JPH02504272A - 治療上有用なβ‐ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療上有用なβ−ラクタム類 発明の分野 本発明は有用な抗菌活性を有するキラルなアミノピラゾリジノン類を含有する新 規な２−アゼチジノン化合物類を含む。

情報の開示 抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抑制活性を有する２−アゼチジノンの誘導体は 公知である。欧州特許圧８００５３８１５号、００５３８１６号、００７６７５ ８号および００９６２９７号は環の０４位に種々の置換基を有するβ−ラクタム 類を開示している。

欧州特許出＠００５３８１６号は０４位が有機残基で置換された２−アゼチジノ ン化合物類を開示している。しかしながら、該出願は本明細書中で開示する特別 の置換基を示唆せず、本出願の特別の化合物の製法を示唆も教示もするものでな い。

抗菌剤および化学治療についての第２５回および第２６回インク−サイエンス（ Ｉｎｔｅｒｓｃ　１ｅｎｃｅ）会議においてスクイブ・インスティテユーート・ ７＊−・メディカル・リサーチ（Ｓｑｕｉｂｂ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　 Ｍｅｄ−ｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）によって提示された論文からのアブスト ラクトはＮ−１位のスルホニルアミノカルボニル活性化基における置換された複 素環およびＣ８位に２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ｌ−カルボキ シ−１−メチルエトキシ）−イミノアセトアミド基を含有する抗菌性の置換スル ホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノン類を開示している。

１９８６年５月６日に発行された１９８２年４月１日出願の米国特許’Ｊｇ４５ ８７０４７号は置換スルホニルアミ７カルボニルー２〜アゼチジノン類を開示し ている。１９８２年１１月２６日出願の米国特許出１！４４４７７１号、および １９８３年ｌＯ月８日に公開された１９８３年３月１日出願の欧州特許出願００ ８５２９１号はスルホニルアミ７カルボニル活性化基に置換複素環を含有する置 換スルホニルアミ７カルボニルー２−７ゼチジノン類を開示している。

１９８６年９月２６日出願の英国特許第８６２３１５１号、およびベルギー特許 第９０５５０２Ａ号は該活性化基にイミダゾリドニルアミ７カルボニルー２−（ １，４−ジヒドロ−５−ヒドロ亭シー４−オキソ）ピリジンを含有するスルホニ ルアミノカルボニル−２−アゼチジノン類を開示している。前記した文献はいず れも該活性化基にキラルなアミノピラゾリジノンを有する置換スルホニルアミ７ カルボニルー２−アゼチジノンを開示するものではない。

二亘Ω！約 本発明は微生物増殖抑制剤として有用なキラルなアミノピラゾリジノン類を含有 する新規な２−アゼチジノン同族体を教示する。本発明は、これらの化合物のエ ナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を包含する。これらの化合 物を製造するための中間体および方法も開示する。

本発明の範囲内にある新規な２−アゼチジノン同族体は式■：［式中、Ｒ，およ びＲ１は同一または異なるものであって、ａ）水素、 ｂ）　　（ＣＩ−Ｃ１１）アル牛ル、 ｃ）（ｃｍ−ｃ、）アルケニル、 ｄ）（ｃｔ−ｃｓ）アル牛ニル、 ｅ＞　　＜ｃｓ−ｃｌ。）シクロアルキル、ｆ）所１により、ハロゲン、ヒドロ キシ、アミ八ニトロ、（ｃｌ−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ，−Ｃ，）アルコキ シよりなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル、 ｇ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ。

−０４）アルキル、および（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択される １個ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジル、 ｈ）−ＣＨ，−０−Ｃｏ−ＣＨ，−ＮＨＲ，，１）−ＣＨ，−○−ＣＯ！−Ｒ、 。

ｊ）−ＣＨＪ、または ｋ）−ＣＨＦ、。

、：、：１ｍ、Ｒ４ｉ！水素、−ＣＨｏ、ｔたは−Ｃｏ−０−Ｃ（ＣＨａ）ａ： ここに、Ｒ，は−（Ｃ，−ＣＩ）アルキル、−（Ｃ，Ｈｔ）　ｔ−Ｎ　Ｈ−ＣＯ −０−Ｃ（ＣＨ、）、、−（ＣＨ、）１−Ｎ　（ＣＩ（、）−ＣＯ−０−Ｃ（Ｃ Ｈ、）！、−（ｃＨｔ）ｔｏｃ（ｏ）ＮＨｔ、−（ＣＨｔ）＊ＩＪ　、−（ＣＨ ，）、０ＣＨｓまたは（ＣＨ，）、ＮＨＣＨＯ。

ここに、Ｒ２はカルボン酸に由来するアシル基：ここに、Ｒ６゜は式■によって 表されるピラゾリジノン；ここに、Ｒ１およびＲ９は水素またはメチル；ここに ％Ｒ？は水素またはメチル： ここに、ＲＩＩはヒドロキシまたは一〇−ＣＨ，−（（、ＨＳ）；ただし、Ｒ， およびＲ１は共にはメチルであり得ない］およびその医薬上許容される塩よって 示される。

菌増殖抑制作用を宵する２−アゼチジノン同族体への中間体として有用な本発明 範囲内の新規な化合物は、Ｒ，が−ＣＨｏおよび−ＣＯ−０−Ｃ（ＣＨ＝）２で あり：Ｒ３が−（ＣＨ、）、−Ｎ　Ｈ−ＣＯ−０−Ｃ（ＣＨ、）、、−（ＣＨ， ）ｔ−Ｎ（ＣＬ）−Ｃｏ−０−Ｃ（ＣＨ，）３であり、かつＲｔ＋が−０−ＣＨ 、−（Ｃ、ＨＳ）である式Ｉの化合物を包含する。

Ｒ２に含まれるアシル基の詳細な記載は米国特許第４４７８７４９号、第８欄、 ４１行ないし第１２欄、５０行に見い出され、語句は第７欄、３４行から第８欄 、２２行にかけて定義されており、ここに参照のために挙げる。

Ｒ８の好ましいアシル基は、「β−ラクタム抗生物質の化学および生物学（Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａ＋ａ　Ａｎｔｉ ｂｉｏｔｉｃｓ）ｊ、１巻、アール・ビイ・モリンおよびエム・イルハム（Ｒ， Ｂ、　Ｍｏｒｉｎ　ａｎｄＭ、　Ｇｏｒｈａｍ）Ｉ！、アカデミツク・プレス（ Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｆ’ｒｅｓｓ）、二ニーヨーク、１９８２、中に見い出すこ とができる６−アミノペニシラン酸、７−アミノセファロスポリン酸およびそれ らの誘導体をアシル化するのに用いられたものを包含し、以下のリストを包含す る；２−シアノアセチル、アミノフェニルアセチル、アミノ（４−ヒドロキシフ ェニル）アセチル、α（チェノ−２−イル）アセチル、α（チェノ−３−イル） アセチル、フェニルアセチル、ヒドロキシフェニルアセチル、（ホルミルオキシ ）フェニルアセチル、二（トリフルオロメチル）チオコアセチル、２−　（３， ５−ジクロロ−４−オ牛ソー１−（４Ｈ）−ピリジル）アセチル、（ＬＨ−テト ラゾール−１−イル）アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト牛 ジイミノアセチル、２−［（シアノメチル）チオコアセチル、［［（４−エチル −２，３−ジオキソ−１−ピペリジニル）カルボニル］アミノコフェニルアセチ ル、口［（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジニル）カルボニルコアミノ Ｅ　　（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（アミノメチル）フェニルア セチル、４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−ジチェタン−２− カルボニル、３−　（ｏ−クロロフェニル）−５−メチル−４−インキサゾール カルボニル、２−ｐ−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル） フェニルコアセチル、アミノ−１，４−シクロへ牛サジエンー１−イルーアセチ ル、フェニルスルボアセチル、（２Ｒ）−２−７ミノー２−（ｍ−メタンスルホ ンアミドフェニル）アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カ ルボキシ−１−メチルエト牛シ）イミノアセチル、２−　（ＩＨ−テトラゾール −１−イル）アセチル、（２，３−ジヒドロ−２−イミノ−４−チアゾリル）（ メトキシイミノ）アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）カルボキシメトキ シイミノアセチル、（２−アミノピリジン−６−イル）メトキシイミノアセチル 、（２−アミノピリジン−６−イル）カルボキシメトキシイミノアセチル、（４ −アミノ−２−ピリミジル）メトキシイミノアセチル、（５−アミノ−１゜２． ４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル、（５−アミノ −１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア セチル、（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１−力ルボ キシ−１−メチルエトキシ）イミノアセチル、Ｄ−α［［（イミダゾリジン−２ −オン−１−イル）−カルボニル］アミノ］フェニルアセチル、Ｄ−α［口（３ −メシル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニル］アミノコフェニ ルアセチル、２．６−シメチルベンゾイル、（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−１ ，５−ナフチリジン−３−カルボキシアミド−２−フェニルアセチル。

