JPH0249720A - 難溶性薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、水に対する溶解度の小さい難溶性薬剤の医薬
組成物に関する。更に詳しくは、難溶性薬剤の溶解性（
溶解速度と溶出量）を高めた難溶性薬剤含有医薬組成物
に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） インドメタシン、グリセオフルビン、フェニトイン、ト
リトクアリン、ジゴキシン、ジギトキシン等の生理活性
を有する薬剤は、いずれも水に対する溶解度が小さく、
固形製剤とした場合、その溶出性が悪く、バイオアベイ
ラビリティ−が低いという欠点がある。

例えば、下記構造式（１）で示されるトリトクアリンは
抗アレルギー剤として、また最近では肝疾患の治療薬と
して有効であることが見出された薬剤である。

従来、このトリトクアリンと担体とを有機溶媒に溶解さ
せた溶液または懸濁させた懸濁液から溶媒を除去するこ
とにより、溶出性の改善と持続的な過飽和現象がみられ
る薬剤組成物が得られることが知られているが、常温も
しくは加熱した状態で、必要に応じ真空下で該溶媒を徐
々に除去しているため、８〜１０時間もの時間を要し、
効率上の問題があった。

また、別の方法として、有機溶媒を使用せずに、トリト
クアリンと担体とを混合粉砕する方法もあるが、この方
法では十分な溶出性を確保するためにトリトクアリンの
数倍量の担体を必要とし、担体分のコスト高となるのみ
ならず、固形製剤とする際に、大スケールの機器を必要
とする、バッチ数が増える、時間がかかる等の製造効率
の問題があった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはかかる問題点を解決することを目的とし、
検討を重ねた結果、トリトクアリンを始めとする難溶性
薬剤の溶出性が著しく改善されて、持続的な過飽和現象
を持つ難溶性薬剤組成物を効率よく短時間に製造できる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、難溶性の薬剤と担体とを有機溶媒に溶解させ
た溶液または懸濁させた懸濁液から急激に溶媒を除去す
ることにより得られる難溶性薬剤組成物である。

以下本発明につき、詳細に説明する。

本発明における難溶性の薬剤とは、インドメタシン、グ
リセオフルビン、フェニトイン、トリトクアリン、ジゴ
キシン、ジギトキシン等の局方医薬品各条の性状の項に
おいて溶解性が「はとんど溶けない」とされている薬剤
であればいずれのものでもよく、特に水に対する溶解度
が１００μｇ／ｒｎ１以下の薬剤を用いると、溶解性（
溶解速度と溶解量）の改善効果が顕著に現われる。

本発明において使用される担体としては、ポリビニルピ
ロリドン、結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリエチレングリコール、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、部分
アルファ化デンプン等の親水性高分子化合物および・／
または軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等の親水性の無機微粒子が好ま
しく、特に、親水性高分子化合物としてはポリビニルピ
ロリドン、結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセル
ロースが、親水性の無機微粒子としては軽質無水ケイ酸
、含水二酸化ケイ素がとりわけ好ましい。

なおこれらの担体は、単独で用いても、２種以上を組み
合わせて使用してもよい。

本発明における担体の量は、難溶性の薬剤１重量部に対
し、０．１〜３重遺部が好ましく、特に０．１〜１重川
部用好ましい。

また、本発明で用いられる有機溶媒は、アルコール系、
ケトン系、エーテル系等の溶媒中で難溶性薬剤を溶解す
るものであればいずれのものでもよく、必要に応じて担
体をも溶解する溶媒が望ましく、特に塩化メチレン、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルムが好ましい。

本発明の難溶性薬剤組成物を得るに際し、急激に有機溶
媒を除去する際には、スプレードライヤーまたは流動層
乾燥機を用いるのが好ましく、特にスプレードライヤー
により適当な送気温度で溶液または懸濁液を噴霧乾燥す
ることが望ましい。

本発明においては、このように急激に溶媒を除去するこ
とにより、難溶性薬剤の非晶化が促進される。すなわち
、従来の技術では非晶化度が２０〜３０％であったのに
対し、本発明により、担体を選択すれば、非晶化度が５
０％以上に向」ニする。これにより、難溶性薬剤の溶出
性が更に著しく改善され、高濃度での持続的過飽和現象
がもたらされる。

なお、本発明でいう「持続的な過飽和現象」とは、第１
図に示すように該製剤の溶出試験で過飽和状態が５０分
程度持続することをいう。

（発明の効果） 本発明の方法により製造された難溶性薬剤組成物は、そ
の製造工程において、担体を難溶性薬剤と同等量または
同等量程度使用し、急激に溶媒を除去することにより、
製造効率向上と製造コストダウンを図ることえ出来、ま
た、従来の方法力」二に、著しい溶出改善効果及び持続
的過飽和現象をもたらすことができる。

（実施例） 次にこの発明の実施例及び試験例を示して、この発明を
更に具体的に説明する。

実施例１ 塩化メチレン１５００ｇにトリトクアリン（三菱化成社
製）　５０ｇを溶解させ、更にポリビニルピロリドンに
−３０５０ｇを溶解させた。同溶液をスプレードライヤ
ーに口・アトマイザ−社製、モービルマイナー型）にて
ディスク型アトマイザ−の回転数２４００Ｏｒｐｍ０、
排気温度３０℃、試料供給量４０ｇ／分で噴霧乾燥し、
難溶性薬剤組成物（製剤１）を得た。

実施例２ 塩化メチレン１５００ｇにトリトクアリン５０ｇを溶解
させ、更にアエロジル２００（日本アエロジル社製）５
０ｇを懸濁させた。同懸濁液を実施例１と同じスプレー
ドライヤーにて噴霧乾燥し、組成物（調剤２）を得た。

