JPH0248560B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0248560B2 JPH0248560B2 JP1229107A JP22910789A JPH0248560B2 JP H0248560 B2 JPH0248560 B2 JP H0248560B2 JP 1229107 A JP1229107 A JP 1229107A JP 22910789 A JP22910789 A JP 22910789A JP H0248560 B2 JPH0248560 B2 JP H0248560B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- chloro
- ester
- cephem
- amino
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
臨床医薬として新しく登場したセフアロスポリ
ン抗生物質の一つとしてセフアクロールがある。
セフアクロールか幅広い抗菌スペクトルを持つて
おり、経口投与によるヒトの感染症治療に極めて
有効である。セフアクロールは化学的には７−Ｄ
−フエニルグリシルアミド−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボン酸として知られており、米
国特許第3925372号に開示さている。セフアクロ
ールは、３−クロロ核、即ち、７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸またはそ
のエステルをアシル化すると得られる。遊離アミ
ノ離型の３−クロロ核は下記式で示される。
ン抗生物質の一つとしてセフアクロールがある。
セフアクロールか幅広い抗菌スペクトルを持つて
おり、経口投与によるヒトの感染症治療に極めて
有効である。セフアクロールは化学的には７−Ｄ
−フエニルグリシルアミド−３−クロロ−３−セ
フエム−４−カルボン酸として知られており、米
国特許第3925372号に開示さている。セフアクロ
ールは、３−クロロ核、即ち、７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸またはそ
のエステルをアシル化すると得られる。遊離アミ
ノ離型の３−クロロ核は下記式で示される。
この核およびそのエステルは、セフアクロール
の合成および他の３−ハロ置換セフアロスポリン
の製造における中間体として有用である。３−ク
ロロ核および他の３−ハロゲン核は米国特許第
4064343号に開示されている。
の合成および他の３−ハロ置換セフアロスポリン
の製造における中間体として有用である。３−ク
ロロ核および他の３−ハロゲン核は米国特許第
4064343号に開示されている。
本発明以前は、米国特許第4064343号に記載さ
れているように、７−アシルアミノ−３−クロロ
セフアロスポリンエステルのＮ−脱アシル化によ
つて３−クロロ核を製造していた。７−アシルア
ミノ−３−クロロセフアロスポリンは７−アシル
アミノ−３−ヒドロキシセフアロポリンをDMF
中、三塩化リンでクロロ化すると得られるが、７
−アミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリンエス
テルを三塩化リン／DMFでクロロ化すると７−
［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−３−クロ
ロ核エステルが形成される。しかしながら、ジメ
チルアミノメチレン基は数多くの開裂反応に対し
て抵抗する。これらのセフアロスポリン核の重要
性のために、その核の別の製造法が３−ハロ置換
セフアロスポリン抗生物質の工業的製造上重要と
なつて来た。
れているように、７−アシルアミノ−３−クロロ
セフアロスポリンエステルのＮ−脱アシル化によ
つて３−クロロ核を製造していた。７−アシルア
ミノ−３−クロロセフアロスポリンは７−アシル
アミノ−３−ヒドロキシセフアロポリンをDMF
中、三塩化リンでクロロ化すると得られるが、７
−アミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリンエス
テルを三塩化リン／DMFでクロロ化すると７−
［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−３−クロ
ロ核エステルが形成される。しかしながら、ジメ
チルアミノメチレン基は数多くの開裂反応に対し
て抵抗する。これらのセフアロスポリン核の重要
性のために、その核の別の製造法が３−ハロ置換
セフアロスポリン抗生物質の工業的製造上重要と
なつて来た。
本発明は、３−クロロ核の別途製造方法、特
に、３−ヒドロキシ核、即ち、７−アミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸エス
テルを、容易に開裂し得る３−クロロ核のＮ−ホ
ルミル誘導体に直接変換する方法に使用される合
成中間体を提供するものである。
に、３−ヒドロキシ核、即ち、７−アミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸エス
テルを、容易に開裂し得る３−クロロ核のＮ−ホ
ルミル誘導体に直接変換する方法に使用される合
成中間体を提供するものである。
即ち、本発明は７−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸およびそのエステルの
製造方法に使用される有用な中間体に関する。３
−クロロ核の新規な製造方法の要旨は、７−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−セフエムエステルをジ
メチルホルムアミド中でクロロ化剤（例えば、三
塩化リン）と反応させて7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
エステルを生成し、さらに水溶液中のPH値が約
2.0乃至約５であるカルボン酸、過カルボン酸、
またはフエノールと反応させて対応する7β−ホ
ルムアミド−３−クロロエステルを形成する点に
ある。７−アミジン−３−クロロ中間体を弱酸性
カルボン酸またはフエノールと反応させると7β
−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエムおよ
び対応する２−セフエムの異性体混合物が得られ
る。
セフエム−４−カルボン酸およびそのエステルの
製造方法に使用される有用な中間体に関する。３
−クロロ核の新規な製造方法の要旨は、７−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−セフエムエステルをジ
