JPH0248569A - １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール - Google Patents
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾールInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下式（Ｉ）で表される１−〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾール並びにその安定な薬学的に許容され
る塩、その製造方法、および抗菌薬剤並びに家畜病治療
用組成物に関する。
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾール並びにその安定な薬学的に許容され
る塩、その製造方法、および抗菌薬剤並びに家畜病治療
用組成物に関する。
２０年以上前に、ある種の環置換Ｎ−）リチルイミダゾ
ール（下式■）が植物病原菌および動物病原菌に対し活
性であることが開示された（ＺＡ６８１５３９２および
ＺΔ６９１００３９）。
ール（下式■）が植物病原菌および動物病原菌に対し活
性であることが開示された（ＺＡ６８１５３９２および
ＺΔ６９１００３９）。
多くのそのような化合物が製造され、その抗菌活性がテ
ストされた。１９７２年の文献（Ｋ、１１．Ｂ１１ｃｈ
ｅｌ。
ストされた。１９７２年の文献（Ｋ、１１．Ｂ１１ｃｈ
ｅｌ。
凱叶ａｂｅｒ、 Ｅ、Ｒｅｇｅｌ＋およびＭ、Ｐｌｅｍ
ｐｌｅ、 ＡｒｚｎｅｉｍＦｏｒｓｃｈ、 １９７２．
２２．１２６０−１２７２）は、そのような化合物の１
１２種の物理的および薬学的データを集めている。
ｐｌｅ、 ＡｒｚｎｅｉｍＦｏｒｓｃｈ、 １９７２．
２２．１２６０−１２７２）は、そのような化合物の１
１２種の物理的および薬学的データを集めている。
すでに公知の市販の抗菌化合物の有効性にもかかわらず
、この分野の研究はまだとても活発である。真菌感染症
、特に古い化合物に対し抵抗性を有する２ようになった
種が原因のものを克服するため、新規化合物（ミコナゾ
ール、エコナゾール・・・）および特にビフォナゾール
（１−〔（４−ビフェニル）−フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾールが市場に提供されている。そのような感
染性は、特に大きな町および病院において重大な問題で
ある。
、この分野の研究はまだとても活発である。真菌感染症
、特に古い化合物に対し抵抗性を有する２ようになった
種が原因のものを克服するため、新規化合物（ミコナゾ
ール、エコナゾール・・・）および特にビフォナゾール
（１−〔（４−ビフェニル）−フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾールが市場に提供されている。そのような感
染性は、特に大きな町および病院において重大な問題で
ある。
すべてのジフルオロ置換Ｎ−）リチルイミダゾール（１
つのフェニル環で置換したものおよび２個の異なるフェ
ニル環で置換したもの両方）は、最初の特許（ＺＡ６８
１５３９２ ）の−形式に含まれるが、そのどれも実際
に製造されずおよび／またはその場合にテストされなか
った。Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、に引用された文
献に従い、１９７２年には抗菌剤としてはどのジフオロ
置換化合物も知られていなかった。
つのフェニル環で置換したものおよび２個の異なるフェ
ニル環で置換したもの両方）は、最初の特許（ＺＡ６８
１５３９２ ）の−形式に含まれるが、そのどれも実際
に製造されずおよび／またはその場合にテストされなか
った。Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、に引用された文
献に従い、１９７２年には抗菌剤としてはどのジフオロ
置換化合物も知られていなかった。
１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾールは異なるフェニル環でジフオロ置
換した唯一のＮ−トリチルイミダゾールである。この化
合物は特許（ＥＰ １６５．７７７）に記載されている
が、エストロゲンによる病気（特に乳癌）の予防用であ
り、本発明とは関係ない。
−１Ｈ−イミダゾールは異なるフェニル環でジフオロ置
換した唯一のＮ−トリチルイミダゾールである。この化
合物は特許（ＥＰ １６５．７７７）に記載されている
が、エストロゲンによる病気（特に乳癌）の予防用であ
り、本発明とは関係ない。
異なるフェニル環で二置換したある種のジクロロあるい
はクロロフルオロＮ−）リチルイミダゾールは公知であ
るが、その抗菌活性をテストしたものは少ない（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、の引例参照）。
はクロロフルオロＮ−）リチルイミダゾールは公知であ
るが、その抗菌活性をテストしたものは少ない（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、の引例参照）。
モノ、ジおよびトリ置換Ｎ−トリチルイミダゾールの定
量的構造活性関係の研究の試みによる抗菌活性の原因の
構造因子を明らかにすることは失敗した。従って、特定
の二置換化合物がどれほど活性であるかを予言すること
はできない。吸収の容易さおよび／または低毒性のよう
な他の予言できない特性も治療活性全体に重要な役割を
はたす。
量的構造活性関係の研究の試みによる抗菌活性の原因の
構造因子を明らかにすることは失敗した。従って、特定
の二置換化合物がどれほど活性であるかを予言すること
はできない。吸収の容易さおよび／または低毒性のよう
な他の予言できない特性も治療活性全体に重要な役割を
はたす。
最後に、新規化合物は驚くべきことに、特定の菌種に対
し活性であり、ある種の病気において他の周知の化合物
より利点がある。
し活性であり、ある種の病気において他の周知の化合物
より利点がある。
抗菌剤として置換Ｎ−）リチルイミダゾールに関して考
えると、過去において多くの選択発明が行われたことが
理解できる。特許はある種の特定の化合物に対して認め
られた。従って、例えば１−〔（２−クロロフェニル）
（２’ −１０ロフエニル）フェニルメチＪｔ’）−１
Ｈ−イミダゾールはそれ自体特許された（ｔｌｓ ４，
０５２，４０９）、しかしそのような化合物はすでにＺ
Ａ６８１５３９２にフレイムされていた。
えると、過去において多くの選択発明が行われたことが
理解できる。特許はある種の特定の化合物に対して認め
られた。従って、例えば１−〔（２−クロロフェニル）
（２’ −１０ロフエニル）フェニルメチＪｔ’）−１
Ｈ−イミダゾールはそれ自体特許された（ｔｌｓ ４，
０５２，４０９）、しかしそのような化合物はすでにＺ
Ａ６８１５３９２にフレイムされていた。
我々は、異なるフェニル環で置換したジフルオロＮ−ト
リチルイミダゾール（下式■）の抗菌活性が十分示され
ていないと考えた（そのいずれも公知ではなくあるいは
テストされておらず、トリフルオロ置換化合物のみがテ
ストされたが活性は示されていない）。
リチルイミダゾール（下式■）の抗菌活性が十分示され
ていないと考えた（そのいずれも公知ではなくあるいは
テストされておらず、トリフルオロ置換化合物のみがテ
ストされたが活性は示されていない）。
従って、我々は以下の新規化合物を製造しテストした。
１−〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＯＲ−４
０５５）、 １− 〔（２−フルオロフェニル）（４−
フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾ
−／ｌ／（ＵＩ？−４０５６）、 １− （ヒス（３−
フルオロフェニル）フェニルメチル） −１Ｈ−イミダ