実施例３ 塩化メチレン２１００ｇ、　　トリトクアリン７０ｇ、
アビセルＲＣ−５９１ＮＦ　（旭化成社製）３０ｇ、ポ
リビニルピロリドンに一３０５ｇを使用し、前記実施例
２に準じて組成物（調剤３）を得た。

実施例４ 塩化メチレン２０００ｇ、メタノール１５００　ｇの混
合溶媒にそれぞれインドメタシン、グリセオフルビン、
フェニトイン３０ｇを溶解させた。更にそれぞれの溶液
にアエロジル２００　３０ｇ、アク・チ・ゾル（旭化成
社製）　１２ｇを懸濁させた。

同懸濁液を実施例１と同じスプレードライヤーにて噴霧
乾燥し、組成物（ｍ剤４．５．６）を得た。

比較例 塩化メチレン１３０ｇにトリトクアリン１ｏｇを溶解さ
せ、更にアエロジル２００　１０ｇを懸濁させて得られ
た懸濁液から、真空乾燥機を用い６０℃、Δ７０ｃｍＨ
ｇで２時間にわたって徐々に溶媒を除去して得られた組
成物を対照剤とした。木製法は、従来の製法に属する。

試験例１ 前記実施例１〜３でそれぞれ調製した製剤１〜３と対照
剤とについて、ｐＨ４，０の緩衝液９０〇−１３７℃、
１１００ｒｐ、パドル法での溶出試験を行い、トリトク
アリンの溶出性を調べた。また、Ｘ線回折法によりそれ
ぞれの非晶化度を測定した。その結果は第１図に示す通
りで、従来の技術と比較して、非晶化率が向上したこと
により溶出性も改善されていることが明らかになった。

試験例２ 前記実施例１で調製した製剤１と対照剤とをそれぞれカ
プセル充填し、カプセル剤の形でのピーグル犬経口投与
試験を行い、バイオアベイラビリティ−を比較した。そ
の結果は第２図に示す通りで、従来の技術により得られ
た組成物と比較して、本発明組成物ははるかに高い血中
濃度を示し、バイオアベイラビリティ−が改善されてい
ることが明らかになった。なお、第２図は、試験に用い
たピーグル犬の測定時ごとの平均値をプロットしたもの
である。

試験内容の詳細について下記に示した。

被験動物：雄性ピーグル犬（体重１３〜１５ｋｇ）１群
６頭のクロスオーバー法 被験薬　：製剤１、対照剤とも、それぞれ、トリトクア
リンｌｏＯｍｇを含有する カプセル剤 投　与　：２４時間絶食後、摂食（２００ｇ）３０分後
にそれぞれの製剤を水３０ｍ１と共に強制経口投与、投
与後６時 間絶食、摂水自由 採　血　：投与直前及び投与後０，２５．０．５、■、
２．３．４．６．８．２４時間 の計ｌＯ点 上肢静脈より１回２ｍｆｌ！をヘパリンナ）　ＩＪウム
を含んだ注射筒を用い て採取し、１５０００ｒｐｍ、　１分間の遠心分離によ
り血漿を得た。

定　量　：　ＩＩＰＬｃ法、蛍光検出器使用また、個々
のピーグル犬における最高血中濃度および試験後２４時
間の血中濃度下面積のバラツキを示すと次の表のとおり
である。

成物及びそれぞれの服薬の溶出試験の結果を示す図であ
る。

試験例３ 前記実施例４で調製した製剤４．５．６とそれぞれの服
薬とについて、精製水９００ｍｆ、３７℃、１１００ｒ
ｐ、パドル法での溶出試験を行い、薬剤の溶出性を調べ
た。その結果は第３図に示す通りで、服薬と比較して、
製剤の方が溶出性が改善されていることが明らかになっ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜３及び比較例で調製した組成物の溶
出試験の結果を示す図、第２図は実施例１及び比較例で
調製した組成物のピーグル犬投与試験における測定時間
毎の血中濃度の平均値を示す図、第３図は実施例４で調
製した組特許出願人　　三菱化成株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、難溶性の薬剤と担体とを有機溶剤に溶解させた溶液
   または懸濁させた懸濁液から急激に溶媒を除去すること
   により得られる難溶性薬剤組成物。 ２、難溶性薬剤の水に対する溶解度が１００μｇ／ｍｌ
   以下であることを特徴とする請求項１記載の組成物。 ３、担体が親水性高分子化合物および／または親水性無
   機微粒子であることを特徴とする請求項１または２記載
   の組成物。 ４、親水性高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、結
   晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリ
   エチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナト
   リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
   ボキシメチルセルロースおよび部分アルファ化デンプン
   よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物であ
   ることを特徴とする請求項３記載の組成物。 ５、親水性無機微粒子が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化
   ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムよりな
   る群から選択される少なくとも１種の微粒子であること
   を特徴とする請求項３記載の組成物。 ６、担体の使用量が、難溶性薬剤１重量部に対して０．
   １〜３重量部であることを特徴とする請求項１〜５の何
   れか１項に記載の組成物。 ７、担体の使用量が、難溶性薬剤１重量部に対して０．
   １〜１重量部であることを特徴とする請求項６記載の組
   成物。 ８、急激に溶媒を除去する際に、スプレードライヤーま
   たは流動層造粒乾燥機を用いることを特徴とする請求項
   １〜７の何れか１項に記載の組成物。 ９、難溶性薬剤がトリトクアリンであることを特徴とす
   る請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。 １０、難溶性薬剤がインドメタシンであることを特徴と
   する請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。 １１、難溶性薬剤がグリセオフルビンであることを特徴
   とする請求項の１〜８の何れか１項に記載の組成物。 １２、難溶性薬剤がフェニトインであることを特徴とす
   る請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。