JPH0248557B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0248557B2 JPH0248557B2 JP54083573A JP8357379A JPH0248557B2 JP H0248557 B2 JPH0248557 B2 JP H0248557B2 JP 54083573 A JP54083573 A JP 54083573A JP 8357379 A JP8357379 A JP 8357379A JP H0248557 B2 JPH0248557 B2 JP H0248557B2
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- JP
- Japan
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- crystalline
- lyophilized
- formimidoyl thienamycin
- formamidine
- formimidoylthienamycin
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマ
イシン及びその製造方法に関するものである。 抗生物質Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
（）は例えばベルギー特許第848545号（1977年
５月20日付与）で知られている。 本出願により開示し、特許請求するＮ−ホルム
イミドイルチエナマイシンの結晶型は、の凍結
乾燥した試料から調製され、固型状態で凍結乾燥
した状態のものよりも予期以上の安定性を有する
ことが見出される。 本出願で記述し特許請求する結晶状Ｎ−ホルム
イミドイルチエナマイシンは−水化物として存在
し、Ｘ線粉末回折によつて得た以下の結晶のパラ
メーターによつて明白に同定される。
イシン及びその製造方法に関するものである。 抗生物質Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
（）は例えばベルギー特許第848545号（1977年
５月20日付与）で知られている。 本出願により開示し、特許請求するＮ−ホルム
イミドイルチエナマイシンの結晶型は、の凍結
乾燥した試料から調製され、固型状態で凍結乾燥
した状態のものよりも予期以上の安定性を有する
ことが見出される。 本出願で記述し特許請求する結晶状Ｎ−ホルム
イミドイルチエナマイシンは−水化物として存在
し、Ｘ線粉末回折によつて得た以下の結晶のパラ
メーターによつて明白に同定される。
【表】
【表】
結晶性性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
一水化物はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の水／エタノール溶液から調製される。以下の特
記する実施例は結晶化法を例示したものである。 実施例 １ 結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイミン（62mg）
の凍結乾燥した試料を1.0mlの水に溶かし5.5mlの
95％エタノールで稀釈する。得られた溶液を氷浴
中に入れ、磁気スターラーで撹拌し、すぐ次に述
べる方法で得たＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シン−水化物の結晶をタネとして加える。１−1/
２時間撹拌した後に結晶を遠心分離によつて回収
する。デカントした後に結晶を１mlのエタノール
で洗い、真空下50℃で１時間乾燥すると56mgの結
晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン−水化
物が得られる。上述の結晶化で使用した結晶のタ
ネは以下の方法で調製する。凍結乾燥したＮ−ホ
ルムイミドイルチエナマイシンの試料（24.5mg）
を0.5mlの水に溶かし、3.0mlのエタノールで稀釈
し、フリーザー（−５℃）中に保存する。２週間
後ガラス管壁に結晶が認められる。 Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンは、上述
のベルギー特許第848545号中で明らかにされてい
るように抗生物質として使用される。この特許に
相当する最新の米国特許は1980年３月18日発行の
米国特許第4194047号でありその内容は引用文献
として取り入れられている。 人間の細菌感染症を治療する場合、本発明の化
合物を抗生物質投与の常法に従つて、約２ないし
600mg／Kg／日、好ましくは15ないし150mg／Kg／
日の量を好ましくは数回に、すなわち１日に３な
いし４回に分けて経口的又は非経口的に投与す
る。この場合、適当な生理学的に受容される相体
又は賦形剤と共に例えば25、250、500又は1000mg
の活性成分を含有する投薬単位量にして投与する
ことが可能である。投薬単位は溶液又は懸濁液等
の液状調製物又は錠剤、カプセル等の固型物の形
をとつている。投薬の至適量は治療すべき感染の
種類とそのひどさによつて変り、また小児科用に
はより少ない量が使われるがそれらの量の調節は
当該分野の医者の技術にまかされているというこ
とが勿論理解されるであろう。 単独での使用に加えて、Ｎ−ホルムイミドイル
