JPH02117680A - ３―クロロセファロスポリン骨格を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 臨床医薬として新しく登場したセファロスポリン抗生物
質の一つとしてセファクロールがあ６゜セファクロール
は幅広い抗菌スペクトルを持っており、経口投与による
ヒトの感染症治療に極めて有効である。セファクロール
は化学的には７−Ｄフェニルグリ／ルアミド−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボン酸として知られており
、米国特許第３．９２５，３７２号に開示されている。

セファクロールは、３−クロロ核、即チ、７−７ミノー
３−クロロ−３−セフェム−４−カルポン酸またはその
エステルをアシル化すると得られる。

遊離アミノ酸型の３−クロロ核は下記式で示される。

この核およびそのエステルは、七ファクロールの合成お
よび他の３−ハロ置換セファロスポリンの製造における
中間体として有用である。３−クロロ核および他の３−
ハロゲン核は米国特許第４゜０６４．３４３号に開示さ
れている。

本発明以前は、米国特許第４．０６／１，３４３号に記
載されているように、７−アンルアミノ−３クロロセフ
ア０スポリンエステルのＮ−説アシル化によって３−ク
ロロ核を製造していた。７−ア／ルアミノ−３−クロロ
セファ０スポリンは７アシルアミノー３−ヒドロキシセ
ファ０スポリンをＤＭＦ中、三塩化リンでクロロ化する
と得られるか、７−アミノ−３−ヒドロキンセファロス
ポリンエステルを三塩化リン／ＤＭＦでクロロ化すると
７−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−３−クロ
ロ核エステルが形成される。しかしながら、ジメチルア
ミノメチレン基は数多くの開裂反応に対して抵抗する。

これらのセファロスポリン核の重要性のために、その核
の別の製造法が３ハロ置換セフアロスポリン抗生物質の
工業的製造上重要となって来た。

本発明は、３−クロロ核の別途製造方法、特に、３−ヒ
ドロキシ核、即ち、７−アミノ−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−カルボン酸エステルを、容易に開裂し得
る３−クロロ核のＮ−ホルミル誘導体に直接変換する方
法に使用される合成中間体を提供するものである。

即ち、本発明は７−アミノ−３−クロロ−３セフェム−
４−カルボン酸およびそのエステルの製造方法に使用さ
れる有用な中間体に関する。３２０口核０新規な製造方
法の要旨は、７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェ
ムエステルをジメチルホルムアミド中でクロロ化剤（例
えは、三塩化リン）と反応させて７β−［（ジメチルア
ミノメチレン）アミン］−３−クロロ−３−セフェムエ
ステルを生成し、さらに水溶液中のｐＨ値が約２０乃至
約５であるカルボン酸、過カルボン酸、またはフェノー
ルと反応させて対応する７β−ホルムアミド−３−クロ
ロエステルを形成する点にある。７−アミジノ−３−ク
ロロ中間体を弱酸性カルボン酸またはフェノールと反応
させると７βホルムアミド−３−クロロ−３−セフェム
および対応する２−セフェムの異性体混合物が得られる
。

異性体混合物は過酸を用いてスルホキシドに酸化し、混
合物中の２−セフェムを３−セフェムスルホキシドに変
換する。次に、この３−セフェムスルホキシドエステル
を還元すると所望の７β−ホルムアミド−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルが１与られる。

７−アミジノ−３−クロロ中間体を弱酸性過カルボン酸
と反応させると７β−ホルムアミド−３−クロロ−３−
セフェム−１−オキシトカ得うレ、これを還元すると所
望の３−セフェム化合物がスルフィドの形で得られる。

