DD212510A5 - Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate der Formel, in der R hoch a -COQ hoch 0 (wobei Q hoch 0 gegebenenfalls geschuetztes oder substituiertes Amino ist), -COQ oben 5 (wobei Q oben 5 gegebenenfalls geschuetztes Hydroxyl ist ), -(CH tief 2 ) tief n a-R tief 4 a (wobei n tief a fuer eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, R tief4a ein Wasserstoffatom oder Carbamoylamino, N-Sulfocarbamoylamino-, Carbamoyl , Carbamoyloxy, N-Sulfocarbamoyloxy , Haloalkylcarbonylcarbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Pyridinio, Alkoxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenoalkylcarbonyloxy, Hydroxyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, 1-Alkoxyiminoalkyl, Alkylcarbonyl oder Acylamino bedeutet), oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, R hoch 1 gegebenenfalls acyliertes oder geschuetztes Amino und X ein Wasserstoffatom oder Methoxy ist, bzw. Salze oder Ester davon, sowieVerfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I hoch a, wobei in diesen Formeln die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, sowie weiterhin Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel i hoch a bzw. Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte. Die Verbindung. der Formel i hoch a weisen verbesserte antimikrobielle und Better-Lactamase-inhibierende Eigenschaften auf, und sind wertvoll als Arzneimittel fuer den Einsatz bei Menschen und Haustieren.

Description

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Berlin, 20. 10. 1983 AP C 07 D/250 410 62 409 12

Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate, die wegen ihrer antimikrobiellen und ß-Lactamase-inhibierenden Eigenschaften in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können·

Charakteristik der bekannten technischen !Lösungen

Bisher wurden verschiedene 2-oxo-Azetidin-Derivate synthetisiert und darüber berichtet, beispielsweise in Tetrahedron, 34 (1978), 1731 - 1767, in Chemical Reviews, 7j5 (1976), 113 - 155, in Synthesis (1973), 327 - 346 u.a.

Ziel der Erfindung

Ss ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch weitere neue Pharmaka zu bereichern«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate bereitzustellen«

Erfindungsgemäß werden daher hergestellt neue 1-5ulfo-2-oso-azetidin-Derivate der allgemeinen Formel

21.0ΚΤ.1983*Γ·!-Η·4:;

^R ' (D

O. SCUH

in welcher R ein organischer Rest ist,' der über ein. Kohlenstoffatom darin an den Azetidinring gebunden ist;

1 R steht für eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acvliert oder geschützt sein kann und X bedeutet Wasserstoff oder Methoxjl; bzvu pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon·

Es mirde gefunden, daß die 1-Sulfo-2-o3:o-azetidin-Derivate der Formel I dadurch erhalten werden können, daß man eine. Verbindung der allgemeinen Forme1

(II)

in der R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Sster davon, sulfoniert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, acvliert, und daß die erhaltenen Verbindungen der Formel I ausge-

62 409 12

zeichnete antimikrobielle und ß-Lactamase-inhibierende Eigenschaften aufweisen.

In den oben angegebenen !Formeln I, II und III bedeutet R einen organischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom dieses organischen Restes in 4-Stellung an den 2-0xoazetidin-Kern gebunden ist, d« h» ein Rest der von einer organischen Verbindung dadurch abgeleitet ist, daß man ein Wasserstoffatota, das an eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, entfernt· Derartige organische Reste umfassen beispielsweise' Alkyl; Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe und dgl., die gegebenenfalls durch einen bis sieben, vorzugsweise einen bis drei Substituenten substituiert sein können· In der folgenden Beschreibung wird jede Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch ein hochgestelltes Sternchen ¹H-" gekennzeichnet. Beispielsweise· wird eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch "Alkyl+" bezeichnet. In diesen Fällen ist die Anzahl der Substituenten nicht auf einen beschränkt und einige substituierte Gruppen können zwei bis einige weitere Substituenten aufweisen, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können· Das Alkyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigt-kettiges Hiederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z· B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohesyl oder dgl. Das Cycloalkyl weist vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf und umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,

Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl u.dgl. Das Alkenyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigtkettiges niederes Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl od.dgl.. Das Alkinyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigt-kettiges niederes Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl od.dgl. Das. Cycloalkenyl umfaßt "beispielsweise jene mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie z.B. 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl,- 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexsaayl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-4-Cyclohexadienyr u.dgl. Unter anderem ist ein Cycloalkenyl mit¹ 4-6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Das Aryl umfaßt beispielsweise Phenyl, ci-naphthyl, S^aphthyl, Biphenyl, Anthryl u.dgl. Von diesen sind üblicherweise Phenyl und Uaphthyl vorteilhaft. Die heterocyclischen Gruppen umfassen beispielsweise 5-8 glie.driga heterocyclische Hinge mit einem bis einigen Heteroatome!! wie z.3.. Stickstoff (wobei die U-oxide umfaßt sind), Sauerstoff und Schwefel, sowohl als auch entsprechende verschmolzene Hinge, die an einem ihrer.Kohlenstoffatome eine verfügbare Bindungsstelle aufweisen. Beispiele von solchen heterocyclischen Gruppen, die gewöhnlich ν ort eil. ..— haft sind, .umfassen z.B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-FuryI,

2- oder 3-2!hienyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-' oder 4-Pyridyl, JJ-oxidα-2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyranyl, 2-, 3- oder 4-iThiopyranyl, Pyrazinyl, 2-_y 4- oder 5-2!hiazolyl, 2-, 4- oder 5-0xazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4- oder.5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Py^azolyl,

3- oder 4-Pyridazinyl, H-oxido-3- oder 4-Pyridazinyl,

2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, I-oxido-2-, 4- oder 5-pyrimidinyl, Piperazinyl, 4- oder 5-(1,2,3-2hiadiazolyl), 3- oder 5-

(1,2,4-Shiadiazolyl), 1,3, 4-Ihiadiazolyl, 1,2,5-Ihiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-oxadiazolyl), 3- oder 5-0,2» 4-oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2, 5-Oxadi.azolyl, 1,2,3- oder 1, 2, 4—Thiazolyl, 1H- oder 2E-Tetrazolyl, Pyrido-/2,3-d7pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1>6-, 1,7-, 2,7- oder 2,6-Haphthyridyl, Chinolyl, Thieno/2,3-b7-pyridyl u.dgl. Unter anderem wird ein 5- oder 6-gli.edxiger heterocycle scher Ring mit einem bis 4 Heteroatomen, aasgewählt aas Stickstoff and Schwefel bevorzugt, wie z.B. Shienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl»Iriazolyl, Tetrazolyl u.dgl. .

Yon diesen Gruppen können die ,Alkyl- Alkenyl- und -Alkinylgruppen mit 1-3 Substituenten substituiert sein, wie z.B. Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, eine heterocyclische 'Gruppe*, Alkoxycarbonyl, Acyl,' Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy., Acyl oxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonylozy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, IT it ro, Amino, Carboxy, Amino carbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto, .Alky It hi ο, Aminoalkyl·!; hi ο, Acyl amino alky It hi ο, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclo*-thio, ^uaternares Ammonium* od.dgi. Die substituierten .Alkylgruppen umfassen beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Porael

ι 4

- C - (CH_n) - R

is

2 3

in der η eine ganze Zahl von O bis 3 ist, R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, stehen für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, heterocyclische Gruppen*, Alkoxycarbonyl oder Acyl,

2 3

oder R und R stehen zusammen.für die Oxo-Gruppe,

und E ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy,. Aryl*-oxy, Aralkyl*-öxy, Acyloxy, Carbarnoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Sulfoxy, Nitro', Amino, Azido, Carboxy, Alkoxy carbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclo*-thio oder quaternäres Ammonium*. In den Substituenten auf den Alkyl-, Alkenyl- und Alk, nyl-Gruppen und in den. Gruppen, die durch E , S^ oder E dargestellt sind, ist das Alkoxy vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.S. Methoxy, Äthoxy, .n-Propoxy, Isopropoxy, n-3utoxy, Isobutoxy, sec.Butoxy, tert.But oxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, IsoJaexyloxy od.dgl. A^alkyl umfaßt beispielsweise Benzyl, PhenätnyX, Phenylpropyl, Naphthylmet-hyl od.dgl. Das Halogen umfaßt fluor, Chlor, Brom und Jod. Die quaternär^ Ammoniumgruppen umfassen beispielsweise Gruppen der Formel _w

in der W Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl, Carboxyl, SuIfo- oder Alkoxyl bedeuten kann,—die abgeleitet sein können von Pyridin-Derivaten wie Pyridin, carbamoylsubstituierte Pyridine (beispielsweise Nicotinamid, Isonikotinamid u.dgl.) carboxylsubstituierte Pyridine (beispielsweise Nikotinsäure, Isonikotinsäure u.dgl.) sulfosubstituierte Pyridine (z.B. Pyridinsulfonsäure, u.dgl.), Chinoline u.dgl. Diese., quaternären Ammoniumgruppen können ein inneres Salz mit den Sulfogruppen in der 1-Stellung der 2-Oxoazetidin-Kerne bilden. Die Acylgruppen umfassen beispielsweise JOrnlyl, Alkylcarbonyl, Aryl*-carbonyl, Aralkyl*-carbonyl, Heterocyclo*-acetyl u.dgl.

- 7 -

sowie auch die unten für E angegebenen .Acylgruppen. Ton diesen sind beispielsweise C^_g-alky!carbonyl (beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl u.dgl.)» gegebenenfalls substituiertes Benzoyl (z.B. Benzoyl, 4-Hydroxy>benzoyl, 4-Methoxybenzoyl u.dgl.), gegebenenfalls substituiertes O, n-.Aralkylcarbonyl (z.B. Phenylacetyl,' 4-Hydroxyphenylacetyl, . 4-Methoxyphenylacetyl u.dgl.),. 5- güedrige.·. heterocyclische Carbonyl- oder Acetylgruppen, die mindestens eines der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die substituiert sein können (z.B. 2-Thienylcarbonyl, 2-Purylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-Ihiazolylaeetyl, 2- oder 3-£n.ienylacetyl, 2- oder 3-Purylacetyl,. 2-Aaino-4- oder - .. 5-5hia2olylacetyl u.dgl.) bevorzugt. Und die Alkylbestandteile von Alkylsulfonyloxy, .Alkylthiocarbonyl, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio und Alkoxycarbonylalkyloxy, die -Alkosylbestandteilejvon Älkoxycarbonyl und Alk oxy car bony 1-alkvloxy, und die Acylbestandteile von Acyloxy und Acylaain-Oalkylthio, weisen die obenangegebene Bedeutung auf.

Die Substituenten, wobei 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis Substituenten vorhanden sein können, im Cycloalkyl, Cycloalkenyl, .Aralkyl, Aryl, Heterocyclo- und quaternärsn Amrnöniumgrüppen umfassen beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, .Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Trihaloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Hitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halοalkyl, mono- oder di-Alkylaminoalkyl u.dgl., worin .Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und Halogen die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Wenn der über eines seiner Kohlenstoffatome an den Azetidinring gebundene organische Eest E eine Aminogruppe enthält, kann diese Aainogruppe substituiert oder geschützt sein, sowie gegebenenfalls weiterhin vorhandene Carboxyl- und Hydroxylgruppen können, in gleicher Weise . geschützt sein. Die Substituenten der Aminogruppe umfassen Acyl gemäß dem unten erwähnten E. , sowia Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aralkyl*,· Aryl*, heterocyclische Gruppen*, SuIfo, Alkylsulfonyl, Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkox^carbonyl, Aralkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl u.dgl., worin Alkyl, Alkoxy, Aralkyl*, Aryl* und heterocyclo-Gruppe.^* die oben angegebene Bedeutung haben. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe zusammen mit einem ihrer Substituenten eine cyclische Aminogruppe bilden wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino u.dgl. Die Schützgruppen für Amino umfassen beispielsweise jene, die unten im Zusammenhang mit 'R als Schutzgruppe für -Amino angegeben sind. Die Schutzgruppen für Carboxyl umfassen alle Gruppen die üblicherweise als Carboxyschutzgruppen auf d em Gebiet der ß-lactam-und insbesondere allgemeinen organischen Chemie verwendet werden, wie z.3. Ssterresta (wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, terf. Butyl, terto-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-ftitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxyaethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl, ß-Triaethylsilyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, β,β,β-Trichloräthyl, ß-Jodäthyl, Crimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Fitroben2Oy!methyl, p-Mesylbenzoylniethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dirnethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 3,S-di-tert.Butyl-^hydroxybenzyl, Mesy!methyl, Benζolsulfony!methyl, Phenylthiomethyl,

Diethylaminoäthyl, Pyridin-i-oxido-2-methyl, Methyl- . sulfinylmethyl, bis(p~Methoxyphenyl)methyl, 2-Cyano-1,1-dimethyläthyl u.dgl.)» SiIy1 u.a. Die Schutzgruppe!! für Hydroxyl umfassen die Gruppen die üblicherwei se auf dem Gebiet der ß-Lactaai und der allgemeinen organischen Chemie als Hydroxyschutzgruppen verwendeY^¹Vi!'z.B. Esterreste z.B. Acetyl, Chloracetyl, u.dgl., veresterte Carboxylgruppen, wie z.B. β,β,β-Trichlorathoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyl u.dgl., Ätherreste me z-B. tertoButyl, Benzyl, p-Mtrobenzyl, Irityl, Methylthiomethyl, ß-Methoxyäthoxymethyl, u.dgl. Silylätherreste, z.B. Srimethylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl u.dgl., 'Acetalreste, wie z_eB. 2-Tetrahydropyranyl, ^Me.thoxy-^tetrahydropyranyl, u.dgl. Die Auswahl der oben erwähnten Hydroxyschutzgruppen sov/ie auch der Amino- und Carboxy schutzgruppen ist im Zusainnienhang mit der gegenständlichen Erfindung nicht jcritisch.

Bevorzugte Beispiele für den organischen Heat H sind Gruppen, die durch die JPormel A wiedergegeben werden, die von der Maßgabe begleitet werden können, daß, iffl ?alle sowohl E als auch R Wasserstoff sind, E von Wasserstoff verschieden oder Alkyl·ist, insbesondere ein gerad-

2 3

kettiges Alkyl} oder wenn S oder E Wasserstoff ist und die jeweils andere dieser Gruppen ein Alkyl (insbesondere ein geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, E von Wasserstoff verschieden ist. Unter .den Gruppen A ist eine Gruppe der allgemeinen Formel B

-C- (CH_) - R⁴' [B]

I₃. ^{Δ n}

R-zu erwähnen, in der η die oben angegebene Bedeutung hat,

R and Br , die untereinander gleich, oder voneinander verschieden sein"können, jeweils für Wasserstoff oder

2' 3'

Alkyl stehe-n, oder E und R miteinander für die

4'

Qxo-Gruppe stehen, und E^ Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, Halogen, Gyano, Hydroxyl, Alkoxyl, Aralkyl*-oxy, Acyl.oxy, Carbamoyloxy, Alkyls.ulfonyloxy, SuIfoxy, Amino, das geschützt oder substituiert sein kann, Acido, gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbony1-alkyloxy, Alkylthio, H.eterocyclo*-thio oder quateraäres Ammonium* bedeuten können, mit der Maßgabe, daß, im Falle.

