JPH0248547B2 - - Google Patents

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JPH0248547B2
JPH0248547B2 JP55165956A JP16595680A JPH0248547B2 JP H0248547 B2 JPH0248547 B2 JP H0248547B2 JP 55165956 A JP55165956 A JP 55165956A JP 16595680 A JP16595680 A JP 16595680A JP H0248547 B2 JPH0248547 B2 JP H0248547B2
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JP
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acetone
amsa
solution
lactate
acridinylamino
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JP55165956A
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Ei Kapuran Maarei
Piitaa Guranatetsuku Arufuonsu
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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Publication date
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Publication of JPH0248547B2 publication Critical patent/JPH0248547B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は制癌組成物に関する。
本発明による新規の酸付加塩類は知られた遊離
塩基化合物の有用な制癌性をもち、また予想しな
かつた高い水溶性をもつので静脈内投与用に便利
な臨床薬形態に調合できるのである。
アクリジン誘導体ｍ−AMSA〔4′−（９−アク
リジニルアミノ）メタンズルフオン−ｍ−アニシ
ジド〕は動物の癌系統に目立つた制癌性をもつと
ケインらのEurop.J.Cancer 10、539−549（1974）
に報告されている。それ以来この化合物は初期結
果がよいと臨床的に評価されている。
ｍ−AMSAの様な制癌性が人に臨床的に使わ
れる場合、この薬剤の溶解度がしばしば投薬方法
および薬剤形態を決定する調整要素であることが
認められている。例えば一般に水溶性薬剤は静脈
投与できるが、水に不溶性物質は筋肉内および皮
下投与の様な非経口投与形態以外に限定される。
水溶性治療剤はまた人に投与する経口又は静脈で
ない非経口的薬剤形態の調合ができる。したがつ
て治療液が水溶性であれば、特に人体内の薬剤の
治療的血液濃度をえる直接法が静脈投与であると
思われる場合には、決定的に便利である。
ｍ−AMSAの遊離塩基形は水中溶解度が非常
に限られているので静脈投与用薬剤形態として使
用できない。この溶解度問題を克服するため酸付
加塩類の製造が試みられたが、モノヒドロ塩化物
およびモノメタンスルフオン酸塩も臨床的に十分
な水溶性がないと報告されている。現在の臨床用
調合物は２殺菌液を使用前混合している。アンプ
ル中に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のｍ