本発明範囲内の好ましい化合物は、有機酸誘導体、Ｒ５が式ｍ：［式中、Ｒ，は 、 ａ）−ＣＭ、、 ｂ　）　−ＣＨ、−ＣＯ、−Ｒ，、 ｃ　）　−Ｃ（ＣＨ５）ｔ−ＣＯ！−ＲＩ、ｄ）−ＣＨ（ＣＨ，）−Ｃｏ、−Ｒ ，，６）　−Ｃ（ＣＨ−）−ＣＯｔ−Ｒ＊、ｆ　）　Ｘ　、−ＣＯ、−Ｒ、、 ｇ）−ＣＨ，−Ｃｏ−ＮＨＯＨ，ｔた１１ｈ）−Ｃ（ＣＨＩ）、−Ｃｏ−ＮＨＯ Ｈ。

ここに、Ｘ、は１，１−シクロプロピリデン；ｌ、２−シクロプロピレン、１． １−シクロブチリジン、１．２−シクロブチレン、１．３−シクロブチレン、１ ．１−シクロペンチリデン、１．２−シクロペンチジンまたは１．３−７クロペ ンチレン】ここに、Ｒ，は、 ａ）水素、 ｂ）（Ｃ＋−Ｃ，）アルキル、 ｃ　）　−ＣＨ（Ｃｓ）（ｓ）ｔ、 ｄ　）　−Ｃ）（！（Ｃ＠Ｈｓ）、またはｅ）カチオン； ここに、Ｒ８゜は、 ａ）水素、 ｂ）−Ｃｏ−０−Ｃ（ＣＨ，）、、 Ｃ）−Ｃｏ−０−ＣＨ，−（Ｃ，ＨＩ）、またはｄ　）　−Ｃ（Ｃ＊Ｈｓ）ｓ □　　を意味するコ によって表されるオキシイミノアシル基である化合物を包含する。

菌増殖抑制作用を有する２−７ゼチジノン同族体への中間体として有用な弐■に よって表されるオキシイミノアシル基を含有する本発明範囲内の新規な化合物は 、Ｒ１が（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ（Ｃ、Ｈ、）、、または−Ｃ）（、（ Ｃ、Ｈｓ）であり；ここに、ＲＩＧが−ＣＯ−０−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃｏ−０ −ＣＨＩ−（Ｃ，Ｈり、マタハ−Ｃ（ＣｏＨｓ）ｓである化合物を包含する。

本発明の化合物は２つの方法；記述的名称によって、および構造チャートに含ま れる適当な構造に対応する数字の同一性によって同一性が確認される。適当な状 況においては、構造チャートにも適当な立体配置を表す。

種々の炭素基は以下のごと（に定義される：アルキルとは脂肪族炭化水素基をい い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎｅＯ−ペンチル 、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へブチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、 インオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシル のごとき分岐鐘形または非分岐鎖形を包含する。

アルコキシとは酸素によって分子の残部に結合したアルキル基をいい、メトキシ 、ニドキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、 ５ｅＣ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシのごとき分岐鎖形または非分岐鎖形を包 含する。

アルケニルとは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素をいい、エチニル、１− ７’ロペニル、２−プｃベニル、１−ブテニル、２−フチニル、３−ブテニル、 ２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル 、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル 、３−メチル−２−ペンテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−ヘキセ ニル、４−へキセニル、ｌ−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−１−ヘキセ ニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−へフチニル、２−へフチニル、３−へ ブテニル、４−へブテニル、１−メチル−４−へフチニル、３−メチル−１−へ ブテニル、３−／チｔｋ−２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、 または３−オクテ、ニルのごとき分岐鎖形または非分岐鎖形を共に包含する。

アルキニルとは、三重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素をいい、エチニル、１ −プロピニル、２−７’ロビニル、ｌ−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル 、２−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ ル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニ ル、３−メチル−２−ペンチニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキ シニル、４−へキシニル、１−メチル−４−へキシニル、３−メチル−１−へキ シニル、３−メチル−２−へキシニル、１−へブチニル、２−へフチニル、３− へブチニル、３−へフチニル、４−へフチニル、１−メチル−４−へブチニル、 ３−メチル−１−へブチニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニル、 ２−オクテニル、または３−オクテニルのごとき分岐鎖形または非分岐鎖形を共 に包含する。

アリールとは、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、α−ナフチル、 β−ナフチル、ビフェニル、またはアンスリルのごとき芳香族炭化水素原子に由 来する基をいう。

シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチルまた：ま７ダマンチルのごとき飽和 環状炭化水素をいう。

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の基をいう。

前記記載において、および本出願を通じて、特に断りのない限り、括弧に入れた 項（Ｃゎ−Ｃ，）は、（Ｃ，−Ｃ，）の化合物が１．２．３および４個の炭素の 化合物ならびにその異性体形を包含するように包括的なものである。

本発明の化合物が異なる互変異性体で存在できることは当業者に明らかであろう 。本発明の範囲は、本明細讐中で用いる式で表したものに加え、すべての互変異 性体形を包含する。また、本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有できる ことは当業者に明らかであろう。本発明の範囲は純粋形またはエナンチオマーも しくはジアステレオマー混合物いずれかとしての式Ｉ化合物のすべてのエナンチ オマーまたはジアステレオマー形を包含する。特に、本発明の７ゼチジノンはβ −ラクタム環のＣｓおよび０６位に、およびピラゾリジノン環の０４位にキラル 炭素原子を有する。β−ラクタム環において、好ましい配位は中心３および４に おけるシスであり、Ｃ３およびＣ４における好ましい立体配置は３（Ｓ）および ４（Ｓ）である。「中心３および４におけるシス」なる語はＣ−３およびＣ−４ における置換基が共にβ−ラクタム環の同一側にあることを意味する。

本発明の範囲は開示した化合物の医薬上許容される酸塩を包含する。酸塩は、本 明細書中に記載する化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させることによって 形成される。この目的のための適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、フハク酸、安息香酸、サリチル酸、バルモ 酸、シクロヘキサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸 、ｐ−）ルエンスルホン酸、またはマレイン酸を包含する。

本発明の範囲は開示した化合物の医薬上許容される塩を包含する。

かかる塩は以下のカチオンを包含するがそれらに限定されるものではない；カリ ウム、ナトリウム、リチウムのごときアルカリ金属イオン、マグネシウムまたは カルシウムのごときアルカリ土類金属イオンおよびアンモニウム、テトラアルキ ルアンモニウムのごときアンモニウムおよびピリジニウム。金属塩は化合物を水 または他の適当な溶媒に懸濁し、ｐＨが６および７の間になるまで炭酸水素ナト リウムもしくはカリウムのごとき希薄金属塩基を添加することによつて形成され る。

本発明の化合物およびその各医薬上許容される塩はエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃ ｈｅｒｉｅｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレブシェラ・二二−モニエ（Ｈｅｂｓｉｅｌ −１ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびシウドモナス・アエルギノーザ（Ｐｓ ｅｕｄｏｍｏ−ｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を包含する種々のダラム陰性菌 に対する抗生物質活性を有する。該化合物はヒトを包含し、ヒトが最も好ましい 動物において細菌感染を治療するのに有用である。本発明の化合物はナシ曹ナル ・コミティ・フォー・クリニカル・ラボラトリ−・スタンダーズ（！１ａｔｉｏ ｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ ｙ　５ｔａｎｄａｒｄｓ）、イースト・ランカスター・アベニｘ　−（Ｅａｓｔ 　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ａｖｅｎｕｅ）７７１、ビラツバ（Ｖｉｌｌａｎｏｖａ ）、ペンシルベニア州１９０８４によって１９８５年１２月に発行された一好気 的に増殖する細菌についての希釈抗菌罹患試験法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｄ ｉｌｕｔｉｏｎ　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　 Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏｒ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　Ｔｈａｔ　Ｇｒｏｗ　Ａｅｒｏｂｉｃ ａｌＬｙ）−による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定のごとき漂畢的な方法を用い てｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性について試験する。簡単に述べると、ＭＩ　Ｃ値は 非補足ミニラー・ヒントン寒天（ＭＨＡ）において測定する。試験する化合物は ４７℃で融解したＭＨＡ中に系列的に希釈する。該寒天をペトリ皿に注入し、固 化させる。試験に用いる種々の菌を３５℃にてＭＨＡ上で一晩増殖させ、０．５ マクフアーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準の濁度が得られるまでトリブチイ エアーゼ・ソイ。

