JPH0625145B2 - １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール - Google Patents
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾールInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は下式（Ｉ）で表される１−〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾール並びにその安定な薬学的に許容され
る塩、その製造方法、および抗菌薬剤並びに家畜病治療
用組成物に関する。
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾール並びにその安定な薬学的に許容され
る塩、その製造方法、および抗菌薬剤並びに家畜病治療
用組成物に関する。
２０年以上前に、ある種の環置換Ｎ−トリチルイミダゾ
ール（下式II）が植物病原菌および動物病原菌に対し活
性であることが開示された（ZA68/5392およびZA69/003
9）。
ール（下式II）が植物病原菌および動物病原菌に対し活
性であることが開示された（ZA68/5392およびZA69/003
9）。
多くのそのような化合物が製造され、その抗菌活性がテ
ストされた。1972年の文献（Ｋ．Ｈ．Ｂｃｈｅｌ，W.
Draber,E.Regel,およびM.Plemple,Arzneim.Forsch.197
2,22,1260-1272）は、そのような化合物の112種の物理
的および薬学的データを集めている。
ストされた。1972年の文献（Ｋ．Ｈ．Ｂｃｈｅｌ，W.
Draber,E.Regel,およびM.Plemple,Arzneim.Forsch.197
2,22,1260-1272）は、そのような化合物の112種の物理
的および薬学的データを集めている。
すでに公知の市販の抗菌化合物の有効性にもかかわら
ず、この分野の研究はまだとても活発である。真菌感染
症、特に古い化合物に対し抵抗性を有するようになった
種が原因のものを克服するため、新規化合物（ミコナゾ
ール、エコナゾール…）および特にビフォナゾール（１
−〔（４−ビフェニル）−フェニルメチル〕−１Ｈ−イ
ミダゾールが市場に提供されている。そのような感染症
は、特に大きな町および病院において重大な問題であ
る。
ず、この分野の研究はまだとても活発である。真菌感染
症、特に古い化合物に対し抵抗性を有するようになった
種が原因のものを克服するため、新規化合物（ミコナゾ
ール、エコナゾール…）および特にビフォナゾール（１
−〔（４−ビフェニル）−フェニルメチル〕−１Ｈ−イ
ミダゾールが市場に提供されている。そのような感染症
は、特に大きな町および病院において重大な問題であ
る。
すべてのジフルオロ置換Ｎ−トリチルイミダゾール（１
つのフェニル環で置換したものおよび２個の異なるフェ
ニル基で置換したもの両方）は、最初の特許（ZA68/539
2）の一般式に含まれるが、そのどれも実際に製造され
ずおよび／またはその場合にテストされなかった。Arzn
eim.Forsch.に引用された文献に従い、1972年には抗菌
剤としてはどのジフオロ置換化合物も知られていなかっ
た。
つのフェニル環で置換したものおよび２個の異なるフェ
ニル基で置換したもの両方）は、最初の特許（ZA68/539
2）の一般式に含まれるが、そのどれも実際に製造され
ずおよび／またはその場合にテストされなかった。Arzn
eim.Forsch.に引用された文献に従い、1972年には抗菌
剤としてはどのジフオロ置換化合物も知られていなかっ
た。
１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾールは異なるフェニル環でジフオロ置
換した唯一のＮ−トリチルイミダゾールである。この化
合物は特許（EP 165,777）に記載されているが、エスト
ロゲンによる病気（特に乳癌）の予防用であり、本発明
とは関係ない。
−１Ｈ−イミダゾールは異なるフェニル環でジフオロ置
換した唯一のＮ−トリチルイミダゾールである。この化
合物は特許（EP 165,777）に記載されているが、エスト
ロゲンによる病気（特に乳癌）の予防用であり、本発明
とは関係ない。
異なるフェニル環で二置換したある種のジクロロあるい
はクロロフルオロＮ−トリチルイミダゾールは公知であ
るが、その抗菌活性をテストしたものは少ない（Arznei
m.Forsch.の引例参照）。モノ、ジおよびトリ置換Ｎ−
トリチルイミダゾールの定量的構造活性関係の研究を試
みによる抗菌活性の原因の構造因子を明らかにすること
は失敗した。従って、特定の二置換化合物がどれほど活
性であるかを予言することはできない。吸収の容易さお
よび／または低毒性のような他の予言できない特性も治
療活性全体に重要な役割をはたす。最後に、新規化合物
は驚くべきことに、特定の菌種に対し活性であり、ある
種の病気において他の周知の化合物より利点がある。
はクロロフルオロＮ−トリチルイミダゾールは公知であ
るが、その抗菌活性をテストしたものは少ない（Arznei
m.Forsch.の引例参照）。モノ、ジおよびトリ置換Ｎ−
トリチルイミダゾールの定量的構造活性関係の研究を試
みによる抗菌活性の原因の構造因子を明らかにすること
は失敗した。従って、特定の二置換化合物がどれほど活
性であるかを予言することはできない。吸収の容易さお
よび／または低毒性のような他の予言できない特性も治
療活性全体に重要な役割をはたす。最後に、新規化合物
は驚くべきことに、特定の菌種に対し活性であり、ある
種の病気において他の周知の化合物より利点がある。
抗菌剤として置換Ｎ−トリチルイミダゾールに関して考
えると、過去において多くの選択発明が行われたことが
理解できる。特許はある種の特定の化合物に対して認め
られた。従って、例えば１−〔（２−クロロフェニル）
（２′−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イ
ミダゾールはそれ自体特許された（US 4,052,409）、し
かしそのような化合物はすでにZA68/5392にクレイムさ
れていた。
えると、過去において多くの選択発明が行われたことが
理解できる。特許はある種の特定の化合物に対して認め
られた。従って、例えば１−〔（２−クロロフェニル）
（２′−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イ
ミダゾールはそれ自体特許された（US 4,052,409）、し
かしそのような化合物はすでにZA68/5392にクレイムさ
れていた。
我々は、異なるフェニル環で置換したジフルオロＮ−ト
リチルイミダゾール（下式III）の抗菌活性が十分示さ
れていないと考えた（そのいずれも公知ではなくあるい
はテストされておらず、トリフルオロ置換化合物のみが
テストされたが活性は示されていない）。