メチルホルムアミド中でクロロ化剤（例えば、三
塩化リン）と反応させて7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
エステルを生成し、さらに水溶液中のPH値が約
2.0乃至約５であるカルボン酸、過カルボン酸、
またはフエノールと反応させて対応する7β−ホ
ルムアミド−３−クロロエステルを形成する点に
ある。７−アミジン−３−クロロ中間体を弱酸性
カルボン酸またはフエノールと反応させると7β
−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエムおよ
び対応する２−セフエムの異性体混合物が得られ
る。
異性体混合物は過酸を用いてスルホキシドに酸
化し、混合物中の２−セフエムを３−セフエムス
ルホキシドに変換する。次に、この３−セフエム
スルホキシドエステルを還元すると所望の7β−
ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルが得られる。
化し、混合物中の２−セフエムを３−セフエムス
ルホキシドに変換する。次に、この３−セフエム
スルホキシドエステルを還元すると所望の7β−
ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルが得られる。
７−アミジノ−３−クロロ中間体を弱酸性過カ
ルボン酸と反応させると7β−ホルムアミド−３
−クロロ−３−セフエム−１−オキシドが得ら
れ、これを還元すると所望の３−セフエム化合物
がスルフイドの形で得られる。
ルボン酸と反応させると7β−ホルムアミド−３
−クロロ−３−セフエム−１−オキシドが得ら
れ、これを還元すると所望の３−セフエム化合物
がスルフイドの形で得られる。
次いで、7β−ホルムアミド基を希酸で加水分
解すると所望の７−アミノ−３−クロロ−３−セ
フエムエステルが得られる。
解すると所望の７−アミノ−３−クロロ−３−セ
フエムエステルが得られる。
上記の製法は、３−ヒドロキシ核エステルを３
−クロロ核エステルに変換する全工程を包含する
ものであつて、実質的に無水のジメチルホルムア
ミド中、式： ［式中、Ｒはカルボン酸保護基を表わす。］ で表わされる７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−
セフエムエステルを、このエステル１モルに対し
て約２モル乃至約６モルのクロロ化剤と反応させ
て、式： ［式中、Ｒは前記と同意義を有する。］ で表わされる対応する7β−［（ジメチルアミノメ
チレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステルを得ることを特徴として
いる。次いで、この３−クロロエステルを不活性
溶媒中で、このエステル１モルに対して約１モル
乃至約６モルのカルボン酸、過カルボン酸または
フエノール（但し、水溶液中のPH値は約２乃至約
５である。）と反応させると7β−ホルムアミド−
３−クロロ−３−セフエムエステルと対応する３
−クロロ−２−セフエムエステルとの混合物また
は下記式で表わされる7β−ホルムアミド−３−
クロロ−３−セフエム−１−オキシドエステルが
得られる。
−クロロ核エステルに変換する全工程を包含する
ものであつて、実質的に無水のジメチルホルムア
ミド中、式： ［式中、Ｒはカルボン酸保護基を表わす。］ で表わされる７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−
セフエムエステルを、このエステル１モルに対し
て約２モル乃至約６モルのクロロ化剤と反応させ
て、式： ［式中、Ｒは前記と同意義を有する。］ で表わされる対応する7β−［（ジメチルアミノメ
チレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステルを得ることを特徴として
いる。次いで、この３−クロロエステルを不活性
溶媒中で、このエステル１モルに対して約１モル
乃至約６モルのカルボン酸、過カルボン酸または
フエノール（但し、水溶液中のPH値は約２乃至約
５である。）と反応させると7β−ホルムアミド−
３−クロロ−３−セフエムエステルと対応する３
−クロロ−２−セフエムエステルとの混合物また
は下記式で表わされる7β−ホルムアミド−３−
クロロ−３−セフエム−１−オキシドエステルが
得られる。
［式中、Ｒは前記と同意義を有し、ｎは０または
１である。但し、ｎが０の場合、破線部は３−セ
フエムと２−セフエムの異性体混合物を示し、ま
た、ｎが１の場合には３−セフエム化合物を示
す。］ この製法の第１工程は約15℃乃至約60℃、好ま
しくは約20℃乃至30℃で実施される。
１である。但し、ｎが０の場合、破線部は３−セ
フエムと２−セフエムの異性体混合物を示し、ま
た、ｎが１の場合には３−セフエム化合物を示
す。］ この製法の第１工程は約15℃乃至約60℃、好ま
しくは約20℃乃至30℃で実施される。
反応に用いられるクロロ化剤は、三塩化リン、
ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、およ
び 式：R2−SO2−Cl ［式中、R2はC1〜C4アルキル、フエニル、また
はハロゲンもしくはメチルで置換されたフエニル
を表わす。］ で表わされる塩化スルホニルから選択される。
ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、およ
び 式：R2−SO2−Cl ［式中、R2はC1〜C4アルキル、フエニル、また
はハロゲンもしくはメチルで置換されたフエニル
を表わす。］ で表わされる塩化スルホニルから選択される。
塩化スルホニルの具体例としては塩化C1〜C4
アルキルスルホニル（例えば、塩化メタンスルホ
ニル、塩化エタンスルホニル、塩化ｎ−ブタンス
ルホニル、および同様な直鎖および分枝塩化スル
ホニル）、塩化フエニルおよび置換フエニルスル
ホニル（例えば、塩化ベンゼルスルホニル、塩化
ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルなど）が挙げられる。
アルキルスルホニル（例えば、塩化メタンスルホ
ニル、塩化エタンスルホニル、塩化ｎ−ブタンス
ルホニル、および同様な直鎖および分枝塩化スル
ホニル）、塩化フエニルおよび置換フエニルスル
ホニル（例えば、塩化ベンゼルスルホニル、塩化
ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルなど）が挙げられる。
好ましいクロロ化剤は三塩化リンである。
上記の製法は、３−ヒドロキシ核エステルの
DMF溶液にクロロ化剤を加えることにより実施
される。また、クロロ化剤はDMF溶液として加