−AMSA溶液が入れられる。別のびんに稀釈用
の水性Ｌ（＋）乳酸溶液が入つている。これらを
混合してえたｍ−AMSM溶液を静脈内注入によ
つて投与する。
この臨床的調合は静脈内薬剤形態となるが、こ
れは種々の欠点がある。薬剤形態調合および投与
に明白な困難のある上これは賦形剤としてジメチ
ルアセトアミドを含む。ジメチルアセトアミドは
動物に種々の毒性症候があると報告されているの
で調剤賦形薬として使用できない又は望ましくな
いとされている。
したがつて本発明の目的は静脈内投与（並びに
他の方法による投与）でき調剤賦形剤としてジメ
チルアセトアミドを含まない又は必要としない製
薬上許容される水溶性安定性形のｍ−AMSAを
提供することにある。本発明のこの目的並びに他
の特徴および利点は下記明細書からこの技術分野
の知識ある者には容易に明白となるであろう。
本発明は殺菌水又は殺菌水性賦形剤と再調合し
て静脈内投与できるｍ−AMSAの新規の水溶性
酸付加塩類に関するもので、これはこの薬剤の従
来知られた静脈内投与形に付随する欠点を持たな
いものである。特に(1)乳酸塩モル当りアセトン約
0.5モルを含むｍ−AMSAの結晶性Ｌ（＋）−モノ
ラクテイトヘミアセトネイト、(2)乳酸塩モル当り
アセトン約0.6乃至0.7モルを含む結晶性ｍ−
AMSADL−モノラクテイトアセトン溶媒化合
物、および(3)乳酸塩モル当りアセトン約0.5モル
を含む結晶性ｍ−AMSAD（−）−モノラクテイ
トヘミアセトネイトが提供される。
第１図はｍ−AMSAモノＬ（＋）−ラクテイト
ヘミアセトネイトを臭化カリウム中にペレツトと
した場合の赤外線吸収スペクトルを示している。
図２はｍ−AMSAモノＬ（＋）−ラクテイトヘ
ミアセトネイトのジメチルズルフオキシド中の
NMRスペクトル（100MHz）を示している。
図３はｍ−AMSAのDL−モノラクテイトアセ
トン溶媒化合物を臭化カリウム中にペレツトとし
た場合の赤外線吸収スペクトルを示している。
図４はｍ−AMSAのDL−モノラクテイトアセ
トン溶媒化合物のジメチルズルフオキシド中の
NMRスペクトル（100MHz）を示している。
図５はｍ−AMSAのＤ（−）−モノラクテイト
ヘミアセトネイトを臭化カリウム中にペレツトし
た場合の赤外線吸収スペクトルを示している。
図６はｍ−AMSAのＤ（−）−モノラクテイト
ヘミアセトネイトのジメチルズルフオキシド中の
NMRスペクトル（100MHz）を示している。
ｍ−AMSAの多くの普通の製薬上許容される
酸付加塩類は極めて僅かしか水に溶解しないの
で、静脈内投与用水溶液に調合するに適しない。
これは塩酸塩やメタンスルフオン酸塩に関する文
献並びに本発明者が硫酸塩、レヴリン酸塩および
くえん酸塩の様な塩類について行なつた溶解度試
験から明白である。すなわち、ｍ−AMSAのメ
タンスルフオン酸塩の水中溶解度は約0.090mg／
mlであり、ｍ−AMSAの塩酸塩、レヴリン酸塩
およびくえん酸塩の水中溶解度はいずれも上記の
メタンスルフオン酸塩の水中溶解度よりも更に小
さくて、正確な溶解度数値を示すのが困難であ
る。
ｍ−AMSA酸付加塩類の溶解度を研究中はか
らずも本出願人らはｍ−AMSAL（＋）−モノラク
テイト、Ｄ（−）モノラクテイトおよびDL−モノ
ラクテイトの結晶性アセトン溶媒化合物が室温に
おいて臨床用に使用できる静脈内投与形とするに
十分高い水溶解度をもつことを発見したものであ
る。またこれら３結晶性塩類は(1)固体においても
また水と再調合しても共によい安定性をもちかつ
(2)水と再調合してｍ−AMSAの静脈内投与用稀
溶液（例えば３−５mg／ml）とすることができ、
それは少なくも数時間透明なままでいる（塩が沈