リチルイミダゾール（下式III）の抗菌活性が十分示さ
れていないと考えた（そのいずれも公知ではなくあるい
はテストされておらず、トリフルオロ置換化合物のみが
テストされたが活性は示されていない）。
従って、我々は以下の新規化合物を製造しテストした。
１−〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
5），１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロ
フェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR
-4056），１−〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4057），１−
〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4058），
および１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメ
チル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4059，EP 165,777に
記載されたが確認データあるいは製造説明が示されてい
ない）。本発明の例は、これら５種の化合物を良好な収
率で製造するための詳細な方法を提供する。
１−〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
5），１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロ
フェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR
-4056），１−〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニ
ルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4057），１−
〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4058），
および１−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメ
チル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-4059，EP 165,777に
記載されたが確認データあるいは製造説明が示されてい
ない）。本発明の例は、これら５種の化合物を良好な収
率で製造するための詳細な方法を提供する。
我々の予備テストにおいて、これら５種の化合物すべて
が抗菌活性を示した。しかし、驚くべきことに、１種の
み、すなわち本発明の主題である１−〔（２−フルオロ
フェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（Ｉ）あるいはUR-4056のみが良
好な許容度（DL50＝691mg/kgマウス）、良好な油溶性
（logP＝3.09オクタノール−水中）および適当な薬動態
と共にある種に対しとても良好な活性を示した。
が抗菌活性を示した。しかし、驚くべきことに、１種の
み、すなわち本発明の主題である１−〔（２−フルオロ
フェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（Ｉ）あるいはUR-4056のみが良
好な許容度（DL50＝691mg/kgマウス）、良好な油溶性
（logP＝3.09オクタノール−水中）および適当な薬動態
と共にある種に対しとても良好な活性を示した。
UR-4056の驚くべき良好な抗菌活性は、最近開発された
市販抗菌化合物であるビホナゾールと比較した場合、よ
りすぐれていると評価できる。例18〜20は、UR-4056が
多くの例においてビホナゾールより能力が高いことを示
す比較テストを示している。
市販抗菌化合物であるビホナゾールと比較した場合、よ
りすぐれていると評価できる。例18〜20は、UR-4056が
多くの例においてビホナゾールより能力が高いことを示
す比較テストを示している。
１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールの適当な薬
学的に許容される塩は、生理学的に許容される無機およ
び有機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸（塩化水素、
臭化水素…）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸…）、燐酸、モノ、ジおよびトリヒド
ロキシカルボン酸（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アルコルビン酸…）
等より得られるものである。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールの適当な薬
学的に許容される塩は、生理学的に許容される無機およ
び有機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸（塩化水素、
臭化水素…）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸…）、燐酸、モノ、ジおよびトリヒド
ロキシカルボン酸（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アルコルビン酸…）
等より得られるものである。
薬学的に許容される不活性賦形剤とは、固体、半固体あ
るいは液体希釈剤、充填剤およびあらゆる種類の配合助
剤と理解される。１−〔（２−フルオロフェニル）（４
−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダ
ゾールを含む錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳濁液、座薬、ペースト、軟膏、ゲルクリーム、ロ
ーション、粉末およびスプレーが可能な薬剤として記載
される。
るいは液体希釈剤、充填剤およびあらゆる種類の配合助
剤と理解される。１−〔（２−フルオロフェニル）（４
−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダ
ゾールを含む錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁
液、乳濁液、座薬、ペースト、軟膏、ゲルクリーム、ロ
ーション、粉末およびスプレーが可能な薬剤として記載
される。
本発明はさらに、人あるいは動物の真菌感染染症を治療
するための薬剤の製造における１−〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾールあるいはその薬学的に許容される塩