えてもよい。３−ヒドロキシ核エステルの反応
は、遊離アミノあるいはその塩（例えば、塩酸
塩）の形で実施される。必要であれば、塩を
DMFに溶解させるために水を２〜３滴加えても
よい。
DMF溶液にクロロ化剤を加えることにより実施
される。また、クロロ化剤はDMF溶液として加
えてもよい。３−ヒドロキシ核エステルの反応
は、遊離アミノあるいはその塩（例えば、塩酸
塩）の形で実施される。必要であれば、塩を
DMFに溶解させるために水を２〜３滴加えても
よい。
この第１工程では、３−ヒドロキシ核エステル
の２ケ所において反応が生じる。つまり、３−ヒ
ドロキシ基は塩素で置換され、７−アミノ基は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ基に変換される。
の２ケ所において反応が生じる。つまり、３−ヒ
ドロキシ基は塩素で置換され、７−アミノ基は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ基に変換される。
第２工程は、７−アミジノ基を、加水分解し得
るＮ−ホルミル基に分解する工程である。この分
解は緩和な酸を用いて実施される。水溶液中のPH
値が約２乃至約５であるカルボン酸、過カルボン
酸またはフエノールが用いられる。このような酸
の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、過安息香酸、メタクロロ安息香酸およ
びメタクロロ過安息香酸などの弱酸が挙げられ
る。弱酸性フエノール類の具体例には、フエノー
ル、クレゾール、メタクロロフエノール、パラク
ロロフエノール、オルトクロロフエノールおよび
水溶液中のPH値が約２乃至約５である同様なフエ
ノール類が含まれる。
るＮ−ホルミル基に分解する工程である。この分
解は緩和な酸を用いて実施される。水溶液中のPH
値が約２乃至約５であるカルボン酸、過カルボン
酸またはフエノールが用いられる。このような酸
の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、過安息香酸、メタクロロ安息香酸およ
びメタクロロ過安息香酸などの弱酸が挙げられ
る。弱酸性フエノール類の具体例には、フエノー
ル、クレゾール、メタクロロフエノール、パラク
ロロフエノール、オルトクロロフエノールおよび
水溶液中のPH値が約２乃至約５である同様なフエ
ノール類が含まれる。
鉱酸（例えば塩酸）のような強酸およびスルホ
ン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸およびパラクロロベンゼンスルホン酸）
は7β−アミジノと塩を形成し、7β−ホルムアミ
ド誘導体への分解は起こらない。
ン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸およびパラクロロベンゼンスルホン酸）
は7β−アミジノと塩を形成し、7β−ホルムアミ
ド誘導体への分解は起こらない。
緩和な酸による7β−アミジノ置換３−クロロ
エステルの分解は、不活性有機溶媒中、約20℃乃
至約45℃で実施される。溶媒としては、アセト
ン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチル
ケトンのようなケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチルおよび酢酸ｎ−ブチルの
ようなエステル類、メチレンクロリド、ジクロロ
エタンおよびトリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ならびにテトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、ジオキサンおよびエチレングコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類が用いられる。
エステルの分解は、不活性有機溶媒中、約20℃乃
至約45℃で実施される。溶媒としては、アセト
ン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチル
ケトンのようなケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸メチルおよび酢酸ｎ−ブチルの
ようなエステル類、メチレンクロリド、ジクロロ
エタンおよびトリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ならびにテトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、ジオキサンおよびエチレングコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類が用いられる。
カルボン酸あるいはフエノールによる分解が行
なわれている間、３−４位間のセフエム二重結合
が２−３位間のセフエム二重結合へ相当程度異性
化する。7β−ホルムアミド−３−クロロ−３−
セフエムおよび２−セフエムエステルの異性体混
合物は以下のようにして回収される。まず、混液
を蒸発乾固し、得られた反応生成物を酢酸エチル
および希酸水溶液のような混合有機溶媒に溶解す
る。希酸は、分解中に形成されるジメチルアミン
のような塩基性副生成物を塩の形として抽出す
る。生成物の有機溶媒溶液をPH６乃至6.9の酸で
水洗し、乾燥して蒸発に付すと、7β−ホルムア
ミド−３−クロロ−３−セフエムエステルと対応
する２−セフエムエステルとの混合物が得られ
る。
なわれている間、３−４位間のセフエム二重結合
が２−３位間のセフエム二重結合へ相当程度異性
化する。7β−ホルムアミド−３−クロロ−３−
セフエムおよび２−セフエムエステルの異性体混
合物は以下のようにして回収される。まず、混液
を蒸発乾固し、得られた反応生成物を酢酸エチル
および希酸水溶液のような混合有機溶媒に溶解す
る。希酸は、分解中に形成されるジメチルアミン
のような塩基性副生成物を塩の形として抽出す
る。生成物の有機溶媒溶液をPH６乃至6.9の酸で
水洗し、乾燥して蒸発に付すと、7β−ホルムア
ミド−３−クロロ−３−セフエムエステルと対応
する２−セフエムエステルとの混合物が得られ
る。
この混合物を塩基性条件下で後処理するとさら
に異性化が進むために、２−セフエムエステル異
性体が殆んど一方的に得られる。例えば、反応混
液を蒸発乾固し、２−セフエムおよび３−セフエ
ムを共に含んでいる粗製の反応生成物を有機溶媒
に溶解し、５％炭酸ナトリウムのような希塩基性
水溶液で洗浄すると、洗浄液から7β−ホルムア
ミド−３−クロロ−２−セフエムエステルだけが
得られる。それに対して、前記のように有機溶媒