2^! 3¹ 4'

sowohl S als auch Sr Wasserstoff sind, E von Wasserstoff verschieden oder ein Alkyl ist (insbesondere ein

2' 3'

geradkettiges Alkyl).f,wenn E oder R Wasserstoff ist und der andere dieser Eeste ein Alkyl (insbesondere ein

4 geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, ist S von Wasserstoff verschieden. Bevorzugtere Gruppen A und B

2 3 2* ~z '

sind: (i) solche, bei denen R und R , S und R-' zusam-

4- 4'

mengenommen für Oxo stehen und bei denen R und R eine Aminogruppe ist, die substituiert oder geschützi; sein kann und in denen η Null bedeutet, d.h. eine Gruppe der . Formel

^Q ₄

in der Q und Q , die untereinander'gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff» Alkyl*} Alkoxy $ Ar alkyl*-}'Aryl*.j heterocyclische* Gruppen SuIfο j Alkylsulfonyl; Aminoj Aralkyl*-sulfonyl; Ary1*-sulfonyl j AlkoxycarbonyIj Aralkyl^-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonylj /Stehen j / una in' denen die Acyl- oder Schutzgruppen wie unten in bezug auf das Symbol R erwähnt sind, vorzugsweise eine Gruppe der Formel . ~ 3' . .

- C0N<_Q4' ./,

V 4.'

in der Q und Q , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff} C^g-Alkylj C ^g-AIk oxy 1$ Aminoj Gar boxy-G.j_g-alkyl; C. g-Alkylcarbonyl das aiit einem Halogen substituiert sein kann 5 SuIfο $ Phenyl} Benzoylj Garb.amoyl-G^_g-alkyl; p-Mtrobenzyloxycarbonyl; oder ß-G.,_,—Alkylsulfonyl-G-g-alkoxycarbonyl, und insbesondere Carbamoyl, mono- oder di - G .j_g-Alkyl carbamoyl, Phenylcarbamoyi, Sulfocarbamoyl, C₁ ,--Alkoxycarbanioyl, Garboxy-G^ ..—alkylcarbamoyl u.dgl. stehen, (2) im Falle ΗΓ und S , R und E zusammengenommen jeweils für Os0 stehen und

4 4' H , E die Hydroxylgruppe, Alkoxyl, Aryl*-oxy, Aralkyl*- oxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeuten und η UuIl ist, d.h. eine Gruppe der Formel D:

-COQ⁵ D ,

in der Q gegebeeenfalls geschütztes Hydroxyl, Alkoxyl; gegebenenfalls substituiertes Aryloxy,· gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeutet., vorzugsweise eine Gruppe der Formel:

5 fr ' '

in der Q G. g-Alkosyl,. p-Uitrobenzyloxy oder G₁ ,—Alk oxy c ar bony 1-C₁ ^-alkyl 037 bedeutet,

(3) im Palle, daß ' sowohl R und 2? ala auch R und R^J Wasserstoff sind, beispielsweise eine Gruppe der Formel

- (CH₂)_Q - I¹ - Q⁶ E. ,

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4- ist, X für -ΪΓΞ-, -S-, -Gi- oder eine direkte Bin düngst eht und Q Wasserstoff, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl, Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte hetero—

cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet. Unter den Gruppen der Formel B ist eine. Gruppe der Formel

- (CH₂)_ffl- X¹ - Q⁶'

zu er-wähn en, in der m und Z die oben genannte Bedeutung

6'

haben und Q ein gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes C, g-Alkylcarbonyl, ein C-g-Älkyl; Benzoylj 5- oder β-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen (beispielsweise Pyrrolyl, Thiazolyl, Shiadiazolyl, Diazolyl, Oxazolyl, . Gxadiazolyl, Triazolyl,

letrazolyl u.dgl.); die mit'einer G^^-Aiky!gruppe substituiert sein können, oder ein .5- bis ö-gliedriges.Stickstoff enthaltendes heterocyclisches Thioacetyl :ist-,- 'sei des der heterocyclische Hing mit einem C.g-Älkyl substituiert sein kann.

Konkrete Beispiele für die Gruppe G umfassen Carbamoyl, li-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, IT-Propylcarbamoyl, H-Isopropylcarbamoyl, H-Butylcarbamoyl, Ν,ΙΤ-Diaiethylcarbamoyl, Κ,Ιί-Diäthy/lcarbamoyl, U-SuIfocarbamoyl, TJ-Methoxyearbamoyl, N-Äthoxycarbamoyl, N-Propcxycarbaaoyl, S-Isoproposycarbamoyl, H-Hydros^rcarbamoyl, U-Aminocarbamoyl, /T-CiJ-Benzyloxycarbonyläthylaminocarbonyl, /T-(L)-Carboxy-, äthyl7aminocarbonyl, H-Phenylcarbamoyl, U,3J-Diphenylcarbamoyl, 3J-(p-Chlorphenyl)carbamoyl, ÜT—Benzylcarbaraoyl, iijli-Dibenzylcarbanioyl, U-Kydroxymethylcarbamoyl, F-Hydrozyäthylcarbamoyl, U-ChIormethylcarbamoyl, N-Acetylcarbamoyl, U-Propionylcarbamoyl, li-Carboxycarbamoyl, H-Methoxycarbo-nylcarbaraoyl, H-Äthosycarbonylearbamoyl, H-Phenoxycarbonylcarbamoyl u.dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe D sind Garboxyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-3utyloxycarbonyl, Iso—

butyloxyearbonyl, sec.-Butyloxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Benzyl oxy G ar bony I₁ Phenäthyloxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyloxycarbonyl, iithoxycarbonylmethyloxycarbonyl, Phenyl- -oxy carbonyl, _ p-Chrorphenyloxy-carbonyl, Hydroxymethylqxycarbonyl, SuIfomethyloxycarbonyl und dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe E sind Acylaminoalkyl (a.B. Acetylamino methyl, Propionylaainomethyl, n-Butyrylaminotnethyl, Isobutyrylaminomethyl, Acetylaminoäthyl, Propi.onylaainoäthyl, Acetylamincpropyl, Acetylaminobutyl, Benzoylaminomethyl, Benzoylaminoäthyl, Benzoylaminopropyl, Poroiylaminomethyl, Phenylacetyiaminomethyl, 4-Hydroxyphenylacetylaminoffiethyl, 2-Thienylcarbonylaoiino'nethyl, 2-?urylcarb.onylaminocethyl, Thienylacetylaainomethyl, 2-Amino~4-thiazolylacetylaaiinomethyl, u.dgl.)) Oarbaraoylaminoalkyl (z.B. Garbamoylaminomethyl, Garbaoaoylaminoäthyl, Carbamoylaminopropyl, u.dgl.)j Acyloxyalkyl (z.B. Acetoxytnethyl, Propionyloxymethyl, Isopropionyloxymethyl, Acetoxyäthyl, 2- (2-Chl orac e t ami do-4-thi az olyl) - (Z) - 2-aie t hoxyimin oace t oxymethyl, 2-(2-Aniino-4-thiazol'yl)-(Z)-2-aiethoxyiminoaGetoxymethyl, 2-Thienylacetoxymethyl, 2-Iurylacetoxymethyl, Thiazolylacet.oxymethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyäthyl, 4-Kydroxybenzoyloxyaiethyl, 4-Methoxybenzoyloxymethyl, Monochloracetoxymethyl, Trichloräthoxycarbonyloxymethyl, Acetoacetoxymethyl, ._ (i-Methyl-1H-tetrazöl-5-yl)thio-acetoxymethyl, (1-Η,ΪΓ-Dime thylaaiin oät hy 1- 1 H- t et raz öl- 5-yl ) thi oac et oxy methyl , (1-Garboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-MethyIthiadiazöl-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thioacetoxyoaethyl, (i-Methyl-IH-triazol-5-yl) thioacetoxymethyl, u.dgl.), Qarbamoyloxyalkyl · (ζ,Β. Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyäthyl, Carbamoyloxypropyl,· ^;- Garbamoyloxyisopropyl u.dgl.), heterocyclisches Thioalkyl

(ζ.3. Thienylthio!iiethyl, Ihienylthioathyl, Thienylthiopropyl, 5>ury 11hiomethyl, Furylthioäthyl, Thiazolylthiomethyl, Thiazolylthioäthyl, 2-Aaino-thiazolylthioaiethyl, 2-Aminothioazolylthioäthyl, 2-Amino-thiazoiylthioiscpropyl, (2-Methyl-i:hiadiazol-5-yl)'thiOEiiethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thiomethyl_} Oxazolylthiomethyl, (1-Msthyl-1H-i;riazol-5-yl)i:hiom ethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1 -ΙΤ,Η-Dime thylaminoäthyl- 1H-t et razol-5-yl) thiomethy 1, (1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiODiethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioäthyl, (1-üethy1-1H-tetrazol-5-yl)thiopropyl, u.dgl.), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyi, Methylthioäthyl, Methylthiopropyl, Methylthiolsopropyl., Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl, Propylthiotaethyl, PrOpylthioäthyl, Isopropylthioaethyl, ja-Butylthiosiethyl, Isobutylthiomethyl, see.-Butyithiomethyl, u.dgl.), Garboxy- oder verestertes CarboxyalJcyl (z.B. Carboxysiethyl- Carboxyäthyl, Carboxypropyl, Garboxy-n-butyl, . Garb'oxyisobutyl, Carboxy-sec.-butyl, Me th oxy car bony !methyl, Äthoxycarbo'nylmethyl, Methoxycarbonyläthyl, PropoxycarbonylEethyl, Isopropoxy oar bony laiethyl, Phenoxy car bony Im ethyl, Phenoxycarbonylathyl, Benzyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonyläthyl, p-Hydroxybenzyloxycarbonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylaiethyl, Carboxymethyloxycarbonyloiethyl u.dgl.).'

In den obenstehenden Formeln (I), (II) und (III) ist R eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und die Acylgruppe in der acylierten Aminogruppe umfaßt irgendeine der üblichen Acylgruppen . aus den 6- und 7-Aminogruppen bekannter ?eni ei Hin derivate bzw. Gephalosporinderivate. Beispiele für die Acylgruppe umfassen

(i) eine Gruppe der Pormel

E⁵ - CO - P ,

in der H eine Niederalkyl- oder eine Heterocyclo*- Gruppe ist,

(ii) eine Gruppe der Portnel

R⁶ - NH - CH - CO

in der B. Wasserstoff, ein Aminosaurerest, eine Amino-

schutzgruppe oder eine G-rar» pe S -(CH₀) .,-CO- ist, in der R eine Heterocyelo^-Gruptie und n1 eine ganze

7 Zahl von JTuIl bis 2 ist, und R eine Miederalkyl-, Phenyl*-, Hetero eye Io ♦-carborrylaartn-O- oder eine heterocyclische Gruppe ist $

(iii) eine Gruppe der Forael

S⁹ - H¹⁰ - CO - H ,

Q 11 11

in der R^y eine Gruppe - S-G- . ist, in der S

12 .Alkyl*, Heterocycle)"* oder Phenyl* ist, sowie H für Wasserstoff, Miederallcyl, Niederakenyl oder eine Gruppe

S¹-⁵, H¹⁴ steht, in der R¹⁵ ein niederes Alkylen oder niederes Albanylen und H Phenyl*,. Carboxyl oder ein Ester davon, oder Mono- oder Di-(Uiederal-k:yl) amino ist, und in der H eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CO-NH-GH- ist, worin H¹⁵ ein Niederalkyl, Phenyl*

oder !Thiazolyl* bedeutet,

(iv.) eine Gruppe der Formel

pl7

//¹V-CH- CO- [I] ,

~ R¹⁵ .

in der R.. Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, Sulfo, Ph.enoxy*-earbonyl oder Formyloxy und

R Wasserstoff, Hiederalkyl, Me der alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, sowie .

(v) eine Gruppe der Formel

18 ία R - R^iy - CH₂ - CO - J-

ist, in der R18 Cyano, Phenyl·"*, Phenoxy**, Hie der alky Γ*, len*, oder Heterocyoio*, g" oder -S- ist, u.dgl.

-in Alkenylen*, oder Het erocyoio*, some R eine direkte

5 19

In den Resten R bis' R umfaßt Alkyl, Heterocyclo,

Alkoxy und Halogen jene Gruppen, die oben unter R genannt sind. Die Aminosaurereste umfassen beispielsweise Glycyl, Alanyl, Yalyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, !Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, ei- oder S-Aspartyl, cC- oder Ύ-Glutaayl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglyoyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophanyl, Prolyl Uodgl. Die Schutzgruppe für Amino umfaßt jene,-diein bezug auf R' unten als Schut ζgruppen für Amino bezeichnet sind. Das Alkylen weist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Hiederalkylen mit 1-3 Kohlenstoffatomen auf und umfaßt beispielsweise Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen u.dgl. Das Aikenylen ist vorzugsv/eise ein geradkettiges oder verzweigtes liiederalkenylen mit

2-4 Kohlenatoffatomea, wie z.B. Yinylen, Propenylan u.dgl. Der Carbonsäureester umfaßt niedere Allylester mit 1-6 Kohlenstoffatomen im -Alkylanteil z.B. Methyls-si er, Äthylester, Propylester, n-Butylester, Isobutylester, tert_o-Butylester u.dgl. Die Substituenten am Heterocycle--*. Phenyl*, Thiazolyl*, Phenoxy*-carbonyl und Phenoxy* umfassen jene Substituenten am'Heterocycle*'und Aryl*, wie sie oben für R beschrieben sind»- Zusätzlich können die Substituenten am Thiazolyl* beispielsweise.ein Acylamin mit 2-4 Kohlenstoffatomen umfassen, das mit Alkyl, .Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino od.dgl. substituiert ist, und der Substituent am Heterocycle-* kann beispielsweise Phenyl umfassen, das durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, litro, Amis u.dgl. substituiert ist. Der Substituent am Ureido* umfaßt beispielsweise SuIfο in der'Form eines Salzes mit einem geeigneten Kation wie z.B. Natrium oder Kalium, Carbaaoylj Sulfamoyl; Amidin α j Alky I mit 1-3 Kohlenstoffatomen u.dgl. Der Substituent am Sulfamoyl* umfaßt beispielsweise ein niederes·Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Amidino u.dgl. Der Substituent am Niederalkyl* umfaßt beispielsweise Halogen,.Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl u.dgl. Der Substituent am Alkenylen* umfaßt beispielsweise Carboxy, Cyano u.dgl.

11 °/

Die formel R -C- für R^J stellt entweder das

il

H ,:

^ 12 '

1 ^Λ ' 11

syn-Isomer R '-O- oder das anti-Isomer- R -G-

-R¹² rH-0-

oder eine Mischung daraus dar.