の使用に関する。
するための薬剤の製造における１−〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−
１Ｈ−イミダゾールあるいはその薬学的に許容される塩
の使用に関する。
薬学的に許容される担体と混合した本発明の化合物は、
錠剤、カプセル、コート錠剤、シロップ、溶液、粉末等
の形状で人および動物に経口で、オブラム、膣錠剤、軟
膏、クリーム、ペッサリー、ローション等の形状で１日
投与量８〜500、好ましくは30〜250mg/kg体重で膣−子
宮内経路で、およびクリーム、ローション、軟膏、乳濁
液、溶液、シャンプー、粉末、ゲル、等の形状で0.1〜
５％の濃度で局所的ルートで投与してもよい。しかし、
特に治療する患者の状態および体重、病気の性質および
ひどさ、組成物の性質、投与経路、投与の時間および間
隔によって投与量を変えることも必要である。ある場合
は、上記の量未満でも十分であり、他の場合には上限を
越えなければならない。最適な投与量および投与方法は
熟練者により決定されるべきである。例２１は最も好ま
しい薬剤形状を示している。
錠剤、カプセル、コート錠剤、シロップ、溶液、粉末等
の形状で人および動物に経口で、オブラム、膣錠剤、軟
膏、クリーム、ペッサリー、ローション等の形状で１日
投与量８〜500、好ましくは30〜250mg/kg体重で膣−子
宮内経路で、およびクリーム、ローション、軟膏、乳濁
液、溶液、シャンプー、粉末、ゲル、等の形状で0.1〜
５％の濃度で局所的ルートで投与してもよい。しかし、
特に治療する患者の状態および体重、病気の性質および
ひどさ、組成物の性質、投与経路、投与の時間および間
隔によって投与量を変えることも必要である。ある場合
は、上記の量未満でも十分であり、他の場合には上限を
越えなければならない。最適な投与量および投与方法は
熟練者により決定されるべきである。例２１は最も好ま
しい薬剤形状を示している。
本発明に従い、式IIIの化合物、特に１−〔（２−フル
オロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾールは下記の三段階で得られる。
オロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾールは下記の三段階で得られる。
１）カルボニル形成 ａ）方法Ａ ｂ）方法Ｂ ２）塩化物の形成 ３）最終生成物の製造 第１工程の方法Ａにより、ジフルオロベンゾフェノン
（IV）は臭化フェニルマグネシウム（Ｖ）と反応しカビ
ノール（VI）となる。この反応は０℃からこの混合物を
還流する温度の間の温度において、エーテル性溶媒、例
えばジエチルエーテル中で、またはエーテル性溶媒と炭
化水素、例えばベンゼンあるいはトルエンとの混合物中
で行われる。未反応出発物質は水スラリーの蒸留（100
℃）により分離され、得られるカルビノールは精製しな
いで次の工程で用いてよい。
（IV）は臭化フェニルマグネシウム（Ｖ）と反応しカビ
ノール（VI）となる。この反応は０℃からこの混合物を
還流する温度の間の温度において、エーテル性溶媒、例
えばジエチルエーテル中で、またはエーテル性溶媒と炭
化水素、例えばベンゼンあるいはトルエンとの混合物中
で行われる。未反応出発物質は水スラリーの蒸留（100
℃）により分離され、得られるカルビノールは精製しな
いで次の工程で用いてよい。
この他に、カルビノール（VI）は方法Ｂにより、すなわ
ちモノフルオロベンゾフェノン（VII）および臭化フル
オロフェニルマグネシウム（VIII）を用いて得られる。
この方法の収率はわずかに劣るが、出発ジフルオロベン
ゾフェノンが市販入手できず、製造困難である場合、利
点が大きい。この方法の実験条件は方法Ａと同じであ
る。
ちモノフルオロベンゾフェノン（VII）および臭化フル
オロフェニルマグネシウム（VIII）を用いて得られる。
この方法の収率はわずかに劣るが、出発ジフルオロベン
ゾフェノンが市販入手できず、製造困難である場合、利
点が大きい。この方法の実験条件は方法Ａと同じであ
る。
第２工程において、カルビノール（VI）を溶媒の存在下
（あるいは非存在下）塩化チオニルと共に加熱し、相当
する塩化物（IX）を得る。この化合物を単離し特性を決
定する、または次の工程に用いる。
（あるいは非存在下）塩化チオニルと共に加熱し、相当
する塩化物（IX）を得る。この化合物を単離し特性を決
定する、または次の工程に用いる。
最後の工程において、中間体（IX）を極性溶媒、例えば
アセトニトリル中、０℃〜４０℃の温度でイミダゾール
のリチウム塩と反応させ、最終生成物（III）を得る。
この反応は即時であり、加熱する必要はない。従来技術
（Arzneim.Forsch.1972,22,1260）により、イミダゾー
ル自身は構造的に同じ塩化物と反応するが、加熱および
長時間必要である。従って、本明細書に記載の方法によ
り、より速くおよびきれいに式（III）の化合物が製造
される。リチウムイミダゾレートは、イミダゾールとリ
チウム塩基、例えばｎ−ブチルリチウムであるいは水酸
化リチウムとの反応により製造することが都合がよい。
アセトニトリル中、０℃〜４０℃の温度でイミダゾール
のリチウム塩と反応させ、最終生成物（III）を得る。
この反応は即時であり、加熱する必要はない。従来技術
（Arzneim.Forsch.1972,22,1260）により、イミダゾー
ル自身は構造的に同じ塩化物と反応するが、加熱および
長時間必要である。従って、本明細書に記載の方法によ
り、より速くおよびきれいに式（III）の化合物が製造
される。リチウムイミダゾレートは、イミダゾールとリ
チウム塩基、例えばｎ−ブチルリチウムであるいは水酸
化リチウムとの反応により製造することが都合がよい。
以下の例は、さらに本発明を説明する。
例１ 〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）
フェニル〕カルビノール オーブンで乾燥した１のフラスコに、マグネシウム削
り屑（2.91ｇ、0.12mol）および無水エーテル（５０ｍ
）を加えた。次いで無水エーテル（５０ｍ）中１−
ブロモ−２−フルオロベンゼン（20.12ｇ，0.115mol）
を含む溶液を、激しく撹拌しながら混合物の温和な還流
をおこす速度でゆっくり加えた。添加終了後、この反応
混合物を還流温度で１時間撹拌し、５〜１０℃に冷却し
た。無水ベンゼン（５０ｍ）中２−フルオロベンゾフ
ェノン（20.0ｇ，0.1mol）を含む溶液を加え、この混合
物を６時間還流に加熱した。反応体を室温に冷却し、氷
と１Ｎの塩酸の混合物に注意深く加えた。３０分間撹拌
後、有機相を分離し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、次いで水洗した。溶媒を回転蒸発器で除去した。水
を加え、この化合物を100℃に加熱し（１５時間）、未
反応出発物質を含む水を蒸発させた。この混合物を室温
に冷却し、水をデカントした。ＴＬＣ分析により純粋で