ゾール（ＵＲ−４０５７）、 １− 〔（３−フルオＣ
１７エニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
〕−Ｉ Ｈ−イミダゾ−７Ｌ／ （ｔｌＲ−４０５８）
、および１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（ＯＲ−４０５９，Ｅ
Ｐ １６５．７７７に記載されたが確認データあるいは
製造説明が示されていない）。本発明の例は、これら５
種の化合物を良好な収率で製造するための詳細な方法を
提供する。
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＯＲ−４
０５５）、 １− 〔（２−フルオロフェニル）（４−
フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾ
−／ｌ／（ＵＩ？−４０５６）、 １− （ヒス（３−
フルオロフェニル）フェニルメチル） −１Ｈ−イミダ
ゾール（ＵＲ−４０５７）、 １− 〔（３−フルオＣ
１７エニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
〕−Ｉ Ｈ−イミダゾ−７Ｌ／ （ｔｌＲ−４０５８）
、および１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（ＯＲ−４０５９，Ｅ
Ｐ １６５．７７７に記載されたが確認データあるいは
製造説明が示されていない）。本発明の例は、これら５
種の化合物を良好な収率で製造するための詳細な方法を
提供する。
我々の予備テストにおいて、これら５種の化合物すべて
が抗菌活性を示した。しかし、驚くべきことに、１種の
み、すなわち本発明の主題である１−〔（２−フルオロ
フェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（１）あるいはＵＩ？−４０５６
のみが良好な許容度（ＤＬｓｏ＝６９１ｍｇ ／ ｋｇ
マウス）、良好な油溶性（１ｏｇＰ＝３．０９ オク
タノ−ルー水中）および適当な薬動態と共にある種に対
しとても良好な活性を示した。
が抗菌活性を示した。しかし、驚くべきことに、１種の
み、すなわち本発明の主題である１−〔（２−フルオロ
フェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（１）あるいはＵＩ？−４０５６
のみが良好な許容度（ＤＬｓｏ＝６９１ｍｇ ／ ｋｇ
マウス）、良好な油溶性（１ｏｇＰ＝３．０９ オク
タノ−ルー水中）および適当な薬動態と共にある種に対
しとても良好な活性を示した。
ＩＪＲ−４０５６の驚くべき良好な抗菌活性は、最近開
発された市販抗菌化合物であるビホナゾールと比較した
場合、よりすぐれていると評価できる。例１８〜２０は
、ｔｌＲ−４０５６が多くの例においてビホナゾールよ
り能力が高いことを示す比較テストを示している。
発された市販抗菌化合物であるビホナゾールと比較した
場合、よりすぐれていると評価できる。例１８〜２０は
、ｔｌＲ−４０５６が多くの例においてビホナゾールよ
り能力が高いことを示す比較テストを示している。
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミタソ−ルの適当な薬
学的に許容される塩は、生理学的に許容される無機およ
び有機酸、例えば硫酸、／’％ロゲン化水素酸（塩化水
素、臭化水素・・・）、スルホン酸（メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸・・・）、燐酸、モノ、ジお
よびトリヒドロキシカルボン酸（酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アルコ
ルビン酸・・・）等より得られるものである。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミタソ−ルの適当な薬
学的に許容される塩は、生理学的に許容される無機およ
び有機酸、例えば硫酸、／’％ロゲン化水素酸（塩化水
素、臭化水素・・・）、スルホン酸（メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸・・・）、燐酸、モノ、ジお
よびトリヒドロキシカルボン酸（酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アルコ
ルビン酸・・・）等より得られるものである。
薬学的に許容される不活性賦形剤とは、固体、半固体あ
るいは液体希釈剤、充填剤およびあらゆる種類の配合助
剤と理解される。１−〔（２−フルオロフェニル）（４
−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾールを含む錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳濁液、座薬、ペースト、軟膏、ゲルクリーム、ロ
ーション、粉末およびスプレーが可能な薬剤として記載
される。
るいは液体希釈剤、充填剤およびあらゆる種類の配合助
剤と理解される。１−〔（２−フルオロフェニル）（４
−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾールを含む錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳濁液、座薬、ペースト、軟膏、ゲルクリーム、ロ
ーション、粉末およびスプレーが可能な薬剤として記載
される。
本発明はさらに、人あるいは動物の真菌感染症を治療す
るための薬剤の製造における１−〔（２−フルオロフェ
ニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１
Ｈ−イミダゾールあるいはその薬学的に許容される塩の
使用に関する。
るための薬剤の製造における１−〔（２−フルオロフェ
ニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１
Ｈ−イミダゾールあるいはその薬学的に許容される塩の
使用に関する。
薬学的に許容される担体と混合した本発明の化合物は、
錠剤、カプセル、コート錠剤、シロップ、溶液、粉末等
の形状で人および動物に経口で、オブラム、膣錠剤、軟
膏、クリーム、ペッサリー、ローション等の形状で１日
投与量約８〜５００、好ましくは３０〜２５０ｍｇ／ｋ
ｍ体重で膣−子宮内経路で、およびクリーム、ローショ
ン、軟膏、乳濁液、溶液、シャンプー、粉末、ゲル、等
の形状で０．１〜５％の濃度で局所的ルートで投与して
もよい。しかし、特に治療する患者の状態および体重、
病気の性質およびひどさ、組成物の性質、投与経路、投
与の時間および間隔によって投与量を変えることも必要
である。ある場合は、上記の量未満でも十分であり、他
の場合には上限を越えなければならない。最適な投与量
および投与方法は熟練者により決定されるべきである。
錠剤、カプセル、コート錠剤、シロップ、溶液、粉末等
の形状で人および動物に経口で、オブラム、膣錠剤、軟
膏、クリーム、ペッサリー、ローション等の形状で１日
投与量約８〜５００、好ましくは３０〜２５０ｍｇ／ｋ
ｍ体重で膣−子宮内経路で、およびクリーム、ローショ
ン、軟膏、乳濁液、溶液、シャンプー、粉末、ゲル、等
の形状で０．１〜５％の濃度で局所的ルートで投与して
もよい。しかし、特に治療する患者の状態および体重、
病気の性質およびひどさ、組成物の性質、投与経路、投
与の時間および間隔によって投与量を変えることも必要
である。ある場合は、上記の量未満でも十分であり、他
の場合には上限を越えなければならない。最適な投与量
および投与方法は熟練者により決定されるべきである。
例２１は最も好ましい薬剤形状を示している。
本発明に従い、弐■の化合物、特に１−〔（２−フルオ
ロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