を酸で洗浄すると異性体混合物が得られる。
に異性化が進むために、２−セフエムエステル異
性体が殆んど一方的に得られる。例えば、反応混
液を蒸発乾固し、２−セフエムおよび３−セフエ
ムを共に含んでいる粗製の反応生成物を有機溶媒
に溶解し、５％炭酸ナトリウムのような希塩基性
水溶液で洗浄すると、洗浄液から7β−ホルムア
ミド−３−クロロ−２−セフエムエステルだけが
得られる。それに対して、前記のように有機溶媒
を酸で洗浄すると異性体混合物が得られる。
すでに指摘したように、緩和な酸による７−ア
ミジノ−３−クロロ中間体の分解が過カルボン酸
を用いて実施された場合には7β−ホルムアミド
−３−クロロ−３−セフエムエステル・１−オキ
シドが得られ、対応する２−セフエムエステルは
形成されない。
ミジノ−３−クロロ中間体の分解が過カルボン酸
を用いて実施された場合には7β−ホルムアミド
−３−クロロ−３−セフエムエステル・１−オキ
シドが得られ、対応する２−セフエムエステルは
形成されない。
上記の２段階工程を図示すると次のようにな
る。
る。
上記式中、Ｒはカルボキシ保護エステル基、即
ち、セフアロスポリンの４−カルボキシ基を保護
するために通常用いられるエステル形成基であ
る。このような基の具体例としては、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよび２，４，
６−トリメチルベンジルのようなベンジルおよび
置換ベンジル、ジフエニルメチル、４−メトキシ
ジフエニルメチルおよび４，4′−ジメトキシジフ
エニルメチルのようなジアリール、ならびにｔ−
ブチル、ｔ−アミル、２−ヨードエチル、２−ブ
ロモエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル
のようなアルキルおよび置換アルキルが挙げられ
る。このようなエステル形成基は官能性（脱離で
きる）であつて、カルボキシ基の一時的な保護に
好都合である。この保護基はその後、公知の加水
分解法あるいは還元法によつて脱離され、遊離カ
ルボン酸を与える。
ち、セフアロスポリンの４−カルボキシ基を保護
するために通常用いられるエステル形成基であ
る。このような基の具体例としては、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよび２，４，
６−トリメチルベンジルのようなベンジルおよび
置換ベンジル、ジフエニルメチル、４−メトキシ
ジフエニルメチルおよび４，4′−ジメトキシジフ
エニルメチルのようなジアリール、ならびにｔ−
ブチル、ｔ−アミル、２−ヨードエチル、２−ブ
ロモエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル
のようなアルキルおよび置換アルキルが挙げられ
る。このようなエステル形成基は官能性（脱離で
きる）であつて、カルボキシ基の一時的な保護に
好都合である。この保護基はその後、公知の加水
分解法あるいは還元法によつて脱離され、遊離カ
ルボン酸を与える。
上記の出発物質として用いられる３−ヒドロキ
シ−３−セフエムエステルについては、1975年11
月に出願された米国特許第3917587号に詳述され
ている。
シ−３−セフエムエステルについては、1975年11
月に出願された米国特許第3917587号に詳述され
ている。
すでに指摘したように、Ｎ−ホルミル−３−ク
ロロ生成物は、カルボン酸またはフエノールを用
いた場合には２−セフエムと３−セフエムとの異
性体混合物として得られ、また、塩基性条件下で
回収した場合には２−セフエム異性体として得ら
れる。この異性体混合物または２−セフエム異性
体は公知異性化方法により所望のＮ−ホルミル３
−クロロ−３−セフエムエステルに変換され得
る。この変換法には、３−クロロエステルのスル
ホキシドの形成およびスルフイド型への逆還元が
含まれている。スルホキシドを形成すると２−３
位間の二重結合が３−４位間に異性化される。こ
の異性化を図示すると次のようになる。
ロロ生成物は、カルボン酸またはフエノールを用
いた場合には２−セフエムと３−セフエムとの異
性体混合物として得られ、また、塩基性条件下で
回収した場合には２−セフエム異性体として得ら
れる。この異性体混合物または２−セフエム異性
体は公知異性化方法により所望のＮ−ホルミル３
−クロロ−３−セフエムエステルに変換され得
る。この変換法には、３−クロロエステルのスル
ホキシドの形成およびスルフイド型への逆還元が
含まれている。スルホキシドを形成すると２−３
位間の二重結合が３−４位間に異性化される。こ
の異性化を図示すると次のようになる。
スルホキシドを形成する反応は、アセトンある
いは塩化メチレンのような溶媒中で、過酢酸、過
安息香酸、好ましくはメタクロロ過安息香酸のよ
うな過酸を用いて実施される。反応混液を蒸発に
付し、生成物を酢酸エチルのような有機溶媒に再
溶解すると３−クロロ−３−セフエムエステルス
ルホキシドが容易に単離される。副生成物のメタ
クロロ安息香酸は塩基を用いて溶液から洗出し、
溶液を乾燥して蒸発に付した後、所望であればク
ロマトグラフイーによつて生成物をさらに精製し
得る。
いは塩化メチレンのような溶媒中で、過酢酸、過
安息香酸、好ましくはメタクロロ過安息香酸のよ
うな過酸を用いて実施される。反応混液を蒸発に
付し、生成物を酢酸エチルのような有機溶媒に再
溶解すると３−クロロ−３−セフエムエステルス
ルホキシドが容易に単離される。副生成物のメタ
クロロ安息香酸は塩基を用いて溶液から洗出し、
溶液を乾燥して蒸発に付した後、所望であればク
ロマトグラフイーによつて生成物をさらに精製し
得る。
Ｎ−ホルミル ６−クロロ−３−セフエムエス
テルの還元は公知のスルホキシド還元法、例え
ば、マーフイー等（Murphy et al.）によつて米
国特許第3641014号に、およびハツトフイールド
（Hatfield）によつて米国特許第4004002号に記載
の方法に従つて実施される。後者の方法は、目的
生成物の回収が容易であるため、特に有用な還元
法である。
テルの還元は公知のスルホキシド還元法、例え
ば、マーフイー等（Murphy et al.）によつて米
国特許第3641014号に、およびハツトフイールド
（Hatfield）によつて米国特許第4004002号に記載
の方法に従つて実施される。後者の方法は、目的
生成物の回収が容易であるため、特に有用な還元
法である。
7β−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルは、Ｎ−ホルミル基
の酸加水分解によつて所望の７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフエムエステルに変換される。この
加水分解は、メタノール、テトラヒドロフランあ
