ価； １ ：４，０９６
）と共に３７℃で３０分間反応する３、次に調製物をリ
ン酸緩衝塩液（ＰＢＳ）で１５分間洗う。フルオレセイ
ンインシアネート標識抗ヒトＩｇＧ（Ｐａｋｏｐａｔｔ
ａ Ａ／Ｓ、Ｃｏｐｅｓｈａｇｇｓ、Ｄｅ＊ｍａｒｋ）
を適用し、３７℃で３０分間インキュベートし、再びＰ
ＢＳで洗う。細胞を螢光顕微鏡下に調べ、ＩＦ陽性細胞
のパーセントを５００個以上の細胞の試料から計算する
。
、Ｍ、等Ｓａｉｍｎａｍ、Ｔｌｏ１．２２４ ｐｐ、
４９７〜５００（１９８４）の記載に従って行なわれ
た。感染後３日目及び６日目に、ＨＴＬＶ−ｍＥ感染Ｍ
Ｔ−４細胞を塗抹し乾燥し、３分間冷メタノールで固定
する。次に固定した細胞を１：ｌ、０００希釈抗ＨＴＬ
Ｖ−ｍ抗体陽性ヒト血気ＩＦカ価； １ ：４，０９６
）と共に３７℃で３０分間反応する３、次に調製物をリ
ン酸緩衝塩液（ＰＢＳ）で１５分間洗う。フルオレセイ
ンインシアネート標識抗ヒトＩｇＧ（Ｐａｋｏｐａｔｔ
ａ Ａ／Ｓ、Ｃｏｐｅｓｈａｇｇｓ、Ｄｅ＊ｍａｒｋ）
を適用し、３７℃で３０分間インキュベートし、再びＰ
ＢＳで洗う。細胞を螢光顕微鏡下に調べ、ＩＦ陽性細胞
のパーセントを５００個以上の細胞の試料から計算する
。
細胞間感染及び巨大細胞形成Ｙ引き起こすところの細胞
融合に対する効果は次のよ５にして調べられつる。ＭＯ
ＬＴ−４及びそのウィルス産生細胞ＭｏＬＴ−４／ＨＴ
ＬＶ−ｍＥを細胞数の比で１：ＨＣ混合し、攬々の濃度
の化合物を含有する培地で最終濃度５Ｘ１０’細胞／ｗ
ｌＶｃ合わせる。次にＣＯ，インキュベータ中で１０時
間インキュベートする。
融合に対する効果は次のよ５にして調べられつる。ＭＯ
ＬＴ−４及びそのウィルス産生細胞ＭｏＬＴ−４／ＨＴ
ＬＶ−ｍＥを細胞数の比で１：ＨＣ混合し、攬々の濃度
の化合物を含有する培地で最終濃度５Ｘ１０’細胞／ｗ
ｌＶｃ合わせる。次にＣＯ，インキュベータ中で１０時
間インキュベートする。
インキュベーション後細胞の大きさの分布をセルマルチ
サイザー（Ｃｏｓｌｔａｒ Ｅｌａｃｔｒｏｓｉｅｓ
Ｌｔｄ、、Ｌｓｔｏｎ。
サイザー（Ｃｏｓｌｔａｒ Ｅｌａｃｔｒｏｓｉｅｓ
Ｌｔｄ、、Ｌｓｔｏｎ。
Ｅ％ｇｒａｎｄ）で測定する。
生細胞をトリパンブルー染色法で数える。巨大細胞形成
は位相差顕微銃で観察する。直径３〜１００μ惰の径を
持つ粒子が共培養物中に観察される。９μ溝より大きい
直径を持つ粒子のみが細胞と考えられる。各ＭＯＬＴ−
４またはＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ−ｍＢの培養物中の細
胞の大きさは、類似しており、１２−１４μ喝の直径を
持つ細胞粒子の割合は各培養物中でほぼ同じである。２
０μ惰より大きい直径を持つ細胞粒子のパーセントはＭ
ＯＬＴ−４セルカルチヤーでは２．７チで、ＭＯＬＴ−
４／ＨＴＬＶ−■Ｅセルカルチャーでは２．４チであっ
た。５０μ集より大きな直径を持つ細胞粒子は共培養物
中に見られ、２０μ協より大きな直径を持つ細胞粒子の
比率は１１．８％であった。これはＭＯＬＴ−４／ＨＴ
ＬＶ−■Ｅａ胞が非感染ＭＯＬＴ−４１ａ胞に細胞間融
合することにより感染することを反映したものである。
は位相差顕微銃で観察する。直径３〜１００μ惰の径を
持つ粒子が共培養物中に観察される。９μ溝より大きい
直径を持つ粒子のみが細胞と考えられる。各ＭＯＬＴ−
４またはＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ−ｍＢの培養物中の細
胞の大きさは、類似しており、１２−１４μ喝の直径を
持つ細胞粒子の割合は各培養物中でほぼ同じである。２
０μ惰より大きい直径を持つ細胞粒子のパーセントはＭ
ＯＬＴ−４セルカルチヤーでは２．７チで、ＭＯＬＴ−
４／ＨＴＬＶ−■Ｅセルカルチャーでは２．４チであっ
た。５０μ集より大きな直径を持つ細胞粒子は共培養物
中に見られ、２０μ協より大きな直径を持つ細胞粒子の
比率は１１．８％であった。これはＭＯＬＴ−４／ＨＴ
ＬＶ−■Ｅａ胞が非感染ＭＯＬＴ−４１ａ胞に細胞間融
合することにより感染することを反映したものである。