次いで、７β−ホルムアミド基を希酸で加水分解すると
所望の７−アミノ−３−クロロ−３−セフェムエステル
が得られる。

上記の製法は、３−ヒドロキシ核エステルを３クロロ核
エステルに変換する全工程を包含するものであって、実
質的に無水のジメチルホルムアミ　ド中、式・ ［式中、Ｒはカルボン酸保護基を表わす。１で表わされ
る７−アミノ−３−ヒドロキシ−３セフエムエステルを
、このエステル１モルに対して約２モル乃至約６モルの
クロロ化剤と反応させて、式： 〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。１で表わされる対
応する７β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸エステルを
得ることを特徴としている。次いで、この３−クロロエ
ステルを不活性溶媒中で、このエステル１モルに対して
約１モル乃至約６モルのカルボン酸、過カルボン酸また
はフェノール（但し、水溶液中のｐＨ値は約２乃至約５
である。）と反応させると７β−ホルムアミド−３クロ
ロ−３−セフェムエステルと対応スル３クロロ−２−セ
フェムエステルとの混合物または下記式で表わされる７
β−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフェム−■−オ
キシドエステルが得られる。

［式中、Ｒは前記と同意義を有し、ｎは０またはｌであ
る。但し、ｎがＯの場合、破線部は３−セフェムと２−
セフェムの異性体混合物を示し、また、ｎが１の場合に
は３−セフェム化合物を示す。］この製法の第１工程は
約１５°Ｃ乃至約６０°Ｃ１好ましくは約２０°Ｃ乃至
３０°Ｃで実施される。

反応に用いられるクロロ化剤は、三塩化リン、ホスゲン
、塩化オキサリル、塩化チオニル、および 式：　　　Ｒ２−５ｏ２−（１ ［式中、Ｒ２はＣ，−Ｃ，アルキル、フェニル、または
ハロゲンもしくはメチルで置換されたフェニルを表わす
。１ で表わされる塩化スルホニルから選択される。

塩化スルホニルの具体例としては塩化Ｃ３〜Ｃ。

アルキルスルホニル（例えは、塩化メタンスルホニル、
塩化エタンスルホニル、塩化ｎ−ブタンスルホニル、お
よび同様な直鎖および分枝塩化スルホニル）、塩化フェ
ニルおよび置換フェニルスルホニル（例えば、塩化ベン
ゼンスルボニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル、塩化ｐ
−クロロベンゼンスルホニルなど）が挙げられる。

好ましいクロロ化剤は三塩化リンである。

上記の製法は、３−ヒドロキン核エステルのＤＭＦ溶液
にクロロ化剤を加えることにより実施される。また、ク
ロロ化剤はＤＭＦ溶液として加えてもよい。３−ヒドロ
キシ核エステルの反応は、遊離アミンあるいはその塩（
例えば、塩酸塩）の形で実施される。必要であれば、塩
をＤＭＦに溶解させるために水を２〜３滴加えてもよい
。

この第１工程では、３−ヒドロキン核エステルの２ケ所
において反応が生じる。つまり、３−ヒドロキノ基は塩
素で置換され、７−アミノ基はＮ。

Ｎ−ジメチルアミジノ基に変換される。

第２工程は、７−アミジノ基を、加水分解し得るＮ−ホ
ルミル基に分解する工程である。この分解は緩和な酸を
用いて実施される。水溶液中のｐ［（値が約２乃至約５
であるカルボン酸、過カルボン酸まｔ二はフェノールが
用いられる。このような酸の具体例としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、安息香酸、過安息香酸、メタクロロ
安息香酸およびメタクロロ過安息香酸などの弱酸が挙げ
られる。弱酸性フェノール類の具体例には、フェノール
、クレゾール、メタクロロフェノール、パラクロロフェ
ノール、オルトクロロフェノールおよび水溶液中のｐＨ
値が約２乃至約５である同様なフェノール類が含まれる
。

鉱酸（例えば塩酸）のような強酸およびスルホン酸（例
、ｊｌｆ、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸お
よびパラクロロベンゼンスルホン酸）は７β−アミジノ
基と塩を形成し、７β−ホルムアミド誘導体への分解は
起こらない。

緩和な酸による７β−アミジノ置換３−クロロニス−チ
ルの分解は、不活性有機溶媒中、約２０°Ｃ乃至約４５
°Ｃで実施される。溶媒としては、アセトン、メチルエ
チルケトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケト
ン類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチルお
よび酸Ｍｎ−ブチルのようなエステル類、メチレンクロ
リド、ジクロロエタンおよびトリクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、ならびにテトラヒドロフラン、テトラヒドロビラ
ン、ジオキサンおよびエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエーテル類が用いられる。