〕−１Ｈ−イミダゾールは下記の三段階で得られる。
ロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル
〕−１Ｈ−イミダゾールは下記の三段階で得られる。
１）カルボニル形成
ａ）方法Ａ
２）塩化物の形成
３）最終生成物の製造
ｂ）方法Ｂ
第１工程の方法Ａにより、ジフルオロベンゾフェノン（
ＩＶ）は臭化フェニルマグネシウム（Ｖ）と反応しカビ
ノール（ＶＩ）となる。この反応は０℃からこの混合物
を還流する温度の間の温度において、エーテル性溶媒、
例えばジエチルエーテル中で、またはエーテル性溶媒と
炭化水素、例えばベンゼンあるいはトルエンとの混合物
中で行われる。未反応出発物質は水スラリーの蒸留（・
１００″Ｃ）により分離され、得られるカルビノールは
精製しないで次の工程で用いてよい。
ＩＶ）は臭化フェニルマグネシウム（Ｖ）と反応しカビ
ノール（ＶＩ）となる。この反応は０℃からこの混合物
を還流する温度の間の温度において、エーテル性溶媒、
例えばジエチルエーテル中で、またはエーテル性溶媒と
炭化水素、例えばベンゼンあるいはトルエンとの混合物
中で行われる。未反応出発物質は水スラリーの蒸留（・
１００″Ｃ）により分離され、得られるカルビノールは
精製しないで次の工程で用いてよい。
この他に、カルビノール（Ｖｌ）は方法Ｂにより、すな
わちモノフルオロベンゾフェノン（■）およびＡ化フル
オロフェニルマグネシウム（■）ヲ用いて得られる。こ
の方法の収率はわずかに劣るが、出発ジフルオロベンゾ
フェノンが市販入手できず、製造困難である場合、利点
が大きい。この方法の実験条件は方法Ａと同じである。
わちモノフルオロベンゾフェノン（■）およびＡ化フル
オロフェニルマグネシウム（■）ヲ用いて得られる。こ
の方法の収率はわずかに劣るが、出発ジフルオロベンゾ
フェノンが市販入手できず、製造困難である場合、利点
が大きい。この方法の実験条件は方法Ａと同じである。
第２工程において、カルビノール（■）を溶媒の存在下
（あるいは非存在下）塩化チオニルと共に加熱し、相当
する塩化物（ＩＸ）を得る。この化合物を単離し特性を
決定する、または次の工程に用いる。
（あるいは非存在下）塩化チオニルと共に加熱し、相当
する塩化物（ＩＸ）を得る。この化合物を単離し特性を
決定する、または次の工程に用いる。
最後の工程において、中間体（ＩＸ）を極性溶媒、例え
ばアセトニトリル中、０℃〜４０”Ｃの温度でイミダゾ
ールのリチウム塩と反応させ、最終生成物（Ｉ［［）を
得る。この反応は即時であり、加熱する必要はない。従
来技術（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、１９７２゜υ
、１２６０）により、イミダゾール自身は構造的に同じ
塩化物と反応するが、加熱および長時間必要である。従
って、本明細書に記載の方法により、より速くおよびき
れいに式（Ｉ［Ｉ）の化合物が製造される。、リチウム
イミダゾレートは、イミダゾールとリチウム塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウムあるいは水酸化リチウムとの反応
により製造することが都合がよい。
ばアセトニトリル中、０℃〜４０”Ｃの温度でイミダゾ
ールのリチウム塩と反応させ、最終生成物（Ｉ［［）を
得る。この反応は即時であり、加熱する必要はない。従
来技術（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、１９７２゜υ
、１２６０）により、イミダゾール自身は構造的に同じ
塩化物と反応するが、加熱および長時間必要である。従
って、本明細書に記載の方法により、より速くおよびき
れいに式（Ｉ［Ｉ）の化合物が製造される。、リチウム
イミダゾレートは、イミダゾールとリチウム塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウムあるいは水酸化リチウムとの反応
により製造することが都合がよい。
以下の例は、さらに本発明を説明する。
例１
〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）
フェニル〕カルビノール オーブンで乾燥した１２のフラスコに、マグネシウム削
り屑（２，９１ｇ、 ０．１２ｍｏｌ）および無水エー
テル（５０ｄ）を加えた。次いで無水エーテル（５０ｍ
ｌ） 中１−フロモー２−フルオロベンゼン（２０，１
２ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を含む溶液を、激しく撹拌し
ながら混合物の温和な還流をおこす速度でゆっくり加え
た。添加終了後、この反応混合物を還流温度で１時間撹
拌し、５〜１０℃に冷却した。無水ベンゼン（５０ａ＆
）中２−フルオロベンゾフェノン（２０，０ｇ 、 ０
．１ｍｏｌ）を含む溶液を加え、この混合物を６時間還
流に加熱した。反応体を室温に冷却し、氷とＩＮの塩酸
の混合物に注意深く加えた。
フェニル〕カルビノール オーブンで乾燥した１２のフラスコに、マグネシウム削
り屑（２，９１ｇ、 ０．１２ｍｏｌ）および無水エー
テル（５０ｄ）を加えた。次いで無水エーテル（５０ｍ
ｌ） 中１−フロモー２−フルオロベンゼン（２０，１
２ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を含む溶液を、激しく撹拌し
ながら混合物の温和な還流をおこす速度でゆっくり加え
た。添加終了後、この反応混合物を還流温度で１時間撹
拌し、５〜１０℃に冷却した。無水ベンゼン（５０ａ＆
）中２−フルオロベンゾフェノン（２０，０ｇ 、 ０
．１ｍｏｌ）を含む溶液を加え、この混合物を６時間還
流に加熱した。反応体を室温に冷却し、氷とＩＮの塩酸
の混合物に注意深く加えた。
３０分間撹拌後、有機相を分離し、１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い、次いで水洗した。溶媒を回転蒸発器で
除去した。水を加え、この混合物を１００℃に加熱しく
１５時間）、未反応出発物質を含む水を蒸発させた。こ
の混合物を室温に冷却し、水をデカントした。ＴＬＣ分
析により純粋である得られる白色固体を五酸化燐で乾燥
し、これ以上精製しないで次の工程で用いた。分析のた
め、エーテル−石油エーテルからサンプルを再結晶させ
、白色の結晶固体を得た。
ウム溶液で洗い、次いで水洗した。溶媒を回転蒸発器で
除去した。水を加え、この混合物を１００℃に加熱しく
１５時間）、未反応出発物質を含む水を蒸発させた。こ
の混合物を室温に冷却し、水をデカントした。ＴＬＣ分
析により純粋である得られる白色固体を五酸化燐で乾燥
し、これ以上精製しないで次の工程で用いた。分析のた
め、エーテル−石油エーテルからサンプルを再結晶させ
、白色の結晶固体を得た。
ｍｐ：１０８〜１１０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）：３５８４
，３４７０，３０５９，１６０９゜１５８５、１４８１
．１４４５．１４３４．１３４８．１２７０．７５５．
６９９ ｃｍ−’Ｃ，，Ｈ，，Ｆ２０から計算した元素
分析： Ｃ７７，０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．
８２％であった。実測値： Ｃ７７，００％；Ｈ４，９
０％、 Ｆ １２．４０％。
，３４７０，３０５９，１６０９゜１５８５、１４８１
．１４４５．１４３４．１３４８．１２７０．７５５．
６９９ ｃｍ−’Ｃ，，Ｈ，，Ｆ２０から計算した元素
分析： Ｃ７７，０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．
８２％であった。実測値： Ｃ７７，００％；Ｈ４，９
０％、 Ｆ １２．４０％。
例２
〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルカルビノール例１に記載された方法に従うが、