るいはこれらの混合溶媒中で、塩酸を用いて実施
される。例えば、Ｎ−ホルミル−３−クロロエス
テルをメタノールとテトラヒドロフランとの混合
溶媒に溶解し、この溶液を室温においてより少量
の濃塩酸で処理すると、７−アミノ−３−クロロ
核エステルが塩酸塩として得られる。
ム−４−カルボン酸エステルは、Ｎ−ホルミル基
の酸加水分解によつて所望の７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフエムエステルに変換される。この
加水分解は、メタノール、テトラヒドロフランあ
るいはこれらの混合溶媒中で、塩酸を用いて実施
される。例えば、Ｎ−ホルミル−３−クロロエス
テルをメタノールとテトラヒドロフランとの混合
溶媒に溶解し、この溶液を室温においてより少量
の濃塩酸で処理すると、７−アミノ−３−クロロ
核エステルが塩酸塩として得られる。
本発明は、上記製法において有用であつて、下
記式： ［式中、R′は水素またはカルボキシ保護基を表
わし、ｎは０または１である。］ で表わされる合成中間体ならびに塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、および 式：Ａ−SO2OH ［式中、Ａはフエニル、トリル、クロロフエニル
またはナフチルを表わす。］ で表わされるスルホン酸から選択した強酸で形成
されるそれらの塩に関する。
記式： ［式中、R′は水素またはカルボキシ保護基を表
わし、ｎは０または１である。］ で表わされる合成中間体ならびに塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、および 式：Ａ−SO2OH ［式中、Ａはフエニル、トリル、クロロフエニル
またはナフチルを表わす。］ で表わされるスルホン酸から選択した強酸で形成
されるそれらの塩に関する。
前記式においてR′が水素である化合物は、カ
ルボキシ保護エステル誘導体の脱エステル化によ
つて塩の形あるいは遊離塩基の形で得られる。遊
離酸化合物は中間体として用いることができ、Ｎ
−ホルミル化合物に変換するには他のエステルで
再エステル化するのが好ましい。
ルボキシ保護エステル誘導体の脱エステル化によ
つて塩の形あるいは遊離塩基の形で得られる。遊
離酸化合物は中間体として用いることができ、Ｎ
−ホルミル化合物に変換するには他のエステルで
再エステル化するのが好ましい。
カルボキシ保護エステル基R′は、Ｒで定義さ
れたカルボキシ保護基と同意義であつて、好まし
くはｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル
およびジフエニルメチルを含む。
れたカルボキシ保護基と同意義であつて、好まし
くはｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル
およびジフエニルメチルを含む。
強酸で形成された塩は安定であつて、本発明の
製法によつて３−クロロ核を製造する際に用いる
ために保存し得る。すでに指摘したように、強酸
で形成された塩は７−アミジノ側鎖の化学的分解
に対して安定である。従つて、これらの塩は遊離
塩基に変換してから第２工程に用いる。
製法によつて３−クロロ核を製造する際に用いる
ために保存し得る。すでに指摘したように、強酸
で形成された塩は７−アミジノ側鎖の化学的分解
に対して安定である。従つて、これらの塩は遊離
塩基に変換してから第２工程に用いる。
強酸塩は、前記式で表わされる化合物の遊離塩
基型の溶液を有機溶媒中で強酸あるいは酸水溶液
で、また、スルホン酸の場合であれば有機溶媒で
処理すると得られる。例えば、塩酸塩のような鉱
酸塩は、遊離塩基をアセトンまたは酢酸エチルの
ような溶媒に溶かした溶液に酸を加えることによ
つて製造される。スルホン酸塩は、遊離塩基をア
セトンまたは酢酸エチルのような溶媒に溶かした
溶液に、スルホン酸を適当な溶媒に溶かした溶液
を加えることによつて製造される。
基型の溶液を有機溶媒中で強酸あるいは酸水溶液
で、また、スルホン酸の場合であれば有機溶媒で
処理すると得られる。例えば、塩酸塩のような鉱
酸塩は、遊離塩基をアセトンまたは酢酸エチルの
ような溶媒に溶かした溶液に酸を加えることによ
つて製造される。スルホン酸塩は、遊離塩基をア
セトンまたは酢酸エチルのような溶媒に溶かした
溶液に、スルホン酸を適当な溶媒に溶かした溶液
を加えることによつて製造される。
上記塩の製造に用いられるスルホン酸の具体例
には、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、α−ナフタレンスルホン酸、β−ナフタレン
スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸など
が含まれる。
には、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、α−ナフタレンスルホン酸、β−ナフタレン
スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸など
が含まれる。
以下の参考例および実施例は本発明をさらに詳
述するものである。参考例および実施例中、下記
の各略記号を使用した。
述するものである。参考例および実施例中、下記
の各略記号を使用した。
DMF …ジメチルホルムアミド
THF …テトラヒドロフラン
ｓ …一重線
ｄ …二重線
ｑ …四重線
ｍ …多重線
融点は不正確である。
実施例 １
ｐ−ニトロベンジル 7β［（ジメチルアミノメ
チレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩1.34ｇ（３ミリモル）をDMF85mlに懸濁し、
水0.25mlを加えて溶液にした。この溶液に三塩化
リン2.7ｇ（1.7ml、20ミリモル）を加えて室温で
３時間撹拌し、反応完了後、1N水酸化ナトリウ
ムでPH6.7に調整した酢酸水溶液に上記混液を分
散させた。酢酸エチル層を分離して数回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。
濃縮液にジエチルエーテルを加え、沈澱した結晶
性の固体を濾取して乾燥し、約124℃乃至約128℃
で分解しながら溶融する生成物725mg（57％）を
得た。
チレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル ７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩1.34ｇ（３ミリモル）をDMF85mlに懸濁し、
水0.25mlを加えて溶液にした。この溶液に三塩化
リン2.7ｇ（1.7ml、20ミリモル）を加えて室温で