ある得られる白色固体を五酸化燐で乾燥し、これ以上精
製しないで次の工程で用いた。分析のため、エーテル−
石油エーテルからサンプルを再結晶させ、白色の結晶固
体を得た。
フェニル〕カルビノール オーブンで乾燥した１のフラスコに、マグネシウム削
り屑（2.91ｇ、0.12mol）および無水エーテル（５０ｍ
）を加えた。次いで無水エーテル（５０ｍ）中１−
ブロモ−２−フルオロベンゼン（20.12ｇ，0.115mol）
を含む溶液を、激しく撹拌しながら混合物の温和な還流
をおこす速度でゆっくり加えた。添加終了後、この反応
混合物を還流温度で１時間撹拌し、５〜１０℃に冷却し
た。無水ベンゼン（５０ｍ）中２−フルオロベンゾフ
ェノン（20.0ｇ，0.1mol）を含む溶液を加え、この混合
物を６時間還流に加熱した。反応体を室温に冷却し、氷
と１Ｎの塩酸の混合物に注意深く加えた。３０分間撹拌
後、有機相を分離し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、次いで水洗した。溶媒を回転蒸発器で除去した。水
を加え、この化合物を100℃に加熱し（１５時間）、未
反応出発物質を含む水を蒸発させた。この混合物を室温
に冷却し、水をデカントした。ＴＬＣ分析により純粋で
ある得られる白色固体を五酸化燐で乾燥し、これ以上精
製しないで次の工程で用いた。分析のため、エーテル−
石油エーテルからサンプルを再結晶させ、白色の結晶固
体を得た。
mp：108〜110℃；IR(KBr)：3584,3470,3059,1609,1585,
1481,1445,1434,1348,1270,755,699cm-1。
1481,1445,1434,1348,1270,755,699cm-1。
C19H14F2Oから計算した元素分析：Ｃ 77.01％；Ｈ 4.
76％；Ｆ 12.82％であった。実測値：Ｃ 77.00％；Ｈ
4.90％；Ｆ 12.40％。
76％；Ｆ 12.82％であった。実測値：Ｃ 77.00％；Ｈ
4.90％；Ｆ 12.40％。
例２ 〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕カルビノール例１に記載された方法に従う
が、臭化フェニルマグネシウムを２，４′−ジフルオロ
ベンゾフェノンと反応させ、表題の化合物が収率９７％
で得られた。分析サンプルを再結晶により得た。
フェニル〕カルビノール例１に記載された方法に従う
が、臭化フェニルマグネシウムを２，４′−ジフルオロ
ベンゾフェノンと反応させ、表題の化合物が収率９７％
で得られた。分析サンプルを再結晶により得た。
mp：86.4〜86.8℃；IR(KBr)ν：3591,3465,3077,1597,1
575,1502,1481,1445,1337,1269,1224,836,759cm-1。
575,1502,1481,1445,1337,1269,1224,836,759cm-1。
C19H14F2Oから計算した元素分析：Ｃ 77.01％；Ｈ 4.
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 77.22％；Ｈ 4.28
％；Ｆ 12.70％。
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 77.22％；Ｈ 4.28
％；Ｆ 12.70％。
例３ 〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニル〕カルビノー
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化３−フルオロフェ
ニルマグネシウムを３−フルオロベンゾフェノンと反応
させ、表題の化合物が収率９７％で得られた。分析サン
プルは再結晶により得た。
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化３−フルオロフェ
ニルマグネシウムを３−フルオロベンゾフェノンと反応
させ、表題の化合物が収率９７％で得られた。分析サン
プルは再結晶により得た。
mp：114〜116℃；IR(KBr)ν：3572,3459,3061,1585,148
1,1435,1232,786,755,699cm-1。
1,1435,1232,786,755,699cm-1。
C19H14F2Oから計算した元素分析：Ｃ 77.01％；Ｈ 4.
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 76.97％；Ｈ 5.25
％；Ｆ 12.51％。
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 76.97％；Ｈ 5.25
％；Ｆ 12.51％。
例４ 〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕カルビノール 例１に記載された方法に従うが、臭化４−フルオロフェ
ニルマグネシウムおよび３−フルオロベンゾフェノンを
用いて、表題の化合物が収率９０％で得られた。分析サ
ンプルは再結晶により製造した。
フェニル〕カルビノール 例１に記載された方法に従うが、臭化４−フルオロフェ
ニルマグネシウムおよび３−フルオロベンゾフェノンを
用いて、表題の化合物が収率９０％で得られた。分析サ
ンプルは再結晶により製造した。
mp：85〜92℃；IR(KBr)ν：3580,3445,3057,1607,1597,
1585,1500,1479,1435,1230,821,699cm-1。
1585,1500,1479,1435,1230,821,699cm-1。
C19H14F2Oから計算した元素分析：Ｃ 77.01％；Ｈ 4.
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 76.11％；Ｈ 5.01
％；Ｆ 12.63％。
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 76.11％；Ｈ 5.01
％；Ｆ 12.63％。
例５ 〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニル〕カルビノー
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化フェニルマグネシ
ウムおよび４，４′−ジフルオロベンゾフェノンを用い
て、表題の化合物が収率８４％で得られた。分析サンプ
ルは再結晶により製造した。
ル 例１に記載された方法に従うが、臭化フェニルマグネシ
ウムおよび４，４′−ジフルオロベンゾフェノンを用い
て、表題の化合物が収率８４％で得られた。分析サンプ
ルは再結晶により製造した。
mp：90〜93℃；IR(KBr)ν：3469,3058,1599,1503,1234,
1158,1010,832,699cm-1。
1158,1010,832,699cm-1。
C19H14F2Oから計算した元素分析：Ｃ 77.01％；Ｈ 4.