澱しない）のである。
本発明の結晶性乳酸塩類はｍ−AMSA塩基を
Ｌ（＋）−乳酸、Ｄ（−）−乳酸又はDL−乳酸とア
セトン溶媒中で反応させて得られる。なるべく室
温で撹拌すると溶液から望む塩が晶出し過によ
つて回収できる。
上記操作を行なうに先づアセトン中にｍ−
AMSA塩基と乳酸の溶液を得てそれを結晶性組
成物とするための混合前に過するとよい。乳酸
とｍ−AMSA塩基はｍ−AMSAモル当り乳酸約
１乃至４モル当量の割合で反応させうる。しかし
乳酸の過剰（少なくとも２モル、最も好ましくは
約2.5モル）を使用して最良結果がえられる。こ
の反応は広温度範囲にわたり、例えば約０℃から
40℃迄で行なうことができるが、室温で行なうの
が最も便利である。必要ならば晶出させる様およ
び（又は）晶出を高める様反応混合物に望む結晶
性乳酸塩の種結晶を添加できる。結晶性塩回収後
アセトンで洗い普通の方法、例えば50℃で16−24
時局真空乾燥で乾燥する。
モノラクテイト塩類製造には出発物質および溶
媒中の塩化物、硫酸塩、りん酸塩および炭酸塩の
イオンの汚染を避けることが重要であるとわかつ
ている。これらのイオンの存在により(1)塩のみか
けの初期溶解度における減少、(2)再構成時局の増
加および(3)放置の際の水溶液からの塩沈澱がおこ
る。
本発明の他の形態によりｍ−AMSAの安定溶
液として水又は水性賦形剤と再調合するための安
定性水溶性製薬固体調剤形態が提供される。上
記、薬剤形態は(1)乳酸塩モル当り約0.5モルのア
セトンを含む結晶性Ｌ（＋）−モノラクテイトヘミ
アセトネイト、乳酸塩モル当り約0.6乃至0.7モル
のアセトンを含む結晶性ｍ−AMSADL−モノラ
クテイトアセトン溶媒化合物又は乳酸塩モル当り
約0.5モルのアセトンを含む結晶性ｍ−AMSAD
（−）−モノラクテイトヘミアセトネイトの水溶液
を生成し(2)かつ生成した水溶液を凍結真空乾燥す
る工程により生成される。
凍結真空乾燥したラクテイトアセトネイト類の
製造は単に結晶性Ｌ（＋）−モノラクテイトヘミア
セトネイト、Ｄ（−）−モノラクテイトヘミアセト
ネイト又はDL−モノラクテイトアセトン溶媒化
合物を適当容量の水に溶解し完全溶液とした後水
溶液（任意に過後）を普通の凍結真空乾燥処理
するのである。凍結真空乾燥固体はｍ−AMSA
モル当り約１モルの乳酸を含みまたはアセトンを
全く含まないことがわかつている。これらは容易
に水又は水性賦形剤と再調合できてよい安定性を
もつｍ−AMSAの少なくも３−５mg／ml真溶液
がえられる。
本発明により生成された結晶性モノラクテイト
アセトネイト塩類および凍結真空乾燥生成物は従
来ののｍ−AMSA型と実質的に同じ制癌性を示
す。しかしその高い水溶解度によりこれらはジメ
チルアセトアミドの様な好ましくない調剤賦形剤
を含まぬ静脈内投与用の単一びんに入れたおよび
凍結真空乾燥した臨床用調剤形態の製造に使用で
きる。新薬剤形態はすべて殺菌水又は殺菌水性賦
形剤との迅速便利な再調合に適している。ラクテ
イトアセトネイト塩類又は凍結真空乾燥生成物の
３−５mg／mlｍ−AMSA活性水溶液は静脈内投
与用の特に好ましい薬剤形態となることを発見し
たのである。
本発明のｍ−AMSA塩類および凍結真空乾燥
生成物は経口又は静脈内でない非経口用調剤形お
よび好ましい静脈内注射用製品製造に使用でき
る。
哺乳動物癌治療に本発明の調剤形態は経口又は
非経口いづれでも投与できるが、投薬においてま
た文献に従来発表された養生法により非経口の方
が好ましい。
次の実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明を限定するものではない。
実施例 １ ｍ−AMSAのＬ（＋）−モノラクテイトヘミア