ブロスに移す。菌をＴＳＢ中で１ないし２０に希釈し、プレート（スティアーズ （Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケータを用いるｌμＱ）上に接種する。

該プレートを３５°Ｃで２０時間インキニベートし、菌の目に見える増殖を完全 に阻止する薬剤の最小濃度としてＭＩＣを読み取る。本発明の４種の典型的な化 合物、化合物６０（ｂ）、６０（ｄ）、６０（ｍ）および６０（ｐ）のＭＩＣ試 験結果を第１表および第■表に掲げる。

本発明の種々の組成物は、式Ｉの化合物の適量を含有する錠剤、カプセル剤、丸 剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、点眼剤、液剤または懸濁剤、 およびエマルジ５ンのごとき単位投与形態でヒトおよび動物に投与するのに供さ れるっ経口投与用には、固体または流動体単位形態を調製することができる。固 体組成物を調製するには、本発明の化合物をタルク、ステアリン酸マグネシウム 、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、硫酸カルシウム 、スターチ、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および／または機能上 同様な賦形剤または担体のごとき通常の成分と混合する。カプセル剤は化合物を 不活性な医薬賦形剤と混合し、混合物をを適当なサイズのハードゼラチンカプセ ルに充填することによって調製する。ソフトゼラチンカプセルは化合物と適当な 植物油、軽質ペテロラタムまたは池の不活性油とのスラリーの機械によるカプセ ル化によって調製する。

流動体組成物を調製するには、本発明の化合物を砂糖、芳香フレーバー剤および 保存剤と共に水性ビヒクルに溶解してシロップとする。エリ手シル剤はエタノー ルのごときヒドロアルコール性ビヒクル、砂糖およびサッカリンのごとき甘味剤 、およびフレーバー剤を用いることによって調製される。懸濁剤はアカシア、ト ラガカント、またはメチルセルロースのごとき懸濁化剤の助けにより水性ビヒク ル中で調製する。

非経口投与には、化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投 与形を調製する。ビヒクルおよび用いる濃度に応じて、化合物をビヒクルに懸濁 または溶解いずれかできる。液剤を調製するには、化合物を注射用水に溶解し、 濾過滅菌し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールする。有利には、 局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジ；バントをビヒクルに溶解できる 。

安定性を促進するには、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を 除去できる。次いで、凍結乾燥粉をバイアル中にシールし、注射用の付属バイア ルを供して、使用前に液体を復元する。

非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、かつ濾過によって滅菌を行 うことができない以外は同様の方法で調製できる。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁 する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌できる。有利には、界面 活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させて化合物の分散を容易とする。

また、式！の化合物は局所投与ｉ＝ａした担体に入れて投与でき、かかる担体は クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、浴油 、または化合物と治療すべき皮膚間の直接の接触を実現する他の医薬担体を包含 する。一般的な製剤には、適当な担体中の活性化合物を約０．０１％ｗ　／　ｗ ないし約１ｏ％Ｗ／　Ｗ　Ｓ好ましくは約０．１％Ｗ　／　Ｗないし約５％Ｗ／ Ｗ含ませる。

加えて、直腸生薬を用いて活性化合物を投与できる。この投与形は幼少の子供ま たは重病人の場合のように、経口または吸入のごとき他の投与形によって哺乳動 物を治療できない場合に重要である。

活性化合物は当該分野で公知の方法によって公知の生薬基剤に入れることができ る。かかる基剤の例はカカオバター、ポリエチレングリフール（カーボワソクス ）、ポリエチレンソルビタンモノステアレート、および融点または溶解速度を修 飾するための適合物質とこれらとの混合物を包含する。これらの直腸生薬は約１ 〜２．５ｇの重量とできる。

本明細書中で用いるｒ単位投与形−なる語はヒト患者および動物用の単位の投与 量として適した物理的に区分された単位をいい、各単位は所要の医薬賦形剤、担 体またはビヒクルと共働して所望の医薬効果を生じるように計算された所定量の 活性物質を含有する。本発明の新規単位投与形についての仕様は、本明細書中で 詳細に開示するごとき、活性物質の独特の性質および達成すべき個々の効果およ びヒトおよび動物で用いる活性物質のごとき調剤分野の固有の制限によって指示 され、かつそれらに直接に依存し、これらは本発明の特徴である。本発明に関し て適当な単位投与形の例は錠剤、カプセル剤、先側、生薬、粉末バケット、ウェ ハー、顆粒剤、カシェ剤、茶さじ一杯、食さし一杯、点眼剤、アンプル、バイア ル、計量放出のエアロゾル、前記のいずれかの別々の集合、ならびに本明細書中 に開示する他の形態である。

治療では有効量の化合物を使用する。治療用化合物の用量は当業者によく知られ た多くのファクターに依存する。それらは、例えば、投与経路および個々の化合 物の能力を含む。平均体重７０ｋｇのヒトについての投与法は単−用ｍ中に化合 物約５０〜約３０００ｍｇである。より好ましくは、単一用量は化合物１００ｍ ｇないし２０００ｍｇである。典型的には、該用！ｔ：ま１〜４回投与する。

式Ｉの化合物を製造するプロセスはチャートＡ％Ｂ１およびＣに示ス。チャート ＡおよびＢのプロセスにおける保護基の必要性は有機化学合成における当業者に よく知られており、ここに開示するプロセスでは適当な保護基を用いる。保護基 の導入および除去の条件は分子中の他の基を好ましくなく変化させるべきでない ことは理解されるであろう。

適当な窒素保護基の例は： （１）ベンジル： （２）トリフェニルメチル； （３）トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのごときトリアルキル シリル： （４）ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢｏＣまた！ｔＢＯｃ）（１））　）リフ ルオロアセチルまたはトリフルオロプロピオニルのごときトリフルオロアルカ／ イル：または（７）ジフェニル（メチル）シリル である。

かかる窒素保護基の導入および除去は有機化学分野でよく知られている。例えば 、（１）ジェイ・エフ・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ。

Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミスト リー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３巻 、１９１〜２８２頁（１９６３）；（２）アール・エイ・ボイソナス（Ｒ，Ａ、 　Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー （Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、３巻、１５ ９〜１９０頁（１９６３）；（３）「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　；ジェ イ・エフ・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ、　Ｆ、　ＬＭｃＯｍｉｅ）ｍ、プレナ ム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、二ニーヨーク、１９７３．７４頁、 および（４）「有機合成における保護基（Ｐｒｏ−ｔｅｅｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ｊ、チオドラ・ダブり二−〇 グリーネ（Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、ジ１ン・ウィリー・アンド ・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、二ニーヨーク、１９８ １参照。

子を保護し、残存するｒ＠謹基はそのままにしてｌのｒ＠護基を選択的に除去す るのを可能とする必要があろう。例えば、Ｃｂｚ基はＢＯＣ基の存在下で選択的 に除去でき、その逆も可能である。

本発明の化合物はチャートＡ、ＢおよびＣに概略を示した方法によて調製される 。Ｒ，およびＲ３によって定義されるβ−ラクタム環の０４における置換基はチ ャートＡに概略を示した手法によって調製される。出発物質シス−（±）−４− （メトキシカルボニル）−３−４［（ベンジルオキシ）カルボニルコアミノニー ２−アゼチジノン、Ａ−１は公知である。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ ミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ）、２７６５〜２７６７　　（１９８２ ）。

トランス化合物は公知であるか、または公知の方法によって製造される。かくし て、化合物Ａ−１はＣ１およびＣ４上の置換基に関してシスまたはトランスいず れかである。化合物Ａ−１のベンジルオキシカルボニル基の代わりに別の（＠護 基を用いることができるのは理解されるであろう。ダフ゛リニー・エフ・フッマ ンら（Ｗ、　Ｆ、　ＨｕｆＴｍａｎｅｔａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、２３ ５２　（１９７７）：テイ・ビイ・ブライアンら（Ｄ、　Ｂ、　Ｂｒｙａｎ　ｅ ｔ、　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・７　ｊ　’）　ｆ）　ン。

ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）２３．＋３ 　（１９７７）も参照。

０℃ないし８０℃の温度範囲にて、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン のごときエーテル溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化亜鉛のごとき 金属水素化物還元剤の使用によって化合物Ａ−１のＣ，−カルボメトキシ基を化 合物Ａ−２のＣ４−ヒドロキシメチル基まで還元する。通常の水性仕上げ処理、 続いてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を得る。