- 13 -

Unter jenen ist bevorzugt eine der Gruppen G eina Gruppe der Formel

R⁶'- HH - CH - CO - ι

6¹

in der R eine Aminoschutζgruppe oder eine Gruppe R -(CH₀) .-CO- ist, in welcher R Heterocycle* und n1

c η .ι 7'

eine ganze Zahl von Hull bis 2 ist, sowie R Phenyl* oder Heterocyclo* bedeutet. Bine bevorzugte Gruppe H ist eine Gruppe der Formel .

,11'

-C- CO

I!

N O-R¹²'

¹I' ' 12 ^r

in der R' Heterocycle* oder Phenyl* ist, R für

13 14' Wasserstoff, Hiederalkyl oder eine Gruppe R -R steht, worin R " wie oben angegeben definiert ist und R Carboxyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist. Eine bevorzugte Gruppe J ist eine Gruppe der Formel

. -R'~ _ R ¹^ - CHo - CO -

in der ist, u

ta ι -ι α

'^ Heterocyclo* und R wie oben definiert

Insbesondere in Blickrichtung auf die antibiotischen Wirkungen ist eine Gruppe der Formel

C-CO-

in de r

7 8

Q Aaino oder geschütztes. Aaiinο und Q

Nieder-

alkyl, Niederalkenyl, eine Gruppe -CH₂COOQ oder eine

- 19 Gruppe CE,

ι α q

-C-COOQ^ ist, in der CGOCT Carboxyl oder

veresterte^ Gsxoxyl ist, besser brauchbar als Acylbestacdteil der acylierten Aminogruppe-für H .

Bezüglich der oben genannten Acylgruppen umfasser-Beispiele für die Acylgruppe H-CO- 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-tnethylisoxazol-4-yl-carbonyl, 4-Athyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonyl u.dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R^D-2IH-CH-C0- umfassen

D-alanyl, Benzyl-if^-carbobenzoxy-T-D-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, li-Carbobenzoxy-D-alanyl, U-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, Y-D-Glutacnyl-ls-alanyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pip erazin ocarboxamido)~ 2- (4-sulf oxy phenyl) acetyl, Ιί-(4-.Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-I3-alanyl, U-(4-Äthyl-2,3-dithiooxo-1-piperazinocarbonyl)-D-phenylglycyl, 2,2-bis-(4-Äthyl-2, 3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-acetyl, 2-(2-Ami2io-4-thiazolyl)-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbosamido) acetyl, 2-(4-Hydroxy-6-!nethylnikoti2aamido)-2-phe22ylacetyl_rv 2-(4-Hydroxy-6-methylniJsotinamido)-2-(4-hydroxypheEyl)acetyl, ·· 2-£5,8-Oihydro-2-(4-foraiyl-1~piperazii3yl)-5-oxopyriQO-/2, 3-d7pyriniidiu-6-carboxamido}-2-phenylacetyl, 2-(3? 5-2ioxo-1,2,4-triaziri-6-carboxamido)-2-(4-hydroxypheßyl) acetyl, 2-(3~ i¹urfuridenamino-2-oxoisidazolidi2i-1-carboxaniido)-2-phenyl-

acetyl, 2-(Cuaiarin-3-carbo3:aaiido)-2—phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy<-7-methyl-1 ,8-naphthyridin— 3-carboxamido)-2-phenylacetyl, ^-(^Hydroxy-T-trifluormethylcliinolin-3-carboxamido)-2-pheny!acetyl, lJ-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) ace tyl7-ID^piieQylglycyl, 2- (6-Brom-1 -äthyl-1,4-dihy dro-4-oxoth.i en o/2,3-^PyPIdIXi-3-carboxamido)-2-piie2iylacstyl_J 2-(4-Ätiiyl-2,3-dioxo-1-pipera2iiiocarboxamido)-2-i!hienylacetyl, 2-( 4-C-JPeJa^y 1-2,3-dios:o-1-piperazinocarbosaaiido)-2-thie3ay!acetyl, 2-(4~B-0ctyl-2, 3-dioso—1-piperazinocarboxafflido)-2-thienylacetyl, 2-(4-Gyclob.exyl-2,3-dios:oi-piperasinocarboxamidoi^-thienylacetyl, 2-/4-(2-PiLeDyI-äthyl)-2,3-diO2o-1-piperasinocarboxamid_o72-tiiie22ylaQetyl, 2-(3-Metii.yisulf or!yl-2-oxoialidazolidi2l—1-carboxamido)-2-piienylacetyl, 2-(3-?urfurideoamino-2-o2:oiaiidazolidi£s— 1-carbo2:aciido)-2-(4-b.ydroxypiieriyl) acetyl, 2-(4-Ätb.yl-2, 3-dioxo-1-piperazi2iocarb02aiaido)-2-(4-b.enzyloxyphenyl)-acetyl, 2—( 4-Atiiyl-2. 3-dioxo-T-piperazinocarbOxamido)-2-(4-oxetiioxyph.enyl) acetyl, 2-(8-Hydroxy-1,5-naph.thyridin-7-carboxanri.do)-2~piienylacetyl5 2-( 2-Aaiin0-4-thiazolyl)-2-f orsaoiidoacetyl, 2-(2-AπliIlO-4-tlrLazol·yl)-2-ace.tamidoacetyl, u.dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R^y-R -GO- sind

olyl )-2-meth.oxyimin-oac etyl^D-alany 1,

2-metb.oxyiaiirioacetyl7-2-pb.enylgly cy 1, 2-_:{ 2--Amino-4-thi azolyl) -2-^2-, (2- am in o-4-th.i azolyl) · 2-setho:xyim:u3Oacetaaido/⁷acetyl, 2-( 2-Gh.loracetaaido-4-thi azolyl )-2-caeth.o2:yiminoac et yl, 2-( 2-Amino-4-thi azo IyI)— 2-Methoxyicninoacetyl, 2-(2-Amino-4-Tihiazolyl)-2-ä-tho-xyioainoacetyl, 2-(2-Aaino.-4-fhiazolyl)-2-propoxy-imi2io-' acetyl, 2-(2-Aaino-4-thiazolyl)-2-butosyiminoacetyl, 2-(2-Acaino-4-thiazolyl)-2-benzylOJCyiainoacsi:yl, 2-(2-Aaiino-4-thiazolyl)-2-allylO2:yiaiinoacetyl, 2-(2-Aaiino-4-

thiazolyl)-2-/T. 1 -methy 1-1 -carboxyäthyl) oxyim±.n£7ace-fey 1, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/J"I-niethyl-1-methoxyoarbocyläthylj-oxyioiin^acetyl, 2-(2-Aaiirio-4-tiiiazolyl)-2-carboxymethyloxyimiiioacetyl, 2-(2-Amino-4-1;h.iazolyl)-2-carboxyvinylO2:yimi:noacety.l, 2-(2-Amino-5-chi or-4-th.iazolyl)-2-inethoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino~5-broni -4-thiazolyl)-2-metiioxyimiiiO-acetyl, 2-(2-Aiaiiio-4-thiazolyl)-2-oxyiainoacetyl,. 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-Carboxyäthyloxy-iminoaGetyl, 2-(2-Amixio-4-thiazolyl)-2-m8thoxycarboayläthyloxyiminoac8i:yl, 2-Tliisiiyl-2-m.eth.oxyiaii:noacetyl, 2-Puryl-2-meth.oxyiniinoac8.tyl, '2— (1,2, 4-EüaäiazexL-5-yl)-2-me-tHoxyiminoace-tyl, 2-(1,3,4-Th.iadiazoi-yl)-2-ffleth.oxyimirioacetyl, 2-(4-Hy-droxyphenyl )-2-oi8tiioxyimiaoacet yl, 2-Phenyl-2-aistb.oxyiminoacetyl, 2-Pheny 1-2- oxy imia oace t yl, 2-/J— (f -D-GIu t amy 1 oxy) ph enyjT"-2-oxyiminoacetyl, 2-/4-(3-Amijao-3-carboxypropOxy)phe]iyl7-2-oxyiaii23Oacetyi, u.dgl. _P17

Beispiele für die Acy !gruppe ( )— GH-GO- sind

cc-Sulfophenylacetyl, ci'-Hydroxyphenylacetyl, cC-üreidophenylacetyl, cC-Sulfoureidophenylacetyl, o6-Sulfamoylpiieny !acetyl, oC-Phenyoxycarbonylpheny !acetyl, ^-(p oxycarbonyl)phenylacetyl, cC -Foraiyloxyphertylacetyl u.dgl.

Beispiele für die .Acylgruppe H -R-CE₂-GO- sind

Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Iriflu.ormeth.ylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, IH-Tetrazolyl-1-acetyl, Thienylacetyl, 2-(2-Aaiino-4-thiazolyl) acetyl, 4-Pyridyl-thioacetyl, 2-Th.ienylthioacetyl, 3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxopyri din-1-ace ty!, ß-Garboxyvinylthioacstyl, 2-(2-Aminotnethylphenyl)acetyl u.dgl.

Die. Amino-, Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in den. oben angegebenen Aoylgruppen können durch eine Schutzgruppe geschützt sein.

Die Schutzgruppe für Amino umfaßt jene, die im Nachfolgenden als "Schutzgruppen für Amino" bezeichnet sind«

Die Schutzgruppen für. Carboxyl oder Hydroxyl umfassen' jene, die oben für H beschrieben sind.

.Als Schutzgruppe für Amino für H , die gegebenenfalls geschützt sein kann, kann günstig jede von jenen verwendet werden, die für diesen Zweck auf dem Gebiet, der ß-Lactam- oder Peptid-Synthesen bekannt sind. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen umfaseen aromatische Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Batyibenzoyl, p—tert.-Butyibenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl.,. 2oiuolsulfonyl, u.dgl., aliphatisehe Acy!gruppen "vie PorsyL_? Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Di chi or acetyl, Trichloracetyi, Methansulf onyl, Äthan- ·. sulfonyl, !Erifluoracetyl, Maleyl, Succinyl, u.dgl. und veresterte Carboxylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Iaopropoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl, ßjßjS-Srichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl,_v Benzyloxycarbonyl, p-Uitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, MethoxymethyIoxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, . Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl u.dglo sowie Nichtacyl-aminoschutzgruppen wie Trit-yl, 2-Fitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Trialkylsilyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Proton, u.dgl. Die Wahl der Aminoschutz -

gruppen ist bezüglich der ν orliegenden Erfindung nicht kritisch.

In dan- Y er bin düngen der Formel I gemäß der Erfindung könrea die 1-Sulfogruppe und die Carboxylgruppe oder-Gruppen in H und/oder in R in ihren freien Formen vorliegen. Wechselweise können sie in "Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, das mit einem nichttoxischen Kation, beispielsweise Natrium, Kalium u.dgl., einer basischen -Aminosäure, beispielsweise Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin, u.dgl., einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. H^--MethyIgIucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydrosymethylaminomethan u.dgl», gebildet werden. Wenn H und/oder S eine basische Gruppe enthält, können die Verbindungen der formel I in Form eines Salzes vorliegen, das mit einer organischen Säure, z.3. Essigsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure u.dgl., einer anorganischen Säure,·'z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl., einer sauren Aminosäure, z.B. As par/tin säure, Glutaminsäure u.dgl., gebildet ist. Zusätzlich können die-"Verbindungen der Formel I dann, wenn B. und/oder E eine Carboxylgruppe enthalten, in ihre biologisch wirksamen Esterabkömmlinge übergeführt werden, was eine erhöhte Konzentration im Blut und verlängerte in vivo-Aktivität zur Folge hat. Die in diesen Fällen wirksamen Ester-· gruppierungen umfassen beispielsweise ei-alkoxy-cC-substituierte Methylgruppen (z.B. Alkoxymethyl oder c6-Alkoxyäthyl wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropozymethyl, ci-Methozyäthy 1, cC-Äthoxyäthyl, u.dgl») , Alkylthiomethylgruppen wie Methylthiomethyl, A'thylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, u.dgl., Acyl oxy methyl oder o^-acyloxy-oC-sub-. stituierte Methylgruppen wie Pivaloyl-oxymethyl, cc-Acetoxybutyl, u.dgl., cC-alkoxycarbonylox-y-cC-substituierte Methyl-

gruppen wie Äthoxycarbonyloxymethyl, äthyl, u.dgl»

Athoxyearbonyloxy-

Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können als verschiedene sterische Isomeren vorliegen. (Beispielsweise eis, trans, syn, anti und optisch, aktive Isomeren) wie dies auch " bei der Ausgangsverbindung II wie unten erwähnt, der Pail ist, und es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung diese individuellen Isomeren und auch Mischungen davon umfaßt. Diese Isomeren können entweder allein oder in Mischung miteinander als Medikament eingesetzt werden.

Entsprechend kann eine Art eines ste'rischen Isomers der Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung beispielsweise durch die Formel

SO₃H

wiedergegeben werden, bei der Η,.'Η¹ (ß-Konfiguration) und X (<-Konfiguration) wie oben definiert sind, -und die Wellenlinie bedeutet eine trans oder eis-Konfiguration der G-ruppe H in bezug auf die G-ruppe R in 3-Stellung.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen der Formel I umfassen die im folgenden aufgezählten Verbindungen:

Verbindung

- N _v O \

	Ύ	»ι	SO3H	X
	N
H2N		—		H
			1 CONH- ^C ^ H
	(I N,

OCH.

η/

CONH-

OCH.

-CH₂OCH₃

N-

•C

CONH-

0-C-COOH I CH,

H -CH₂OCH₃

H₂N S

N —

SCONH- .

¹O-C-COOH

H -CH₂(CH₂)₃OCONH₂

Unter anderem ist eine bevorzugte Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel

^: Q⁷ s ^H O³'

¥ Tl Τ' ^CON<

· ν ^-C CONH —

O-Q^ö O SO--, H

3' 4.' 7 a

in der Cr ,Q , QV Q und die Wellenlinie die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Äther

7 davon - Wenn in: der obigen Formel Q eine .Aminogruppa ist, kann die Verbindung gemäß der Formel ein inneres

7 Salz zwischen der Aminogruppe von Q und der Sul.f ο gruppe in 1-Stellung bilden.

3Di"e den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester sind, in kristalliner oder nicht kristalliner Form, wertvolle Antibiotika, die gegen eine Vielzahl von gram-positiven oder gram-negativen Bakterien wirksam sind, und werden demgemäß aXs Medikamente an Menschen oder Haustiere verabreicht und stellen sichere antiaikrobielle Mittel zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufene Infektionen dar. Zu-sätzlich.dazu werden die antiaikrobiellen Wirkstoffe gemäß der Erfindung 'Tierfutter als üesinfiziens für dia Konservierung von Futterstoffen zugesetzt. Die Antibiotika können auch in Form einer wässerigen' Formulierung eingesetzt werden., die. eine Konzentration im Bereich von 0,1 bis. 100 ppm, (d.h. 0,1 bis 100 Teile des Antibiotikums pro Million Teile der Lösung) aufweist, und zwar als

antisiikrobislle Prä ρ ar at ion en, um schädliche Bakterien zu zerstören, bzw. iiir Wachstum zu inhibieren, beispielsweise auf medizinischen oder zahnmedizinischen Geräten, oder am das Wachstum von schädlichen Bakterien in industrielleniwässerigen Medien zu inhibieren, z»B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder Waschwässern in Papierfabriken.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester können entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen wirksamen Komponenten in irgendeiner der Terschiedenen pharmazeutischen Präparationen wie z.B. in Kapseln, Tabletten und Pulvern und auch in Lösungen, Suspensionen und Elixieren verwendet werden. Diese Präparationen, können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden» . .