試験法はこの効果を阻止あるいは減少させる試験物質の
活性を測定することである。
活性を測定することである。
試験化合物
本発明の第１表の構造式で示される次なるＢＵ−３６０
８化合物の有用性を上記した方法で示すことができうる
。
８化合物の有用性を上記した方法で示すことができうる
。
第１
表
ＣＨ３（Ｄ）
−ＣＨ。
−ＣＨ。
ＮＨ２
ｍｃＨ。
ＮＨ２
ＮＨＣＨ３
ＮＨＣＨ３
キシロシル
キシロシル
キシロシル
キシロシル
１、 Ｔ、Ｏｋｉ等１９８７年１１月２日出願の米国
特許出願第１１５，２７３号。
特許出願第１１５，２７３号。
２、米国特許出願第１１５，２７３号に記載の方法によ
りアＰＩ３７−２−Ａ−２６６０（ＡＴＴＣ４５３７６
２）の醗酵ブロスから回収。
りアＰＩ３７−２−Ａ−２６６０（ＡＴＴＣ４５３７６
２）の醗酵ブロスから回収。
３、下記により製造。
化合物ム２８５６７（５００Ｍｉ）の塩酸塩を水浴中で
８Ｎのアンモニア性メタノール溶液（２００ｍｌ）Ｋ溶
解し、溶液を４℃で６５時間攪拌した。溶液を濃縮後、
残留物を水（２００ｄ）Ｋ溶解し、ｐＨ３，０にし、ダ
イアイオン（Ｄｉａｉｏｓ） ＨＰ −２０（３００ｔ
ｘｌ）のカラムにかけ九カラムは水で洗い、８０％アセ
トン水浴液（ｐＨ３，０）で溶出した。紫色の溶出物を
エバボレートして、所望目的物を塩酸塩として得た。そ
の塩酸塩の水溶液をｐＨ７，０にして、両性イオン型の
所望のキノンイミン（６■）、融点１５０−１５５℃（
分解）を沈殿させた；ＩＲ（ＫＥｒ）ｅｓ−’
３２００、１６００． １５６５．１４７０．１２７５
； ２８４（２０，５００）、３３０（８，９００）、４０
４（３，７００）、５４２ （９，５００） ； Ｓｒ
−ＭＳａ／ｇ８４２ （Ｍ＋３Ｈ）＋；分子式Ｃ，Ｈ，
５Ｎ、０ 、、 ； ＨＰＬＣ（ＳＶ ａ ｔ ＃ ｍ
ｌ ： ａｏ１ｓｔｎ％：ＹＭＣＡ−３０１−３Ｙａｍ
ａ惰雪ｒａ Ｃ五−慣。
８Ｎのアンモニア性メタノール溶液（２００ｍｌ）Ｋ溶
解し、溶液を４℃で６５時間攪拌した。溶液を濃縮後、
残留物を水（２００ｄ）Ｋ溶解し、ｐＨ３，０にし、ダ
イアイオン（Ｄｉａｉｏｓ） ＨＰ −２０（３００ｔ
ｘｌ）のカラムにかけ九カラムは水で洗い、８０％アセ
トン水浴液（ｐＨ３，０）で溶出した。紫色の溶出物を
エバボレートして、所望目的物を塩酸塩として得た。そ
の塩酸塩の水溶液をｐＨ７，０にして、両性イオン型の
所望のキノンイミン（６■）、融点１５０−１５５℃（
分解）を沈殿させた；ＩＲ（ＫＥｒ）ｅｓ−’
３２００、１６００． １５６５．１４７０．１２７５
； ２８４（２０，５００）、３３０（８，９００）、４０
４（３，７００）、５４２ （９，５００） ； Ｓｒ
−ＭＳａ／ｇ８４２ （Ｍ＋３Ｈ）＋；分子式Ｃ，Ｈ，
５Ｎ、０ 、、 ； ＨＰＬＣ（ＳＶ ａ ｔ ＃ ｍ
ｌ ： ａｏ１ｓｔｎ％：ＹＭＣＡ−３０１−３Ｙａｍ
ａ惰雪ｒａ Ｃ五−慣。
Ｃｏ、、ｍ１ｓｔ ｔａｓ：ＣＨｌＣＮｌｏ、１５％
ＫＨ１ＰＯ＋、ｐＨ３，５、クデ盛ｄ（−％ｔ：０−
３分Ｃ２０／８０−３５／６５ ）、３−１１分（３５
／６５）、１１−１６分（３５／６５−５５／４５ ）
、Ｒｔニア、０８分。
ＫＨ１ＰＯ＋、ｐＨ３，５、クデ盛ｄ（−％ｔ：０−
３分Ｃ２０／８０−３５／６５ ）、３−１１分（３５
／６５）、１１−１６分（３５／６５−５５／４５ ）
、Ｒｔニア、０８分。
結果
第４図は化合物Ａ２８５６７に：よるＭＴ−４ａ胞テノ
ＨＩＶウイルスの細胞変性作用の阻止を示す。先ず、白
抜きの棒は非感染ＭＴ−４細胞での化合物の細胞毒性が
ないことを示している。３０μｔ／ｄを超える化合物ム
２８５６７の濃度でのみ３日目あるいは６日目の後に観
察された細胞数に、認められるような減少があるが１２
０μＶ／ゴにおいてさえ６０−７０チの細胞が生存して
いる。
ＨＩＶウイルスの細胞変性作用の阻止を示す。先ず、白
抜きの棒は非感染ＭＴ−４細胞での化合物の細胞毒性が
ないことを示している。３０μｔ／ｄを超える化合物ム
２８５６７の濃度でのみ３日目あるいは６日目の後に観
察された細胞数に、認められるような減少があるが１２
０μＶ／ゴにおいてさえ６０−７０チの細胞が生存して
いる。