３時間撹拌し、反応完了後、1N水酸化ナトリウ
ムでPH6.7に調整した酢酸水溶液に上記混液を分
散させた。酢酸エチル層を分離して数回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。
濃縮液にジエチルエーテルを加え、沈澱した結晶
性の固体を濾取して乾燥し、約124℃乃至約128℃
で分解しながら溶融する生成物725mg（57％）を
得た。
生成物の物理恒数は次のとおりである。
UV（アセトニリル）：
λmax260ｍμ（ε＝18300）
NMR（CDCl3）：
τ7.08（ｓ、6H、Ｎ（CH3）2）、6.34（ABq、2H、
C2−H2）、5.0−4.5（ｍ、4H、C6−Ｈ、C7−Ｈお
よびエステルメチレン）、2.4−1.8（ｓおよびｑ、
Ｎ−CH＝Ｎおよび芳香族Ｈ） 元素分析：C17H17N4O5SCl 計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.03；Ｎ、13.19；
Cl、8.34 実験値：Ｃ、48.32；Ｈ、3.91；Ｎ、12.96；
Cl、8.53 参考例 １ ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３
−クロロ−３−および２−セフエム−４−カル
ボキシレート ｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート212mg（0.5ミリモル）と
アセトン15mlからなる溶液にｍ−クロロ安息香酸
236mg（1.5ミリモル）を加えて室温で16時間撹拌
した。混液を減圧下に蒸発乾固し、生成物が含ま
れる残渣を５％塩酸と酢酸エチルとからなる混液
に溶解した。有機層を分離して水にスラリーし、
この間にPH値を6.8に調整した。有機層を分離し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣をジエチルエーテルで滴定すると生成物
が結晶化した。NMR（DMSO−d6およびDMSO
−d6−D2O）スペクトルによれば、この生成物は
ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート約
30％とｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド
−３−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート約70％とからなる混合物であつた。
C2−H2）、5.0−4.5（ｍ、4H、C6−Ｈ、C7−Ｈお
よびエステルメチレン）、2.4−1.8（ｓおよびｑ、
Ｎ−CH＝Ｎおよび芳香族Ｈ） 元素分析：C17H17N4O5SCl 計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.03；Ｎ、13.19；
Cl、8.34 実験値：Ｃ、48.32；Ｈ、3.91；Ｎ、12.96；
Cl、8.53 参考例 １ ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３
−クロロ−３−および２−セフエム−４−カル
ボキシレート ｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート212mg（0.5ミリモル）と
アセトン15mlからなる溶液にｍ−クロロ安息香酸
236mg（1.5ミリモル）を加えて室温で16時間撹拌
した。混液を減圧下に蒸発乾固し、生成物が含ま
れる残渣を５％塩酸と酢酸エチルとからなる混液
に溶解した。有機層を分離して水にスラリーし、
この間にPH値を6.8に調整した。有機層を分離し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣をジエチルエーテルで滴定すると生成物
が結晶化した。NMR（DMSO−d6およびDMSO
−d6−D2O）スペクトルによれば、この生成物は
ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート約
30％とｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド
−３−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート約70％とからなる混合物であつた。
参考例 ２
ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３
−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト 参考例１に記載の方法に従つてｐ−ニトロベン
ジル 7β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートをアセトン中でｍ−クロロ安息香酸と反応さ
せ、混液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エ
チルと５％炭酸ナトリウムからなる混液に溶解
し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエチルエー
テルで摩砕し、結晶化した生成物を濾取した。
NMRスペクトルによれば、この生成物は純粋な
２−セフエム異性体であつた。
−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト 参考例１に記載の方法に従つてｐ−ニトロベン
ジル 7β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートをアセトン中でｍ−クロロ安息香酸と反応さ
せ、混液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エ
チルと５％炭酸ナトリウムからなる混液に溶解
し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエチルエー
テルで摩砕し、結晶化した生成物を濾取した。
NMRスペクトルによれば、この生成物は純粋な
２−セフエム異性体であつた。
元素分析：C15H12N3O6SCl
計算値：Ｃ、45.29；Ｈ、3.04；Ｎ、10；56
実験値：Ｃ、45.26；Ｈ、3.15；Ｎ、10.68
参考例 ３
ｐ−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩 濃塩酸１mlを含むメタノール9.6mlおよび無水
THF7mlからなる混合溶媒にｐ−ニトロベンジル
7β−ホルミル−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボキシレート500mg（1.13ミリモル）を