Die Tabletten zum Einnehmen können einen üblichen Sxzipien^an z.S. ein Bindemittel, z.B. einen Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon enthalten, weiterhin 's- inen !füllstoff, z.B.. Lactose u.a. Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitalkohol oder Glyzin, ein -Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselsäure, einen Desintegrator, z.3ο Kartoffelstärke oder ein übliches Netzmittel wie ftatriiimlatirylsulf at. . Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet sein. Die flüssigen Präparationen zua Einnehmen können in solchen Verabreichungsforaen'wie wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixieren usw., oder in Form von Lyophilisaten zur-vorherigen Auflösung in Wasser oder in einem geeigneten Lösungsmittel vorliegen. Diese flüssigen Präpara-

tionen können ein Suspendiermittel, z.B. Sorbitalkohol, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Aluminiumstearatgel enthalten. Weiterhin ein hydriertes eßbares Öl, z.B. Mandelöl, Kokosnußölfraktionen, ölige Ester,'" Propylenglykol oder Äthylalkohol, oder ein Konservierungsmittel, z.B. Methyl-oder Propyl-p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Suppositorien können eine übliche Suppositoriengrundaasse, z.B. Eaeobrominöl oder andere Glyzeride enthalten.

Injizierbare Zusammensetzungen können' bereitgestellt werden in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels. Biese Zusammensetzungen können in solchen Dosierungsformen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem öligen oder wässerigen Medium vorliegen, und können ein geeignetes Ad .j uv an 3 oder geeignete Adjuvantien aufweisen, wie ein 3u.spendier.mittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Wechselweise kann der Wirkstoff auch in Pulverform vorliegen, wobei er mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. sterilisiertes pyrogerfreies Wasser, vor seiner Verabreichung rekonstituierbar ist.

Der Wirkstoff kann weiterhin in solche Verabrei chung-s-. formen formuliert werden, die durch die Schleimhautmembranen der Nase, der Kehle oder der Bronchien absorbierbar sind, beispielsweise Pulver, flüssige Sprays oder Inhala— .tion, Pastillen, Rachenpinselungen u.dglo Pur öphthalmologische oder otologische Verabreichung kann er in Jorm von flüssigen oder halb flüssigen Kapseln, oder als !Eropfai zur Instillation verabreicht werden. Zusätzlich dazu kann, er mit hydrophoben oder hydrophilen pharmazeutischen Grund—

substanzen in solchen Dosieruxtgsf oraien wie Salben, Cremen, Lotionen, Aastricheu, Pulver u.dgl. formuliert werden, um phaxmazeutisehe Präparationen zur äußeren Anwendung herzustellen.

Zusätzlich, zu diesen Trägerstoffen können diese Präparationen andere Komponenten wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Madifikatoren für das Fließverhalten oder Geschmackstoffe enthalten. Überdies kann ein anderer Wirkstoff oder andere Wirkstoffe in die Zusammensetzung eingebracht werden, um ein breiteres antimikrobielles Spektrum zu ergeben.

Zur Verabreichung an Eaustiare kann, der erfindungsgsmäße Wirkstoff mit Medien formuliert werden, die eine gewünschte Freigabezeit ergeben, um so die sogenannten Intraaransaary— Präparat ionen zu schaffen.

Sie erfindungsgeaäßen Verbindungen der Formel I. können an Säugetiere als therapeutische Wirkstoffe gegen mikrobielle Infektionen bei der Behandlung von beispielsweise Infektionen des.Atmungstrakts, der Harnwege, von eiterbildenden Infektionen, von Infektionen des Gallengangs, von inneren Infektionen und. Darminfektionen, von gynäkologischen Infektionen sowie von durch Operationen hervorgerufenen Infektionen, u.dgl. verabreicht werden. Die tägliche Dosierung verändert sich mit dem XLlgemeinzustand des zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, dem grundsätzlichen Anwendungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung sowie dem besonderen parenteralen Vorgehen, das für allgemeine Infektionen angezeigt ist oder dem oralen Vorgehen, das für

Darminfektionen angezeigt ist. Üblicherweise umfaßt die tägliche Oraldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 15 .bis 600 mg/kg Körpergewicht des Patienten in einer oder mehreren Dosen. Die Sagesdosia rung zur Verabreichung an einen Erwachsenen ist etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht als Wirkstoff, was geeigneter Weise täglich in 2 bis- 4 Dosen von etwa 2,5 bis 100 mg/kg jeweils, z.B. durch parenterale Injektion verabreichbar ist»

Bine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Porziel I enthält, kann beispielsweise inverschiedenen flüssigen oder festen Einheitsformen verabreicht werden, die zur oralen Einnahme geeignet sind. Die flüssige oder feste Zusammensetzung kann 0,5 bis 99 $ Wirkstoff enthalten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des Wirkstoffes ist etwa 10 bis etwa 60 ^. Die Zusammensetzung, enthält im allgemeinen etwa 15 bis 1500 ag des Wirkstoffes in jeder Dosierungseinheit und es wird üblicherweise bevorzugt, eine. Einheitsdosierung im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg an aktiver Komponente zu verwen dsn»

Zusätzlich zu den oben abgegebenen Gebrauchsweisen können die Verbindungen der formel I und ihrer Salze . und Ester in Kombination mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, da 3ie 3-lactamaseinhibit orische Wirksamkeit besitzen. Beispiele für solche 3-Lactam-Antibiotika sind Penicillin-Antibiotika wie Benzylpenicillin, Phenoxymethy!penicillin, Carbenicillin, Ampicillin, Am oxy ei 11 in..,. Sulbenicillin, u.dgl., Cephalosporin-Antibiotika wie Cephaloridin, Ce ρ hai o/t hin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacatril, Cefamandol, Cefemoximsn, Cef3ulodin,Gsfotiam, Cefotaxim, Cephapirin, Ceftizoxim, : Cefradin, Cephaloglysia u.dgl.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung "bildenden . 1-Sulfo-2-OiCQazetidin-Derivate der Formel I können beispielsweise durch Sulfonieren einer Verbindung der Formel II erhalten werden.

Die Verbindung der Formal II kann beim Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial in Form von Salzen mit verschiedenen Säuren oder Basen oder in Form von Estern oder Silylderivaten eingesetzt werden ο Die Verbindung der Formel II umfaßt die cla- und trans-Isomeren, da sie in 3- und 4-Stellung substituiert ist. Zusätzlich existieren theoretisch mindestens 4· Stereoisoniere im Gesamten, da das 3- ωα 4—-Kohlen st offatom asymmetrisch ist. Diese Stereoisomeren können entweder allein, oder in Mischung verwendet werden. Dies trifft auch zu, wenn die Gruppe S oder R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, und die erhaltenen Stereoisomeren können auch entweder allein oder in Mischung: angewendet werden.

Als Salze und Ester der Verbindung der Pormal II kann man beispielsweise jene verwenden, die oben mit bezug auf die Verbindung der Formel I beschrieben wurden, und s.w. Die Verbindung der Formel· II kann weiterhin durch das Silylierungsmittel silyliert sein. Das Silylierung3mittel kann eine Verbindung der folgendea' Formel

P¹P²P³Si. Hai , '

12 3

sein, in der R , P und P jeweils ein Kohlenwasserst of frest wie ein Hiederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.3. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, u.dgl.),

eine Arylgruppe (z.B. Phenyl, Tolyl usw.) od.dgl. ist, sowie Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Bros,

1 2 3

steht und einer oder zwei der Reste P , P und P-Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein können sowie

12 3

einer, der Reste P , P und P Wasserstoff sein kann. Weiterhin können HexaalkyliC.-C,) cyclotrisilazan, Qctaalkyl .(G^-C^)CyClotetrasilazan, Trialkyl(C₁-C^)sily1-acetamid, bis-Trialkyl( Cj-C₄)silylacetamid als SiIylierungsmittel eingesetzt werden. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist eine Gruppe der Formel .

Y¹ Y-S- - Y³

in der Y. für eine reaktive Gruppe steht, die aus der Si-

12

lylverbiirdung freigesetzt werden soll und Y und Y jeweils für ein Hie.der(C₁^.) alkyl, -phenyl, -benzyl oder ein iliedar(c, ,) alkoxy 1 stehen und Y tert.-Butyl oder Isopropyl bedeutet.

1 2

-Als Beispiele für das durch Y und Y dargestellt e

Niederalkyl können Methyl, Äthyl, n-?ropyl, Isopropyl η-Butyl, tert.-Butyl u.dgl. genannt werdea, als das durch

12 ··

Y und Y dargestellte ITiedaralkoxy können Methosy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-3utoxy, tert.-Butoxy u.dgl. genannt werden. .

Als die aus der Silylverbindung freizusetzende reaktive Gruppe können genannt werden Halogen (z.B. Chlor Oder Broia) j N- (TrialkylsiIyI') t rif luoracetimidoyloxy ; 2J-(Trialky 1 sily 1) acet imidoyl oxy j eine Acylaminogruppe wie j?ormyla>nino,

Acety lamino., Propionylamino, Butylylamino oder Trifluor—· acetylamino; und (Trialkylsilyl)aminogruppen wie (Tritert.-butyl&imethylsilyl)amino, Isopropyldimethylsilylamino oder (Chlormethyldimethylsilyl)amino; eine Alkylaaiinogruppa wie Methylamido, Äthylamino oder Propylaniinoj eine Η,ΪΤ-Dialkylaminogruppe wie Π,Ή- Dimethylamino, H-Chiormethy1-H-methylamino, Η,Η-Diäthylamino, H₅U-Dipropylamino, H-Methyl-H-äthy lamino, H-Methyl-H-propylamino oder· N-Äthyl-üi-propylaminoj oder eine heterocyclische Gruppe wie Imidazolyl. Als Alkylanteil in dieser reaktiren Gruppe sind bevorzugt solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen,. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, n-J?ropyi, Isopropyl, η-Butyl und tert .-Butyl. Als spezifische Beispiele der oben beschriebenen Silylverbindungen können genannt werden H,0-bi3(tert.-Butyl-' di.methylsilyl)trifluoroacetamid, Έ, 0-bis(lsopropyldisiethylsilyl)acetamid, bis(Diaethylisopropylsilyl)acetasia, IsoprOpyldimethylsilyiacetamid, bis(Diraethyltert. — batylsilyl)acetamid, H-Methyl-H-tert.butyldimethylsiIyIacetamid, H-Methyl-lT-isopropyldimethylsilyltrifluoracetamid, H-tert.-Butyldimethylsilyldiäthylamin, 1, 3-bis(Ghloraiethyl)-1,1,3» 3-tetra-tert .-butyldimethyldisilazanj H-Isopropyldimethylsilylimidazol',. tert.- ..... Butyldiphenylchlorosilan, Isopropyldiäthylchlorsilan,. Isopropylmethyldichlorsilan, tert.-Butyldimethylchlorsilan, Isopropyldimethylchlorsilan oder tert.-Butyldiäthylchlorsilan. Unter ihnen ist tert.-Butyl Dimethylchlorsilan oder Isopropyldimethylchlorsilan bevorzugt. Auf die vorliegende Silylierungsreaktion folgt eine per se konventionelle !Reaktion. Die Reaktion st e aper at ur der Silylierung liegt im Bereich von 0 bis 50. C, vorzugsweise nicht höher als 33 G, üblicherweise bei Raumtemperatur (etwa 20 G), und die Reaktionszeit

beträgt von einigen Minuten (etwa 10 min) "bis etwa 24 Ü. Die Reaktion wi rd günstig in beispielsweise Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,ϊΙ-Dimethylacetamid, H,N-Dimethylformamid, Dichiormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthy!keton, oder Acetonitril," oder, in'einer Mischung aus mindestens zweien dieser Lösungsmittel, oder in irgendeinem anderen lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber dieser Reaktion inert ist. Diese Reaktor! kanu weiterhin auch in Gegenwart einer anorganischen Base.durchgeführt werden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines Trialkyiamins wie Triethylamin, Tributylamin,. eines Triaralky!amins wie Trib&nzylamin, eines organischen tert. Amins wie N-Methylmorpholin, U-Methy!piperidin, Έ,Έ-Di alky !anilin, iT^-DialkylbenzylamJ-n, Pyridin, JPieolin- oder Lutidin, oder einer organischen Base wie 1,5-Sia.3a— bicyclo(2, 2, 2)-octan oder 1,8-Diazabicyclop, 4₇j/undecen-?, und wenn die Base flüssig ist, kann sie auch als lösungsmittel verwendet werden. Das so erhaltene Silylderivat der Verbindung der formel Il kann als Ausgangsmaterial für die vorliegende Sulfonierungsreaktion verwendet werden, und swar so wie 83 ist, d.ho in Form einer Reaktionsaiischungj oder nach den üblichen unten angeführten Terf&hren isoliert oder gereinigt worden war.

Die Sulfonierungsreaktion bedeutet, daß eine SuIfogruppe in die Verbindung der Formel II in . 1-Stellungeingeführt wird, und wird so durchgeführt, daß die Verbindung der formel 11 mit beispielsweise Schwefelsäureanhydrid oder einem reaktiven- Derivat davon umgesetzt wird. Das reaktive Derivat des. Schwefelsäureanhydrids umfaßt beispielsweise seine Addukte wie''Schwefelsäureanhydrid-3ase (z.B. Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schy/efelsäureanhydrid-Trimethylamin,. Schwer el säureanhydrid

Ücolin,· Schwefdsäureanhydrid-Lutidin usw_o), Schwefelsäureanhydrid-N,^-Dimethylformamid, Schwefelsäureanhydrid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure u.dgl.

Für diese Reaktion werden für jedes Mol dar Verbindung der Formel II etwa 1-10 Mole, vorzugsweise etwa 1-5 Mole Schwefelsäureanhydrid.oder-seines.reaktiven Derivates eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -73 bis 80 C, vorzugsweise etwa -20 bis +60 G. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In solchen Fällen können konventionelle organische lösungsmittel eingesetzt werden, wie z.B„ Wasser, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Ester wie Äthylacetat, Äthylfornlat u.dgl., halo ge-, nierta- Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Di chlorine than, u.dgl., Kohlenwasserstoffe wie· Benzol, Toluol. IT-Hexan u.dgl., .Amide wie 21,Ii-DiIi! et hy If or in amid, H,H-Dimethylacetamid u.dgl. sowie ähnliche Lösungsmittel, wobei ein Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln verwendet werden kann. Die Reaktion ist in Abhängigkeit von der besonderen Ausgangsverbindung der Formel II, dem SuIfonierungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem verwendet en Lösungsmittel üblicherweise nach Ablauf von Minuten bzw. nach Ablauf von Stunden beendet, wobei in einigen Fällen Tage benötigt werden, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Vollenden der Reaktion kann die Reaktionsmischung einer geeign~exen Reinigung und. Abtrennungsbehandlung, unterzogen werden, die für sich bekannt ist,.. wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren, Chromatographie od.dgl., wobei.die gewünschte "Verbindung der Formel I in jedem Reinheitsgrad erhältlich ist.