チエナマイシンを使用するのに特に好ましい方法
はクロツプ（Kropp）及びカハン（Kahan）によ
る特開昭55−51023号（1979年７月24日出願）に
一般に帰属される発明中で明らかにされているジ
ペプチダーゼ（E.C.3.4.13.11）阻害剤との併用で
ある。その特許の内容は本文中に引用してある。 特開昭55−40669号（1979年７月24日出願）中
に別個に特許請求されているジペプチダーゼ阻害
剤化合物の種類は一般に以下の式 （式中R2とR3はそれぞれ炭素数が３−10個及び
１−15個の炭化水素基である）で表わされる。
R2とR3の炭化水素基のどちらかに於て、水素を
ハロゲンで置換することが可能であり、また非末
端メチレンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化された型
も含む）によつて置換することも可能である。
R3での水素はカルボキシ、アルコオキシカルボ
ニル、アミド、アミジノ、シアノ、メルカプト及
びホスホノ又はアミノ基によつて置換することも
可能である。R2は好ましくは分枝した、或はシ
クロアルキル基（C3-10）であるがカルボニル基
に隣接する炭素は４級であつてはならない。R1
は水素、低級アルキル（C1-6）又はジアルキルア
ミノアルキル〔例えば−CH2CH2N（C2H5）2、−
CH2CH（CH3）Ｎ（CH3）2〕である。 阻害剤化合物の特に好ましい小群は、R2が２，
２−ジメチルシクロプロピルであり、R3が１−
15炭素原子のアルキル、より好ましくはR3が１
−５炭素原子のアルキルである化合物である。現
在最も好ましい阻害剤の種はR3がC5アルキル、
R2が２，２−ジメチルシクロプロピルであり、
R1が水素又はナトリウムであるものである。こ
の化合物はＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテノイツクア
シツド又はそのナトリウム塩である。 最も好ましい投薬経路は非経口的なものであ
り、ナトリウムＺ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノエー
トと結晶状Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の最も好ましい投薬単位型は、前者の75又は150
mgと後者の150mgから成るもので、人間１人当り
毎日３ないし４回減菌水溶液の注射によつて一
緒に投与される。 望ましい医薬的生成物は、種々の異なつた大気
条件下高温及び低温下及び相対湿度下で薬剤師に
よつて計量され貯蔵され配合されることに従う一
定の特徴を有していなければならない。生成物は
短時間開放容器内に放置された場合でも、安定
性、高密度、結晶化性及び非吸湿性を有している
べきである。 新しく調製したＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンの濃縮水溶液（約28mg／ml）の１mlアリコ
ートを正確に秤量することによつて凍結乾燥物質
を調製した。これらのアリコートを凍結乾燥し、
得られた試料を真空中で種々の温度−15℃、28
℃、37℃に於て３ケ月間貯蔵された。又結晶性Ｎ
−ホルムイミドイルチエナマイシンに対して１ケ
月安定性のデータを得た。 試料はそのまま残存する全β−ラクタムを開始
溶液の％として測定した。全β−ラクタム分解量
は試料とＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン濃
縮液の新しいアリコート（“開始溶液”）の300n
ｍに於けるトータルのヒドロキシルアミン消失吸
光度単位を比較することによつて決定した。結晶
性ホルムイミジン誘導体の安定性はＥ１％ １cm
（300nｍ）値から直接決定した。これらの研究結
果を以下に要約する。
一水化物はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の水／エタノール溶液から調製される。以下の特
記する実施例は結晶化法を例示したものである。 実施例 １ 結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイミン（62mg）
の凍結乾燥した試料を1.0mlの水に溶かし5.5mlの
95％エタノールで稀釈する。得られた溶液を氷浴
中に入れ、磁気スターラーで撹拌し、すぐ次に述
べる方法で得たＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シン−水化物の結晶をタネとして加える。１−1/
２時間撹拌した後に結晶を遠心分離によつて回収
する。デカントした後に結晶を１mlのエタノール
で洗い、真空下50℃で１時間乾燥すると56mgの結
晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン−水化
物が得られる。上述の結晶化で使用した結晶のタ
ネは以下の方法で調製する。凍結乾燥したＮ−ホ
ルムイミドイルチエナマイシンの試料（24.5mg）
を0.5mlの水に溶かし、3.0mlのエタノールで稀釈
し、フリーザー（−５℃）中に保存する。２週間
後ガラス管壁に結晶が認められる。 Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンは、上述