第４図の影棒は、試験培地に様々な濃度の化合物ム２８
５６７の存在下での３日目あるいは６日目後に生存して
いるＨＩＶ感染細胞の数を表わしている。濃度Ｏの値は
、この試験系でのウィルスの細胞に対する致死性を反映
している。事実上完全な防禦が化合物４２８５６７の３
．５μｔ／１Ｌｔ及びそれ以上の濃度でＭＴ−４１ａｆ
！ｊＡに与えられている。
５６７の存在下での３日目あるいは６日目後に生存して
いるＨＩＶ感染細胞の数を表わしている。濃度Ｏの値は
、この試験系でのウィルスの細胞に対する致死性を反映
している。事実上完全な防禦が化合物４２８５６７の３
．５μｔ／１Ｌｔ及びそれ以上の濃度でＭＴ−４１ａｆ
！ｊＡに与えられている。
第２図はＭＴ−４細胞を用いた同じ試験系での化合物ム
２８７５９の評価を示している。同様の結果が化合物ム
２８５６７と同様に化合物ム２８７５９について得られ
た。
２８７５９の評価を示している。同様の結果が化合物ム
２８５６７と同様に化合物ム２８７５９について得られ
た。
第３図及び第４図は３日間あるいは６日間培養物中で生
育させた時のＨＩＶ抗原を発現しているＭＴ−４Ｍ胞の
パーセンテージを示している。再び培地中の試験物質の
濃度は横軸に示されている。全部の細胞（１０（１）が
薬剤非存在下では６日以内に陽性となる。化合物ム２８
５６７及び２８７５９は３．５ｗｑ／ｄあるいはそれ以
上の濃度でウィルス抗原陽性細胞数を、その１ｓ以下に
減少させた。
育させた時のＨＩＶ抗原を発現しているＭＴ−４Ｍ胞の
パーセンテージを示している。再び培地中の試験物質の
濃度は横軸に示されている。全部の細胞（１０（１）が
薬剤非存在下では６日以内に陽性となる。化合物ム２８
５６７及び２８７５９は３．５ｗｑ／ｄあるいはそれ以
上の濃度でウィルス抗原陽性細胞数を、その１ｓ以下に
減少させた。
第５図は縦軸に粒子の数を、横軸にμ鴬の粒子径を表わ
す一群の三つの粒子サイズ分布曲線である。各曲線の下
の領域で影をつけられた部分は２０ ｔｔｍあるいはそ
れより大きい直径を存する粒子の部分を表わしている。
す一群の三つの粒子サイズ分布曲線である。各曲線の下
の領域で影をつけられた部分は２０ ｔｔｍあるいはそ
れより大きい直径を存する粒子の部分を表わしている。
その影の部分は巨大細胞、融合細胞、あるいは合抱体（
８１ｓａｌｔｔａ）を示している。曲線Ａは、ＭＯＬＴ
−４セルカルチヤーでの細胞のサイズ分布プロフィルを
表わし、２７％の細胞が２０μ嘱より大きい直径である
ことを示す。曲線ＢはＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ」Ｉカル
チャーのサイズ分布プロフィルを表わし、２．４チの細
胞が２０μ溝より大きい直径であることを表わす。曲線
Ｃは等量のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬＴ−４／ＨＴＬ
Ｖ−ｍＥ細胞の混合カルチャーを表わし、直径２０μＩ
１１をこえる細胞１１．８チが細胞融合により細胞間感
染することを示している。
８１ｓａｌｔｔａ）を示している。曲線Ａは、ＭＯＬＴ
−４セルカルチヤーでの細胞のサイズ分布プロフィルを
表わし、２７％の細胞が２０μ嘱より大きい直径である
ことを示す。曲線ＢはＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ」Ｉカル
チャーのサイズ分布プロフィルを表わし、２．４チの細
胞が２０μ溝より大きい直径であることを表わす。曲線
Ｃは等量のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬＴ−４／ＨＴＬ
Ｖ−ｍＥ細胞の混合カルチャーを表わし、直径２０μＩ
１１をこえる細胞１１．８チが細胞融合により細胞間感
染することを示している。
第６図は次のことを除いて第５図の曲線と類似のＭＯＬ
Ｔ−４及びＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ−ｍＥの混合カルチ
ャーに対する一群の三つの粒子サイズ分布曲線である；
曲線りでは５０μｔ／ｄのデキストラン硫醗を培地に加