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 77.11％；Ｈ 5.01
％；Ｆ 12.63％。
76％；Ｆ 12.82％。実測値：Ｃ 77.11％；Ｈ 5.01
％；Ｆ 12.63％。
例６ 〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン （２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）フ
ェニルカルビノール（20ｇ，67.5mol）（例１より入
手）を含む冷却した（０℃）フラスコに塩化チオニル
（12.82ｇ，108mmol）を激しく撹拌しながらゆっくり加
えた。反応が開始したら（ガス発生）、残りの塩化チオ
ニルを１度に加え、この反応混合物を加熱し４時間還流
した。揮発物を真空下除去し、残っている少量の塩化チ
オニルをトルエン（２ｘ）との共沸蒸留により除去し
た。得られる残留物を石油エーテルに溶解し、−２０℃
に冷却することにより沈澱させる。固体を濾過し、乾燥
し、わずかにクリーム色の固体の表題の化合物を得た
（18.1ｇ，85％）。
フェニル〕クロロメタン （２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）フ
ェニルカルビノール（20ｇ，67.5mol）（例１より入
手）を含む冷却した（０℃）フラスコに塩化チオニル
（12.82ｇ，108mmol）を激しく撹拌しながらゆっくり加
えた。反応が開始したら（ガス発生）、残りの塩化チオ
ニルを１度に加え、この反応混合物を加熱し４時間還流
した。揮発物を真空下除去し、残っている少量の塩化チ
オニルをトルエン（２ｘ）との共沸蒸留により除去し
た。得られる残留物を石油エーテルに溶解し、−２０℃
に冷却することにより沈澱させる。固体を濾過し、乾燥
し、わずかにクリーム色の固体の表題の化合物を得た
（18.1ｇ，85％）。
mp：69.2〜71.6℃；IR(KBr)ν：3110,1638,1618,1512,1
475,1300,1258,788,770cm-1。
475,1300,1258,788,770cm-1。
Ｃ１９Ｈ１３ＣＦ２から計算した元素分析：Ｃ 72.5
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.62％；Ｈ 4.04％；Ｃ 11.42％；Ｆ 1
1.90％。
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.62％；Ｈ 4.04％；Ｃ 11.42％；Ｆ 1
1.90％。
例７ 〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例２で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８３％で得られた。
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例２で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８３％で得られた。
mp：65.2〜65.7℃；IR(KBr)ν：3054,1603,1574,1502,1
480,1442,1228,1162,838,759cm-1。
480,1442,1228,1162,838,759cm-1。
Ｃ１９Ｈ１３ＣＦ２から計算した元素分析：Ｃ 72.5
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.73％；Ｈ 4.36％；Ｃ 10.86％；Ｆ 1
1.98％。
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.73％；Ｈ 4.36％；Ｃ 10.86％；Ｆ 1
1.98％。
例８ 〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン 例６に記載された方法に従うが、例３で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率９３％で得られた。
ン 例６に記載された方法に従うが、例３で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率９３％で得られた。
mp：70〜73℃；IR(KBr)ν：3080,1621,1598,1495,1450,
1250,780,750cm-1。
1250,780,750cm-1。
Ｃ１９Ｈ１３ＣＦ２から計算した元素分析：Ｃ 72.5
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 71.95％；Ｈ 4.26％；Ｃ 11.24％；Ｆ 1
1.83％。
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 71.95％；Ｈ 4.26％；Ｃ 11.24％；Ｆ 1
1.83％。
例９ 〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例４で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８０％で得られた。
フェニル〕クロロメタン 例６に記載された方法に従うが、例４で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率８０％で得られた。
mp：59.8〜61.8℃；IR(KBr)ν：3061,1606,1587,1503,1
482,1443,1435,1236,1162,780,744,697cm-1。
482,1443,1435,1236,1162,780,744,697cm-1。
Ｃ１９Ｈ１３ＣＦ２から計算した元素分析：Ｃ 72.5
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 71.41％；Ｈ 3.96％；Ｃ 10.59％；Ｆ 1
1.96％。
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 71.41％；Ｈ 3.96％；Ｃ 10.59％；Ｆ 1
1.96％。
例１０ 〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン 例６に記載された方法に従うが、例５で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率７１％で得られた。
ン 例６に記載された方法に従うが、例５で得られたカルビ
ノールを用いて表題の化合物が収率７１％で得られた。
mp：45〜47℃；IR(KBr)ν：3080,1660,1610,1515,1235,
845,570cm-1。
845,570cm-1。
Ｃ１９Ｈ１３ＣＦ２から計算した元素分析：Ｃ 72.5
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.52％；Ｈ 4.46％；Ｃ 10.76％；Ｆ 1
2.41％。
0％；Ｈ 4.16％；Ｃ 11.26％；Ｆ 12.07％。実測
値：Ｃ 72.52％；Ｈ 4.46％；Ｃ 10.76％；Ｆ 1
2.41％。
例１１ リチウムイミダゾール ａ）イミダゾールおよびｎ−ブチルリチウムより乾燥テ
トラヒドロフラン（100ｍ）中のイミダゾール（1.56
ｇ，22.9mol）冷却（−６０℃）溶液にヘキサン（14ｍ
，22.9mol）中のｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍ溶液を加
えた。この混合物をゆっくり室温に温め、白色沈殿を形
成させた。このスラリーを1.5時間撹拌し、次いで０℃
に冷却し濾過した。得られる白色固体を真空下乾燥し
（P2O5，50℃，18時間）、生成物1.66ｇ（98％）得た。
この物質は吸湿性であり、デシケーター内で貯蔵しなけ
ればならない。それにもかかわらず、その後の反応の収