はぼ等モル量の酸、１−ヒドロキシ−１−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）　、 ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミ ドのごときカルボジイミド、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを用い て化合物Ａ−２のヒドロキシメチル基をＲ４が−ＣＨ０または−ＢＯＣであるＨ Ｏ，ＣＣＨ。

−ＮＨＲ，、と反応させて化合物Ａ−４を得る。選択する溶媒は塩化メチレン、 ジメチルホルムアミドまた：ま両溶媒の組み合せであり、反応は、一般に、０℃ ないし室温の温度範囲で行う。沈澱したジシクロヘキシル尿素の濾過、水性炭酸 水素ナトリウムでの洗浄によるＨＯＢＴの除去、およびシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーの後、所望の化合物を得る。

Ａ−３の化合物を調製するには、ヒドロキシメチル化合物Ａ−２をＲ５が−（Ｃ ，−Ｃ，）アルキル、−（ＣＨ，）、ＮＨＢＯＣ。

−（ＣＨＩ）＊−Ｎ（ＣＨｓ）ＢＯＣ，−（ＣＨｔ）ｔＯｃ（０）ＮＨｔ、−（ ＣＨｔ）ｔｃＩ２、−（ＣＨりｔＯｃＨ３＊た’ｔ−（ＣＨＩ）！ＮＨＣ（０） Ｈである弐〇Ｑ　Ｃｏ、Ｒ，の適当な保護クロロ蟻酸エステルと反応させて化合 物Ａ−３を得る。反応条件は、わずかに過剰のピリジン、２．４−ルチジン、ま たはトリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下における一２０℃ないし３０℃ にての塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドのごと き不活性溶媒の使用を含む。酸および塩基での順次の洗浄を含む抽出仕上げ処理 に続き、クロマトグラフィーまたは結晶化によって生成物を単離する。

いくつかのクロロ蟻酸エステルは商業的に入手可能であるか、または他のものは フントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）、「有機塩素化合物（ＯｒｇａｎｉｃＣｈｌｏ ｒｉｎｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｊ、フラン・ウィリー・アンド・サンズ・イン コーホレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　　Ｉｎｃ、） 、二ニーヨーク、二ニーコーク州、１９４８；エフ・スティンら（Ｆ、　５ｔａ ｉｎ　ｅｔ、　ａｔ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、７２．１２５４（１９５０）、エイチ・シイ・アシ ュバームら（Ｈ，Ｇ、　Ａｓｈｂｕｒｍ　ｅｔ、　ａｌ、）、ジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ！　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ 、）　、６０．２９３３（１９３８）の教示に従って調製できる。略言すれば、 これらの文献に記載されたプロセスはアルコールを純粋なまたは有機溶媒中いず れかの過剰のホスゲンと接触させるものである。所望のクロロ蟻酸エステルが入 手不可能である場合、Ａ−３によって表される化合物を調製する別のプロセスを 用いることができる。ピリジン、トリメチルアミン、または２．４−ルチジンの こ゛ときわずかに過剰の塩基を含有する塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒド ロフランまたはアセトニトリルのごとき溶媒中に化合物Ａ−２を入れ、−２０℃ ないし３０℃にて、トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレンのごとき不活性溶媒 中でホスゲンの溶液と反応させる。か（形成された中間体クロロ蟻酸エステルは 単離せず、−２０℃ないし３０℃にて、不活性溶媒中の有機塩基の存在下で、モ ル等量の適当に保護された所望アルコール、Ｒｓが−（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、 −（ＣＨｔ）ｔＮＨＢＯｃ、　−（ＣＨｔ）ｔ−Ｎ（ＣＨｓ）ＢＯＣ。

−（ＣＨｔ）ｔＯｃ（０）ＮＨ，、−（Ｃ）（ｔ）、Ｃ（２、（ＣＨ，）、ＯＣ Ｒ，または−（ＣＨｔ）ｔＮＨｃＨｏであるＲ６○Ｈと反応させて化合物Ａ−３ を得る。この別法または違法はステロイド化学の分野で公知である。

ゲー・シューベルトら（Ｇ、　５ｃｈｕｂｅｒｔ　ｅｔ、　ａｌ、）、ディー・ ファルマツィ−（Ｄｉｅ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）　、３５．４５３　　（１９８ ０）。

Ｒ，またはＲ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、所望に より置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、またはフルオロアルキル である本発明の化合物を調製するには、当該分野で公知の方法によって化合物Ａ 　−２のヒジロキシル置換基を適当な脱離基Ｌｇに変換して化合物Ａ　−５を得 る。当該分野で公知の方法によって脱離基を求核試薬で置き換えて、Ｒ′がアル キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、所望により置換されていても よいフェニルもしくはベンジルまたはフルオロアルキルである化合物Ａ−６を得 る。

ＲＩ＊たはＲ２が同一である本発明の化合物を調製するには、適当なアミノ酸誘 導体Ａ−７を公知の方法によって環化して置換された４員環Ａ−８を得る。スル サルチク、ダブりニー・エイら（Ｓｌｕｓａｒ−ｃｈｙｋ、　１．　Ａ、、　ｅ ｔ　ａｔ、）、テトラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ ｒｓ）　、２７８９〜２７９２（１９８６）ｏラクタム交素の脱保護によりヒド ロ牛ジアミドＡ−９を得、これをテトラヒドロフランおよび水中の三塩化チタン によってβ−ラクタムまで還元する。ミラー・エム・ジェイら（Ｍｉｌｌｅｒ、 　Ｍ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト リー（ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、１１２６（１９８５）、ミラー・エム・ ジェイら（Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｍ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、４１０　（１９ ８０）　、ミラー・エム・ジェイら（Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｍ、　　Ｊ。

ｅｔａｌ、）テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２５７１　　（１９８ ３）　ｏ置換アゼチジノンを調製する他の方法は当該分野で公知である。例えば 、トイチ・シイら（Ｔｅｕｔｓｃｈ　Ｇ、、　ｅｔ、　　ａｌ、）、テトラヘド ロン（Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ）、２６７７〜２６８４（１９８６）、トイチ ・シイら、テトラヘドロン−１／ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ）、１５６１〜１５６２（１９８４）、および米国特許第４４７８７４９号 、第１９欄、１〜４０行。

式ｌの光学的に活性な化合物は、公知方法、タケダの欧州特許出願８３１０４６ １−３号によって調製した式Ａ−１の適当な光学活性形の使用によって調製され る。分割剤は、商業的に入手可能であって、通常アミンの分割に使用される光学 的に活性なシテウノウスルホン酸、ビス−〇−）ルオイルー酒石酸、酒石酸、お よびジアセチル酒石酸のごときいずれの公知の分割剤であってもよい。（−）− 酒石酸でのＲ−（÷）および５−（−）−α−フェニル−エチルアミンの分割を 記載するオーガニ・ツク・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ） 、フル（Ｃａｌｌ）　、Ｖ巻、９３２頁（１９７８）参照。

式Ｉの光学活性化合物を製造するための好ましい出発化合物、シス−（±）−１ −［（２°、４”−ジメトキシフェニル）メチルコー４−（メトキシカルボニル ）−３−フェニルメトキシカルボキシアミノ−２−アゼチジノンは公知である。

ケム・ファルム・プル（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、）２６４６　２６ ５９　（１９８４）　、水素化分解によってＣ５保護基を除去して対応する遊離 アミンを得る。次いで、（÷）−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸のごとき適当 な置換酒石酸エナンチオマーを添加し、反応条件を変更して適当なアゼチジノン ジアステレオマー塩の沈澱を容易とする。水性炭酸水素ナトリウムのごとき無機 塩基で化合物を処理することによって酒石酸を除去して所望の分割されたアミノ −アゼチジノンを得る。

また、本発明の置換されたビラゾリドニルーアミ７カルボニル複素環部分を調製 するのに用いる手法をチャートＡに示す。適当なビラゾリジ／ンＡ−２０を保護 ビリジノンカルボン酸Ａ−２１にカップリングさせることによって化合物のこの セグメントをｇ！ｉ製する。

該カッブリリング反応は室温にて、ＤＣＣまたはＤＥＣの存在下でＤＭＦのごと き適当な溶媒中で行う。カップリングさせた生成物Ａ−２２をカラムクロマトグ ラフィー、再結晶または当業者に公知の方法によって精製する。ピラゾリジノン 上の保護基は当該分野でよく知られた方法によって容易に除去され、アミノピラ ゾリジノン八−２３を得る。