セトネイトの製造 ｍ−AMSA400mgをアセトン35ml中で10分間撹
拌して溶解した。この液を撹拌しながらアセトン
10ml中にＬ（＋）−乳酸450mg（４当量）の溶液を
加えた。えた混合物の少量をガラス棒の先で小ガ
ラス管中になげつけ結晶させた。結晶を反応混合
物に加え室温で２時間撹拌した。生成したオレン
ジ色結晶を過捕集してアセトン10mlで洗い50℃
で18時局真空乾燥し結晶性モノラクテイト0.53ｇ
を得た。
モノＬ（＋）ラクテイトヘミアセトネイトの性
質： (a) 融点：135−143℃（分解） (b) スペクトル分析：IR、NMRおよびUVスペ
クトルはｍ−AMSAモル当り0.5モルのアセト
ンを含む溶媒和したモノラクテイト塩と一致し
た。
(c) H2O％、（KF）：0.64 (d) 元素分析：Ｃ、58.44；Ｈ、5.58；Ｎ、7.70；
Ｓ、5.95。
(e) 水に対する溶解度：５mg／ml。
(f) 安定性：殺菌水10ml中に塩15mlを再溶解し
た。液は少なくとも24時間安定でありまた２週
間45℃で貯蔵後の活性損失６％以下であつた。
実施例 ２ ｍ−AMSAの凍結真空乾燥したＬ（＋）−モノ
ラクテイトヘミアセトネイトの製造 実施例１により製造した結晶性ｍ−AMSAモ
ノラクテイトヘミアセトネイト10mgを8.2mlフリ
ントびん中の0.5ml殺菌水中に溶解した。びんを
実験凍結真空乾燥器内で16時間凍結真空乾燥し
た。びんに殺菌水0.5mlを加え２分間振とうして
溶液をえた。
この実験を反復しモノラクテイトヘミアセトネ
イト10mgを殺菌水15mlに溶解した。凍結真空乾燥
製品製造にはより稀い液が好ましい。
実施例 ３ ｍ−AMSAモノＬ（＋）ラクテイトヘミアセト
ネイトの殺菌晶出 １ アセトン100ml中に22℃でｍ−AMSA遊離塩
基1.0ｇをスラリ化する。10分間で溶液又は溶
液に近いものが得られる。
２ 無菌法を用いてｍ−AMSAのアセトン溶液
を殺菌ミリポア−フルオロポア−又はマイテイ
ツクスフイルターにとおす。液を殺菌ガラス
又はステンレス鋼容器内に捕集する。
フイルターを15mlのアセトンで洗い洗液を上
記液に加える。これを溶液Ａとする。溶液Ａ
を５時間以内に工程５に使用する。
３ Ｌ（＋）乳酸１ｇをアセトンにとかし全量10
mlとする。（Ｌ（＋）乳酸100mg／ml）５分間撹
拌する。
４ 無菌法を用いＬ（＋）乳酸のアセトン溶液を
殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイテイツク
スフイルターにとおす。液を殺菌ガラス又は
ステンレス鋼容器内に捕集する。これを溶液Ｂ
とする。フイルターは洗わない。
５ 溶液Ａを全体をしづかに撹拌しながら１−２
分間にわたり溶液B5.8mlを加える。これはＬ
（＋）乳酸の2.5当量（0.58ｇ）に相当する。撹
拌10分以内に結晶が生成するにちがいない。
結晶が生成しなければ、殺菌ｍ−AMSAモ
ノラクテイトヘミアセトネイト種結晶を加えて
もよく又は晶出させるため殺菌ガラス棒で容器
の内面をこすつてもよい。
６ 晶出開始後更に１時間撹拌をつづける。
７ 糸くずのない殺菌過器により結晶を過す
る。予め殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイ
テイツクスフイルターをとおして過したアセ
トン25mlで結晶を洗う。
８ 結晶を50℃で16乃至24時間真空乾燥する。ｍ
−AMSAモノＬ（＋）−ラクテイトヘミアセト
ネイト塩の収量は1.1ｇである。
実施例 ４ 結晶性ｍ−AMSAモノDL−ラクテイトアセト
ン溶媒化合物の製造 ｍ−AMSA塩基150mgを15mlのアセトン中45℃