臭化フェニルマグネシウムを２゜４′−ジフルオロベン
ゾフェノンと反応させ、表題の化合物が収率９７・％で
得られた。分析サンプルを再結晶により得た。
フェニルカルビノール例１に記載された方法に従うが、
臭化フェニルマグネシウムを２゜４′−ジフルオロベン
ゾフェノンと反応させ、表題の化合物が収率９７・％で
得られた。分析サンプルを再結晶により得た。
ｍｐ ： ８６．４〜８６．８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）
ｖ ：３５９Ｌ３４６５，３０７７゜１５９７、１５７
５．１５０２．１４８１ 、１４４５．１３３７．１２
６９．１２２４．８３６゜７５９ ｃｍす Ｃ＋Ｊ＋ａＦｚＯから計算した元素分析： Ｃ７７，０
１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値：
Ｃ７７，２２％；Ｈ４，２８％、 Ｆ １２．７０％。
ｖ ：３５９Ｌ３４６５，３０７７゜１５９７、１５７
５．１５０２．１４８１ 、１４４５．１３３７．１２
６９．１２２４．８３６゜７５９ ｃｍす Ｃ＋Ｊ＋ａＦｚＯから計算した元素分析： Ｃ７７，０
１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値：
Ｃ７７，２２％；Ｈ４，２８％、 Ｆ １２．７０％。
例３
〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニルカルビノール
例１に記載された方法に従うが、臭化３−フルオロフェ
ニルマグネシウムを３−フルオロヘンシフエノンと反応
させ、表題の化合物が収率９７％で得られた。分析サン
プルは再結晶により得た。
ニルマグネシウムを３−フルオロヘンシフエノンと反応
させ、表題の化合物が収率９７％で得られた。分析サン
プルは再結晶により得た。
ｍｐ：１１４〜１１６℃； ＩＲ（ＫＢｒ） Ｊ／ ：
３５７２．３４５９．３０６１゜１５８５．１４８１，
１４３５，１２３２．７８６，７５５，６９９ ｅｌｌ
−’。
３５７２．３４５９．３０６１゜１５８５．１４８１，
１４３５，１２３２．７８６，７５５，６９９ ｅｌｌ
−’。
Ｃ＋ＪｚｈＯから計算した元素分析： Ｃ７７，０１％
；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値： Ｃ７
６，９７％；Ｆ５．２５％、 Ｆ １２．５１％。
；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値： Ｃ７
６，９７％；Ｆ５．２５％、 Ｆ １２．５１％。
例４
〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルフカルビノール 例１に記載された方法に従うが、臭化４−フルオロフェ
ニルマグネシウムおよび３−フルオロベンゾフェノンを
用いて、表題の化合物が収率９゜％で得られた。分析サ
ンプルは再結晶により製造した。
フェニルフカルビノール 例１に記載された方法に従うが、臭化４−フルオロフェ
ニルマグネシウムおよび３−フルオロベンゾフェノンを
用いて、表題の化合物が収率９゜％で得られた。分析サ
ンプルは再結晶により製造した。
ｍｐ：８５〜９２℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ ：３５８
０．３４４５．３０５７，１６０７゜１５９７、１５８
５．１５００．１４７９．１４３５．１２３０．８２１
，６９９印伺Ｃ１９Ｈ１４ＦＺＯから計算した元素分析
： Ｃ７７，０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２
％。実測値： Ｃ７６，１１％；Ｆ５．０１％、 Ｆ
１２．６３％。
０．３４４５．３０５７，１６０７゜１５９７、１５８
５．１５００．１４７９．１４３５．１２３０．８２１
，６９９印伺Ｃ１９Ｈ１４ＦＺＯから計算した元素分析
： Ｃ７７，０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２
％。実測値： Ｃ７６，１１％；Ｆ５．０１％、 Ｆ
１２．６３％。
例５
〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルフカルビノー
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化フェニルマグネシ
ウムおよび４．４′−ジフルオロベンゾフェノンを用い
て、表題の化合物が収率８４％で得られた。分析サンプ
ルは再結晶により製造した。
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化フェニルマグネシ
ウムおよび４．４′−ジフルオロベンゾフェノンを用い
て、表題の化合物が収率８４％で得られた。分析サンプ
ルは再結晶により製造した。
ｍｐ：９０〜９３℃； ＩＲ（ＫＢ？） ｖ ：３４６
９，３０５８，１５９９，１５０３゜１２３４、１１５
８．１０１０．８３２．６９９ｃｍ相。
９，３０５８，１５９９，１５０３゜１２３４、１１５
８．１０１０．８３２．６９９ｃｍ相。
Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２０から計算した元素分析： Ｃ７７，
０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値：
Ｃ７７，１１％、 ８５．０１％、 Ｆ １２．６３
％。
０１％；Ｈ４，７６％、 Ｆ １２．８２％。実測値：
Ｃ７７，１１％、 ８５．０１％、 Ｆ １２．６３
％。
例６
〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン （２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）フ
ェニルカルビノール（２０ｇ 、 ６７．５ｍｏｌ）
（例１より入手）を含む冷却した（ ０ ’ｃ ）フラ
スコに塩化チオニル（１２，８２ｇ、 １０８ｍｍｏｌ
）を激しく撹拌しながらゆっくり加えた。反応が開始し
たら（ガス発生）、残りの塩化チオニルを１度に加え、
この反応混合物を加熱し４時間還流した。揮発物を真空
上除去し、残っている少量の塩化チオニルをトルエン（
２Ｘ）との共沸蒸留により除去した。得られる残留物を
石油エーテルに溶解し、−２０℃に冷却することにより
沈澱させる。固体を濾過し、乾燥し、わずかにクリーム
色の固体の表題の化合物を得た（１８．１ ｇ 、８５
％）。
フェニル〕クロロメタン （２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）フ
ェニルカルビノール（２０ｇ 、 ６７．５ｍｏｌ）
（例１より入手）を含む冷却した（ ０ ’ｃ ）フラ
スコに塩化チオニル（１２，８２ｇ、 １０８ｍｍｏｌ
）を激しく撹拌しながらゆっくり加えた。反応が開始し
たら（ガス発生）、残りの塩化チオニルを１度に加え、
この反応混合物を加熱し４時間還流した。揮発物を真空
上除去し、残っている少量の塩化チオニルをトルエン（
２Ｘ）との共沸蒸留により除去した。得られる残留物を
石油エーテルに溶解し、−２０℃に冷却することにより
沈澱させる。固体を濾過し、乾燥し、わずかにクリーム
色の固体の表題の化合物を得た（１８．１ ｇ 、８５
％）。
ｍｐ ： ６９．２〜７１．６℃； ＩＲ（ＫＢｒ）
ｖ ：３１１０，１６３８，１６１８゜１５１２．１４
７５，１３００，１２５８，７８８，７７０ ｃｍ柑Ｃ
ｌ９Ｈ１３ＣＥＦｚから計算した元素分析： Ｃ７２，
５０％；Ｈ４，１６％； ＣＩ！、１１．２６％、 Ｆ
１２．０７％。実測値：Ｃ７２，６２％、Ｈ４，０４
％、 Ｃｆ １１．４２％、 Ｆｌｌ、９０％。
ｖ ：３１１０，１６３８，１６１８゜１５１２．１４
７５，１３００，１２５８，７８８，７７０ ｃｍ柑Ｃ