溶解して室温で2.5時間撹拌した。この間に結晶
性の固体として沈澱した生成物を濾取して乾燥
し、下記物理恒数を有する生成物350mg（68％）
を得た。
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩 濃塩酸１mlを含むメタノール9.6mlおよび無水
THF7mlからなる混合溶媒にｐ−ニトロベンジル
7β−ホルミル−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボキシレート500mg（1.13ミリモル）を
溶解して室温で2.5時間撹拌した。この間に結晶
性の固体として沈澱した生成物を濾取して乾燥
し、下記物理恒数を有する生成物350mg（68％）
を得た。
NMR（DMSO−d6）
τ5.95（ｓ、2H、C2−H2）、4.85−4.50（ｍ、4H、
C6−Ｈ、エステルH2およびC7−Ｈ）、2.4−1.7
（ｑ、4H、芳香族Ｈ） 元素分析：C14H13N3O5SCl2 計算値：Ｃ、41.39；Ｈ、3.23；Ｎ、10.34； Cl、17.45 実験値：Ｃ、41.14；Ｈ、3.13；Ｎ、10.07； Cl、17.46 実施例 ２ ｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ｐ−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
12.8ｇ（31.5ミリモル）を無水DMF115mlに溶解
して撹拌し、三塩化リン10.4ｇ（6.5ml、72ミリ
モル）を加えて室温でおよそ２日間撹拌し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混液
に分散させた。有機層を分離して1N塩酸で処理
し、析出した化合物を濾取して減圧乾燥し、標記
化合物11.3ｇ（67％）を得た。
C6−Ｈ、エステルH2およびC7−Ｈ）、2.4−1.7
（ｑ、4H、芳香族Ｈ） 元素分析：C14H13N3O5SCl2 計算値：Ｃ、41.39；Ｈ、3.23；Ｎ、10.34； Cl、17.45 実験値：Ｃ、41.14；Ｈ、3.13；Ｎ、10.07； Cl、17.46 実施例 ２ ｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩 ｐ−ニトロベンジル ７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
12.8ｇ（31.5ミリモル）を無水DMF115mlに溶解
して撹拌し、三塩化リン10.4ｇ（6.5ml、72ミリ
モル）を加えて室温でおよそ２日間撹拌し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混液
に分散させた。有機層を分離して1N塩酸で処理
し、析出した化合物を濾取して減圧乾燥し、標記
化合物11.3ｇ（67％）を得た。
実施例 ３
実施例２に記載の方法に従つて製造したｐ−ニ
トロベンジル 7β−［（ジメチルアミノメチレン）
アミノ］−３−クロロ−３−セフエム４−カルボ
キシレート・塩酸塩は以下の方法によつて遊離塩
基に変換した。
トロベンジル 7β−［（ジメチルアミノメチレン）
アミノ］−３−クロロ−３−セフエム４−カルボ
キシレート・塩酸塩は以下の方法によつて遊離塩
基に変換した。
この塩酸塩6.3ｇはPH７の緩衝液と酢酸エチル
との混液に溶解して混液を撹拌し、有機層を分離
して水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮し、結晶化した遊離塩基3.2mgを濾取し
た。母液をさらに濃縮し、遊離塩基の二次晶1.7
ｇを回収した。
との混液に溶解して混液を撹拌し、有機層を分離
して水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮し、結晶化した遊離塩基3.2mgを濾取し
た。母液をさらに濃縮し、遊離塩基の二次晶1.7
ｇを回収した。
元素分析：C17H17N4O5SCl（遊離塩基）
計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.03；Ｎ、13.19
実験値：Ｃ、48.36；Ｈ、4.26；Ｎ、12.99
実施施 ４
7β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸 標記化合物は、対応するｐ−ニトロベンジルエ
ステルを以下の方法に従つて脱エステル化して得
た。
−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸 標記化合物は、対応するｐ−ニトロベンジルエ
ステルを以下の方法に従つて脱エステル化して得
た。
ｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート1.7ｇ（14ミリモル）を
メタノール中、あらかじめ還元しておいた５％パ
ラジウム−炭素触媒1.7ｇの存在下に、室温で、
水素圧約60psiにおいて１時間水素化した。還元
終了後に触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル水溶液に溶解し、溶液の
PH値を７に調整した。水層を分離して酢酸エチル
に再にスラリーし、PH値を2.5に調整した。生成
物の酸が含まれる有機層を分離して水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。
残渣をイソプロパノールで摩砕し、下記物理恒数
を有する結晶性の遊離酸815mg（71％）を得た。
メチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート1.7ｇ（14ミリモル）を
メタノール中、あらかじめ還元しておいた５％パ
ラジウム−炭素触媒1.7ｇの存在下に、室温で、
水素圧約60psiにおいて１時間水素化した。還元
終了後に触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル水溶液に溶解し、溶液の
PH値を７に調整した。水層を分離して酢酸エチル
に再にスラリーし、PH値を2.5に調整した。生成
物の酸が含まれる有機層を分離して水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。
残渣をイソプロパノールで摩砕し、下記物理恒数
を有する結晶性の遊離酸815mg（71％）を得た。
NMR（DMSO−d6）
τ6.90（ｄ、6H、Ｎ（CH3）2）、6.06（ABq、2H、
C2−H2）、4.70（ｄ、1H、C6−Ｈ）、4.28（ｄ、
1H、C7−Ｈ）、2.1（brs、COOH）、1.70（ｓ、1H、