で15分間スラリ化した。15cm微細ガラスフイルタ
ーで真空過して少量の不溶解分を除去した。
液を急速撹拌しながら80％DL−乳酸溶液0.15ml
を加えた。約10分以内に結晶が生成した。次いで
混合物を更に30分撹拌した。15cm微細ガラスフイ
ルターをとおし真空過して結晶を捕集した。結
晶をアセトン２mlで洗い50℃で16時間真空乾燥し
首題塩180mgを得た。
性質：元素分析：Ｃ、59.05％；Ｈ、5.55％；
Ｈ、7.85％；Ｓ、5.88％ H2O％（KF）＝1.03 融点：（毛管、非補正）159−166℃（分解） NMRスペクトル：塩モル当り0.6モルのアセトン
を含む ｍ−AMSAのモノラクテイト塩と一致した。
生成物は不純物としてACS純度DL−乳酸中に20
％まで存在するラクチル乳酸により生成されるラ
クチル乳酸塩約0.1％含んでいた。（これはDL−
乳酸の代りに等モル量の純Ｌ（＋）−乳酸と純Ｄ
（−）−乳酸混合物を使用することにより避けられ
る。） 生成塩は水で５−7.5mg／ml溶液に再調合でき
る。これは17℃で少なくも６時間透明のままでい
る。
５、7.5および10mg／mlの再調合水溶液は75〓
で３分間振とうして容易に得られた。塩の室温に
おける水に対する溶解度は少なくとも15mg／mlで
ある。
実施例 ５ 結晶性ｍ−AMSAモノDL−ラクテイトアセト
ン溶媒化合物の製造 ｍ−AMSA塩基15ｇを22−24℃でアセトン1.5
中に10分間スラリ化した。混合物を真空過し
て不溶解分を別しそれをアセトン50mlで洗つ
た。液と洗液を併せて２エルレンマイヤーフ
ラスコに入れた。これに１分間にわたり80％乳酸
溶液10.7ml（2.5当量）を加えた。反応混合物に
ｍ−AMSADL−ラクテイトアセトン溶媒化合物
の種結晶を加えて５分後に結晶生成が開始され
た。混合物を20−23℃で１時間撹拌した。混合物
を真空過しアセトン150mlで洗つた。洗つた結
晶を50℃で18時間真空乾燥して首題生成物17.8ｇ
をえた。
性質：NMRおよびIRスペクトルは塩モル当り溶
媒和アセトン約0.7モルを含むｍ−AMSAモノ
ラクテイト塩のものと一致した。また不純物と
して少量のラクチルラクテイトが含まれてい
た。
元素分析：Ｃ、59.57％；Ｈ、5.53％；
Ｎ、7.84％；Ｓ、5.81％ H2O％（KF）＝0.81 この塩は容易に殺菌水と再調合し7.5mg／ml溶
液とすることができた。５および7.5mg／ml濃度
水溶液は室温（17℃）で少なくも16時間透明のま
まであつた。
実施例 ６ 結晶性ｍ−AMSAモノDL−ラクテイトアセト
ン溶媒化合物の製造 ｍ−AMSA塩基20ｇを25℃で２のアセトン
中に10分間スラリ化した。混合物を真空過し不
溶解分を100mlのアセトンで洗い洗液を液に併
せた。この液を激しく撹拌しながら１分間にわ
たり85％DL−乳酸11.45ml（2.5当量）を加えた処
５分以内に結晶が生成した。混合物を更に１時間
撹拌し真空過により結晶を捕集しアセトン150
mlで洗つた。結晶を50℃で真空乾燥24時間後首題
生成物25ｇをえた。
性質：元素分析：Ｃ、59.95％；Ｈ、5.35％；
Ｎ、7.61；Ｓ、5.85％。
IRおよびNMRスペクトルはラクテイト塩モル
当り約0.67モルの溶媒和アセトンを含むｍ−
AMSAモノラクテイト塩のものと一致した。ま
た不純物として少量のラクチルラクテイトを含ん
でいた。
溶解度試験：水１ml当り7.5および10mgの塩を含
む再調合水溶液は室温で24時間透明のままであ
つた。15mg／ml溶液は室温で６時間透明のまま
であつた。
実施例 ７ ｍ−AMSAモノDL−ラクテイトアセトン溶媒
化合物の凍結真空乾燥 ｍ−AMSADL−ラクテイトアセトン溶媒化合