ｌ９Ｈ１３ＣＥＦｚから計算した元素分析： Ｃ７２，
５０％；Ｈ４，１６％； ＣＩ！、１１．２６％、 Ｆ
１２．０７％。実測値：Ｃ７２，６２％、Ｈ４，０４
％、 Ｃｆ １１．４２％、 Ｆｌｌ、９０％。
例７
〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例２で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８３％で得られた。
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例２で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８３％で得られた。
ｍｐ ： ６５．２〜６５．７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）
Ｊ／ ：３０５４，１６０３，１５７４゜１５０２、
１４８０．１４４２．１２２８．１１６２．８３８．７
５９ｃｍ−’Ｃｌ９ＨＩ：ｌ ＣＩＦｚカラ計算した元
素分析： Ｃ７２，５０％；Ｈ４，１６％、 Ｃｌ２１
１．２６％、 Ｆ １２．０７％。実測値二Ｃ７２，７
３％、Ｈ４，３６％； Ｃｆ １０．８６％、Ｆｌｌ、
９８％。
Ｊ／ ：３０５４，１６０３，１５７４゜１５０２、
１４８０．１４４２．１２２８．１１６２．８３８．７
５９ｃｍ−’Ｃｌ９ＨＩ：ｌ ＣＩＦｚカラ計算した元
素分析： Ｃ７２，５０％；Ｈ４，１６％、 Ｃｌ２１
１．２６％、 Ｆ １２．０７％。実測値二Ｃ７２，７
３％、Ｈ４，３６％； Ｃｆ １０．８６％、Ｆｌｌ、
９８％。
例８
〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン 例６に記載された方法に従うが、例３で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率９３％で得られた。
ン 例６に記載された方法に従うが、例３で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率９３％で得られた。
ｍ９２７０〜７３℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ ：３０８
０．１６２Ｌ１５９８，１４９５１４５０．１２５０，
７８０，７５０ ｃｍ”’。
０．１６２Ｌ１５９８，１４９５１４５０．１２５０，
７８０，７５０ ｃｍ”’。
Ｃｌ９Ｈ１３Ｃｌ２Ｆｚから計算した元素分析： Ｃ７
２，５０％；Ｈ４，１６％； Ｃｊ２１１．２６％；
Ｆ １２．０７％。実測値二Ｃ７１，９５％、８４．２
６％、 Ｃｆ １１．２４％、 Ｆｌｌ、８３％。
２，５０％；Ｈ４，１６％； Ｃｊ２１１．２６％；
Ｆ １２．０７％。実測値二Ｃ７１，９５％、８４．２
６％、 Ｃｆ １１．２４％、 Ｆｌｌ、８３％。
例９
〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例４で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８０％で得られた。
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例４で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８０％で得られた。
ｍｐ ： ５９．８〜６１．８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）
ｖ ：３０６１，１６０６，１５８７゜１５０３、１４
８２．１４４３．１４３５．１２３６．１１６２．７８
０．７４４．６９７ ｃｍ−’Ｃｌ９Ｈ１３Ｃｆｆ１Ｆ
ｚから計算した元素分析： Ｃ７２，５０％；Ｈ４，１
６％；Ｃ／！、１１．２６％、 Ｆ １２．０７％。実
測値；Ｃ７１，４１％、８３．９６％；Ｃ２１０，５９
％、 Ｆｌｌ、９６％。
ｖ ：３０６１，１６０６，１５８７゜１５０３、１４
８２．１４４３．１４３５．１２３６．１１６２．７８
０．７４４．６９７ ｃｍ−’Ｃｌ９Ｈ１３Ｃｆｆ１Ｆ
ｚから計算した元素分析： Ｃ７２，５０％；Ｈ４，１
６％；Ｃ／！、１１．２６％、 Ｆ １２．０７％。実
測値；Ｃ７１，４１％、８３．９６％；Ｃ２１０，５９
％、 Ｆｌｌ、９６％。
例１０
〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン 例６に記載された方法に従うが、例５で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率７１％で得られた。
ン 例６に記載された方法に従うが、例５で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率７１％で得られた。
ｍｐ ： ４５〜４７℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ ：３
０８０，１６６０，１６１０，１５１５゜１２３５、８
４５．５７０ｃｍ−’ Ｃ＋Ｊ＋ｚ Ｃ１ｈから計算した元素分析： Ｃ７２，
５０％；Ｈ４，１６％ 、Ｃｊ２ １１．２６％ 、
Ｆ １２．０７％。 実測イ直： Ｃ７２，５２％
、Ｈ４，４６％、 ＣＩ １０．７６％；Ｆ１２．４１
％。
０８０，１６６０，１６１０，１５１５゜１２３５、８
４５．５７０ｃｍ−’ Ｃ＋Ｊ＋ｚ Ｃ１ｈから計算した元素分析： Ｃ７２，
５０％；Ｈ４，１６％ 、Ｃｊ２ １１．２６％ 、
Ｆ １２．０７％。 実測イ直： Ｃ７２，５２％
、Ｈ４，４６％、 ＣＩ １０．７６％；Ｆ１２．４１
％。
例１１
リチウムイミダゾール
ａ）イミダゾールおよびｎ−ブチルリチウムより乾燥テ
トラヒドロフラン（１００ｍｅ）中のイミダゾール（１
，５６ｇ 、 ２２．９ｍｏｌ ）の冷却（−６０’Ｃ
）？８液にヘキサン（１４ｍＮ、２２．９ｍｏｌ）中の
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。この混合
物をゆっくり室温に温め、白色沈殿を形成させた。この
スラリーを１．５時間撹拌し、次いで０″Ｃに冷却し濾
過した。得られる白色固体を真空上乾燥しくＰ２Ｏ５゜
５０℃１１８時間）、生成物１．６６ｇ （９８％）得
た。この物質は吸湿性であり、デシケータ−内で貯蔵し
なければならない。それにもがかわらず、その後の反応
の収率は湿気の存在に影古されないようである。
トラヒドロフラン（１００ｍｅ）中のイミダゾール（１
，５６ｇ 、 ２２．９ｍｏｌ ）の冷却（−６０’Ｃ
）？８液にヘキサン（１４ｍＮ、２２．９ｍｏｌ）中の
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。この混合
物をゆっくり室温に温め、白色沈殿を形成させた。この
スラリーを１．５時間撹拌し、次いで０″Ｃに冷却し濾
過した。得られる白色固体を真空上乾燥しくＰ２Ｏ５゜
５０℃１１８時間）、生成物１．６６ｇ （９８％）得
た。この物質は吸湿性であり、デシケータ−内で貯蔵し
なければならない。それにもがかわらず、その後の反応
の収率は湿気の存在に影古されないようである。
ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ ：３４１７，３１２１，３０１
７，２９１４，２８２３．２７９３２６９７、２６１４
．２５３９．１４９５．１４２９．１３２６．１２６２
．１０５５．９３６ａｍ−’。
７，２９１４，２８２３．２７９３２６９７、２６１４
．２５３９．１４９５．１４２９．１３２６．１２６２
．１０５５．９３６ａｍ−’。
ｂ）イミダゾールおよび水酸化リチウムより水（５０ｍ
り中にイミダゾール（６，８ｇ 、０．１ｍｏｌ）およ
び水酸化リチウム−水和物（４，１９ｇ 、０．１ｍｏ
ｌ）を含む溶液を回転蒸発器で放散した。エタノールを
加え、この混合物を残留水を除くため再び濃縮した。得