のベルギー特許第848545号中で明らかにされてい
るように抗生物質として使用される。この特許に
相当する最新の米国特許は1980年３月18日発行の
米国特許第4194047号でありその内容は引用文献
として取り入れられている。 人間の細菌感染症を治療する場合、本発明の化
合物を抗生物質投与の常法に従つて、約２ないし
600mg／Kg／日、好ましくは15ないし150mg／Kg／
日の量を好ましくは数回に、すなわち１日に３な
いし４回に分けて経口的又は非経口的に投与す
る。この場合、適当な生理学的に受容される相体
又は賦形剤と共に例えば25、250、500又は1000mg
の活性成分を含有する投薬単位量にして投与する
ことが可能である。投薬単位は溶液又は懸濁液等
の液状調製物又は錠剤、カプセル等の固型物の形
をとつている。投薬の至適量は治療すべき感染の
種類とそのひどさによつて変り、また小児科用に
はより少ない量が使われるがそれらの量の調節は
当該分野の医者の技術にまかされているというこ
とが勿論理解されるであろう。 単独での使用に加えて、Ｎ−ホルムイミドイル
チエナマイシンを使用するのに特に好ましい方法
はクロツプ（Kropp）及びカハン（Kahan）によ
る特開昭55−51023号（1979年７月24日出願）に
一般に帰属される発明中で明らかにされているジ
ペプチダーゼ（E.C.3.4.13.11）阻害剤との併用で
ある。その特許の内容は本文中に引用してある。 特開昭55−40669号（1979年７月24日出願）中
に別個に特許請求されているジペプチダーゼ阻害
剤化合物の種類は一般に以下の式 （式中R2とR3はそれぞれ炭素数が３−10個及び
１−15個の炭化水素基である）で表わされる。
R2とR3の炭化水素基のどちらかに於て、水素を
ハロゲンで置換することが可能であり、また非末
端メチレンを酸素又は硫黄（硫黄の酸化された型
も含む）によつて置換することも可能である。
R3での水素はカルボキシ、アルコオキシカルボ
ニル、アミド、アミジノ、シアノ、メルカプト及
びホスホノ又はアミノ基によつて置換することも
可能である。R2は好ましくは分枝した、或はシ
クロアルキル基（C3-10）であるがカルボニル基
に隣接する炭素は４級であつてはならない。R1
は水素、低級アルキル（C1-6）又はジアルキルア
ミノアルキル〔例えば−CH2CH2N（C2H5）2、−
CH2CH（CH3）Ｎ（CH3）2〕である。 阻害剤化合物の特に好ましい小群は、R2が２，
２−ジメチルシクロプロピルであり、R3が１−
15炭素原子のアルキル、より好ましくはR3が１
−５炭素原子のアルキルである化合物である。現
在最も好ましい阻害剤の種はR3がC5アルキル、
R2が２，２−ジメチルシクロプロピルであり、
R1が水素又はナトリウムであるものである。こ
の化合物はＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテノイツクア
シツド又はそのナトリウム塩である。 最も好ましい投薬経路は非経口的なものであ
り、ナトリウムＺ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクテノエー
トと結晶状Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の最も好ましい投薬単位型は、前者の75又は150
mgと後者の150mgから成るもので、人間１人当り
毎日３ないし４回減菌水溶液の注射によつて一
緒に投与される。 望ましい医薬的生成物は、種々の異なつた大気
条件下高温及び低温下及び相対湿度下で薬剤師に
よつて計量され貯蔵され配合されることに従う一
定の特徴を有していなければならない。生成物は
短時間開放容器内に放置された場合でも、安定
性、高密度、結晶化性及び非吸湿性を有している
べきである。 新しく調製したＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンの濃縮水溶液（約28mg／ml）の１mlアリコ
ートを正確に秤量することによつて凍結乾燥物質
を調製した。これらのアリコートを凍結乾燥し、
得られた試料を真空中で種々の温度−15℃、28
℃、37℃に於て３ケ月間貯蔵された。又結晶性Ｎ
−ホルムイミドイルチエナマイシンに対して１ケ
月安定性のデータを得た。 試料はそのまま残存する全β−ラクタムを開始
溶液の％として測定した。全β−ラクタム分解量
は試料とＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン濃
縮液の新しいアリコート（“開始溶液”）の300n
ｍに於けるトータルのヒドロキシルアミン消失吸
光度単位を比較することによつて決定した。結晶
性ホルムイミジン誘導体の安定性はＥ１％ １cm
（300nｍ）値から直接決定した。これらの研究結
果を以下に要約する。
【表】
表１のデータは、結晶性ホルムアミジンが極め
て優れた自己安定性を有していることを明白に示
している。結晶性及び凍結乾燥両物質が約６％水
を含んでいることから凍結乾燥ホルムアミジンの
劇的な不安定性は、その高いエントロピー含量に
あるとすることができる。 又、無定形物質の貯蔵試料中のホルムアミジン
及びチエナマイシン含有量の変化が研究された。
HPLCデータは、ホルムイミドイル基の緩慢な加
水分解が28℃及び37℃に於ける貯蔵中の凍結乾燥
ホルムアミジンの試料に生じることを示した（表