物180mg（実施例６により製造されたもの）を殺
菌水24mlと撹拌し溶解した。えた透明液（PH4.2）
を１インチ0.45殺菌ミクロンミリポアフイルター
にとおした。液２mlを7.2c.c.フリフトびんに入
れ溶液を24時間凍結真空乾燥した。
凍結真空乾燥したびんに殺菌水２mlを加えて
7.5mg／ml透明溶液をえた。溶液は17℃で少なく
も６時間透明のままであつた。低速水平振とう器
上で溶液を振とうして５時間迄の間透明溶液であ
つた。
実施例 ８ ｍ−AMSADL−ラクテイトアセトン溶媒化合
物の殺菌晶出法 １ ｍ−AMSA塩基1.0ｇを100mlのアセトン中
に22−28℃でスラリとする。10分以内に溶液又
は溶液に近いものがえられる。
２ 無菌法を用いてアセトン溶液を殺菌ミリポア
−フルオロポア又はマイテイツクスフイルター
にとおす。液を殺菌ガラス又はステンレス鋼
容器中に捕集する。
フイルターを10mlのアセトンで洗いアセトン
液を液に併せる。これを液Ａとする。液Ａは
５時間以内に工程５で使用する。
３ DL−乳酸１ｇ（85％DL−乳酸液1.18ml）を
アセトンにとかし10mlとする。（DL−乳酸100
mg／ml）５分間撹拌する。
４ 無菌法を用いてDL−乳酸のアセトン溶液を
殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイテイツク
スフイルターにとおす。液を殺菌ガラス又は
ステンレス鋼容器に捕集する。これを液Ｂとす
る。フイルターは洗わない。
５ 液Ａ全部をしづかに撹拌しながら液B5.8ml
を１−２分間に加える。これはDL−乳酸の2.5
当量（0.58ｇ）に相当する。結晶が生成しなけ
れば、晶出させるため殺菌ｍ−AMSADL−ラ
クテイトアセトン溶媒化合物種結晶を加えるか
又は殺菌ガラス棒で容器の内面をこすつてもよ
い。
６ 晶出開始後更に１時間撹拌する。
７ 結晶を糸くずのない殺菌過器により捕集し
予め殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイテツ
クスフイルターで過したアセトン10mlで洗
う。
８ 結晶を50℃で16−24時間真空乾燥する。DL
−ラクテイトアセトン溶媒化合物の予想収量は
1.1ｇである。
性質：IRは図３のとおりである。
NMRは図４のとおりである。塩に0.7モルまで
のアセトンが溶媒していることがわかる。また不
純物としてラクチルラクテイト約0.1モルを含む。
融点：159−166℃（分解） 塩中のｍ−AMSA：72％（HPLC分析に基づく） 水溶解度：室温において25mg／ml 実施例 ９ ｍ−AMSADL−ラクテイトアセトン溶媒化合
物のドライ−フイル非経口用調合法 処 方* 成 分 びん当り 殺菌ｍ−AMSADLラクテイト ｍ−AMSA活性 アセトン溶媒化合物．40−60メツシユ 0.02ｇ** １ 無菌法を用いて、必要量の殺菌40−60メツシ
ユｍ−AMSA DL−ラクテイト塩を殺菌びん
にとる。殺菌ゴム栓をする。アルミニウムシー
ルで密封する。びんを暗所に入れて再構成の準
備が終る。
２ 再構成するには５mg／mlｍ−AMSA活性溶
液とするに十分の注射用殺菌水を加える。再構
成した溶液は20−25℃で16時間貯蔵できる。注
意：ｍ−AMSA溶液は不溶性塩を生成するの
で塩化物、硫酸塩およびりん酸塩イオンとは適
合しない。
＊ マントニール100mgを加えれば水との再構成
時間を減少するとわかつている。
＊＊ ｍ−AMSADL−ラクテイトアセトン溶媒
化合物の必要量は塩の効力、必要な一回量およ
び針−注射器−びんの必要量の凾数である。例
えば生成液が塩モル当り0.7モルのアセトンを
含むとすればこの液のｍ−AMSA含量は74.46