Wechselweise kann die Verbindung- der Portsei I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Pormel

. . ( DI )

1—N

'SO₃H

in der E und 1 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert wird=

Bei diesem Verfahren wird die Acylierung so durchgeführt, daß eine Verbindung der Formel III, wobei auch ihre verschiedenen Salze, Ester und Silylderivate umfaßt sind, a it einem .Aoylierungsmittel in einer Menge von aindestess eines Mol, vorzugsweise 1,2 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Das bei dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann entweder die organische Garbonsäure sein, die die in R angegebene Acylgruppe enthält, d.h. R GOOH, wenn R GO eine Acylgruppe ist, die oben als die Acylgruppe der acylierten Aminogruppe für E definiert ist, Oder ein durch Substitution an der Carboxylgruppe erhaltenes reaktives Derivat davon·

Die reaktiven Derivate der organischen Carbonsäuren umfassen beispielsweise Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester, Säurehalide, aktive Thioester u.dgl., für die im folgenden Beispiele angegeben werden.

1.) Säureanhydride:

Die Säureanhydrida umfassen beispielsweise gemischte Säureanhydride mit einer Kydrohalosäure (z.B. Salzsäure,-Bromwasserstoffsäure u.dgl.), einerMonoalkylcarbonsäure, e in ec aliphat is chen Garbon säure (z.B. Essigsäure, Pivalynsäure, Valerian säure, Isovalerlansäure, Trichloressigsä ure u.dgl.), und einer aromatischen Carbonsäure (z.B.. Benzoesäure u.dgl.) sowie auch symmetrische Säureanhydride.

2.) Aktive Amides

Die aktiven Amide umfassen beispielsweise Amine mit Pyrazol, Imidazol, einem ^substituiert en Imidazo!, Dimethylpyrazol, Benzotriazol u.dgl. _ .. " : .

3«) Aktive Esteri. .

Die aktiTen Ester umfassen beispielsweise solche Ester wie Methyl-, Äthyl-, Metb.0xymeth.yl7 Propargyl·; Hitrophenyl7 2,4—DinitrophenylT Trichlorphenylj Pentachlorphenyl-und Mesylphenylester, sowie auch die Ester der oben genannten Carbonsäuren mit T-Hydroxy-IH-2-Pyridon, U-Hydroxysuccinimid. H-Hydrosyphthalimid od.dgl.

Die Auswahl des reaktiven Derivats einer organischen Garbonsäure hängt von der jeweils eingesetzten Säure ab. Wenn das Acylierungsmittel eine freie Garbonsäure 13t, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für derartige Konde.nsationsmittel sind HjH-Dicyclohexylcarbodiimid, . H-Cyclohexyl-ϊί' -morpholinoäthylcarbodiimid, H-Cyclo-

- 38 - · ..-

hexyl-N'-^-diäthylaminocyclohexylJcarbodiimid, ϊί-Äthyl-N' - (3-dimethylaminOpropyl) carbodiimid u. dgl .·

Die Acylierung wird ηorsialerwei.se in einem Lösungsmittel durchgeführt. .Als Lösungsmittel kommen in'Präge Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Bichloräthan, Tetrahydrofuran', Äthylacetat, !!,^-Dimethylformamid, Η,Η-Dimethylacetamid, Pyridin u.a. übliche organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinflussen» Von jenen können hydrophile Lösungsmittel in Kombination - mit Wasser eingesetzt werden.

Die Acylierung kann auch in Gegenwart von einer Base durchgeführt werden, wie z.B. einem Alkalimet allcarhonat, einem Trialkyiamin (z.B. Trimethylamin, Tri-· äthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und U-Methylpiperidin usw.) einem ^,IT-Dialkylanilin, einem U,IT-Dialkylbenzylamin, Pyridin,.Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicy-cio/ii 3?\O7nonan-5-en, 1,4-Diaza- .

bicyclo^/2, 2 ,^/O et an , 1 ,8-Oi azabicyclo/^, 4_}^7undecen~7 und dgl» Unter diesen Basen und den oben erwähnten. Kondensationsmittein können flüssige Verbindungen auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Abkühlung auf Raumtemperatur durchgeführt und ist in einer Zeitspanne beendet, die von einigen Minuten bis au einigen zehn Stunden reichen kann. Die erhaltene Verbindung dar FormelI kann in einer an sich bekannten Weise' isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Einengen, Umwandlung im flüssigen Zustand vom Säure- in den Basenzustand oder umgekehrt, Lösungsmittelwechsel, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, ümkristaliisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie u.dgl.

Wenn, die ,Ausgangsverbindung der Formel III oder ihr Salz und/oder das für die Acylierung v rungsmittel ein asymmetri seiles Kohlenstoffat era _im.-/ "... enthalten, können die Stereoisomere entweder allein oder in Mischung verwendet werden. Wenn die Acylierung die Bildung von zweien oder mehreren Stereoisomerenprodukten verursacht, können die einzelnen Stereoisomere, wenn notwendig, in üblicher Weise wie z.B. durch Säulenchromatοgraphia, Umkristaiiisation od.dgl. abgetrennt werden.

Die Gruppe H in den Verbindungen der Formel I- kann in eine andere Gruppe umgewandelt werden, während die 1-Sulfogruiope in der Verbindung der Formel I bleibt, was

Erfindung bildenden zur Bildung anderer den Gegenstand der vorliegeffden/verbindungen. führt. Beispielsweise kann, im Falle R Acetoxymethyi, Methanaalfonyloxyaethyl, dodmethyl od.dgl. ist, diese Gruppe durch Umsetzung mit einem nukleophilen P.eaktion^smittel in eine andere gewünschte Gruppe umgewandelt werden. Die dazu verwendbaren nukleophilen Raagentien umfassen beispielsweise Alkyl*-thiole, Aryl*-thiole, Eeterocyclo*-thicle, Pyridine* u.dgl. und sie können die entsprechenden Verbindungen der Formel I liefern, in denen. R ein substituiertes Thiomethyl, ein qiuaternäres Ammonium*-!!!ethyl ododgl. ist. Das Alkyl*-»· jkryl*,; Heterocycle* und quatemäre Ammonium* in diesen nukieophilen . Seagentien ist wie oben definiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in wässeriger lösung durchgeführt, oder in einem mit Wasser mischbares Lösungsmittel ',vie Aceton, Acetonitril, ^,^-Dimethylformamid od.dgl., oder in einer Mischung aus Wasser und einem derartigen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Es gibt Fälle, wo der Zusatz einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat, einem Alkaliphosphat-

od ο dgl. günstig ist. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich, von 20 bis 100 G durchgeführt. Die dabei erhaltene. Verbindung der Formel I kann auf eine an sich bekannte Weise abgetrennt 'und gereinigt werden, wie dies auch der fall mit jenen Terbindungen ist, die durch Sulfonierung oder Acylierung erhalten wurden.

Wenn die erhaltene Verbindung der Formel I eine Schutzgruppe aufweist, kann diese Schutzgruppe bei Bedarf entfernt werden. Die Entfernung einer derartigen Schutzgruppe, kann^:nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, z.B» einem von jenen, bei denen man eine Säure, eine Base oder Hydrazin verwendet oder reduziert, oder nach dem Verfahren,bei dem man ein Iainohalogenierungsmittel und anschließend, wenn notwendig, ein iminoverätherndes Mittel einsetzt,sowie anschließend hydrolysiert. Die Auswahl eines derartigen Verfahrens hängt ab von der besonderen Schutzgruppe, die entfernt werden soll» Wenn die Schutzgruppe durch eine Säure entfernt wird, umfassen die dazu verwendbaren Säuren anorganische Säuren wie- Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl., sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulf on säure-, P-Soluolsulfonsäure u.dgl., sowie auch saure Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der Säure hängt ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen. Im Falle die Schutzgruppe durch eine Base entfernt wird, umfassen die für diesen Zweck einsetzbaren Basen anorganische Basen wie Hydroxide, Carbonate, u.dgl. von"'.Alkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium u.dgl.») oder Erdalkali- metallen (z.B. Kalzium, Magnesium u.dgl.), sowie organische Basen wie Metallalkoxide, organische Amine,

quat eraäre Ammoniumsalze u.dgl., sowie auch basische

Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der 3ase hängt

ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen. ₍ .

Wenn die Entfernung der Schutzgruppe durch eine Säure oder Base in einem lösungsmittel durchgeführt wird, wird üblicherweise ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel einger? setzt.

Wenn die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt wird, kann in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen beispielsweise eine Reduktion mit einer Kombination eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chromdichlorid oder Chromacetat. und einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, bzw» eine katalytisch^ Reduktion in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators ododglo durchgeführt werden. Die bei der katalytisehen Reduktion einsetzbaren Katalysatoren umfassen beispielsweise Platinkatalysatoren wie Platindraht,- Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin u.dglo, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiumschwär2, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat,'Palladium, .auf Bariumcarbonate Palladium aif Holzkohle, Palladium auf Silikagel, kolloidales Palladium u.dgl., oder Nickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Niekel, Urushihara-Uiekel u.dgl. sowie ähnliche Substanzen.

Im Jalle einer Reduktion aiii; einem Metall und einer Säure kann eine Metallverbindung eines Metalles wie Eisen, Chrom od.dgl. und eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure eingesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe durch Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt und das bei katalytischen Reduktionen günstig einsetzbare Lösungsmittel umfaßt beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Prοpylalkohol, I3opropylalkohol tu dgl·, Äthylacetat u. ähnliche Verbindungen. Die Reduktion mit einem. Metall und einer Säure wird günstig in Wasser, Aceton od.dgl. durchgeführt, aber wenn die Säure eine Flüssigkeit ist,, kann sie auch als Lösungsmittel dienen.

Bei allen Verfahren, bei denen man eine Säure oder eine Base verwendet oder reduziert, wird die Reaktion üblicherweise so durchgeführt, daß dabei gekühlt und/oder erwärmt wird.

Wens die Schutzgruppe dadurch entfernt wird, daß eine Umsetzung mit einen: Iminohalogenierungsmittsi und anschließend wenn notwendig mit einem iainoveräthemdan Mittel, umgesetzt wird, wobei anschließend hydrolysiert wird, umfassen die Iminchaloganierun-gsmitt&l, die dafür verwendbar sind, z.B.' Phosphortrichlorid, Phosphorpantachlorid, Pnosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid,. Phosgen od.dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch,, aber die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder Unterkühlung durchgeführt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend mit änem iminoverätheniden Mittel umgesetzt, für welches als Bei-

spiele Alkohole und Metallalkoxida angegeben werden. Die Alkohole umfassen Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propan öl, Isopro pan öl, n-Butanol, t er 1;. -Bat an öl, u.dgl., sowie auch solche Verbindungen, in denen die "Älkylanteile der oben genannten Alkohole mit einer Alkoxygruppe wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Sutoxy Od₀dgl. substituiert sind, dia Metallalkoxide umfassen Alkalimetallalk oxide wie Hatriumalkoxide, Kaliumalkoxide, u.dgl. sowie Srdalkalialkoxide wie Calciumalkoxide, Bariumalkoxide u.dgl., die von den oben erwähnten Alkoholen abgeleitet sind.

Ia jTalle,' wo beispielsweise die Schutsgruppe ein Best einer organischen Garbonsäure ist und ein Substitu— ent wie 3.3» freies Aaiino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder 'Sulf.ο an das der Carbonylgruppe des Carbonsäure- re st es benachbarte Kohlenstoff at oca gebunden ist, ist vorteilhaft, eine Vorbehandlung durchzuführen, um den iiachbargruppeneffekt eines derartigen Substituenten zu erhöhen* ua so auch die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe vor der Schutzgruppenabspaltung zu erhöhen. Dieser !!instand wird aas Beispiel näher erläutert, wo der Substituent an der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatoai eine freie Aaiinogruppe ist. In einem derartigen Pail kann die Schutzgruppe dadurch entfernt werden, daß man die -Aminogruppe in eine Thioharnstoffgruppe umwandelt und anschließend aeacyliert, oder irgendeine andere bekannte Verfahrensweise zur Spaltung einer Peptidbindung anwendet. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, 13t nicht kritisch und wird in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und der anzuv/endenden. Schutzgruppenabspaltungsaiethode ausgewählt, obwohl es

bevorzugt wird, die·-Reaktion unter .milden Bedingungen durchzuführen, wobei dabei, gekühlt und/oder erwärmt werden kann.

Wenn R und/oder R eine Carboxyl-enthaltende Gruppe ist, kann durch die oben erwähnten Reaktionen ein Derivat an der Carboxylgruppe in die korrespondierende Verbindung mit freier Carboxylgruppe umgewandelt werden, welche Vorgehensweise als im Rahmen der Erfindung liegend gesehen wird.

Die so erhaltenen Schutzgruppen—freien Verbindungen der !Formel I können auf übliche Weise, wie oben erwähnt, in.ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel 1 können, da sie eine Suifogruppe enthalten, im allgemeinen. . sit einer

Base unter Bildung ν on Salzen reagieren.-. Sc können die Verbindungen der Formel I als Salz erhalten werden und das so erhaltene Salz kann weiterhin in die freie Form oder in ein anderes Salz umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel I, die· in der freien Form erhalten wurden,¹ können in ihre Salze umgewandelt werden. Die Verbindungen.der Formel I in Form ihrer Salze können, z.B. unter Verwendung einer Säure,in die freie Form umgewandelt werden. Als Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure., oder eine organische Säure wie Ameisensäure-, Essigsäure oder p-2oluolsulfonsäure vorteilhaft eingesetzt werden in Abhängigkeit von dem besonderen Salz und anderen Bedingungen. Wechselweise kann auch ein saures Ionenaustauscherharz .od..dgl * 'eingesetzt werden. Als Lösungs·

- 45. mi "fetel wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches

Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Dioxan od.dgl. oder Wasser, oder ein gemischtes lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch unter Kühlen und/oder Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt ab von der besonderen Säure und von dem eingesetzten Lösungsmittel wie von der gewählten Reaktionstemperatur, und es wird im allgemeinen bevorzugt, daß die Reaktion in einer kurzen Zeit beendet ist. Die erhaltene Verbindung der Formel I in freier Pora kann / wie oben beschrieben, in bekannter Weise isoliert werden.

Die beim erfindungsgemäßen -Verfahren als Ausgangsverbindungejingesetzte Verbindung der Ports el II kann beispielsweise durch die im folgenden angegebenen Verfahren oder durch entsprechende Analogieverfahren hergestellt werden.

Ve r fahren..- 1)

₃- ArCH₃OCOCi ArCH₃OCONHU CO₂CH.