えた；曲線Ｅでは２５μｆ／Ｉの化合物ム２８５６７を
培地に加えた；そして曲線Ｆでは２５μｆ／ｍｌの化合
物４２８７５９を培地に加えた。各側において、１１．
８チという２０μ講をこえる粒子の割合の値←第５図の
曲線Ｃ）はそれぞれデキストラン硫隈で１．９チに（曲
線Ｄ）、化合物ム２８５６７で２．７チに（曲線Ｅ）、
及び化合物４２８７５９で４．４チに（曲線Ｆ）減少し
た。これらの結果は試験化合物のＨＴＬＶ−■Ｂウィル
スによるＭＯＬＴ−４細胞の細胞融合阻止能力を証明し
ている。
Ｔ−４及びＭＯＬＴ−４／ＨＴＬＶ−ｍＥの混合カルチ
ャーに対する一群の三つの粒子サイズ分布曲線である；
曲線りでは５０μｔ／ｄのデキストラン硫醗を培地に加
えた；曲線Ｅでは２５μｆ／Ｉの化合物ム２８５６７を
培地に加えた；そして曲線Ｆでは２５μｆ／ｍｌの化合
物４２８７５９を培地に加えた。各側において、１１．
８チという２０μ講をこえる粒子の割合の値←第５図の
曲線Ｃ）はそれぞれデキストラン硫隈で１．９チに（曲
線Ｄ）、化合物ム２８５６７で２．７チに（曲線Ｅ）、
及び化合物４２８７５９で４．４チに（曲線Ｆ）減少し
た。これらの結果は試験化合物のＨＴＬＶ−■Ｂウィル
スによるＭＯＬＴ−４細胞の細胞融合阻止能力を証明し
ている。
第４図は縦軸が生存細胞の数を表わし、横軸が培地中の
試験化合物の濃度を表わす棒グラフである。第１図は培
養物中で生育するＭＴ−４細胞に対する化合物Ａ２８５
６７の効果を示している。 第２図は縦軸が生存＃ｌ施の数を表わし、横軸が試験化
合物の濃度を表わす棒グラフである。この図は第１図に
類似し、化合物Ａ２８７５９についての試験結果を示し
ている。 また、第３図は縦軸が感染細胞が様々な濃度の試験化合
物の存在下に培養された時のその表面にＨＩＶ特異抗原
を有する培養物中で生育する細胞の百分率値を表わすと
ころの一連の棒グラフからなる。試験化合物の濃度は横
軸に示されている。第３図は化合物ム２８５６７につい
て得られた結果を示している。 第４図は第３図と同様なもので、免疫螢光試験（ＩＦ）
で示されたＨＩＶ特異抗原を持つ細胞の百分率対培地中
の試験物質の濃度である一連の棒グラフである。濃度は
横軸に示されている。第４図は化合物４２８７５９につ
いて得られた結果を示している。 第５図は縦軸に粒子の数を、横軸に粒子の直径を示した
粒子径の分布を表わす三つのグラフからなるものである
。 その関連粒子はカルチャー中に生育する生存ｙｏｚ、ｒ
−４ＭＪ胞であり、各側の５ち直径２０ミクロンを超え
る粒子の比を曲線の下の影の領域で示し、百分率値をい
ろいろとグラフ上に示しｔ、第５図に示されている曲線
Ａ及びＢはＭＯＬＴ−４セルライン及びＨＴＬＶ−ｍＥ
ｉｔ＜染ＭＯＬＴ−４セルラインの純細胞カルチャーで
ある。曲線Ｃは等しい数のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬ
Ｔ−４／ＨＴＬＶ−■Ｅ細胞を含有する混合カルチャー
を表わす。 第６図は縦軸に粒子数をプロットし、横軸に粒子径をプ
ロットした粒子径分布曲線である。それは培地中デキス
トラン化合物ム２８５６７あるいは化合物ム２８７５９
の存在下生育させたＭＯＬＴ−４及びＭＯＬＴ−４／Ｈ
ＴＬＶ−ＴＩＩＢａ胞の混合カルチャーに対するもので
ある１゜特許出願人 ブリストルーマイヤーズ カ
ンパニ代 理 人 弁理士 斉 藤 武 彦代 理
人 弁理士 川 瀬 良 治生糸ａ３１１包
の叙 生糸ｆｆｉバ色の挙凭。 手 続 補 正 書 平成１年８月２日
試験化合物の濃度を表わす棒グラフである。第１図は培
養物中で生育するＭＴ−４細胞に対する化合物Ａ２８５
６７の効果を示している。 第２図は縦軸が生存＃ｌ施の数を表わし、横軸が試験化
合物の濃度を表わす棒グラフである。この図は第１図に
類似し、化合物Ａ２８７５９についての試験結果を示し
ている。 また、第３図は縦軸が感染細胞が様々な濃度の試験化合
物の存在下に培養された時のその表面にＨＩＶ特異抗原
を有する培養物中で生育する細胞の百分率値を表わすと
ころの一連の棒グラフからなる。試験化合物の濃度は横