率は湿気の存在に影響されないようである。
トラヒドロフラン（100ｍ）中のイミダゾール（1.56
ｇ，22.9mol）冷却（−６０℃）溶液にヘキサン（14ｍ
，22.9mol）中のｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍ溶液を加
えた。この混合物をゆっくり室温に温め、白色沈殿を形
成させた。このスラリーを1.5時間撹拌し、次いで０℃
に冷却し濾過した。得られる白色固体を真空下乾燥し
（P2O5，50℃，18時間）、生成物1.66ｇ（98％）得た。
この物質は吸湿性であり、デシケーター内で貯蔵しなけ
ればならない。それにもかかわらず、その後の反応の収
率は湿気の存在に影響されないようである。
IR(KBr)ν：3417,3121,3017,2914,2823,2793,2697,261
4,2539,1495,1429,1326,1262,1055,936cm-1。
4,2539,1495,1429,1326,1262,1055,936cm-1。
ｂ）イミダゾールおよび水酸化リチウムより 水（５０ｍ）中にイミダゾール（6.8ｇ，0.1mol）お
よび水酸化リチウム−水和物（4.19ｇ，0.1mol）を含む
溶液を回転蒸発器で放散した。エタノールを加え、この
混合物を残留水を除くため再び濃縮した。得られた白色
固体を真空下乾燥し（50℃、P2O5，12時間）、不定の量
の水を含む生成物7.83ｇ得た。前記ケースのように、こ
の化合物において水の存在は次の工程の収率に影響を及
ぼさない。
よび水酸化リチウム−水和物（4.19ｇ，0.1mol）を含む
溶液を回転蒸発器で放散した。エタノールを加え、この
混合物を残留水を除くため再び濃縮した。得られた白色
固体を真空下乾燥し（50℃、P2O5，12時間）、不定の量
の水を含む生成物7.83ｇ得た。前記ケースのように、こ
の化合物において水の存在は次の工程の収率に影響を及
ぼさない。
例１２ １−〔（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
5） アセトニトリル（１５ｍ）中の〔（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン（５ｇ，16.87mol）（例６で得た）の溶液に、わずか
に温度を上げて（４０℃）得られるリチウムイミダゾー
ル（1.37ｇ，18.5mmol）を加えた。この混合物を室温で
２時間撹拌し、冷水に加えた。得られる固体を濾過し、
中性pHまで水洗し、乾燥し、白色固体の生成物を得た
（5.61ｇ，96％）。ＴＬＣ分析により、すでに塩化物に
存在していたであろうカルビノールが少量検出された。
分析サンプルはアセトニトリルからの再結晶により得
た。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
5） アセトニトリル（１５ｍ）中の〔（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメタ
ン（５ｇ，16.87mol）（例６で得た）の溶液に、わずか
に温度を上げて（４０℃）得られるリチウムイミダゾー
ル（1.37ｇ，18.5mmol）を加えた。この混合物を室温で
２時間撹拌し、冷水に加えた。得られる固体を濾過し、
中性pHまで水洗し、乾燥し、白色固体の生成物を得た
（5.61ｇ，96％）。ＴＬＣ分析により、すでに塩化物に
存在していたであろうカルビノールが少量検出された。
分析サンプルはアセトニトリルからの再結晶により得
た。
mp：145〜148℃；IR(KBr)ν：3429,3064,1669,1587,148
2,1445,1276,1230,1209,1072,752cm-1。
2,1445,1276,1230,1209,1072,752cm-1。
C22H16F2N2から計算した元素分析：Ｃ 76.28％；Ｈ
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ76.56
％；Ｈ 4.69％；Ｎ 7.98％；Ｆ 10.35％。
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ76.56
％；Ｈ 4.69％；Ｎ 7.98％；Ｆ 10.35％。
例１３ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
6） 例１２に記載された方法に従うが、〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例７で得た）を用い、表題の生成物を収率９９％
で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
6） 例１２に記載された方法に従うが、〔（２−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例７で得た）を用い、表題の生成物を収率９９％
で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
mp：164〜167℃；IR(KBr)ν：3118,1601,1574,1504,148
1,1443,1225,1165,1075,831,819,758cm-1。
1,1443,1225,1165,1075,831,819,758cm-1。
C22H16F2N2から計算した元素分析：Ｃ 76.28％；Ｈ
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.06
％；Ｈ 4.63％；Ｎ 8.02％；Ｆ 10.92％。
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.06
％；Ｈ 4.63％；Ｎ 8.02％；Ｆ 10.92％。
例１４ １−〔ビス（３−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（UR-4057） 例１２に記載された方法に従うが、〔ビス（３−フルオ
ロフェニル）フェニル〕クロロメタン（例８で得た）を
用い、表題の生成物を収率９４％で得た。アセトニトリ
ルからの再結晶により分析サンプルを得た。
−１Ｈ−イミダゾール（UR-4057） 例１２に記載された方法に従うが、〔ビス（３−フルオ
ロフェニル）フェニル〕クロロメタン（例８で得た）を
用い、表題の生成物を収率９４％で得た。アセトニトリ
ルからの再結晶により分析サンプルを得た。
mp：165〜167℃；IR(KBr)ν：3067,1607,1586,1480,143
1,1273,1229,1209,1073,786,750,699cm-1。
1,1273,1229,1209,1073,786,750,699cm-1。
C22H16F2N2から計算した元素分析：Ｃ 76.28％；Ｈ
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.84
％；Ｈ 4.81％；Ｎ 8.09％；Ｆ 10.71％。
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.84
％；Ｈ 4.81％；Ｎ 8.09％；Ｆ 10.71％。
例１５ １−〔（３−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
8） 例１２に記載された方法に従うが、〔（３−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例９で得た）を用い、表題の生成物を収率100％
で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
8） 例１２に記載された方法に従うが、〔（３−フルオロフ
ェニル）（４−フルオロフェニル）フェニル〕クロロメ
タン（例９で得た）を用い、表題の生成物を収率100％
で得た。アセトニトリルからの再結晶により分析サンプ
ルを得た。