チャートＣに概略を示すごとく、Ａ−２０によって表されるピラゾリジノンはＲ ，またはＲ７が水素である場合はセリンから、Ｒ，またはＲ７のうち一方がメチ ルである場合はスレオニンから調製される。ピラゾリジノン環の０４位の立体配 置は出発物質としてＤまたはし、セリンまたはスレオニンいずれかを使用するか によって定まる。当該分野でよく知られた方法を用いてアミノ酸をｔ−ブトキシ カルボニル基で保護して化合物Ｃ−２を得る。保護アミノ酸をピリジン中で塩化 トシルと反応させてトシルエステルｃ−３を得、これをヒドラジンの存在下で環 化させて所望のピラゾリジノンＡ−２０を得、これをカラムクロマトグラフィー 、再結晶または当業者に公知の方法によって精製する。

分子の残部を完成させるための別法はチャー）Ｂに概略を示ｔ。

チャートＢに示すごとく、室温にて、アルコール性溶媒、エーテル溶媒または酢 酸エチルのごとき適当な溶媒中、水素ガス雰囲気下で炭素上に支持されたパラジ ウムまたはパラジウム金属自体を用いる接触水素化分解によって化合物Ｂ−１の ベンジルオキシカルボニル基を除去する。固体触媒の除去および減圧下での溶媒 の除去によって化合物Ｂ−２を得る。

適当なカルボン酸で化合物Ｂ−２のＣ３−アミ７基をアシル化して化合物Ｂ−３ を得る。この変換は、メトーデン・デル・オルガニジエム・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏ ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｇ＋　Ｃｈｅｍｉｅ）、第４版、ＸＶ／ ２巻、ニー・ブンヒ（Ｅ、　１ｕｎｃｈ）編、ゲオルク・ティエーメ・フエアラ ーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）、シ１ツノトガルト、１頁に 記載されているごとき多数のアミドまたはペプチド形成反応系列いずれかによっ て行うことができる。好ましいアシル化法は、はぼ等モル量の所望の酸、ＨＯＢ Ｔ、およびＤＣＣまたはＤＩＣのごときカルボジイミドの使用である。選択され る溶媒は塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは両溶媒の組み合せであり、 反応は、一般に、０℃ないし室温の温度範囲で行う。沈澱したジシクロヘキシル 尿素の濾過、水性炭酸水素ナトリウム溶液での洗浄によるＨＯＢＴの除去、およ び要すればシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後に所望の化合物を得る 。また、当該分野で公知の他の方法によっても該化合物を製造することができる 。例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４（Ｊ、　Ａ Ｉｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、２４０１〜２４０４　（１９７３）参照。

塩化メチレン、アセトニトリルまたは両溶媒の組み合せのごとき有機溶媒中、− ２０℃ないし０℃にて、はぼ１．２ないし１．６等量のクロロスルホニルインシ アナートとアミドＢ−３とを反応させて活性化アゼチジノンＢ−４を得、これを 、室温にて、アセトニトリル、塩化メチレ゛ンまたはテトラヒトフランのごとき 有機溶媒中でＮ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）−トリフルオロアセトアミ ドまたはビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドを適当なピラゾ リジノイルアミノカルボニル複素環Ａ−２３と反応させることによって調製した シリル化中間体にカップリングさせる。約Ｏ℃にて、所望により２．６−ルチジ ンのごとき第３級アミン塩基の存在下で該シリル化中間体を化合物Ｂ−４と反応 させ、混合物を０℃で撹拌するか、または１ないし５時間にわたって室温までゆ っくりと加温する。通常の水性仕上げ処理、続いてのカラムクロマトグラフィー による精製によって粗生成物を得る。公知の方法によっていずれの残存する保護 基も除去してＮｌ−スルホニル−アミノカルボニル化合物Ｂ−５を得る。

当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施できると信する。以下の詳細な実施例は種々の化合物の製法および ／または本発明の方法の実施法を記載するものであり、単に例示的なものであっ て、断じて本発明を限定するものと解釈すべきでない。当業者ならば、反応体な らびに反応の条件および技術の双方に関する手法により適当な変法を直ちに↓議 するであろう。

実施例１　シス−（：）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメト キシ）−カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン ０℃にて、無水テトラヒドロフラン（３００ｍ（）中の塩化亜鉛（２３，２ｇ） の撹拌溶液にホウ水素化ナトリウム（１３，８ｇ）を添加し、混合物を室温まで 加温し、−晩撹拌する。混合物にシス−（±）−４−（メトシキカルボニル）− ３−［（（フェニルメトキシ）−カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（３ ９，２ｇ）を添加し、反応混合物をゆっくりと６５°Ｃまで加熱し、その温度で ２時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、撹拌しながら６Ｎ塩酸（２００ ｍ１２）を滴下する。混合物を酢酸エチル（１１２）中に注入し、有機層をとる 。水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（２００ｍ１２）で再抽出す る。合した有機層を水（２００ｍＱ）および食塩水２００ｍ（！で２回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を濃縮して黄色油を得、これを シリカゲル（溶出液として酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーによって 精製して表記生成物２４．３ｇを得る。物理特性は以下の通りである： 融点９８〜１００℃ 実施例２　シス−（±）−３−［２−［（２−ｔ−ブトキシカルポルアミノ−４ −チアゾリルコ２Ｃ（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノココアセト アミド−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノンシス−（±）−４−（ヒドロ キシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）−カルボニル）アミノコ−２−ア ゼチジノン（１９，５ｇ）のメタノール（１５０ｍｆｆ）中撹拌溶液にエタノー ル（２５ｍ２）中でスラリー化したパラジウム黒（７，６ｇ）を添加し、反応混 合物を水素ガス雰囲気下で２４時間撹拌する。反応混合物にトルエン（１００ｍ １２）を添加し、それを１５分間撹拌する。固体物質を濾過し、濾液を減圧下で 濃縮する。残渣を塩化メチレン（２００ｍｉ２）およびジメチルホルムアミド（ ５００ｍ（２）に溶解し、水浴中で冷却する。この冷却溶液に１−［（２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ）−４−チアゾリル’３−［（１−ｔ−ブトキシカル ボニルメトキシ）イミノ〕カルボン酸（２３，８ｇ）、続いてジシクロへキシル カルボジイミド（１２，６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４， ２ｇ）を添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌する。沈澱した固体を濾過し 、濾液を酢酸エチル（２，５２）および水（１１２）間に分配する。有機層をと り、水性層を酢酸エチル５００ｍ１２で２回洗浄する。合した有機層を水性炭酸 水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。そ れを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残存する物質をｌ：ｌ：：ヘキサン：酢酸 エチルならびに酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て表記化合物１４．１ｇを得る。物理特性は以下の通りである： 融点＝１９５℃（分解） 実施例３　シス−（士）　−３−［２Ｃ（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ４−チアゾリル二２−二（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミ／〕アセ トアミドー４−Ｎ−ホルミル−グリシノイルメチル−２−アゼチジノン 塩化メチレン６０ｍ１２およびジメチルホルムアミド６ｍ１２中の少量の４Ａモ レキニラーシーブの存在下で、シス−（±）−３−［２［（２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−４−チアゾリルコ２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキ シ）イミノココアセトアミド−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン（４， ５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，２１６ｇ）、ジメチルアミノ ピリジ：’　（１２２ｍｇ）　、Ｎ−ホルミルグリシン（１，６２ｇ）の混合物 にジシクロへキシルカルボジイミド（３，２５ｇ）を室温で撹拌しながら添加す る。２時間内に反応は完了する。沈澱した固体を濾過し、塩化メチレン（５０ｍ （りで洗浄し、濾液を室温にて水性炭酸水素ナトリウム（水４０ｍ１２中の炭酸 水素ナトリウム１．８９ｇ）と共に１５分間撹拌する。有機層をとり、硫酸ナト リウム上で乾燥し、減圧下で乾燥する。残渣を３：ｌ：：ヘキサン：酢酸エチル ならびに酢酸エチルで溶出する中圧シリカゲルカラムを通して表記化合物３．６ ｇを得る。物理特性は以下の通りである：融点：１０８〜１１０℃ 実施例４　　シス−（±）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（フェニルメト キシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノンの別法調製 ホウ水素化ナトリウム１．６３ｇの水２ＢｍＱ中溶液を、テトラヒドロフラン（ １９０ｍ□中のシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−４（フェニル メトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン３．０ｇのよく撹拌した溶 液に滴下する。添加は水浴中、撹拌しながら１０分間にわたって行う。反応物を ３時間攪拌する。塩化メチレン（２５０ｍの、続いて無水硫酸ナトリウムを添加 する。濾過によって清澄な溶液を得る。溶媒を除去し、残渣をア七トンに溶解す る。濾過によって溶液を清澄化し、濃縮して表記化合物２．８４ｇを得る。物理 特性は以下の通りである：”ＣＮＭＲ（δ、ＣＨ，０Ｈ−ｄａ）：５％）、９． ６０，２．６１．６．６７．９．１２８．７〜１２９．３．１３７．６．１５８ ．１７０．７ 実施例５　シス−（：）−４−［メトキシカルボニル）オキシメチル］−３−４ （（フェニルメトキシ）−カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン ０℃にて、撹拌しながら、シス−（：）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（ （フェニルメトキシ）カルボニル）アミノＥ　−２−アゼチジノン３．２ｇおよ びピリジン３．０３ｇの塩化メチレン１００ｍ（２中溶液にりｃｏ蟻酸メチル（ ２，４２ｇ）を滴下する。