軸に示されている。第３図は化合物ム２８５６７につい
て得られた結果を示している。 第４図は第３図と同様なもので、免疫螢光試験（ＩＦ）
で示されたＨＩＶ特異抗原を持つ細胞の百分率対培地中
の試験物質の濃度である一連の棒グラフである。濃度は
横軸に示されている。第４図は化合物４２８７５９につ
いて得られた結果を示している。 第５図は縦軸に粒子の数を、横軸に粒子の直径を示した
粒子径の分布を表わす三つのグラフからなるものである
。 その関連粒子はカルチャー中に生育する生存ｙｏｚ、ｒ
−４ＭＪ胞であり、各側の５ち直径２０ミクロンを超え
る粒子の比を曲線の下の影の領域で示し、百分率値をい
ろいろとグラフ上に示しｔ、第５図に示されている曲線
Ａ及びＢはＭＯＬＴ−４セルライン及びＨＴＬＶ−ｍＥ
ｉｔ＜染ＭＯＬＴ−４セルラインの純細胞カルチャーで
ある。曲線Ｃは等しい数のＭＯＬＴ−４細胞及びＭＯＬ
Ｔ−４／ＨＴＬＶ−■Ｅ細胞を含有する混合カルチャー
を表わす。 第６図は縦軸に粒子数をプロットし、横軸に粒子径をプ
ロットした粒子径分布曲線である。それは培地中デキス
トラン化合物ム２８５６７あるいは化合物ム２８７５９
の存在下生育させたＭＯＬＴ−４及びＭＯＬＴ−４／Ｈ
ＴＬＶ−ＴＩＩＢａ胞の混合カルチャーに対するもので
ある１゜特許出願人 ブリストルーマイヤーズ カ
ンパニ代 理 人 弁理士 斉 藤 武 彦代 理
人 弁理士 川 瀬 良 治生糸ａ３１１包
の叙 生糸ｆｆｉバ色の挙凭。 手 続 補 正 書 平成１年８月２日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、有効成分としてＢＵ−３６０８化合物を含有するこ
とを特徴とする抗ＨＩＶウィルス剤。 ２、ＨＩＶに感染した宿主動物に用いられるものである
請求項１の剤。 ３、ＨＩＶに感染した人に用いられるものである請求項
１の剤。 ４、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８５６
７である請求項１の剤。 ５、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８７４
７である請求項１の剤。 ６、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８７８
６である請求項１の剤。 ７、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８７８
７である請求項１の剤。 ８、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８６３
４である請求項１の剤。 ９、該ＢＵ−３６０８化合物が、化合物Ｎｏ．２８７５
９である請求項１の剤。 １０、生きている感受性生物基質がＨＩＶウィルスある
いは該ウィルスを含有する生存細胞物質と接触した場合
の該ＨＩＶウィルスによる該基質への感染をインビトロ
で阻止するため、ＢＵ−３６０８化合物を該系内に加え
て阻止する方法。 １１、該生物基質がインビトロで生育するセルカルチャ
ーである請求項１０の方法。 １２、該生物基質がインビトロで生育するＭＴ−４細胞
のセルカルチャーである請求項１０の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21422688A | 1988-07-01 | 1988-07-01 | |
| US214226 | 1988-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248530A true JPH0248530A (ja) | 1990-02-19 |
| JP2802336B2 JP2802336B2 (ja) | 1998-09-24 |
Family
ID=22798273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1167190A Expired - Lifetime JP2802336B2 (ja) | 1988-07-01 | 1989-06-30 | Ｂｕ―３６０８を含有する抗ヒト免疫不全症ウイルス剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0351625B1 (ja) |