メチン−Ｈ） スペクトルは、微量のイソプロパノールの存在
も示した。
C2−H2）、4.70（ｄ、1H、C6−Ｈ）、4.28（ｄ、
1H、C7−Ｈ）、2.1（brs、COOH）、1.70（ｓ、1H、
メチン−Ｈ） スペクトルは、微量のイソプロパノールの存在
も示した。
電導滴定（66％DMFaq.）
pKa＝4.2、7.7
滴定データから算出した分子量328
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R′は水素またはカルボキシ保護基を表
わし、ｎは０または１である。］ で表わされる化合物ならびに塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、および 式：Ａ−SO2OH ［式中、Ａはフエニル、クロロフエニル、トリル
またはナフチルを表わす。］ で表わされるスルホン酸から選択した強酸で形成
されたその塩。 ２ 化合物が遊離塩基の型である請求項１に記載
の化合物。 ３ ｎが１である請求項１に記載の化合物。 ４ ｎが０で、R′が水素である請求項１に記載
の化合物。 ５ 化合物がｐ−ニトロベンジル 7β−［（ジメ
チルアミノメチレン）アミノ］−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩であ
る請求項１に記載の塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/183,918 US4281117A (en) | 1980-09-04 | 1980-09-04 | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus |
| US183918 | 1980-09-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137674A Division JPS5780388A (en) | 1980-09-04 | 1981-09-01 | Manufacture of 3-chlorocephalosporin nucleus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117680A JPH02117680A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH0248560B2 true JPH0248560B2 (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=22674838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137674A Granted JPS5780388A (en) | 1980-09-04 | 1981-09-01 | Manufacture of 3-chlorocephalosporin nucleus |
| JP1229107A Granted JPH02117680A (ja) | 1980-09-04 | 1989-09-04 | ３―クロロセファロスポリン骨格を有する化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137674A Granted JPS5780388A (en) | 1980-09-04 | 1981-09-01 | Manufacture of 3-chlorocephalosporin nucleus |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4281117A (ja) |
| JP (2) | JPS5780388A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2107307B (en) * | 1981-07-25 | 1986-02-26 | Beecham Group Plc | B-lactum antibacterial agents |
| FR2550200B1 (fr) * | 1983-08-01 | 1988-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus |
| GB2183649B (en) * | 1983-08-01 | 1987-12-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| JP4837421B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2011-12-14 | 株式会社岡村製作所 | 配線接続装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064343A (en) * | 1974-04-01 | 1977-12-20 | Eli Lilly And Company | 3-Halo cephalosporins |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| US4226986A (en) * | 1979-02-01 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for halogenation of β-lactam compounds |
-
1980
- 1980-09-04 US US06/183,918 patent/US4281117A/en not_active Expired - Lifetime
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1981
- 1981-09-01 JP JP56137674A patent/JPS5780388A/ja active Granted
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1989
- 1989-09-04 JP JP1229107A patent/JPH02117680A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0247473B2 (ja) | 1990-10-19 |
| JPS5780388A (en) | 1982-05-19 |
| US4281117A (en) | 1981-07-28 |
| JPH02117680A (ja) | 1990-05-02 |
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