OCH₃

H H ArCH₃OCONH-^f L

Tr Tr H₂N J? ^CQ₃CH₃

Acylierung-.oder

y^

-NH

Einfiii.ruii g" eirrer ScJaaizgrappe

(1)

d~^iXCH

H₃

OCH₃

Pd-C

τι tr

ξ CO₂CH₃

.NH

(U)

Verfahren¹'2)

TT

ArCH₂OCONH^ H Ή NaBH₁, 'ArCHdOCONH^g ^ CH₃OH

OCH₃

TT H

CH₃COC-*? ArCH₂OCONH = ^CHiOCOCH₃

TT TT

ArCH₃OCONH^=. ^CH₂OCQCH₃ H₃

IJ IT

= -CH₂OCOCK₁

Pd-C

Ca)Ca)

Acy Ii e rung --oder

Einführung einer Schutzgruppe

Verfahren 3)

-47-

H H CH₂OCOCHa

ι Nu

σ ^H(a)-

CH₁NHNHj

44

o^-^Ni

(BO. / OCH,

Acylierung oder ,H H

Einführung einer . Schutzgruppe

-N

(IY)

CH₂

0'

OCH₃

-Ν"

OCH₃ NaBH-

OCH*

HH FH

CH₂OH CH₃SO₂Cf R^K { --CHiOSO₁CHj KaS₂O₈

&—

(XVl)

oca

OCIi₃

CHaOSOaCH₃ N al

R¹'? ? CH₂I

-N-

NaS⁷ ι

CH,

,H H

R¹' = -...

(Π)

CH₃

Verfahren 4)

H₂ H₂N

HH

Pd-C

JS!

(XXI)

N oder Jüinführung J

einer Schutz- ' ο

(XXII)

(ΧΧΠ)

Yerfahren 5)

N₃J* ? . CH₂CH ( OCH₃ ) HsN J? L CHjCH COCHa)₃

-N

Pd-C

CH₂-Q-OCH₃

OJS) / OCHy

^ N

° ^XCH2-f>

(πτ> Γ

OCH₃

Acylierung o-dsar

Einführung einer Schutzgruppe.

HH " —% CH₂CH (OCH₃) ζ K₂S₂Oa

er

OCH₃

CHiCH (OCH 3)2 acOH ^R1ii'

CH₂CHO Jones Oxidation

(IS!)

CH₂CO₃H . CH₂N₂

-NH

(n

R¹/ P

(IW

Verfahren 6)

H H ArOCH₃CONH^,- = ...Ar

ArOCH₂CONH , /Ar

Verfahren 7)

(XBI)

CK,

? CO₃CH₃

K₂S₂Oa

(IT)

OCH₃ (XIS)

Verfahren 8)

0CH3 H H

-N

NaI R "J

-N NaN₃ R¹I= E

er

(.mn)

OCH₃

H: R«'?

Pd -C

-N

(IXXM) CHaCOCf

(/CH₃

(XX öl)

K₂S=Oa

CH₈NHCOCH,

Verfahren 9)

-5Ö-

^DBÜ

O' J— N, 0

(XIV) 3,4-eis form

CO₂CH₃ CH₃NHNH₂

Oi-N ^x CH

OCH₃

(XL)

3,4-trans form

H₂N

CO₂CH₃

Acylierung oder

N Einführung

O CH₂-^V^OCH3 einer "^: /—^ Schutzgruppe OCHt

,CO₂CH₃'

(XLI) 3,4-trans form	R1' ,..CO2	CH3	NaBH3CN
K2S2°8	r*— N σ Η (XLHE)
	3,4-trans	form
	10)
Ye rf ahren	H-
Ri'J1:	I

(XLII) ^0CH3 3,4-trans. form

.N

(XXXV)

OCH-

,1' H H

N

1.H H

:4t

(XLIV)

OCH₃

(XLV)

-5A -

Tar fahr ext 11).

_ΊιΗ Η

R . . CH₇OH N Y ²

* ^N

OCH-

(XVI)

? H CH₉N

- τ ·

0'

(XLVI)

CH₂H^J)-OCH₃ OCH₃

NH₂NH₂-H₂O

1' H H

Verfahren 12) ^Ar

- CH₉NHv

-N

(f (XXXVII)

CH₂-^A-OCH₃ OCH₃

NH₂

OCH-

(XLVII) (XLVm)

1) Et₃N

(XLIX)

1) CH₃NHNH₂ ArCH₂OCONH H H

.Ar

2) ArCH₂OCOCl

OCH-

0'

^0CH-

(L)

(LI)

1) O₃

2) Me₂S

ArCH₂OCONHH Hu Ce (NO₃)4·2NH₄NO₃

(LH)

OCH-

ArCHoOCONH^ 3 \

^WH

0 (LIE) ^λ) H₂, Pd-C

oder: Einführung · einer Schul; ζ-

gruppe

Terfahren 13)

ArCH₂OCONH . - - CO₂CH₃ K₀CO^

0*

N

(V)

OCH

ArCH₂OCONH

H H CO₂H D (COCl)₂

2) EtOH.

N

(LV)

OCH₃

ArCH₂OCONH ^h

^HCO₂Et I)-

2) H₇, Pd-C.

.OCH

OCH-

^HH

.CO₂Et Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe o"

^Η CO₂Et

(LVII) (Lvnr)

Verfahren 14)

H H ArCH₂OCONH^J _; CO₂CH₃

NH

(VI)

H H ArCH₂OCONH - -

K₂CO₃

(CH₃)₂NH

DCC

ο—^NH

(LIX)

ArCH₂OCONH^? _C0N -NH

(LX)

1) H₂, Pd-C

²) Acylierung ader Einführung einer Schutzgruppe _Rl· H H _C0N

-N-

(LXI)

Verfahren 15)

OHC"

(LXII)

CH₂NH₂ -OCH-

OCH-Ar

1) Et₃N

CH₂ -H^J)-OCH₃ CH₃CT

(LXIV)

2)

Ή H rt

1 -N

(LXV)

,Pd-C

- och.

OCH-

H H

•N

CH

OCH-

(LXVI)

1) CH₃NHNH₂

^>

2) ArCH₂OCOCl

³^ ^K2^S2°8

4) H₂, Pd-C

_{H H} Acylierung-.

CH₂CH₂Ar Oder

-N·

(LXVIi:

Bmiüiirung' eiuer Scimtzgruppe- ·.

R¹' ? ? .CH₂CH₂Ar

(Lxvm)

Verfahren 16)

ArCH₂OCONH

H H H H

CO₉CH, NELjOH ArCH₂OCONH ==pONH₂

0"

(VI)

(LXIX)

1) H₂,Pd-C

2) Acylierung

oder Siafüiirung eiaer Schutzgruppe

ι ι H H R .. '. f.CONH₂

ir-'N O

(LXX)

Verfahren 17)

(LXXI)

1) LiN(isoPr)₂

2) CH₃-^-SO₂N-

trans jorin (LXXII)

1) Jones-

2) CH₂N₂

trans I?oπα (LXXm) .

,Pd-C

2) Acylierung oder Einführung einer Sciautsgruppe

¹'

.CH₂GO₂CH₃

trans (LXXIV)

In den oben angegebenen Porraeln steht Ac für

Acetyl,. Bt für Äthyl, Me für Methyl, Iso-Pr für Iso-

Ii -..

propyl, Ar für Aryl, R für eine acylierte oder geschützte Aaiinograppe, DSU für 1 ,3- Di azabicyclo^,4 7-undecen, und DCO für Dicyclohexylcarbodiirnid.

Die für die oben angegebenen Verfahren 1) bis 17) eingesetzten Ausgangsmaterialien umfassen beispielsweise cis-3-Amino-1-( 2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoaze1;idin-4-carbon· säure-methylester (IV), beschrieben in J0.A21.Cheat«Soe., 99 >

2352 (1977), cis-1-(2,4-I&methQxybenzyl)-3-ph-thalimidQ--2-oxoazetidin-^4-carbonsäure-methylester (XIY) beschrieben in der. Japanischen Patent Publikation ITo., 136694/1976, cis-3-Äzido-4-phenyl-2-oxoazetidin (.XXI) beschrieben in J.Org.Cheaio, j>4,. 1477 (1969), cis-3-Azido-1-(2,4-ditnethoxybenzyl)-4-(2,2-diaiethoxyäthyl)-2-oxoazetidin (XXEY) _s beschrieben in J.Am.Ghem.Soc., 101, 4730 (1979), cis-1-(3, 4-Dimeth02:ybenzyl)-3-phenoxyacetamido-4-phenyl-2-oxoazetidin (XXXI), beschrieben in Synthesis (1979, 543 und 2,2-Dimethyl-1-aza-3-oxabicyclo_/f4,2,07octan-8-on (IXH), beschrieben in J» Am-. Ghem. Soc, 222» 313 (1978). . Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind jedoch nicht auf.die oben angegebenen Beispiele beschränkt, und e's kann jede Verbindung eingesetzt werden, die den Zweck der Erfindung erfüllt. Beispiels derartiger Ausgangsaaterialien werden in den' folgenden -Bezugsbeiapielen angegeben.

Die Verbindungen der Formel (I),in der R eine Aainogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sein kann und in der R. die Gruppe ...A ist, worin R 'die Carbamoyloxygruppe ist, können durch die Formel

,Ic - '

R -^/ „C-(.CH ) -OCONH₀

Tc

wiedergegeben werden, in der R eine gegebenenfalls

2 3 geschützte Aminogr up pe bedeutet, und R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben«.Die Verbindung der

Formel I²¹ , oder ein SaIa oder ein Ester davon können auch vorteilhaft als Ausgang sen ate rial für die Herstellung anderer Te r bindung an der Formel I verwendet werden,

in der H eine Gruppe der Formel R-

— G— .(GHg)_n-OGONH₂

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, oder eines Salzes oder eines Esters davon. Das heißt, daß die

1 c Verbindung der Formel I, in der S eine .Aminogruppe ist,, welche Verbindung hergestellt werden kann durch Betfernen der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel I , in der S^lC eine geschützte Aminogruppe ist, als Ausgangsverbindimg der Formel III' Verwendung finden kann, in der

2 S die Gruppe E

OCOSIH₀ ist,

Xj C.

in der alle Symbole die- oben genannte Bedeutung haben Sie Verbindung der Formel I' , oder ein Salz oder ein Ester davon, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

^X R²

4— NH 0

in der S eine, gegebenenfalls geschützte AaiinogrupOe

2 3 bedeutet und E , E und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert, und wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt. Die Sulfo—

nierungsreaktion kann in der selben tfeise wie die SuIfonieruggsreaktion der Verbindung der Formel II durchgeführt werden, und die Entfernung der Schutzgruppe durch die oben angegebenen üblichen Verfahren»

In den oben angegebenen Formeln I und Il

1c

umfaßt die Schutzgruppe für die Aminogruppen in S und. R jene, die für die Gruppe R oben beispielhaft angegeben sind. Sine bevorzugte aua der Gruppe

ist eine Gruppe der Formel -(GH₂-)_n

in der η^Λ wie unten angegeben definiert ist. Unter jenen ist die Gruppe, in der n^a 1 odar aiehr ist, vorzugsweise als 4—Substituent der Verbindungen . der Formel Iⁿ und II^a vorgesshen:.

Innerhalb der oben angegebenen Verbindungen der .-„ Formel I bezieht sich die Erfindung insbesondere auf i-Sulfo-2-oxoazetidinderivate der Formel

. . O ; -8O₃H

in der- R^a -GOQ ist (Q ist eine A&inogruppe _Ί die gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann), für -GOQ steht (Q ist eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist), oder -(CH₉) ^a- Br³" bedeutet (n^a ist eine

4-a ganze Zahl von 1 bis 3 und R ist ein Wasserstoff at oca, ein Halogenatom oder Garbaaoylaaiino, N-SuIf ocarbamoylarnino,

Oarbaaoyl, Carbamoyloxy, N-Suliocarbaraoyloxy , Haloalkyloarbonylcarbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Pyridino^,.

y, .Aikyiaulfinyl, Alkylsulfoayl, Halοalkylcarbonγloxy

Hydroxy, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, 1-Alkoxyiminoalkyl,

•Alkylcarbonyl oder Acylamino» )>- .· oder eine stickst off-

haltige heterocyclische Gruppe)^ in der H weiterhin eine, gegebenenfalls acylierte oder geschützte .Aminogruppe ist, sowie J für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht, bzw, auf. ein Salz oder einen Ester dieser Verbindungen und insbesondere auf.- Verbindungen der Poraiel.

Oa Q eine Hydrazine-, Garbamoylhydrasino-, Uieder-

alkoxy c ar bony !hydrazin ο- oder CarboaaoyiiC, ., )alkylamino-G-ruppe ist, und K^ia für eine veri gruppe oder eine G-ruppe der Eoraael

G-ruppe ist, und K^ia für eine veresterte Garboxylaain.o. —

Q⁷ _V S.

Ä ^L-C -CONH

steht, in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; auf - Verbindungen der Formel

ob

C-CONH ι

0-CH₂COOQ⁹

in der Q. eine Mede-ralkyl-amiri.ogruppe ist und Q und

q COOQ die obige Bedeutung haben5 auf Verbindungen der formel \

R ¹^/COlSH

in der H. Β-2-(β, 7~DiJaydro-xyciiroaion-3-carboxamido)-2-(4--b.ydroxyphenyl)acetamido oder eine Gruppe der Formel

ist, in der Q die oben angegebene Bedeutung hat und Q ^a eine niedere Alkylgruppe ist 5 auf Verbindungen der

» ^i] :- COiNK -w ClXM-

"~o CH

in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben; auf Verbindungen der -Formel- .

η ^a

SO₃H

in der R ^a und n^a die oben angegebene.Bedeutung haben und R^ _für " Garbaroylamino-, (U-Sulfocarbamoyl)-amino, Carbamoyl, Pyridirao, Mederalltoxy, nieder-Älkylsulfinyl,. nieder-Alkylsulfonyl,. 1-ni8der-.Allcoxyimino- nieder-^Aliyl,' nieder-Alkylcarbonyl oder SOrmylaiaino—Gruppe -.-steift; auf "Verbindungen der Forael .

^CH₂OSO₂CH₃

^XSO₃H

Ib

in der R eine veresterte Garboxylaminogruppe ist, X für ein Wasserst off at ο ta oder eine Methoxygruppe steht; auf Verbindungen der- Porael

Q⁷ ο

^[l^ '^J "SO₃H

r-7 Q-L

worin Q die oben genannte Bedeutung hat und. Q für

GH₃

-GH₂GOOQ⁹ oder -G-GOOQ steht, in denen CQQQ^ die

oben angegebene Bedeutung hat, und in der R sine Monochloracetoxymethyl-oder eine Hydroxymethy!gruppe is

- 62 auf Verbindungen der Formel

OC-COOQ³

CHo

7 Q

in der Q und GOOQ die oben genannte Bedeutung haben;

4c '

und E eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gp-A Acyloxygruppe ist j auf Verbindungen der Porniel

N (

^N0-Q^sb

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel

7 8

in der Q und Q die oben angegebene Bedeutung iiaben und R^c Sulfaminocarbonyloxyrnei:h,ylgruppe oder eine HaIoalkylcarbonylcarbaaoyloxyaieliiiylgruppe ist; auf Verbindungen der Formel

(I¹)

ν y so₃H o-q^s - . .