mp：138〜141℃；IR(KBr)ν：3063,1610,1600,1586,150
0,1480,1441,1233,1207,1161,1070,900,815,752,697cm
-1。
0,1480,1441,1233,1207,1161,1070,900,815,752,697cm
-1。
C22H16F2N2から計算した元素分析：Ｃ 76.28％；Ｈ
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.56
％；Ｈ 4.92％；Ｎ 7.99％；Ｆ 10.81％。
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.56
％；Ｈ 4.92％；Ｎ 7.99％；Ｆ 10.81％。
例１６ １−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
−１Ｈ−イミダゾール（UR-4059） 例１２に記載された方法に従うが、〔ビス（４−フルオ
ロフェニル）フェニル〕クロロメタン（例１０で得た）
を用い、表題の生成物を収率９２％で得た。アセトニト
リルからの再結晶により分析サンプルを得た。
−１Ｈ−イミダゾール（UR-4059） 例１２に記載された方法に従うが、〔ビス（４−フルオ
ロフェニル）フェニル〕クロロメタン（例１０で得た）
を用い、表題の生成物を収率９２％で得た。アセトニト
リルからの再結晶により分析サンプルを得た。
mp：135〜138℃；IR(KBr)ν：3106,3056,3042,1599,150
5,1239,1229,1214,1168,1109,1076,824,747,703cm-1。
5,1239,1229,1214,1168,1109,1076,824,747,703cm-1。
C22H16F2N2から計算した元素分析：Ｃ 76.28％；Ｈ
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.28
％；Ｈ 4.67％；Ｎ 7.89％；Ｆ 10.21％。
4.66％；Ｎ 8.08％；Ｆ 10.97％。実測値：Ｃ 76.28
％；Ｈ 4.67％；Ｎ 7.89％；Ｆ 10.21％。
例１７ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
6） 例１３に記載された方法に従うが、リチウムイミダゾー
ルのかわりに１Ｈ−イミダゾールを用い、表題の化合物
がフラッシュクロマトグラフィー精製後収率７１％で得
られる。分析データは例１３と同じである。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾール（UR-405
6） 例１３に記載された方法に従うが、リチウムイミダゾー
ルのかわりに１Ｈ−イミダゾールを用い、表題の化合物
がフラッシュクロマトグラフィー精製後収率７１％で得
られる。分析データは例１３と同じである。
例１８ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールの抗菌活性
は、in vitroにおいてイーストおよび糸状菌の異なる種
の生長を抑制する能力により示された。この活性はＭＩ
Ｃ値、すなわちテスト生物のin vitroの生長を完全に抑
制するに必要な生成物の最小量として記録した。以下の
ようにしてテストを行った。エタノール中の抗菌剤の溶
液をＤＳＴアガー（pH6.5）またはエモンサボーロー（E
mmon's Sabouraud）デキストロースアガーで希釈し、そ
れぞれ10〜0.01mcg／ｍまたは80〜0.16mcg／ｍの濃
度にした。接種物は１×105cfu／ｍに標準化し、各生
物１０mclをアガー表面に接種した。３０℃でイースト
に対し３日（ＤＳＴ）あるいは２日（エモン）および糸
状菌に対し１０日インキュベーションした。インキュベ
ーション後、抑制ゾーンを測定し、接種した薬剤を含ま
ない対照と比較し、ＭＩＣ値を得た。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールの抗菌活性
は、in vitroにおいてイーストおよび糸状菌の異なる種
の生長を抑制する能力により示された。この活性はＭＩ
Ｃ値、すなわちテスト生物のin vitroの生長を完全に抑
制するに必要な生成物の最小量として記録した。以下の
ようにしてテストを行った。エタノール中の抗菌剤の溶
液をＤＳＴアガー（pH6.5）またはエモンサボーロー（E
mmon's Sabouraud）デキストロースアガーで希釈し、そ
れぞれ10〜0.01mcg／ｍまたは80〜0.16mcg／ｍの濃
度にした。接種物は１×105cfu／ｍに標準化し、各生
物１０mclをアガー表面に接種した。３０℃でイースト
に対し３日（ＤＳＴ）あるいは２日（エモン）および糸
状菌に対し１０日インキュベーションした。インキュベ
ーション後、抑制ゾーンを測定し、接種した薬剤を含ま
ない対照と比較し、ＭＩＣ値を得た。
以下の表は、ＤＳＴおよびエモン媒地における異なる生
物体に対するUR-4056およびビホナゾールのＭＩＣ値を
示す。
物体に対するUR-4056およびビホナゾールのＭＩＣ値を
示す。
例１９ 振盪培養における５種の異なる単体の生長抑制パーセン
トを２８℃でインキュベーションして２４時間および４
８時間後に測定した。テストは以下のようにして行っ
た。エタノール中の抗菌剤の溶液をキミン（Kimming）
のブロス（pH7）で希釈した８〜0.062mcg／ｍの濃度
を得た。接種物のサイズは１０３cfu／ｍであった。
生長抑制パーセントは吸光（450nm）で測定した。１−
〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよびビホナゾ
ールに対し得られた結果を以下の５つの表に示す。
トを２８℃でインキュベーションして２４時間および４
８時間後に測定した。テストは以下のようにして行っ
た。エタノール中の抗菌剤の溶液をキミン（Kimming）
のブロス（pH7）で希釈した８〜0.062mcg／ｍの濃度
を得た。接種物のサイズは１０３cfu／ｍであった。
生長抑制パーセントは吸光（450nm）で測定した。１−
〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよびビホナゾ
ールに対し得られた結果を以下の５つの表に示す。
例２０ １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよびビホ
ナゾールの抗菌活性を、ミクロプレートを用いてサボー
ゲンタマイシンブロスに希釈して測定した。抗菌剤は５
０％エタノールに希釈し40〜0.015mcg／ｍの濃度にし
た。接種物は、イーストでは１０７cfu／ｍ、デマト
フィテスには１０６cfu／ｍであった。インキュベー
ションは、イーストに対し３７℃で２日間、デマトフィ
テスに対しては２９℃で７日間行った。ＭＩＣは例１８
のようにして測定した。９種の生物体で得られたＭＩＣ
分布を次の表に示す。
ル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよびビホ
ナゾールの抗菌活性を、ミクロプレートを用いてサボー
ゲンタマイシンブロスに希釈して測定した。抗菌剤は５
０％エタノールに希釈し40〜0.015mcg／ｍの濃度にし
た。接種物は、イーストでは１０７cfu／ｍ、デマト
フィテスには１０６cfu／ｍであった。インキュベー
ションは、イーストに対し３７℃で２日間、デマトフィ
テスに対しては２９℃で７日間行った。ＭＩＣは例１８
のようにして測定した。９種の生物体で得られたＭＩＣ
分布を次の表に示す。