２）。凍結乾燥固形物質中チエナマイシンの絶対
含有量は37℃で３ケ月に亙つて３倍増加した。
て優れた自己安定性を有していることを明白に示
している。結晶性及び凍結乾燥両物質が約６％水
を含んでいることから凍結乾燥ホルムアミジンの
劇的な不安定性は、その高いエントロピー含量に
あるとすることができる。 又、無定形物質の貯蔵試料中のホルムアミジン
及びチエナマイシン含有量の変化が研究された。
HPLCデータは、ホルムイミドイル基の緩慢な加
水分解が28℃及び37℃に於ける貯蔵中の凍結乾燥
ホルムアミジンの試料に生じることを示した（表
２）。凍結乾燥固形物質中チエナマイシンの絶対
含有量は37℃で３ケ月に亙つて３倍増加した。
【表】
ミジン
凍結乾燥 28°3ケ月 73.7 68.4 5.3
ホルムア
ミジン
凍結乾燥 37°3ケ月 52.9 46.9 6.0
ホルムア
ミジン
上記のこれらのデータに対する詳細な実験条件
は次の通りである。 １ 凍結乾燥ホルムアミジンについて自己安定性
の研究 凍結乾燥（無定形）ホルムアミジンの吸湿性
は試料をＥ％値により十分な正確さ、精密度で
検定できなかつた。我々は全β−ラクタムに対
する評価分析としてトータルの回収ヒドロキシ
ルアミン消失吸光度単位（HEAU）即ち
（HEA）×（試料容量（ml））を決定することに
よつて固形物質を計量することを避けた。 Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンを調製
する反応から最後のダウエツクス50濃度液22ml
試料を開始溶液として使用した。この溶液の１
mlアリコートをクラスＡピペツトで容器の重量
を量つた一連の凍結乾燥ヴアイアルに分配し計
量した。全アリコートの重量は1.0054±0.0018
ｇの範囲内であつた。一本のヴアイアルを直ち
に0.1Mリン酸カリウム（PH7.0）で１に希釈
し、UVで検定した。残りのヴアイアルを凍結
し、凍結乾燥し、真空下で栓をし、−15゜、28゜
又は37゜で貯蔵した。各々温度で貯蔵したホル
ムアミジンを１ケ月及び３ケ月後に２回検定し
た。各検定は、ヴアイアルの全内容物を0.1M
リン酸塩（PH7.0）に溶解し、同じ緩衝液で１
に希釈することを包含した。最終溶液をUV
及びHPLCで検定した。以下の作表はUV結果
であり、開始溶液１ｇ当りの回収吸光度単位
（AU）として更に開始溶液１ｇ当りの回収ヒ
ドロキシルアミン消失吸光度単位（HEAU）
として表示される。
凍結乾燥 28°3ケ月 73.7 68.4 5.3
ホルムア
ミジン
凍結乾燥 37°3ケ月 52.9 46.9 6.0
ホルムア
ミジン
上記のこれらのデータに対する詳細な実験条件
は次の通りである。 １ 凍結乾燥ホルムアミジンについて自己安定性
の研究 凍結乾燥（無定形）ホルムアミジンの吸湿性
は試料をＥ％値により十分な正確さ、精密度で
検定できなかつた。我々は全β−ラクタムに対
する評価分析としてトータルの回収ヒドロキシ
ルアミン消失吸光度単位（HEAU）即ち
（HEA）×（試料容量（ml））を決定することに
よつて固形物質を計量することを避けた。 Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンを調製
する反応から最後のダウエツクス50濃度液22ml
試料を開始溶液として使用した。この溶液の１
mlアリコートをクラスＡピペツトで容器の重量
を量つた一連の凍結乾燥ヴアイアルに分配し計
量した。全アリコートの重量は1.0054±0.0018
ｇの範囲内であつた。一本のヴアイアルを直ち
に0.1Mリン酸カリウム（PH7.0）で１に希釈
し、UVで検定した。残りのヴアイアルを凍結
し、凍結乾燥し、真空下で栓をし、−15゜、28゜
又は37゜で貯蔵した。各々温度で貯蔵したホル
ムアミジンを１ケ月及び３ケ月後に２回検定し
た。各検定は、ヴアイアルの全内容物を0.1M
リン酸塩（PH7.0）に溶解し、同じ緩衝液で１
に希釈することを包含した。最終溶液をUV
及びHPLCで検定した。以下の作表はUV結果
であり、開始溶液１ｇ当りの回収吸光度単位
（AU）として更に開始溶液１ｇ当りの回収ヒ
ドロキシルアミン消失吸光度単位（HEAU）
として表示される。
【表】
表２のデータはHPLC分析及び表１のデータ
から簡単に得られる。新しく凍結乾燥したホル
ムアミジンの全β−ラクタムの４％減少はこれ
までの実験で得られた推定値である。ホルムア
ミジン（Ｌ−638、596−00B10）についての
LCデータはこの試料に対して使用した。 ２ 結晶性ホルムアミジンに関する自己安定性の
研究 結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の試料を−15゜、28゜及び37℃に於て栓をしたヴ
アイアル中で貯蔵した。真空下又は不活性雰囲
気中で試料を貯蔵するための注意はなかつた。
安定性は300nｍに於けるＥ１％ １cmを定量するこ
とにより評価した。 結果を以下に要約する。
から簡単に得られる。新しく凍結乾燥したホル
ムアミジンの全β−ラクタムの４％減少はこれ
までの実験で得られた推定値である。ホルムア
ミジン（Ｌ−638、596−00B10）についての
LCデータはこの試料に対して使用した。 ２ 結晶性ホルムアミジンに関する自己安定性の
研究 結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の試料を−15゜、28゜及び37℃に於て栓をしたヴ