カルボン酸あるいはフェノールによる分解が行なわれて
いる間、３−４位間のセフェム二重結合が２−３位間の
セフェム二重結合へ相当程度異性化する。７β−ホルム
アミド−３−クロロ−３＝セフエムおよび２−セフェム
エステルの異性体ｉ合物は以下のようにして回収される
。まず、混液を蒸発乾固し、得られた反応生成物を酢酸
エチルおよび希酸水溶液のような混合有機溶媒に溶解す
る。希酸は、分解中に形成されるジメチルアミンのよう
な塩基性副生成物を塩の形として抽出する。

生成物の有機溶媒溶液をｐＨ６乃至６．９の酸で水洗し
、乾燥して蒸発に付すと、７β−ホルムアミド−３−ク
ロロ−３−セフェムエステルと対応する２−セフェムエ
ステルとの混合物が得られる。

この混合物を塩基性条件下で後処理するとさらに異性化
が進むために、２−セフェムエステル異性体が殆んど一
方的に得られる。例えば、反応混液を蒸発乾固し、２−
セフェムおよび３−セフェムを共に含んでいる粗製の反
応生成物を有機溶媒に溶解し、５％度醋酸ナトリウムよ
うな希塩属性水溶液で洗浄すると、洗浄液から７β−ホ
ルムアミド−３−クロロ−２−セフェムエステルだけが
得られる。それに対して、前記のように有機溶媒を酸で
洗浄すると異性体混合物が得られる。

すでに指摘したように、緩和な酸による７−アミジノ−
３−クロロ中間体の分解が過カルボン酸を用いて実施さ
れた場合には７β−ホルムアミド３−クロロ−３−セフ
ェムエステル・１−オキシトか得られ、対応する２−セ
フェムエステルは形成されない。

上記の２段階工程を図示すると次のようになる。

上記式中、Ｒはカルボキシ保護エステル基、即ち、セフ
ァロスポリンの４−カルボキシ基を保護するために通常
用いられるエステル形成基である。

このような基の具体例としては、ｐ−メトキンベンジル
、ｐ−ニトロベンジルおよび２．４．ｅ−トリメチルベ
ンジルのようなベンジルおよび置換ベンジル、ジフェニ
ルメチル、４−メトキシジフェニルメチルおよび４，４
゛−ジメトキ／ジフェニルメチルのようなジアリールメ
チル、ならびに【ブチル、Ｌ−アミル、２−ヨードエチ
ル、２−ブロモエチルおよび２，２．２−トリクロロエ
チルのようなアルキルおよび置換アルキルが挙げられる
。

このようなエステル形成基は官能性（脱離できる）であ
って、カルボキシ基の一時的な保護に好都合である。こ
の保護基はその後、公知の加水分解法あるいは還元法に
よって脱離され、遊離カルボン酸を与える。

上記の出発物質として用いられる３−ヒドロキン−３−
セフェムエステルについては、１９７５年１１月に出願
された米国特許第３，９１７．５８７号に詳述されてい
る。

すでに指摘したように、Ｎ−ホルミル−３−り０口生成
物は、カルボン酸またはフェノールを用いた場合には２
−セフェムと３−セフェムとの異性体混合物として得ら
れ、また、塩基性条件下で回収した場合には２−セフェ
ム異性体として得られる。この異性体混合物または２−
セフェム異性体は公知異性化方法により所望のＮ−ホル
ミル３−クロロ−３−セフェムエステルに変換され得る
。この変換法には、３−クロロエステルのスルホキシド
の形成およびスルフィド型への逆還元が含まれている。

スルホキシドを形成すると２−３位間の二重結合が３−
４位間に異性化される。この異性化を図示すると次のよ
うになる。

スルホキシドを形成する反応は、アセトンあるいは塩化
メチレンのような溶媒中で、過酢酸、過安息香酸、好ま
しくはメタクロロ過安息香酸のような過酸を用いて実施
される。反応混液を蒸発に付し、生成物を酢酸エチルの
ような有機溶媒に再溶解スルと３−クロロ−３−セフェ
ムエステルスルホキンドが容易に単離される。副生成物
のメタクロロ安息香酸は塩基を用いて溶液から洗出し、
溶液を乾燥して蒸発に付した後、所望であればクロマト
グラフィーによって生成物をさらに精製し得る。