例２１ １．婦人科錠剤 UR-4056 500mg クエン酸 140mg クエン酸ナトリウム 195mg ラクトース 314mg 微結晶セルロース 240mg ポリエチレングリコール ソルビタルエート 4mg ステアリン酸マグネシウム 35mg 架橋ポリビニルピロリジノン 85mg ２．婦人科クリーム UR-4056 2.00ｇ ソルビタン脂肪酸エステル 2.00ｇ ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル 1.50ｇ 人工鯨蝋 3.00ｇ セチルステアリルアルコール 3.50ｇ イソプロピルミリステート 13.50ｇ ベンジルアルコール 1.00ｇ クエン酸−ナトリウム 0.03ｇ 精製水 73.47ｇ ３．皮膚クリーム UR-4056 1.0ｇ ジメチルアセトアミド 2.0ｇ 白石油エーテル 25.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ メチルパラベン 0.3ｇ 精製水 32.6ｇ ４．皮膚スプレー UR-4056 １ｇ ベンジルアルコール ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ イソプロパノール ４４ｇ 噴射剤12/114(40：60) ４０ｇ
Claims (3)
- 【請求項１】１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フ
ルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾー
ルまたはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フ
ルオロフェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾー
ルまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であっ
て、アセトニトリルのような極性、不活性溶媒中で、０
℃から溶媒が還流する間の温度において、５分〜３時間
〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）
フェニル〕クロロメタンをイミダゾールまたはリチウム
イミダゾレートと反応させることを含んでなる方法。 - 【請求項３】人および動物の真菌感染症治療用の医薬で
あって、薬学的に許容される不活性賦形剤と共に抗菌有
効量の１−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロ
フェニル）フェニルメチル〕−１Ｈ−イミダゾールまた
はその薬学的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88112239.4 | 1988-07-28 | ||
| EP88112239A EP0352352B1 (en) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | 1-[(2-Fluorophenyl)(4-fluorophenyl)phenylmethyl]-1H-imidazole |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248569A JPH0248569A (ja) | 1990-02-19 |
| JPH0625145B2 true JPH0625145B2 (ja) | 1994-04-06 |
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0352352B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625145B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1327589C (ja) |
| DE (1) | DE3865675D1 (ja) |
| GR (1) | GR3002981T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US7531573B2 (en) * | 1994-09-16 | 2009-05-12 | Children's Medical Center Corporation | Use of triaryl methane compounds for inhibiting unwanted cellular proliferation associated with inflammatory disease |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| DE10035011A1 (de) | 2000-07-19 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N`-Carbonyldiazolen und Azolidsalzen |
| GB201903242D0 (en) * | 2019-03-11 | 2019-04-24 | Univ Durham | Synthetic retinoids for use in rar activation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
| DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
| DE2213863C3 (de) * | 1972-03-22 | 1982-05-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Disubstituierte Triphenylmethylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
-
1988
- 1988-07-28 AT AT88112239T patent/ATE68486T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 DE DE8888112239T patent/DE3865675D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-28 EP EP88112239A patent/EP0352352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 JP JP63268344A patent/JPH0625145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-14 CA CA000582916A patent/CA1327589C/en not_active Expired - Lifetime
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1990
- 1990-12-14 US US07/628,937 patent/US5149707A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-24 GR GR91401109T patent/GR3002981T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203166A patent/MX9203166A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| MX9203166A (es) | 1992-07-01 |
| GR3002981T3 (en) | 1993-01-25 |
| DE3865675D1 (de) | 1991-11-21 |
| ATE68486T1 (de) | 1991-11-15 |
| US5149707A (en) | 1992-09-22 |
| JPH0248569A (ja) | 1990-02-19 |
| EP0352352A1 (en) | 1990-01-31 |
| EP0352352B1 (en) | 1991-10-16 |
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