アイアル中で貯蔵した。真空下又は不活性雰囲
気中で試料を貯蔵するための注意はなかつた。
安定性は300nｍに於けるＥ１％ １cmを定量するこ
とにより評価した。 結果を以下に要約する。
【表】
全ての場合、300nｍに於けるヒドロキシル
アミン消失吸光度は98〜99％であつた。 以上により、抗生物質Ｎ−ホルムイミドイルチ
エナマイシンの無定形を試験したと考えることが
できる。この化合物は静電荷を取り、取扱いが難
しくなる傾向がある吸湿性のけば立ち、かさ張つ
た小さい繊維状物質として記載されるのが最も好
ましい。静電荷を有する粒子は、取扱う器具に付
着し、互いに反発し合い、計量し、ビンに充填す
る場合飛び散つてしまう。又この化合物はかなり
吸湿性である。平秤黍に放置された場合、少量の
生成物は一定重量を維持しない。この水を吸収す
る傾向は再現量の計量及び配合することを困難に
させる。 又結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
についても研究した。それが計量、充填が容易で
あり、他に薬剤を配合する通常の方法に於て取扱
いが容易である密度のある安定な結晶性物質であ
ることは全く驚くべきことである。 無定形物質は医薬用に適当でないが結晶性物質
は医薬用に配合するのに極めて良好に適合する。
アミン消失吸光度は98〜99％であつた。 以上により、抗生物質Ｎ−ホルムイミドイルチ
エナマイシンの無定形を試験したと考えることが
できる。この化合物は静電荷を取り、取扱いが難
しくなる傾向がある吸湿性のけば立ち、かさ張つ
た小さい繊維状物質として記載されるのが最も好
ましい。静電荷を有する粒子は、取扱う器具に付
着し、互いに反発し合い、計量し、ビンに充填す
る場合飛び散つてしまう。又この化合物はかなり
吸湿性である。平秤黍に放置された場合、少量の
生成物は一定重量を維持しない。この水を吸収す
る傾向は再現量の計量及び配合することを困難に
させる。 又結晶性Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン
についても研究した。それが計量、充填が容易で
あり、他に薬剤を配合する通常の方法に於て取扱
いが容易である密度のある安定な結晶性物質であ
ることは全く驚くべきことである。 無定形物質は医薬用に適当でないが結晶性物質
は医薬用に配合するのに極めて良好に適合する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｘ線粉末回折による以下の結晶パラメーター
により特定される、結晶性Ｎ−ホルムイミドイル
チエナマイシン一水和物： 【表】 【表】 ２ Ｘ線粉末回折による以下の結晶パラメーター
により特定される、結晶性Ｎ−ホルムイミドイル
チエナマイシン一水和物の製造方法において： 【表】 凍結乾燥されたＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンの水溶液（50〜75mg／ml）を作成し、５〜
６倍溶の95％エタノールで希釈し、適宜Ｎ−ホル
ムイミドイルチエナマイシンのタネ結晶の存在下
で、約−５℃ないし10℃の温度で撹拌し、それに
より製造された結晶性生成物を回収することより
なる方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92137978A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS559090A JPS559090A (en) | 1980-01-22 |
| JPH0248557B2 true JPH0248557B2 (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=25445341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8357379A Granted JPS559090A (en) | 1978-07-03 | 1979-07-03 | Crystalline nnformimidoyl thienamycin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0006639B1 (ja) |
| JP (1) | JPS559090A (ja) |
| AT (1) | ATE1676T1 (ja) |
| DE (1) | DE2963882D1 (ja) |
| DK (1) | DK153486C (ja) |
| IE (1) | IE48356B1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5317016A (en) * | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
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-
1979
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Also Published As
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