Ｎ−ホルミル　３−クロロ−３−セフェムエステルの還
元は公知のスルホキシド還元法、例えば、マーフィー等
（Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ、）によって米国特許第３
．６４１．０１４号に、およびハントフィールド（Ｈａ
ｔｆｉｅｌｄ）によって米国特許第４，００４，００２
号に記載の方法に従って実施される。後者の方法は、目
的生成物の回収か容易であるため、特に有用な還元法で
ある。

７β−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸エステルは、Ｎ−ホルミル基の酸加水分解に
よって所望の７−アミノ−３−クロロ−３−セフェムエ
ステルに変換される。この加水分解は、メタノール、テ
トラヒドロフランあるいはこれらの混合溶媒中で、塩酸
を用いて実施される。例えは、Ｎ−ホルミル−３−クロ
ロエステルをメタノールとテトラヒドロフランとの混合
溶媒に溶解し、この溶液を室温においてより少量の濃塩
酸で処理すると、７−アミノ−３−クロロ核エステルか
塩酸塩として帰られる。

本発明は、上記製法において有用であって、下記式： ［式中、Ｒｏは水素またはカルボキシ保護基を表わし、
ｎは０またはｌである。１ で表わされる合成中間体ならびに塩酸、臭化水素酸、ｉ
酸、リン酸、および 式：　　　　Ａ−５ｏ２０Ｈ ［式中、Ａはフェニル、トリル、クロロフェニルまたは
ナフチルを表わす。］ で表わされるスルホン酸から選択した強酸で形成される
それらの塩に関する。

前記式においてＲｏが水素である化合物は、カルボキン
保護エステル誘導体の脱エステル化によって塩の形ある
いは遊離塩基の形で得られる。遊離酸化合物は中間体と
して用いることができ、Ｎホルミル化合物に変換するに
は他のエステルで再エステル化するのが好ましい。

カルボキシ保護エステル基Ｒ″は、Ｒで定義されたカル
ボキシ保護基と同意義であって、好ましくはｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびジフェニルメチ
ルを含む。

強酸で形成された塩は安定であって、本発明の製法によ
って３−クロロ核を製造する際に用いるために保存し得
る。すでに指摘したように、強酸で形成された塩は７−
アミジノ側鎖の化学的分解に対して安定である。従って
、これらの塩は遊離塩基に変換してから第２工程に用い
る。

強酸塩は、前記式で表わされる化合物の遊離塩基型の溶
液を有機溶媒中で強酸あるいは酸水溶液で、また、スル
ホン酸の場合であれば有機溶媒で処理すると得られる。

例えば、塩酸塩のような鉱酸塩は、遊離塩基をアセトン
または酢酸エチルのような溶媒に溶かした溶液に酸を加
えることによって製造される。スルホン酸塩は、遊離塩
基をアセトンまたは酢酸エチルのような溶媒に溶かした
溶液に、スルホン酸を適当な溶媒に溶かした溶液を加え
ることによって製造される。

上記塩の製造に用いられるスルホン酸の具体例には、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、α−ナフタレ
ンスルホン酸、β−す７タレンスルホン酸、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホン酸なとが含まれる。

以下の参考例および実施例は本発明をさらに詳述するも
のである。参考例および実施例中、下記の各略記号を使
用した。

ＤＭＦ　・・・ジメチルホルムアミド ＴＨＦ　・・・テトラヒドロフラン Ｓ　　・・・−重線 ｄ　　・・・二重線 ｑ　　・・・四重線 ■　　・・・多重線 融点は不正確である。