られる白色固体を真空上乾燥しく５０℃１Ｐ２Ｏ，、１
２時間）、不定の量の水を含む生成物７．８３ｇ得た。
り中にイミダゾール（６，８ｇ 、０．１ｍｏｌ）およ
び水酸化リチウム−水和物（４，１９ｇ 、０．１ｍｏ
ｌ）を含む溶液を回転蒸発器で放散した。エタノールを
加え、この混合物を残留水を除くため再び濃縮した。得
られる白色固体を真空上乾燥しく５０℃１Ｐ２Ｏ，、１
２時間）、不定の量の水を含む生成物７．８３ｇ得た。
前記ケースのように、この化合物において水の存在は次
の工程の収率に影響を及ぼさない。
の工程の収率に影響を及ぼさない。
例１２
１−Ｃ（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＵＲ−４
０５５） アセトニトリル（１５ｍｌ）中の〔（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン（５ｇ 、 １６．８７ｍｏｌ） （例６で得た）の
溶液に、わずかに温度を上げて（４０’Ｃ）得られるリ
チウムイミダゾール（１，３７ｇ 、 １８．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、冷水
に加えた。得られる固体を濾過し、中性ｐＨまで水洗し
、乾燥し、白色固体の生成物を得た（５．６１ｇ、９６
％）。
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＵＲ−４
０５５） アセトニトリル（１５ｍｌ）中の〔（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン（５ｇ 、 １６．８７ｍｏｌ） （例６で得た）の
溶液に、わずかに温度を上げて（４０’Ｃ）得られるリ
チウムイミダゾール（１，３７ｇ 、 １８．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、冷水
に加えた。得られる固体を濾過し、中性ｐＨまで水洗し
、乾燥し、白色固体の生成物を得た（５．６１ｇ、９６
％）。
ＴＬＣ分析により、すでに塩化物に存在していたであろ
うカルビノールが少量検出された。分析サンプルはアセ
トニトリルからの再結晶により得た。
うカルビノールが少量検出された。分析サンプルはアセ
トニトリルからの再結晶により得た。
ｍｐ ： １４５〜１４８℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ
：３４２９，３０６４，１６６９゜１５８７、１４Ｂ
２．１４４５．１２７６’、 １２３０．１２０９．１
０７２．７５２ｃｍ伺Ｃ２□Ｈ１６ＦＺＮ２から計算し
た元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％；Ｈ８，
０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ７６，５６％
、Ｈ４，６９％；Ｈ７，９８％、 Ｆ １０．３５％。
：３４２９，３０６４，１６６９゜１５８７、１４Ｂ
２．１４４５．１２７６’、 １２３０．１２０９．１
０７２．７５２ｃｍ伺Ｃ２□Ｈ１６ＦＺＮ２から計算し
た元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％；Ｈ８，
０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ７６，５６％
、Ｈ４，６９％；Ｈ７，９８％、 Ｆ １０．３５％。
例１３
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−
４０５６） 例１２に記載された方法に従うが、〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例７で得た）を用い、表題の生成物を収率９９％
で得た。アセトニトリルがらの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−
４０５６） 例１２に記載された方法に従うが、〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例７で得た）を用い、表題の生成物を収率９９％
で得た。アセトニトリルがらの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
ｍｐ ： １６４〜１６７ ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）
ｖ ：３１１８．１６０１，１５７４゜１５０４、
１４８１．１４４３．１２２５．１１６５．１０７５．
８３１．８１９．７５８ ｃｍ−’Ｃ２□Ｈ１６ＦＺＮ
２から計算した元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６
６％、Ｈ８，０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ
７６，０６％；Ｈ４，６３％、Ｈ８，０２％、 Ｆ １
０．９２％。
ｖ ：３１１８．１６０１，１５７４゜１５０４、
１４８１．１４４３．１２２５．１１６５．１０７５．
８３１．８１９．７５８ ｃｍ−’Ｃ２□Ｈ１６ＦＺＮ
２から計算した元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６
６％、Ｈ８，０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ
７６，０６％；Ｈ４，６３％、Ｈ８，０２％、 Ｆ １
０．９２％。
例１４
１−〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダシーツ喧ｔｌＲ−４０５７”）例１２に
記載された方法に従うが、〔ビス（３フルオロフエニル
）フェニル〕クロロメタン（例８で得た）を用い、表題
の生成物を収率９４％で得た。アセトニトリルからの再
結晶により分析サンプルを得た。
−１Ｈ−イミダシーツ喧ｔｌＲ−４０５７”）例１２に
記載された方法に従うが、〔ビス（３フルオロフエニル
）フェニル〕クロロメタン（例８で得た）を用い、表題
の生成物を収率９４％で得た。アセトニトリルからの再
結晶により分析サンプルを得た。
ｍｐ ： １６５〜１６７℃；ＩＲ（にＢｒ） シ：
３０６７．１６０７，１５８６゜１４８０、１４３１．
１２７３．１２２９．１２０９．１０７３．７８６．７
５０．６９９ ｃｍ−’Ｃ２□ＨＩ６Ｆ２Ｎ２から計算
した元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％、Ｈ８
，０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ７６，８４
％、Ｈ４，８１％；Ｈ８，０９％、 Ｆ １０．７１％
。
３０６７．１６０７，１５８６゜１４８０、１４３１．
１２７３．１２２９．１２０９．１０７３．７８６．７
５０．６９９ ｃｍ−’Ｃ２□ＨＩ６Ｆ２Ｎ２から計算
した元素分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％、Ｈ８
，０８％、 Ｆ １０．９７％。実測値：Ｃ７６，８４
％、Ｈ４，８１％；Ｈ８，０９％、 Ｆ １０．７１％
。
例１５
１−〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＵＲ−４
０５８） 例１２に記載された方法に従うが、〔（３−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例９で得た）を用い、表題の生成物を収率１００
％で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サン
プルを得た。
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＵＲ−４