１時間後、りフロ蟻酸メチルをさらに０．５ｇ添加する。反応混合物をさらに０ ．５時間撹拌し、次いで、順次、希鉱酸（例えば、ＭＣＩ２またはＨ，５０，） 、水および炭酸水素カリウム溶液で洗浄する。溶媒の蒸発および残渣の酢酸エチ ルでのトリチニレーシ貫ンにより表記化合物２．４８ｇを得る。物理特性は以下 の通りである：融点：１５５〜１５８℃ 実施例５の手法に従い、以下の化合物も調製する　　　−シス−（±）−４−［ （ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−４（（フェニルメ トキシ）カルボニル）アミノ５−２−アゼチジノン； シス−（＝）−４−Ｃ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエト千ジカルボニル）オ キシメチル１−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼ チジノン；シス−（±）−４−４（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル ）オキシメチル］−３−４（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２− アゼチジノン：および シス−（：）−４−ＥＣＣクロロエトレジカルボニルオキシメチル］−３−［（ （フェニルメトキシ）カルボニル）アミン］　−２−アゼチジノン 実施例６　シス−（：）−１−［（クロロスルホニル）アミ７カルボニル）−４ −［（メトキシカルボニル）オキシメチルｌ−３−Ｃ（（フェニルメトキシ）カ ルボニル）アミノコ−２−アゼチジ／ン 水浴中で撹拌しなからシス−＜＝＞　−４−１メトキシカルボニル）オキシメチ ル３−３−Ｉ（（フェニメトキシ）カルボニル）アミ／］−２−アゼチジノン３ ８２ｍｇの塩化メチレン８ｍ１２中懸濁液にクロロスルホニルイソシアナート（ １７５ｍｇ）を滴下する。該浴を２０分後に取り除き、混合物を室温で撹拌する 。真空下での溶媒の蒸発により表記化合物をガラス状物として得、これを精製す ることなく用いる。

実施例６０手法に従い、以下のクロロスルホニル化合物も調製する： シス−（±）−［（クロロスルホニル）アミ７カルポニルコー４−［（ホルミル アミノエトキシカルボニル）オキシメチル］　−３−［（（フェニルメトキシ） カルボニル）アミノコ−２−フゼチジノン： シス−（±）−ｔ−二（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（ｔ− ブトキシカルボニルアミノエトキシ力ルポニル）オキシメチルＥ　　　３　　　 Ｅ（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノニー２−アゼチジノン： シス−（±＞　−１−Ｘ＜クロロスルホニル）アミ７カルボニル］−４−ＥＣア ミ７カルポニルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニ ルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン；および シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノ力ルポニルコ−４：（クロロ エトキシカルボニル）オキシメチル］−３−４（（フェニルメトキシ）カルボニ ル）アミノコ−２−アゼチジノン実施例７　　ｐ　−）ルエンスルホン酸ｔ−ブ チルカルバモイル−し−セリンメチルエステル Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２５ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌり中不 均−混合物に撹拌しながらトリエチルアミン（２２，４ｍＣ）を添加し、得られ た溶液を水浴中で冷却する。

ｔ−ＢＯＣ無水物（２５ｇ）をゆっくり添加し、反応混合物を０″Ｃで１時間撹 拌する。混合物を室温まで加温し、さらにｔ−ＢＯＣ無水物（５ｇ）を添加する 。室温での１．５時間後、混合物を水浴中で冷却し、ピリジン（１９，３ｍｌり 、続いて塩化トシル（３７ｇ）を添加する。混合物を０℃Ｃ；５日間保つ。混合 物をさらに塩化メチレン（３００ｍ２）および水（３００ｍ＋２）で洗浄し、有 機層ヲ水（２ｘ２００ｍ２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃 縮する。残渣を３：１：：ヘキサン：酢酸エチル、続いて１：１：：ヘキサン： 酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムを通して表記化合物（３５ｇ）を得る 。物理特性は以下の通りである工融点；７１〜７３゜ 実施例８　４　（Ｓ）　−ｔ−ブチルカルバモイルピラゾリジノン塩化メチレン （３５０ｍｌ）中、Ｏ″Ｃにて、撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸ｔ−ブ チルカルバモイル−し−セリンメチルエステルの溶液にヒドラジン（９，６ｇ、 ３００ｍｍ）を添加する。

３０分後、水浴を取り除き、混合物を一晩室温に維持する。混合物を濃縮し、残 渣を１：２：：酢酸エチル：塩化メチレン、１：ｌ：：酢酸エチル：塩化メチレ ン、および次いで塩化メチレン中の５％メタノール、続いて塩化メチレン中の１ ０％メタノールで溶出するシリカゲルのカラムを通して表記化合物（１３ｇ）を 得る。物理特性は以下の通りである： 融点：１７５〜１７８６ 実施例９　　（３−ベンジルオキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニ ル−４（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバモイルピラゾリジノン ５−ｔ−ブチルカルバモイルピラゾリジノン（５，２ｇ）、３−ベンジルオキシ −４−ピリドンカルボン酸（６，３４ｇ）およびＨＯＢＴ　（３，５ｇ）の無水 ジメチルホルムアミド（８０ｍＱ）中不均−混合物に０℃で撹拌しながらジイソ プロピルカルボジイミド（６ｍｃ）を添加する。３０分後、水浴を取り除き、混 合物を室温で６．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（２０ｍ２） および水性炭酸水素ナトリウム溶液（２，４ｇ）を残渣に添加し、１時間撹拌す る。混合物を一晩室温に維持し、濾過し、水（２０ｒ１２）および塩化メチレン （１２０ｍので洗浄し、乾燥して表記化合物（７，８ｇ）を得る。物理特性は以 下の通りである。

融点：２２０’で分解を開始し、２８０°までは完全には融解せず。

実施例１０　　（３−ベンジルオキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボ ニル−４（Ｓ）−アミノピラゾリジＯ℃にて、塩化メチレン（１５ｍ１２）中の （３−ベンジルオキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−４（Ｓ） −ｔ−ブチルカルボニルピラゾリジノン（７，０ｇ）にトリフルオロ酢酸（１５ ｍＱ）を添加する。１５分後、水浴を取り除き、混合物を室温に１時間維持する 。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび少量の塩化メチレンでトリチコレートする 。残渣を濾過し、水（２５ｍ１２）に溶解する。炭酸水素ナトリウム固形物をｐ Ｈが７になるまで溶液に添加する。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して表記 化色物を得る。物理特性は以下の通りである： 融点＝２１０°で分解を開始し、２８ｏ０までは完全には融解せず。

実施例１００手法に従い、以下に化合物も調製する。

（３−ベンジルオキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５−メチ ル−４（Ｒ）−７ミノピラゾリジノン物理特性は以下の通りである。