実施例１ ｐ−ニトロベンジル　７−アミノ−３−ヒドロキン−３
−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩１．３４ｇ
（３ミリモル）をＤＭＦ８５ｍＣに懸濁し、水０．２５
ｍ４を加えて溶液にした。この溶液に三塩化リン２．７
ｚ（１，７ｍＱ、２０ミリモル）を加えて室温で３時間
撹拌し、反応完了後、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ６，
７に調整した酢酸水溶液に上記混液を分散させた。酢酸
エチル層を分離して数回水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に濃縮した。濃縮液にジエチルエーテルを
加え、沈澱した結晶性の固体を濾取して乾燥し、約Ｉ２
４°Ｃ乃至約１２８°Ｃで分解しなから溶融する生成物
７２５ｍｇ（５７％）を得た。

生成物の物理恒数は次のとおりである。

ＵＶ（アセトニトリル）二 λｍａｘ　２６ｆ）ｍμ（ε＝１８，３００）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１２，）： ｒ　７．０８（ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨｘ）２）、６．３４
（ＡＢＱ、２Ｈ，Ｃ２Ｉ２）、５．０　４．５（ｍ、４
！（、ＣａＨ，Ｃ７−Ｈおよびエステルメチレン）、２
．４−１．８（ｓおよびｑ、Ｎ−ＣＨ＝Ｎおよび芳香族
Ｈ）元素分析：　Ｃ＋７Ｈ＋７ＮａＯｓＳＣＱ計算値・
Ｃ，４ｇ、０６；　Ｈ，４，０３；Ｎ、１３．１９；　
ＣＱ、８．３４ 実験値：　Ｃ，４ｇ、３２；　Ｈ，３，９１；Ｎ、ｌ　
２．９６；　ＣＱ、８．５３ 参考例１ ｐ−ニトロベンジル　７β−［（ジメチルアミノメチレ
ン）アミノＪ−３−クロロ−３−セフェム４−カルボキ
ンレート２１２ｍｇ（０，５ミリモル）とアセトン１５
ｍ（ｉからなる溶液にｍ−クロロ安息香酸２３６ｍｇ（
１，５ミリモル）を加えて室温で１６時間撹拌した。混
液を減圧下に蒸発乾固し、生成物が含まれる残渣を５％
塩酸と酢酸エチルとからなる混液に溶解した。有機層を
分離して水にスラリーし、この間にｐＨ値を６．８に調
整した。を機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで滴定す
ると生成物が結晶化した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓおよ
びＤＭＳＯ−ｄｓ　　ＤｚＯ）スペクトルによれは：こ
の生成物はｐ−ニトロベンジル　７β−ホルムアミド−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキンレート約３
０％とｐ−ニトロベンジル　７βホルムアミド−３−ク
ロロ−２−セフェム−４力ルボキシレート約７０％とか
らなる混合物であった。

キンレート 参考例２ 参考例３ 参考例１に記載の方法に従ってｐ−ニトロベンジル　７
β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ１３−クロロ
−３−セフェム−４−カルボキシレートをアセトン中で
Ｉ−クロロ安息香酸と反応させ、混液を蒸発乾固した。

得られた残渣を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウムからな
る混液に溶解し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテ
ルで廖砕し、結晶化した生成物を濾取した。ＮＭＲスペ
クトルによれば、この生成物は純粋な２−セフェム異性
体であった。

光素分析、Ｃ，，Ｈ，２Ｎ、０６ＳＣｆｆ計算値：　Ｃ
，４５，２９；　Ｈ，３，０４゜Ｎ、１０．５６ 実験値：　Ｃ，４５，２６；　Ｈ，３，１５゜Ｎ、ＩＯ
，６８ 盛塩ｒ１１１　ｒｐｒＱを含むメタノール９．５ｙａＱ
および無水ＴＨＦ７ｔａＱからなる混合溶媒にｐ−ニト
ロベンジル　７β−ホルミル−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート５００ｍｇ（１，１３ミリモ
ル）を溶解して室温で２．５時間撹拌した。この間に結
晶性の固体として沈澱した生成物を濾取して乾燥し、下
記物理恒数を有する生成物３５０ｕ（６８％）を１得ｔ
こ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＣ）−ｄ、） ｒ５．９５（Ｓ、２Ｈ，Ｃ２Ｈり、４．８５−４．５０
（ｍ、４Ｈ，Ｃｍ　　Ｈ，エステルＣＨ，およびＣ７−
Ｈ）、２．４−１．７（ｑ、４Ｈ，芳香族Ｈ）元素分析
：　Ｃ１，ＨｌｓＮ　３０ＳＳ　ＣＱｚ計算値：　Ｃ，
４１，３９，Ｈ，３，２３゜Ｎ、１０．３４；　ＣＱ、
１７．４５ 実験値：　Ｃ，４１，１４；　Ｈ，３，ｌ　３；Ｎ、１
０．０７；　ＣＱ、１７．４６ 実施例２ ｐ−ニトロベンジル　７−アミノ−３−クロロ３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・塩酸塩１２．８７（３１
，５ミリモル）を無水ＤＭＦ１１５ｍ１１に溶解して撹
拌し、三塩化リン１０．４９（６，５ｍＱ、７２ミリモ
ル）を加えて室温でおよそ２日間撹拌し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混液に分散させた。