０５８） 例１２に記載された方法に従うが、〔（３−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例９で得た）を用い、表題の生成物を収率１００
％で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サン
プルを得た。
ｍｐ ： １３８〜１４１℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ
：３０６３，１６１０，１６００゜１５８６、１５０
０．１４８０．１４４１ 、１２３３．１２０７．１１
６Ｌ １０７０．９００゜８１５、７５２．６９．７
ｃｒｎ−’。
：３０６３，１６１０，１６００゜１５８６、１５０
０．１４８０．１４４１ 、１２３３．１２０７．１１
６Ｌ １０７０．９００゜８１５、７５２．６９．７
ｃｒｎ−’。
Ｃｚ ｚ Ｈ＋ ｂ Ｆ ｚ Ｎ ２から計算した元素
分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％；Ｈ８，０８％
、 Ｆ １０．９７％。実測値二〇７６．５６％、Ｈ４
，９２％；Ｈ７，９９％、 Ｆ １０．８１％。
分析： Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６６％；Ｈ８，０８％
、 Ｆ １０．９７％。実測値二〇７６．５６％、Ｈ４
，９２％；Ｈ７，９９％、 Ｆ １０．８１％。
例１６
１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−４０５９）例１２に記
載された方法に従うが、〔ビス（４−フルオロフェニル
）フェニル〕クロロメタン（例１０で得た）を用い、表
題の生成物を収率９２％で得た。アセトニトリルからの
再結晶により分析サンプルを得た。
−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−４０５９）例１２に記
載された方法に従うが、〔ビス（４−フルオロフェニル
）フェニル〕クロロメタン（例１０で得た）を用い、表
題の生成物を収率９２％で得た。アセトニトリルからの
再結晶により分析サンプルを得た。
ｍｐ ： １３５〜１３８℃； ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ
：３１０６，３０５°６．３０４２゜１５９９、１５
０５．１２３９．１２２９．１２１４．１１６８．１１
０９．１０７６．８２４゜７４７．７０３ ｃｍ−’。
：３１０６，３０５°６．３０４２゜１５９９、１５
０５．１２３９．１２２９．１２１４．１１６８．１１
０９．１０７６．８２４゜７４７．７０３ ｃｍ−’。
Ｃ２□Ｈ＋５ＦｚＮｚから計算した元素分析： Ｃ７６
，２８％；Ｈ４，６６％、Ｈ８，０８％； Ｆ １０．
９７％。実測値：Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６７％、Ｈ７
，８９％、 Ｆ １０．２１％。
，２８％；Ｈ４，６６％、Ｈ８，０８％； Ｆ １０．
９７％。実測値：Ｃ７６，２８％；Ｈ４，６７％、Ｈ７
，８９％、 Ｆ １０．２１％。
例１７
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−
４０５６） 例１３に記載された方法に従うが、リチウムイミダゾー
ルのかわりに１Ｈ−イミダゾールを用い、表題の化合物
がフラッシュクロマトグラフィー精製後収率７１％で得
られる。分析データは例１３と同じである。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（ｔｌＲ−
４０５６） 例１３に記載された方法に従うが、リチウムイミダゾー
ルのかわりに１Ｈ−イミダゾールを用い、表題の化合物
がフラッシュクロマトグラフィー精製後収率７１％で得
られる。分析データは例１３と同じである。
例１８
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの抗菌活性
は、ｉｎνｉ ｔｒｏにおいてイーストおよび糸状菌の
異なる種の生長を抑制する能力により示された。この活
性はＭＩＣ値、すなわちテスト生物のｉｎ ｖｉｔｒｏ
の生長を完全に抑制するに必要な生成物の最小量として
記録した。以下のようにしてテストを行った。エタノー
ル中の抗菌剤の溶液をＤＳＴアガー（ｐＨ巳５）または
エモンサボーロ（Ｅｍｍｏｎ’ｓ ５ａｂｏｕｒａｕｄ
）デキストロースアガーで希釈し、それぞれ１０〜Ｏ，
Ｏ１ｍｃｇ／ｍｊ！または８０〜０．１６ｒｎｃｇ／ｒ
ｔの濃度にした。接種物はＩ ＸＩＯ’ ｃｆｕ／ｍｌ
に標準化し、各生物１０ｍｃｌをアガー表面に接種した
。３０℃でイーストに対し３日（ＤＳＴ）あるいは２日
（エモン）および糸状菌に対し１０日インキュベーショ
ンした。インキュベーション後、抑制ゾーンを測定し、
接種した薬剤を含まない対照と比較し、ＭＩＣ値を得た
。
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの抗菌活性
は、ｉｎνｉ ｔｒｏにおいてイーストおよび糸状菌の
異なる種の生長を抑制する能力により示された。この活
性はＭＩＣ値、すなわちテスト生物のｉｎ ｖｉｔｒｏ
の生長を完全に抑制するに必要な生成物の最小量として
記録した。以下のようにしてテストを行った。エタノー
ル中の抗菌剤の溶液をＤＳＴアガー（ｐＨ巳５）または
エモンサボーロ（Ｅｍｍｏｎ’ｓ ５ａｂｏｕｒａｕｄ
）デキストロースアガーで希釈し、それぞれ１０〜Ｏ，
Ｏ１ｍｃｇ／ｍｊ！または８０〜０．１６ｒｎｃｇ／ｒ
ｔの濃度にした。接種物はＩ ＸＩＯ’ ｃｆｕ／ｍｌ
に標準化し、各生物１０ｍｃｌをアガー表面に接種した
。３０℃でイーストに対し３日（ＤＳＴ）あるいは２日
（エモン）および糸状菌に対し１０日インキュベーショ
ンした。インキュベーション後、抑制ゾーンを測定し、
接種した薬剤を含まない対照と比較し、ＭＩＣ値を得た
。
以下の表は、ＤＳＴおよびエモン媒地における異なる生
物体に対するＵＲ−４，０５６およびビホナゾールのＭ
Ｉ Ｃ（直を示す。
物体に対するＵＲ−４，０５６およびビホナゾールのＭ
Ｉ Ｃ（直を示す。
例１９
振盪培養における５種の異なる単体の生長抑制パーセン
トラ２８ ’Ｃでインキュベーションして２４時間およ
び４８時間後に測定した。テストは以下のようにして行
った。エタノール中の抗菌剤の溶液をキミン（Ｋｉｍｍ
ｉｎｇ）のブロス（ｐＨ７）で希釈して８〜０．０６２
ｍｃｇ７ｍｌの濃度を得た。接種物のサイズは１０
ｃｆｕ／ｍ！であった。生長抑制パーセントは吸光（４
５０ｎｍ）で測定した。１−〔（２−フルオロフェニル
）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾールおよびビホナゾールに対し得られた結果を
以下の５つの表に示す。
トラ２８ ’Ｃでインキュベーションして２４時間およ
び４８時間後に測定した。テストは以下のようにして行
った。エタノール中の抗菌剤の溶液をキミン（Ｋｉｍｍ
ｉｎｇ）のブロス（ｐＨ７）で希釈して８〜０．０６２
ｍｃｇ７ｍｌの濃度を得た。接種物のサイズは１０
ｃｆｕ／ｍ！であった。生長抑制パーセントは吸光（４
５０ｎｍ）で測定した。１−〔（２−フルオロフェニル
）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾールおよびビホナゾールに対し得られた結果を
以下の５つの表に示す。
Ｃ，バラプシロシス（Ｃ，ａｒａ ５ｉｌｏｓｉｓ）Ｃ
，グイリエルモンジ （Ｃ，ｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ） Ｃ，トロピカリス （Ｃ，立」江９上国） １１Ｒ−４０５６ ビホナゾール Ｔ、グラプラク （Ｃ，わよりｒａ組） １１１’ｌ−４０５６ ビホナゾール ＵＲ−４０５６ ｔｌＲ−４０５６ ビホナゾール ビホナヅール 例２０ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよびビホ
ナゾールの抗菌活性を、ミクロプレートを用いてサボー
ゲンタマイシンブロスに希釈して測定した。抗菌剤は５
０％エタノールに希釈し４０〜０．０１５ ｍｃｇ／ｍ
ｆｌの濃度にした。接種物は、イーストでは１０７ｃｆ
ｕｆｍｆｌ、デマトフィテスには１０６ｃｆｕ／ｍｌで
あった。インキュベーションは、イーストに対し３７℃
で２日間、デマトフィテスに対しては２９℃で７日間行
った。ＭＩＣは例１８のようにして測定した。９種の生
物体で得られたＭＩＣ分布を次の表に示す。
，グイリエルモンジ （Ｃ，ｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ） Ｃ，トロピカリス （Ｃ，立」江９上国） １１Ｒ−４０５６ ビホナゾール Ｔ、グラプラク （Ｃ，わよりｒａ組） １１１’ｌ−４０５６ ビホナゾール ＵＲ−４０５６ ｔｌＲ−４０５６ ビホナゾール ビホナヅール 例２０ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよびビホ
ナゾールの抗菌活性を、ミクロプレートを用いてサボー
ゲンタマイシンブロスに希釈して測定した。抗菌剤は５
０％エタノールに希釈し４０〜０．０１５ ｍｃｇ／ｍ
ｆｌの濃度にした。接種物は、イーストでは１０７ｃｆ
ｕｆｍｆｌ、デマトフィテスには１０６ｃｆｕ／ｍｌで
あった。インキュベーションは、イーストに対し３７℃
で２日間、デマトフィテスに対しては２９℃で７日間行
った。ＭＩＣは例１８のようにして測定した。９種の生
物体で得られたＭＩＣ分布を次の表に示す。
例２１
１．婦人科錠剤
ＩＪＲ−４０５６
クエン酸
クエン酸ナトリウム
ラクトース
微結晶セルロース
ポリエチレングリコール
ソルビタルエート
ステアリン酸マグネシウム
架橋ポリビニルピロリジノン
２、 婦人科クリーム
ＬＩＲ−４０５６
ソルビタン脂肪酸エステル
ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル
人工鯨蝋
セチルステアリルアルコール
イソプロピルミリステート
ベンジルアルコール
５００■
１４０ ｍｇ
１９５■
１４ ｍｇ
２４０■
ｍｇ
５ｍｇ
５ｍｇ
２．００ｇ
２．００ｇ
１．５０ ｇ
３．００ ｇ
３．５０ｇ
１３．５０ｇ
１．０ｇｇ
クエン酸−ナトリウム
精製水
３、 皮膚クリーム
０Ｒ−４０５６
ジメチルアセトアミド
白石油エーテル
ステアリルアルコール
プロピレングリコール
ラウリル硫酸ナトリウム
メチルパラベン
精製水
４、 皮膚スプレー
ｔｌＲ−４０５６
ベンジルアルコール
ヒドロキシプロピルセルロース
イソプロパノール
噴射剤１２／１１４ （４０：６０）
０．０３ ｇ
７３．４７ｇ
１．０ｇ
２．０ｇ
２５．０ｇ
２２．０ｇ
１２．０ ｇ
１．５ｇ
０．３ｇ
３２．６ｇ
ｇ
ｇ
０ｇ
４ｇ
０ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたは
その薬学的に許容される塩。 ２、１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフ
ェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたは
その薬学的に許容される塩の製造方法であって、例えば
アセトニトリルのような極性、不活性溶媒中で、０℃か
ら溶媒が還流する間の温度において、５分〜３時間〔（
２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェ
ニル〕クロロメタンをイミダゾールまたはリチウムイミ
ダゾレートと反応させることを含んでなる方法。 ３、人および動物の真菌感染症治療用の医薬であって、
薬学的に許容される不活性賦形剤と共に抗菌有効量の１
−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル
）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬
学的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。 ４、人または動物の真菌感染症を治療するための医薬組
成物の製造における１−〔（２−フルオロフェニル）（
４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミ
ダゾールまたはその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88112239A EP0352352B1 (en) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | 1-[(2-Fluorophenyl)(4-fluorophenyl)phenylmethyl]-1H-imidazole |
| EP88112239.4 | 1988-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248569A true JPH0248569A (ja) | 1990-02-19 |
| JPH0625145B2 JPH0625145B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=8199149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63268344A Expired - Fee Related JPH0625145B2 (ja) | 1988-07-28 | 1988-10-26 | １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149707A (ja) |
| EP (1) | EP0352352B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625145B2 (ja) |
| AT (1) | ATE68486T1 (ja) |
| CA (1) | CA1327589C (ja) |
| DE (1) | DE3865675D1 (ja) |
| GR (1) | GR3002981T3 (ja) |
| MX (1) | MX9203166A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008201783A (ja) * | 1996-03-20 | 2008-09-04 | Univ Harvard | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2062941B1 (es) * | 1993-03-15 | 1995-10-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de azol activos por via oral. |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| DE10035011A1 (de) * | 2000-07-19 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N`-Carbonyldiazolen und Azolidsalzen |
| GB201903242D0 (en) * | 2019-03-11 | 2019-04-24 | Univ Durham | Synthetic retinoids for use in rar activation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
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