7 8 worin Q und Q ' die oben genannte Bedeutung haben und B eine Stickstoff enthaltende heteroeyelisehe Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann; auf Verbindungen dar Formel

(CH₀) a-R^4e

7 8

in:.äer Q und Q die oben genannte Bedeutung haben und

H' beispielsweise ein Halogenatom ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der formel

-N

: ^{υ X}SO₃H .

1 a

in der fi', X und H die oben genannte Bedeutung haben,

4d

und in der R eine nieder-Alkoxygruppe ist, wobei Verbindungen di'eser Formel dann insbesondere bevorzugt sind, wenn R eine Grurme der Formel

Q⁷

^ J—C-CONH

0-Q<

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben.

In den oben genannten !Formeln (I ), (I ), (T ), (I ),

umfaßt die durch R oder R dargestellte veresterte Carboxylaminogruppe als bevorzugte Gruppe eine C^ ,-Alkoxycarbonv-laminogruppe und eine substituierte oder nicht substituierte Senzyloxycarbonylaminogruppe, wobei der Substituent Hitro oder C ,-Alkoxy sein kann. Die

A~°r η

Schutzgruppe der geschützten AminQgruppe Q umfaßt als bevorzugte Gruppe eine'Halogen0-O₃ ,-acyloxygruppe. Die veresterte Carboxylgruppe COOQ umfaßt als bevorzugte Gruppe eine substituierte oder nicht substituierte Benzyloxycarbony!gruppe, wobei der Substituent Hitro oder C^__A-Älkoxy sein kann. Eine bevorzugte Gruppe der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls -substituiert sein kann, die durch R dargestellt ist, ist eine substituierte oder nicht substituierte 5-güedrige heterocyclische Gruppe, die 2 Stickstoffatome oder Stickstoff- und Sauerstoffatome als Heteroatome umfaßt, und in der der Substituent C, ,-Alkyl oder G -Acyl ist. Unter den durch H^a dargestellten Gruppen ist eine Gruppe der !Formel -(CH₂)_na - R^^a bevorzugt, insbesondere dann, wenn R^⁸" Garbamoyloxy und n^a 1 ist. "

Die. Verbindung der Formel Ia , oder ein Salz oder ein Ester davon, können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel

ö" -^NH

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert und

wenn notwendig »die Schutzgruppe entfernt, oder dadurch,, daß man eine Verbindung der j?ormel

T-T VT V

(in^a)

ο -^N\

SO₃H

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, acyliert_r·· und. wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt". Die' SuIfonierunga- und Acylierungareaktionen sowie die Entfernung der Schutzgruppe können in derselben Weise wie oben angegeben durchgeführt werden. Bei der Acylierungsreaktion kann man sich als Äcylierungsmittel beispielsweise einer Verbindung der Foraelfl bedienen .

C-COOH

N-

• C-COOH il

N. g

VCH₂COOQ ,

_N χ-—c-COOH

il

-C-COOH

N CH.,

\ I ^J 9 0-C-COOQ

I CH-,

oder

.- · 66 -

Y)

C-COOH

in denen alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer reaktiven Derivate. DIs reaktiven Derivate umfassen «jene, die oben in bezug auf die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel III erwähnt sind, oder die im folgenden in bezug auf eine Carbonsäure(II)' erwähnt werden.

Die Ausgangsverbindüngen für die Zwischenprodukte der Formeln II und III, die beispielsweise bei der Synthese der Verbindungen der Formeln I^a bis I eingesetzt werden, können beispielsweise durch die in der Japanischen Patentanmeldung Uo. 194311/1981 beschriebenen Verfahren, die im folgenden angeführt sind, oder durch analoge Verfahren,hergestellt werden, und die spezifischen Beispiele der Herstellung der Verbindungen der Formeln I^a bis I^a bzw. der Zwischenprodukte der Formeln II und III sind in den folgenden 'Beispielen und Vergleichsbeispielen näher beschrieben.

Yerfahren 1'

N $ ? CO

N

DMB

(IV)

K₂S₂O₈

0<

-NH

(VI) CbzNH^ H_co

2 a

-N

"DVlB (V)

CbzNHH

.0H

NH

(W f

Verfahren 2¹

(V)

NaBH₄ ^ H H Cbz NH_nV J^

Ο" " "1MB ( VI )^a

H. H

CbzNHj I

H H

IMB (X)

Ve r fahr en 3'

_. CbzNH u H CH₈-O-SO₂Ci NT X

oi)^a— ——*

1MB

CbzNH ^H CH-I CbzNH H H

NaI^ ^f-Y KCN ^ ^v? *'

N

^xD

DViB

DMB

CI/

Verfahren 4'

(YI)

K₂CO

CbzNH f ^ CO₂H CbzNH^ ^QNHCH₃ ¹S fl· CH₃NH₂ j 1

-* Q J-NH .— > o^~^NH

cav)²

CXV)'

Verfahren 5'

CVI)

NaBH₁

CbzNH

-NH

fahren, 6

TCE-NH**

TCE-C^ NaBH,

DMB

TCE^tH, _v CH,QSO,CH, CH₃SO₂C I ^

-N r

(ΧΎ1 f

(f

C-SlX

¹J J₇CH^QSO₂CH₃

.NH

(XX

CH₂I

CH₃SH,

NH

(11 f

Verfahren 7\ cxi?

H H

1) LiN(JSO-Pr )

2) CH₃-O-³⁰^₃

CXXI)² (XXIYT

wobei in den obigen Pormeln 1MB eine 2,4-Dimethoxy— benzylgruppe, Cb ζ eine Benzyloxycarbonylgruppe und ICE. eine S^ßjS-Sri'ciiloräiiLOxycarbonylgruppe bedeutet.

' Die Ausgangsverbindung XXIII^s für das obige Verfahren 7^f ist eine bekannte Verbindung, die im Journal of the American Chemical Society 100, 313(1978) beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann. Die obigen Beispiele sind nicht gedacht, die' Ausgangsmaterialien für die gegenständliche Verbindung zu beschränken, es können nämlich auch alle anderen Verbindungen erfolgreich angewendet werden, die sich bezüglich der Anwendung der Erfindung eignen. So können vorteilhaft auch beispielsweise die Verbindungen angewendet werden, die in der Japanischen Patentanmeldung Ho· 182148/1981 und S.o. 011965/1982 beschrieben sind. Das gemäß der Erfindung eingesetzte Acylierungsmittel kann beispielsweise nach den Verfahren hergestellt werden, die in der Japanischen Patentanmeldung Uo- 194311/1981 und Έο. 011965/1981 oder im. European Journal of the Medical Chemistry J_6, 307(1981) beschrieben sind oder durch Analogverfahren.

In der Beschreibung bedeutet sowohl der Ausdruck "2-Oxoaaetidin¹' als auch "2-Azetidinon" dieselbe chemische Struktur,

-Als besonders wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß entweder eine Sulfonierung einer Verbindung der Pormel / '

R" ' NH

H H

CI)

ic der R¹ ein Wasserstoff atom oder eine Nieäeralkoxygruppe ist, R<* für ein Was s.er st offat om .oder einen Esterre.st steht und R¹¹¹ eine Aminoschutzgruppe "bedeutet, oder eines Salzes davon, ,gefolgt von der Entfernung der .. Schutzgruppe und-- wenn notwendig - des Esterrestes, oder durch.. Reaktion von (3S, 4S)-cis-3-Amino-4-carbamoylo2:y.-aethyl-2-as8tidinoja-1-sulfon3äure (im folgenden "Verbindung (-A¹)" genannt)oder eines Salzes oder eines Esters davon mit einer Garbonsäure der Formel

R¹¹¹¹NH

N.

R'

COOH

*0

COOR¹""

CIlV ,

in der R¹ wie oben definiert ist, R"" ein Wasserstoff-· atom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R^UIM für einen Ssterrest steht, oder mit einem funktioneilen Derivat davon, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Bsterrestes, ein i-Sulfo-2-azetidinonderivat der 3?orrnel

HpN

HH CONH =" ^ CH₀OCONH.

(III J '

S0,H

erhalten wird, in der die Symbole die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Ester davon, welche Derivate die (3S,4S)-Konfiguration aufweisen und daß die so erhaltenen Verbindungen der formel III¹ oder ihrer Salze oder ihrer Ester starke antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien aufweisen, ,

z.B. gegen Pseudomonas aeruginosa, und sehr stabil sind gegenüber den durch Mikroorganismen gebildeten ß-Lactanlasen, sowie gute Verteilung in Körpergeweben aufweisen. Somit betrifft dieser besondere Aspekt der Erfindung 1.) Verbindungen der Formel III', bzw. ihrer Salze oder Ester, 2.) Sin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III¹, bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung der Formel I^! oder ein Salz davon sulfoniert, anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Ssterrest entfernt wird, sowie 3·) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III', bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung -A¹ oder e in Salz oder ein Ester davon mit einer Carbonsäure II' oder einem funktioneilen Derivat davon umgesetzt, sowie anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt wird.

In den obigen Formeln I^!, II¹ und III' ist die durch R' dargestellte Mederalkylgruppe, ' die vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl oder Isobutyl.

Der durch R'¹ in den obigen Formeln 1^r und III^f bzw. durch H"¹¹¹ in der Formel II' dargestellte Esterrest umfaßt solche biologisch-aktiven Esterreste,, die . die Blutkonzentration und die Wirkungsdauer erhöhen

können, beispielsweise u.a. c<:'-(C., .-Alkoxy (C-i_ ,Jalkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Athoxymethyl, Isopropoxymethyl, rV-Methoxyäthyl, c£-Äthoxyäthyl) ; (C^_ . )Alkylthiomethylgruppen(z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl); 06-(G_2-6-ACyIoXy-(C_1-4) alkylgruppei (ζ.,Β. Pivaloyloxyaethyl, d^-Acetoxyäthyl) \indcC-(C,_.)Alkoxycarbonyloxj^iG^ ^) alkyl gruppen (z.B. Äthoxy carbonyl oxyoiethyl, c6 -Athoxycarbonyloxyäthyl) sowie auch solche .Esterreste, die gewöhnlich als Carboxylschutzgruppen verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Beszhydryl, Benzyl, p-2Titrobenzyl, p-Idethoxybenzyl, p-ilitrophenyl, S-2ria:ethylsilyläthyl, ß , ß, ß-Irichloräthyl und Iri-alkylsilyl (z.B. tert.-Butyldiaethylsilyl und Isopropyldiniethyl3ilyl) . Da diese Esterreste als Ca^boxylschutzgruppen dienen, sind tert.-Butyl, Benzhydryi und p-Uitrobenzyl, um einige Beispiele zu nennen, besonders bevorzugt.

Die durch R¹ ' ' und R'¹" in den obigen Formeln I' und II¹ dargestellten .Amino schutzgruppe η werden günstig aus jenen ausgewählt, die üblicherweise für denselben Z we elender Synthese von antimikrobiell en ß-Lactamverb indungen eingesetzt werden. Derartige Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen (z.B. Formyl, Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluor- -Acet.yX) , veresterte Carboxylgruppen (z.B. tert .-Butoxycarbonyl, 2-CyanoäthoxycarbOnyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbon.yl, Benzyloxy-

carbonyl, p-jJitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl), weiterhin Irityl und Trialkylailyl,'Unter diesen Gruppen sind beispislsweise insbesondere bevorzugt Formyl, Monochioracetyl und Irityl. - . . .

Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel III' , können entweder in der freien Säureform,bezogen auf die' SuIfo- und Carboxylgruppen, oder in üblicher Weise in Form eines Salzes mit einem nichttoxischeη Kation, wie z.B. Fatrium, oder Kalium oder einer basischen Aminosäure (beispielsweise Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin), oder einem-Polyhydroxyalkylamin (z.B. Jf-Me thy lglucamin,. Diäthan, öl am in , !Triethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan), wobei diese Verbindungen als Beispiele genannt werden, eingesetzt werden. Weiterhin kann die Aminogruppe in 2-Stellung des Shiaaolrings entweder in der freien Aminoform angewendet werben, oder in üblicher Weise in Form, eines Salzes mit einer organischen Säure (z.B. Essigsäure, Weinstein— säure, oder Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure-, Bromwasserstoff säure,_: Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder weiterhin mit einer sauren Aminosäure (z.B. Aspartin-oder Glutaminsäure). Weiterhin kann die Carboxylgruppe in Form eines Esters eingesetzt : werden, wobei die oben für ; B* und H¹"" angegebenen biologisch aktiven Bsterreste in Frage kommen. Obwohl die Verbindungen nach diesem Aspekt der Erfindung, die'Verbindungen der Formel-HI' in Formel einer razemischec Mischung eingesetzt werden können, ist es die optischaktive Form der . (3S,4S)-Konfiguration, die eine wesentliche antimikrobi eile Wirksamkeit zeigt. Somit betrifft

der vorliegende .Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel III' mit (3S,4S)-Konfiguration, ihre Salze und Sstei", sowie Verfahren zu ihrer Herat ellung.

Die. genannten Verbindungen der Formel III'_tsowie ihre: Salze oder Ester, sind u.a. wertv"olxe/-biotikä zur Bekämpfung von gram-negativen Bakterien. Sie werden als Arzneimittel für Menschen und für Haustiere eingesetzt. Genauer gesagt, finden sie eine,sichere Anwendung als antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen. Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt, d.»h.. die. Verbindungen der Formel III^! , bzw. ihre Salze oder Ester werden als Bakterizide Futterstoffen für Tiere zugesetzt, um diese zu konservieren. Weiterhin können sie als Bakterizide verwendet werden,die beispielsweise auf medizinischen..und Zahnmedizinischen Einrichtungen gefährliche Bakterien zerstören, bzw. ihr Wa.'hat um hemmen, oder auch als industrielle Mikrobiozide zur Hemmung des Wachstums von gefährlichen Bakterien in Anstrichstoffen auf Wasserbasis, Waschwässem der Papierherstellung und anderen ?/ässerigen Zusammensetzungen, wobei in den wässrigen Zusammensetzungen die Verbindungen der Formel III' bzw. ihre Salze oder Ester in Konzentrationen von 0,1 bis 100 ppm vorliegen. .

Die Verbindungen III¹ gemäß diesem Aspekt der Erfindung bzw. ihre Salze oder Ester können in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Lösungen,

Suspensionen oder Elixieren haben. Sie.können oral, intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden.