融点：１６７〜１６８℃ （３−ベンジルオキシー４−ピリドン−６−イル−１−カルボニル−５−メチル −４（Ｓ）−アミノピラゾリジノン物理特性は以下の通りである。

融点：２１７〜２１９°Ｃ昇華 実施例１１　３　（Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）＝Ｚ−（ ２）−（カルボキシイソプロピルオキシアミノ）アセトアミド］−１−［（３− ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−ピラゾリジノン−４ （Ｓ）−アミノ］−スルホニル−アミ７カルボニルー２−アゼチジノン（６０（ ｂ）’） 一４０℃にて、３　（Ｓ）　−３−［２−（２−ｔ−ブチルオキ７カルボニルア ミノー４−チアゾイル）−Ｚ−（２）−ｔ−ブチルオキシカルボニルインプロピ ルオキシイミノ）アセトアミド］アゼチジンー２−オン（１，０ｇ）の塩化メチ レン（１５ｍ１２）中不均−混合物にクロロスルホニルイソシアナート（２２０ ｍｆｆ）を添加シ、混合物を９０分にわたってゆっくりと０℃まで加温する。室 温にて、別のフラスコ中で、（３−ベンジルオキシ−４−ピリドン−６−イル） −１−カルボニル−４（Ｓ）−アミノピラゾリジノン（６６０ｍｇ）のテトラヒ ドロフラン（１５ｍ１２）中温合物にＮ−メチルトリフルオロシリルアセトアミ ド（１，，５ｍ１））を添加する。１．５時間後、−２０’Ｃにて、該シリル化 反応混合物をクロロスルホニルイソシアナート反応混合物に添加し、得られた混 合物をゆっくりとＯ′Ｃまで加温する。５時間後、メタノール（３０ｍ１２）を 添加し、溶媒を除去する。残渣をアセトニトリル／水の１５％、３０％および５ ０％混合物て溶出するＸＡＤ−７樹脂のカラムに通して保護中間体を得る。

メタノール（３０ｍＱ）中、水素ガス（１気圧）下、パラジウム物を濾過し、メ タノールで洗浄し、濃縮する。０℃にて、トリフルオロ酢酸（３０ｍ１２）の塩 化メチレン（３０ｍ（）中温合物に残渣を添加し、室温まで加温する。混合物を 濃縮し、アセトニトリル／水の２．５％、５％および７．５％混合物で溶出する ＨＰ−２０樹脂のカラムに混合物を通して表記化合物（６５ｍｇ）を得る。

物理特性は以下の通りである： ＩＲ（鈍物）１７８４．１７２９ｃｍ−’；ｖススベクトル（ＦＡＢ）６８５ 実施例１１０手法に従い、以下の化合物も調製する。

３　（Ｓ）　−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２Ｘカルボ キシイソプロピルオキシイミノ）−アセトアミド］−１−［：（３−ヒドロキシ −４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−ピラゾリジノン−４（Ｒ）−ア ミノニースルホニル−アミ７カルボニルー２−７ゼチジノン（６０（ｄ）　）３ 　（Ｓ）−３−［２−（２−アミ／−４−チアゾイル）−Ｚ−（２０カルボ牛シ イソプロビルオ牛ジイミノ）−アセトアミド］−１−［（３−ヒドロキシ−４− ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５（Ｓ）−メチルピラゾリジノン−４ （Ｓ）−アミノコ−スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノン（６０（ｍ ））物理特性は以下の通りである：： ＰＭＲ：　　（ｐｔｏ）７．７０．７．０．６．９０．４．９０，４．８．３． ８４．３．６３．１．３８．１．２１３　（Ｓ）−３−［２−（２−７！／−４ −＋７ゾイｋ）−Ｚ−（２）−（カルボキシイソプロピルオキシイミノ）−アセ トアミド］−１−［（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボ ニル−５（Ｓ）−メチル−ピラゾリジノン−４（Ｒ）−アミノコ−スルホニルア ミノカルボニル−２−アゼチジノン（６０（ｐ））物理特性は以下の通りである ： ＰＭＲ：　　（Ｄ、Ｏ）７．６６．７．２−７．１．６．８７．５．０−４．９ ．４．５．４．０−３．８．１．３７．１．３６．１．３０式 構造チャート 化合物Ｎｏ　　　ＣＢ」、　　ム　　　Ｒ，Ｒ寡０６０（ａ）　　　Ｓ　　　Ｈ Ｈ（Ｃ）Ｉｓ）ｓＣ（ＣＨ，）、Ｃ−０−ＣＯ−６０（ｂ）　　　　　　ＨＨＨ Ｈ ８０（ｃ）　　　ＲＨＨ（ＣＨｓ）ｓｃ　　　（ＣＨｓ）ａＣ−０−ＣＯ−６０ （ｄ）　　　　　　ＨＨＨＨ チャートＡ Ａ−５Ａ−２Ａ−３ Ａ−６Ａ−４ チャートＡ（つづき） ＣｂｚＯＮＮＥＣ（０）ＣＨ（！１Ｈ−ＢＯＣ）Ｃ（Ｒｔ）　（Ｒｔ）ＯＨチャ ートＡ（つづき） Ａ−２２ チャートＢ（つづき） チャートＢ ↓ ↓ ↓ 第１表 最小阻止濃度（μｇ／ｍＱ　） スタフ４ｒ：ｉコツカス−７ウレウス　　　　　　　　　　　　　　　　９２１ ８　　　　　　　＞６４　　　　　　　＞６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ 　　ａｕｒｅｕｓ）スタフイロコツカス・アウレウス　　　　　　　　　　　　 　　　　　３６６５　　　　　　　＞　６４　　　　　　　　　　ＮＴスタフィ ０フフカス・７ウレウλ　　　　　　　　　　　　　　　　６６８５　　　　　 　　＞　６４　　　　　　　　　ＮＴスタフィロフフカλ・アウレウス　　　　 　　　　　　　　　　　　９２１３　　　　　　　＞６４　　　　　　　　　Ｎ Ｔスタフィロフフカス・工Ｅイルミス　　　　　　　　　　　　　　３００３１ 　　　　　　　＞　６４　　　　　　　　　ＮＴ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ　　ｅｐｉｄｅｒ＋ｎ１ｓ）ストレプトコアカス・フェカリス　　　　　　　 　　　　　　　　　　６９４　　　　　　　＞６４　　　　　　　　　ＮＴ（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｆａｅｃａｌｉｓ）ストレプトコアカス・二ｌ− モニエ　　　　　　　　　　　　　　　　　４１　　　　　　　＞６４　　　　 　　　＞６４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｎｅｕ＋ｏｏｎｉａｅ）スト レプトコアカス・Ｅｔグネス　　　　　　　　　　　　　　　　　１５２　　　 　　　　　６４　　　　　　　＞６４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｙｏ ｇｅｎｅｓ）シトｒ１バクター・７レンヂイ　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　３５０７　　　　　　　０．０３　　　　　　０．０６（Ｃｉｔｒｏｂ ａｃｔｅｒ　　Ｆｒｅｕｎｄｉｉ）エンテ［ｌＩバクター・りａアカエ　　　　 　　　　　　　　　　　　　９３８１　　　　　　　８　　　　　　　　　４（ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｅａｅ）エンテｏＩ（フタ−・クロアカ ニ　　　　　　　　　　　　　　　　　９３８２　　　　　　　１　　　　　　 　　　１エシエ１几７・コリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ ３７９　　　　　　　＜　０．００８　　　　０．０１５（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉ ａ　　ｃｏｌｉ）ＸシヱリＬ７−：ｌリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　９３８０　　　　　　　＜　０．００８　　　　＜　０．００８Ｘ’Ｊ ｘリヒ７・コリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９４５１　　 　　　　　＜　０．００８　　　　０．０１５クレブシエラ・オキゾト力　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　９３８３　　　　　　　０．１２５　　　　 　０．１２５（Ｈｅｂｓｉｅｌｌａ　　ｏｘｙｔｏｃａ）クレブゾ１う・オ今ン トカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３ｇ４　　　　　　　０．０６ 　　　　　　０．＋２５クレブンエラ・：スーモニエ　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　５８　　　　　　　０．５　　　　　　　０．５（Ｋｌｅｂ ｓｉｅｌｌａ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ブＵテウス・プル１リウス　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　９６７９　　　　　　　０．０６　　　　　　 ０．０６（Ｐｒｏｔｅｕｓ　　ｖｕｌｇａｒｉｓ）セラチア・マルセセンス　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　６８８８　　　　　　　０．０３　　　 　　　０．０３（Ｓｅｒｒａｔｉａ　　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）シラＦｔすＸ− ７１４４７−ザ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３１　　　　　　　０ ．２５　　　　　　０．２５（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒＨｉｎｏｓａ ）シウＦモナλ−７ｘｈｌｆｌ−ザ　　　　　　　　　　　　　　　　　９１９ １　　　　　　　０．２５　　　　　　０．１２５シウＦモｔス・７ヱに４ノー ザ　　　　　　　　　　　　　　　　　６６７６　　　　　　　　　ＮＴ　　　 　　　　　２７シネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種　　　　　　 ３０２７８　　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＩＮＴ＝試験せず ６０（ｂ）は３　（Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）　　−Ｚ −（２）−（カルボキシインブロビルオキシイミ／）アセトアミトコ−１−［（ ３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルポニルービラゾリジ／ン −４（Ｓ）−アミ／］−スルボニルアミノカルボニル−２−アゼチジノンである 。