| JP (1) | JP2802336B2 (ja) |
| KR (1) | KR0131323B1 (ja) |
| AT (1) | ATE87827T1 (ja) |
| CA (1) | CA1335078C (ja) |
| CY (1) | CY1847A (ja) |
| DE (1) | DE68905875T2 (ja) |
| ES (1) | ES2054935T3 (ja) |
| GR (1) | GR3007580T3 (ja) |
| HK (1) | HK110095A (ja) |
| IL (1) | IL90783A (ja) |
| ZA (1) | ZA894984B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338728A (en) * | 1992-08-14 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb | Pradimicin compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870165A (en) * | 1987-02-02 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antifungal antibiotics |
-
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- 1989-07-03 DE DE8989112126T patent/DE68905875T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1989-07-03 AT AT89112126T patent/ATE87827T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-08 GR GR930400085T patent/GR3007580T3/el unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK110095A patent/HK110095A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184796A patent/CY1847A/xx unknown
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|---|---|
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| JP2802336B2 (ja) | 1998-09-24 |
| ATE87827T1 (de) | 1993-04-15 |
| GR3007580T3 (ja) | 1993-08-31 |
| DE68905875D1 (de) | 1993-05-13 |
| EP0351625B1 (en) | 1993-04-07 |
| HK110095A (en) | 1995-07-14 |
| KR0131323B1 (ko) | 1998-04-17 |
| CA1335078C (en) | 1995-04-04 |
| KR900001374A (ko) | 1990-02-27 |
| ZA894984B (en) | 1990-03-28 |
| EP0351625A1 (en) | 1990-01-24 |
| CY1847A (en) | 1996-03-08 |
| IL90783A0 (en) | 1990-01-18 |
| IL90783A (en) | 1994-01-25 |
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