有機層を分離してｌＮ塩酸で処理し、析出した化合物を
濾取して減圧乾燥し、標記化合物１　’１．３ｇ（６７
％）を得た。

実施例３ 実施例２に記載の方法に従って製造したｐ−ニトロベン
ジル　７β−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−
３−クロロ−３−セフェム−４−ｈルポキシレート・塩
酸塩は以下の方法によって遊離塩基に変換した。

この塩酸塩６．３９をｐＨ７の緩衝液と酢酸エチルとの
混液に溶解して混液を撹拌し、有機層を分離して水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、結晶化
した遊離塩基３．２ｇを濾取した。母液をさら番こ濃縮
し、遊離塩基の二次晶１゜７ｇを回収した。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，５（１（遊離塩基）計
算値：　Ｃ，４８，０６；　Ｈ，４，０３；Ｎ１３．］
９ 実験値：　Ｃ，４８，３６；　Ｈ，４，２６；ＮＩ２．
９９ 実施例４ 標記化合物は、対応するｐ−ニトロベンジルエステルを
以下の方法に従って脱エステル化して得ｔこ。

ｐ−ニトロベンジル　７β−［（ジメチルアミノメチレ
ン）アミノ］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１．７ｇ（１４ミリモル）をメタノール中、
あらかじめ還元しておいた５％パラジウムー炭素触媒１
．７ｇの存在下に、室温で、水素圧約６０ｐｓｉにおい
て１時間水素化した。還元終了後に触媒を濾去し、濾液
を減圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル水溶液に溶
解し、溶液のｐＨ値を７に調整した。水層を分離して酢
酸エチルに再スラリーＬ、ｐＨ値を２．５に調整した。

生成物の酸が含まれる有機層を分離して水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。

残渣をイソプロパツールで摩砕し、下記物理恒数を有す
る結晶性の遊離酸８１５ｍｇ（７１％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） τ６．９０（ｄ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）ｚ）、６．０６（
ＡＢＱ、２Ｈ，Ｃ２−Ｈ２）、４．７０（ｄ、ｌ　Ｈ，
Ｃ，−Ｈ）、４．２　８（ｄ、　　ｌ　　Ｈ，ＣＦ−Ｈ
）　、　２．１（ｂｒｓ、Ｃｏｏ　夏１）、１．７０（
ｓ、　ｌ　Ｈ，メチン−Ｈ）スペクトルは、微量のイソ
プロパツールの存在も示した。

電導滴定（６６％ＤＭＦａｑ、） ｐＫａ＝４．２．７．７ 滴定データから算出した分子量３２８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基を表わし、
   ｎは０または１である。］ で表わされる化合物ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、
   リン酸、および 式：Ａ−ＳＯ＿２ＯＨ ［式中、Ａはフェニル、クロロフェニル、トリルまたは
   ナフチルを表わす。］ で表わされるスルホン酸から選択した強酸で形成された
   その塩。 ２、化合物が遊離塩基の型である請求項１に記載の化合
   物。 ３、ｎが１である請求項１に記載の化合物。 ４、ｎが０で、Ｒ′が水素である請求項１に記載の化合
   物。 ５、化合物がｐ−ニトロベンジル７β−［（ジメチルア
   ミノメチレン）アミノ］−３−クロロ−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート・塩酸塩である請求項１に記載の
   塩。