６０（ｄ）は３　（Ｓ）　−３−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾイル）　−Ｚ −（２）−（カルボキシイソプロピルオ亭ジイミノ）アセトアミドつ−１−［（ ３−ヒドロ牛シー４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−ピラゾリジノン −４（Ｒ）−アミノ］−スルボニルアミ７カルボニルー２−アゼチジノンである 。

第ｎ表 最小阻止濃変（μｇ／ｍＱ　） スタフィロコフカス・アウレウス　　　　　　　　　　　　　　　　　３６６５ 　　　　　　　＞　６４　　　　　　　＞　６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ　　ａｕｒｅｕｓ）スタフィロコッカス・７ウレウス　　　　　　　　　　　 　　　　　　６６８５　　　　　　　＞　６４　　　　　　　＞　６４スタフ（ ロコフカス・アウレウス　　　　　　　　　　　　　　　　９２１３　　　　　 　　＞６４　　　　　　　＞６４スタフイ０コフカス・アウレウス　　　　　　 　　　　　　　　　　９２１ｇ　　　　　　　＞　６４　　　　　　　＞　６４ ストレブトコフカス・フェカリス　　　　　　　　　　　　　　　　９２１７　 　　　　　　＞６４　　　　　　　＞６４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｆ ａｅｃａｌｉｓ）ストレプトコツカス・ニエーモニエ　　　　　　　　　　　　 　　　　　４１　　　　　　　＞６４　　　　　　　＞６４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ ｏｃｃｕｓ　　ｐｎｅｕ＋ｍｏｎｉａｅ）ストレプトコツカス・〔オゲネス　　 　　　　　　　　　　　　　　　１５２　　　　　　　＞６４　　　　　　　＞ ６４（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）７シネトバクター・ カルコア七ティウス　　　　　　　　　　　　１２１７０　　　　　　　２　　 　　　　　　　　１（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｕ ｓ）シトロバクタ−・７レンデイ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ ５０７　　　　　　　　０．０３　　　　　　０．０６（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅ ｒ　　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）エンテロバクタ−・りａ７カエ　　　　　　　　　　 　　　　　　　　９３１１１１　　　　　　　　８　　　　　　　　　８（Ｅｎ ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ）エンテロバクタ−・クロアカニ　　 　　　　　　　　　　　　　　　　９３ｇ２　　　　　　　　２　　　　　　　 　　　２エシエリヒア・コリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ ４５１　　　　　　　＜　０．００８　　　　０．０１５（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉ ａ　　ｃｏｌｉ）エシェ１几７・コリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　９３７９　　　　　　　０．０３　　　　　　０．０３エノＸリヒア・ フリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３８０　　　　　　　 ＜　０．００８　　　　０．０１５エンｘリヒア・］コリ　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　９９５２　　　　　　　　０．０！５　　　　　０ ．０１５クレブンエラ・オリトカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３ Ｂ３　　　　　　　０．２５　　　　　　０．１２５（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　 　ｏｘｙｔｏｃａ）クレブシ１う・オ今ントカ　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　９３８４　　　　　　　０．０６　　　　　　０．０６クレブシエラ・ ：エーモニエ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５８　　　　　　　０ ．５　　　　　　　０．５（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　　ｐｎｅｕ＋ｌ１ｏｎｉａ ｅ）プロテウス・プルガリウス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９６７ ９　　　　　　　０．０６　　　　　　０．０６（Ｐｒｏｔｅｕｓ　　ｖｕｌｇ ａｒｉｓ）セラチア・マルセセンス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　６８８８　　　　　　　０．０６　　　　　　０．０６（Ｓｅｒｒａｔｉａ　 　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）シウドモナス・アニル可ノーザ　　　　　　　　　　 　　　　　　　　２３１　　　　　　　０．１２５　　　　　０．１２５（Ｐｓ ｅｕｄｏｗ＋ｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）シウドモナス・アエルキノー ザ　　　　　　　　　　　　　　　　　６６７６　　　　　　　０．５　　　　 　　　０．２５シウＦｔす１−７エ１１４ノーザ　　　　　　　　　　　　　　 　　　９１９１　　　　　　　０．１２５　　　　　０．０６６０　（ｍ）　　 ３　（Ｓ）　−３−Ｅ２−　（２−アミノ−４−チアゾイル’）−Ｚ−（２）− （カルボキシイソプロピルオキシイミノ）アセトアミドニー１−［（３−ヒドロ キシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５（Ｓ）−メチルピラゾリ ジノン−４（Ｓ）　−アミ／コースルホニルアミ７カルボニル−２−アゼチジノ ン６０　（ｐ）　　３　（Ｓ）−３−Ｅ２−　（２−アミノ−４−チアゾイル’ Ｉ−Ｚ−（２）−（カルボキシイソプロピルオキシイミノ）アセトアミド］−１ −Ｅ（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５（Ｓ） −メチルピラゾリジノン−４（Ｒ）　−アミノ］−スルホニルアミ７カルボニル ー２−アゼチジノン国＠調査報告 １際調査報告 ｕｓ　８８０２１９７ ＳＡ　　２３５４９

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なるものであって、ａ）水素、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、 ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、 ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、 ｅ）（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ｆ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ 、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ よりなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェ ニル、 ｇ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アル キル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択される１個ないし３ 個の置換基で置換されていてもよいべンジル、 ｈ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＲ４、ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ５ 、 ｊ）−ＣＨ２Ｆ、または ｋ）−ＣＨＦ２； ここに、Ｒ４は水素、−ＣＨＯ、または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３；ここに、 Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）２ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３ ）３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２） ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−（ ＣＨ２）２ＮＨＣＨＯ： ここに、Ｒ３はカルボン酸に由来するアシル基；ここに、Ｒ■０は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表されるピラゾリジノン； ここに、Ｒ６は水素またはメチル： ここに、Ｒ７は水素またはメチル； ここに、Ｒ１１はヒドロキシまたは−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）：ただし、Ｒ６ およびＲ７は共にはメチルであり得ない］で示される化合物およびその薬理学上 許容される塩。
2. ２．Ｒ３が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ８は、 ａ）−ＣＨ３、 ｂ）−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ９、 ｃ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２−Ｒ９、ｄ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２−Ｒ９、 ｅ）−Ｃ（ＣＨ２）−ＣＯ２−Ｒ９、 ｆ）−Ｘ１−ＣＯ２−Ｒ９、 ｇ）−ＣＨ２−ＣＯ−ＸＨＯＨ、またはｈ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ−ＮＨＯＨ ；ここに、Ｘ１は１， １−シクロプロピリデン、１ ，２−シクロプ ロピレン、１ ，１−シクロプチリデン、１， ２−シクロブチレン、 １，３−シクロブチレン、１， １−シクロペンチリデン、１，２− シクロペンチレン、または１， ３−シクロペンチレン： ここに、Ｒ■は、 ａ）水素、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 ｃ）−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、 ｄ）−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、または ｅ）カチオン； ここに、Ｒ１０は、 ａ）水素、 ｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、 ｃ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）、またはｄ）−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３ を意味する］ で示されるオキシイミノアセチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ■が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２−Ｒ■である請求の範囲第２項記載の化合物 。
4. ４．Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ９が水素またはカチオンであって、Ｒ１０ が水素である請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．３（Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）−Ｚ−（２）−（カ ルボキシイソプロピルオキシイミノ）アセトアミド］−１−［（３−ヒドロキシ −４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−ピラゾリジノン−４（Ｓ）−ア ミノ］−スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノンまたは３（Ｓ）−３− ［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）−Ｚ−（２）−（カルボキシイソプロピ ルオキシイミノ）アセトアミド］−１−［（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６ −イル）−１−カルボニル−ピラゾリジノン−４（Ｒ）−アミノ］−スルホニル アミノカルボニル−２−アゼチジノンである請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．３（Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）−Ｚ−（２）−（カ ルボキシイソプロピルオキシイミノ）アセトアミド］−１−［（３−ヒドロキシ −４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５（Ｓ）−メチルピラゾリジノ ン−４（Ｓ）−アミノ］−スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノンまた は３（Ｓ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾイル）−Ｚ−（２）−（カル ボキシイソプロピルオキシイミノ）アセトアミド］−１−［（３−ヒドロキシ− ４−ピリドン−６−イル）−１−カルボニル−５（Ｓ）−メチルピラゾリジノン −４（Ｒ）−アミノ］−スルホニルアミノカルボニル−２−アゼチジノンである 請求の範囲第４項記載の化合物。