％である。したがつてｍ−AMSA活性0.2ｇと
するには100％純ｍ−AMSA DL−ラクテイト
アセトン溶媒化合物0.27ｇを必要とする。そこ
で生成液の実際効力、必要な一回量等のために
この量が調整される。
実施例 10 結晶性ｍ−AMSAD（−）−モノラクテイトヘ
ミアセトネイトの製造 １ ｍ−AMSA塩基１ｇを22−28℃でアセトン
100ml中にスラリとする。10分以内で溶液又は
溶液に近いものがえられる。
２ 無菌法により、ｍ−AMSAのアセトン溶液
を殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイテツク
スフイルターにとおす。液を殺菌ガラス又は
ステンレス鋼容器に捕集する。
フイルターを10mlのアセトンで洗いアセトン
液をミリポアで過した後液と併せる。これ
を液Ａとする。液Ａは５時間以内に工程５で使
用する。
３ Ｄ（−）−乳酸を十分なアセトンにとかしアセ
トン溶液10ml（100mg／mlのＤ（−）−乳酸）と
する。５分間撹拌する。
４ 無菌法を用いＤ（−）−乳酸のアセトン溶液を
殺菌ミリポア−フルオロポア又はマイテイツク
スフイルターにとおす。液を殺菌ガラス又は
ステンレス鋼容器に捕集する。これを液Ｂとす
る。フイルターは洗わない。
５ 液Ａ全部をしづかに撹拌しながら液B5.8ml
を１−２分にわたり加える。これはＤ（−）乳
酸の2.5当量（0.58ｇ）に相当する。結晶が生
成しなければ晶出されるために殺菌ｍ−
AMSAD（−）−ラクテイトアセトン溶媒化合
物種結晶を加えるか又は殺菌ガラス棒で容器内
面をこすればよい。
６ 晶出開始後更に１時間撹拌する。
７ 適当な糸くずのない殺菌過器によつて結晶
を捕集する。予め殺菌ミリポア−フルオロポア
又はマイテイツクスフイルターをとおしたアセ
トン10mlで結晶を洗う。
８ 50℃で16−24時間結晶を高真空乾燥する。ｍ
−AMSA Ｄ（−）−モノラクテイトアセトン溶
媒化合物の普通収量は1.1ｇである。
性質：IRは図５に示すとおりである。
NMRは図６に示すとおりである。塩に溶媒
和したアセトン0.4モル迄を示している。
融点：（毛管、非補正）180−184℃。（分解） 塩中のｍ−AMSA：78.4％（HPLC分析に基づ
く） 元素分析：Ｃ、59.47％；Ｈ、5.20％；
Ｎ、8.41％；Ｓ、6.46％。
H2O％（KF）：0.39 実施例 11 ｍ−AMSA Ｄ（−）−モノラクテイトアセトネ
イトの凍結真空乾燥 実施例７の方法におけるｍ−AMSA DL−ラ
クテイトアセトン溶媒化合物を等モル量の実施例
10で製造したｍ−AMSAD（−）−モノラクテイ
トアセトン溶媒化合物で置換し、実施例７の方法
に反復すれば、水と再調合した場合に少なくも３
−５mg／mlｍ−AMSA活性溶液となる凍結真空
乾燥固体が生成できる。この固体はＤ（−）−乳酸
モル当りｍ−AMSA1モルと分析されたアセトン
は含んでいない。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明のｍ−AMSAモノＬ（＋）−ラク
テイトヘミアセトネイトを臭化カリウム中にペレ
ツトとした場合の赤外線吸収スペクトル図であ
る。縦軸に透過率（％）をまた横軸に波数（cm
-1）と波長（ミクロン）を示している。図２は本
発明のｍ−AMSAモノＬ（＋）−ラクテイトヘミ
アセトネイトのジメチルズルフオキシド中の
NMRスペクトル図（100MHz）である。横軸に
ppmを示している。図３は本発明のｍ−AMSA
DL−モノラクテイトアセトン溶媒化合物を臭化
カリウム中にペレツトとした場合の赤外線吸収ス
ペクトル図である。縦軸に透過率（％）をまた横
軸に波数（cm-1）と波長（ミクロン）を示してい
る。図４は本発明のｍ−AMSA DL−モノラク
テイトアセトン溶媒化合物のジメチルズルフオキ
シド中のNMRスペクトル図（100MHz）である。
横軸にppmを示している。図５は本発明のｍ−
AMSA Ｄ（−）−モノラクテイトヘミアセトネイ
トを臭化カリウム中にペレツトとした場合の赤外
線吸収スペクトル図である。縦軸に透過率（％）
を、また横軸に波数（cm-1）と波長（ミクロン）
を示している。図６は本発明のｍ−AMSA Ｄ
（−）−モノラクテイトヘミアセトネイトのジメチ
ルズルフオキシド中のNMRスペクトル図
（100MHz）である。横軸にppmを示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 4′−（９−アクリジニルアミノ）メタンズル
    フオン−ｍ−アニシジドの結晶性モノラクテイト
    アセトネイト。 ２ 4′−（９−アクリジニルアミノ）メタンズル
    フオン−ｍ−アニシジドの結晶性モノＬ（＋）−ラ
    クテイトヘミアセトネイトである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ ラクテイト塩モル当たり0.6乃至0.7モルのア
    セトンを含む4′−（９−アクリジニルアミノ）メ
    タンズルフオン−ｍ−アニシジドの結晶性モノ
    DL−ラクテイトアセトン溶媒化合物である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 4′−（９−アクリジニルアミノ）メタンズル
    フオン−ｍ−アニシジドの結晶性モノＤ（−）−ラ
    クテイトヘミアセトネイトである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５ (1) 乳酸の4′−（９−アクリジニルアミノ）
    メタンズルフオン−ｍ−アニシジドに対するモ
    ル比が１：１から４：１までの4′−（９−アク
    リジニルアミノ）メタンズルフオン−ｍ−アニ
    シジドとアセトン乳酸の溶液を生成し、 (2) 上記溶液から4′−（９−アクリジニルアミノ）
    メタンズルフオン−ｍ−アニシジドの結晶性モ
    ノラクテイトアセトネイト溶媒化合物を晶出さ
    せる工程より成ることを特徴とする4′−（９−
    アクリジニルアミノ）メタンズルフオン−ｍ−
    アニシジドの結晶性モノラクテイトアセトネイ
    ト溶媒化合物の製法。 ６ 4′−（９−アクリジニルアミノ）メタンズル
    フオン−ｍ−アニシジドモル当たり２乃至2.5モ
    ルの乳酸を使用する特許請求の範囲第５項に記載
    の方法。 ７ 工程(1)を０乃至40℃の温度において行う特許
    請求の範囲第５項に記載の方法。 ８ 工程(1)において生成した溶液が実質的に塩化
    物、硫酸塩、りん酸塩又は炭酸塩のイオンの汚染
    がない特許請求の範囲第５項に記載の方法。
JP16595680A 1979-11-30 1980-11-27 Anticancerous composition Granted JPS5687566A (en)

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ZA811304B (en) * 1980-03-11 1982-06-30 Warner Lambert Co Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide

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