Die Tabletten zur oralen Verabreichung können übliche Formulierungshilfen wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol, Tragacanthgummi, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, andere Saccharide, Maisstärke, Galciuarphosphat·, Sorbitalkohol, Glyzin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Kieselsäure), Desin-tegratoren (ζ.Β.= Kartoffelstärke) sowie übliche Pe ucht halte mittel (z_fB. Uatriumlaury!sulfat) enthalten. Die Tabletten können nach gutbekannten Verfahren beschichtet, werden. Die flüssigen Präparationen für die oralen Verabreichungen können die Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. haben, oder sie können getrocknete Produkte sein, cüa vor dem Gebrauch in Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln aufzulösen sind. Derartige flüssige Präparationen können Suspendiermittel, (z.B. Sorbitalkoholsirup, Methylzellulose, Glukose/Saccharidsirup, Gelatine, Hydrozyäthylzellulose, Gärboxymethylzellulose, Aluminiumstearat), hydrierte eßbare Öle (z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester), Propylenglykol, oder Äthylalkohol, Konservierungsstoife (z.B. Methyl-oder Propylp^-hydroxybenzoat, Sorbinsäure), usw. enthalten. ..^:.Al3 Basis für Suppesitorien können beispielsweise Kakaobutter u.a. Glyceride eingesetzt werden.

Die zur Injektion vorgesehenen Zusammensetaungen können mit einem zugesetzten Konservierungsmittel in Einheitsdosierungsfarmen wie beispielsweise Ampullen o.Eo Behälter zur Verfügung gestellt werden. Diese Zusammensetzungen könsen in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen lösungsmitteln vorliegen- und können entsprechende Formuiierungshilfen enthalten, z.B. Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Die Wirkstoffe können auch in Pulverform formuliert werden, so daß die Zusammensetzungen vor dem Gebrauch mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilisiertem pyrogen^freiem Wasser, rückgebildet werden können.

Weiterhin, können geeignete Verabreichungsformen für die Absorption durch die Schleimhäute in der Bass, im Muä.a- und Rachenraum oder im Luftröhrenbereich formuliert werden, beispielsweise Pulver, flüssige Sprays oder Inhalationsmittei, Pastillen und Rachenpinselungen. Für die Behandlung im Augen- oder Ohrenbereich können die Wirkstoffe in flüssiger oder halbfester Form als Kapseln oder tropfen formuliert werden. Sie können weiterhin in Verabreichungen zum äußeren Gebrauch unter Verwendung von Basen für hydrophobe oder hydrophile Salben, Cremen, Lotionen, Anstriche oder Pulver formuliert werden»

Weiterhin können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Wirkstoffe als Trägerstoffe enthalten, beispielsweise Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Viskositätsveränderer und Geschmacksstoffe. Für ein breiteres antibakterielles Snektrum können die

Zusammensetzungen weiterhin andere Wirkstoffe enthalten. Zur Verwendung bei Haustieren können die Wirkstoffe zusammen.mit einer Basis formuliert werden, die auf eine verlängerte Wirkungsdauer oder eine schnelle Freigabe abgestimmt sein kann,, wobei sogenannte "Intramammary"-Zusammensetzungen erhalten werden. .

Die Verbindungen der Formel III' gemäß diesem Aspekt der Erfindung, bzw. ihre. Salze oder Ester können als Heilmittel für bakterielle Infektionen bei der Behandlung von z.B. Infektionen des Atmungstraktes, der Harnwege, eiterbildender Erkrankungen, Infektionen des Gallengangs, innere bzw; Darminfektionen, gynäkologischen Infektionen und durch Operationen hervorgerufenen Infektionen bei Säugetieren verwendet werden ο Die tägliche Doaierungsrate hängt vom Zustand des zu behandelnden Patienten, vom Körpergewicht, vom Verabreichungsweg (wobei eine parent er ale Verabreichung für die Behandlung, allgemeiner Infektionen und eine orale Verabreichung für die Behandlung von Darminfektionen geeignet ist) und der VerabreichungsfrsQuenz, um einige Paktoren'zu nennen, a.b. Ia allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 15. ~ 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, bei einer Verabreichung als -äinzeldosis oder in mehreren Dosen. Die für einen Erwachsenen angemessene . Tagesdosia ist etwa 1.0 bis 150 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise verabreicht in zwei bis vier getrennten Dosen, wobei jede iSin.zel-. dosi3 etwa 2,5 bis etwa. 75 mg/kg beträgt, wenn parenterale Verabreichung angebracht ist. _:

Die Verbindungen dar Formel III', bzw. ihre Salze oder Ester, enthaltenden Zusammensetzungen können in verschiedenen festen oder flüssigen Einheitsdosierungsfοrmen oral verabreicht werden. Die flüssigen oder festen Einheit sdosierungsformzusammenSetzungen enthalten den Wirk-., stoff in -Konzentrationen von 0,5..bis. 99 $» vorzugsweise etwa 10 bis 60 ^, Die Zusammensetzungen enthalten im . allgemeinen etwa 15 - 1500 mg des Wirkstoffes. -Jedoch sind Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg allgemein anwendbar. ·_

Die gemäß diesem Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel III¹ bzw. ihre Salze oder Ester können d_adurch hergestellt werden, daß man. Verbindungen der Formel I' oder ihre Salze sulfoniert, worauf die Schlitzgruppe und, wenn notwendig, der Ssterrest entfernt werden.

Die. Ausgangsverbindungen der Formel III' werden in der freien Form oder in der Form von Salzen eingesetzt, wie dies für die Verbindungen der Formel III¹ erwähnt wurde. Dia Sulfonierungsreaktion umfaßt die Einführung einer SuIfograppe in die 1-S+ellung der Verbindungen der Formel I^! , oder von deren Salzen, wozu die Verbindungen der Formel I' oder ihre. Salze, z.B. mit Schwefelsäure— anhydrid (SO^) oder einem funktioneilen Derivat davon umgesetzt werden. Derartige funktioneile Derivate des Schwefelsäureanhydride umfassen beispielsweise- Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schwefei3äureanhydrid— Picolin, Schwefelsäureanhydrid-Lutidin, Schwefelsäureanhydrid-H ,iT-Dimethylf ormamid, Schwef el sä ure anhydrid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-frimethylamin und

Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure, sowie auch

solche Mischungen wie Schwefelsäure-Bsaigsäureanhydrid. Bei der oben genausten SuIfonlerungsreaktion wird Schwefelsäureanhydrid oder ein funktioneiles Derivat davon in einer Menge von etwa 1 bis 10 Molen, vorzugsweiseetwa 1 bis 5 Molen pro Mol der "Verbindung der Formel I¹ angewendet. Die Reaktionstemperatur ist etwa -20° bi3 etwa +8Q⁰G, vorzugsweise 0° C biB 60⁰G. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird im allgemeinen bevorzugt, wobei das Lösungsmittel Wasser undüblicherweise verwendete organische Lösungsmittel umfaßt, wie z.B_e . Äther (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylather), Ester (ζ.3. Äthylacetat, It hy If ortaat), halogenierte Kohlenwasserstoffe· (z.B. Chloroform, Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B₀ Benzol, Toluol, η-Hexan) und Amide (z.B. Η,Η-Dimethylforrnami.d, N,H-Dimethylazetamid), entweder allein oder in Mischung. In Abhängigkeit von -Art des .Ausgangsmaterials der Formell', vom Sulfoniertingsmittel, von der Heaktionstemperatur und von der Art des Lösungsmittels ist die Reaktion im allgemeinen in einem Zeitraum von Minuten bis hinauf zu einem Zeitraum von Stunden beendet. In einigen Fällen werden zur Beendigung., der Reaktion sogar, einige Tage benötigt. ITach der Reak-üion kann das Reaktionsprodukt durch irgendeinen bekannten Eeinigungs- bzw. .Auftrennprozeß gewonnen werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation oder Chromatographie, wobei jede gewünschte Reinheit erzielbar ist. Es ist auch möglich, die. Reaktionamischung selbst als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe einzusetzen.

- 31 -

Das so erhaltene SuIfoniarungsprodukt liefert nach der Entfernung der Schutzgruppe und, wenn notwendig-des Esterrestes, die gewünschten Produkte. Die, wenn.notwendig, •zu entfernenden Esterreste umfasserrsolciie Reste, die üblicherweise als Carboxy Is chut agrupp.en Verwendung finden und nach der SuIfonierungsreaktion leicht entfernbar sind, und können gleichzeitig mit dem Entfernen der Aminoschutzgruppe R'¹¹ bzw. vor oder nach der Entfernung dieser Aminoschutzgruppe entfernt werden. Einige der oben erwähnten Aminoschutzgruppen und CarboxyIschutzgruppen können, in Abhängigkeit von ihrer Art, unter den o.ben angegebenen Sulfonierungsreaktionsbedingungen entfernt werden, wobei in diesen Pällen keine gesonderte Abtrennstufe für die Schutzgruppe benötigt wird. Die Entfernung der Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen kann beispielsweise Bit einer Säure oder einer Base oder durch Reduktion, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen/durchgeführt

werden. Wird eine Säure verwendet, so hängt die dafür auszuwählende Säure von der Art der Schutzgruppe und anderen Faktoren ab, und ist beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Irifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Tolu.ol.sulf on— säure., oder ein I on en au st au scherharz in der Säureform. Wird eine Base eingesetzt, so hängt die Art der auszuwählenden Base ab von der Art der Schutzgruppe und anderen Paktoren und ist beispielsweise eine anorganische Base wie ein Hydroxid oder Garbonat eines Alkalimetails (beispielsweise Kalium und Uatrium) oder eines Erdalkali- metalls (beispielsweise Kalzium, Magnesiuni}, eine anorganische Base wie ein Metallalkoxyd, ein organisches Amin oder ein q_uaternäres Ammoniumsalz, oder ein Ionen aus-

tauscherharz in der Bases form. Wean zur Entfernung der Schutzgruppe .ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel in den meisten Fällen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn die Entfernung durch Reduktion erfolgt, wird die Reduktion in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe u„a. Paktoren durch Verwendung eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chromdichlorid oder Chroaiacetat zusammen mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, durchgeführt, oder katalytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators ;der zur kataiytisehen Reduktion geeignet ist. Der zur Verwendung bei der katalytischen Reduktion eingesetzte Katalysator umfaßt unter anderen. Platinlcatalysatoren wie Platindraht, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Sariumsulf at , Palladium-auf-Bariumearbonat, Palladium-auf-Kohle, Palladium—auf-Silicagel und kolloidales Palladium,.sowie Kickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nicksl und TJrushi bar a-Nickel. Wenn eine Kombination aus. einem Metall und einer Säure verwendet wird, wird auf der einen Seite eine Verbindung eines.solchen Metalles wie Eisen oder Chrom und auf der anderen Seite solch eine anorganische Säure wie Salzsäure oder solch eine organische Säure »vie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführte Beispielsweise werden bei der katalytischen Reduktion.Alkohole wie Methanol, -Äthanol. Propylalkohol und Isopropylalkohol sowohl als auch

Allylacetat od.dgl. üblicherweise benützt. Bei dem unter Verwendung eines Metalls und einer Säure durchgeführten .Verfahren ist das Lösungsmittel am häufigsten Wasser oder Aceton ododgl. und, falls die Säure eine Flüssigkeit ist, kann auch die Säure selbst als lösungsmittel dienen. Die Reaktion bezüglich der Säurebehandlung, der Basenbehandlung oder der Reduktion wird gewöhnlich so ausgeführt, daß..gekühlt und/oder erwärmt werden kann. Zum Entfernen einer SiIy1-enthaltenden Schutzgruppe kann auch eine Fluoridionen enthaltende Verbindung, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid verwendet werden. Wenn die Aminoschutzgruppe Monochloracetyl ist, kann ihre Entfernung leicht so durchgeführt werden, daß beispielsweise Thioharnstoff oder iFatrium-N-methyl-dithio— carbamat eingesetzt wird.

Die gemäß dan vorliegenden Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel HT können auch so hergestellt werden, daß man eine Verbindung A', bzw. ein Salz oder einen Ester davon, mit einer Carbonsäure der Formel II', bzw. einem funktionellen Derivat' davon, umsetzt, worauf die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt werden»

Die Verbindungen der Formel A' können .entweder in der freien Form oder in der Form von Salzen oder Estern eingesetzt werden, wie dies.für die Verbindungen der Formel III¹ erwähnt ist. Die Carbonsäuren der Formel II' 'werden entweder in der freien Säureform oder in der Form eines funktionellen Derivates, bezogen auf die Carboxylgruppe, eingesetzt. Die zfunktioaellen Derivate

der Garbonsäuren II¹ sind beispielsweise Säurehalide, Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester and aktive !Thioester. Als Beispiele für diese funktioneilen Derivate werden die folgenden angegeben:

1. Säurehalide;

Eier .werden solche Säurehalide wie Säurechlorida und Säurebromide verwendet.

2. Säureanhydride:

Solche Säureanhydride wie gemischte Säureanhydride mit beispielsweise Monoalkylcarbonsäuren, aliphatischen Garbonsäuren (ζ.Bo Essigsäure, Pivalinsäure, Taleriansäure, Isovalerianeäure, und Trichloressigsäure) oder aromatischen Garbonsäuren (z.B. Benzoesäure) sowohl als auch symmetrische Säureanhydride.

3·· Aktive Amide: . ·

Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyraaol und Benzotriazol werden beispielsweise verwendet. -— —

4. .Aktive Ester:

Solche aktive Ester wie Methylester, Äthylester, Methoxy-sethylester, Pro pargyIest er, 4-Uitropheaylest'er, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenyiester und Ester mit 1-Hydroxy--}H-2-pyridon,U-Hydroxysuccinimid und U-Hydroxyphthalimid werden unter anderem verwendet.

5° Active Thioester:

Thioester, beispielsweise mit Thiolen wie Hetero— cyclothiol (z.B. 2-Pyridinthiol, 2-Benzothiazolylthiol u.dgl. )

Ein bevorzugter Thioester ist eine "Verbindung der allgemeinen Formel

in der die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Thioester können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Par me1 II' mit einem oben angegebenen Hetero cyclothiol umsetzt. Dabei wird ein Heterocyclothiol in einer Menge von 1 bis 4 Molenbro Mol der Verbindung der Formel II^! eingesetzt. Die„Reaktion kann in einem inaktiven organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine Hydroxy gruppe in seinem-Molekül aufweist, in:- .. Gegenwart eines Phosphine oder .Phosphite. Als solches Phosphin werden Ary!phosphine wie Triphenylphosphin, und als solches Pn.οsphit werden Tri-nieder-Alky!phosphite wie Trirnethylphosphit oder Triäthylphosphit eingesetzt. Das Phosphin oder Phosphat wird vorzugsweise in einer ^enge von 1 bis 2 Molen pro 1 Mol der "Verbindung der Formel II' eingesetzt. Das inaktive organische Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Reaktion umfaßt haloge-

nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan^..GhlorOf orta u.dgl., Nitrile wie Acetonitril, Propionitril u.dgl., Ester wie Äthylacetat, Isopropylacetat u.dgl. Unter diesen werden !seispielsweise Nitrile, wie Acetonitril . besonders bevorzugt. Die verwendete Lösungsmittelaien ge kann, ungefähr das 10 bis 50-fache, bezogen auf das Gewicht, der Verbindung der Formel II' ausmachen. Um die Verbindung der Formel II' aufzulösen, kann dem Lösungsmittel eine Bases, zugesetzt werden. So kann z.B. als Base eine organische-Base wie Pyridin, ΪΓ-Methylmorpholin., Triethylamin u.dgl. verwendet werden. Der verwendete 3asenanteil beträgt ungefähr 1 bis 2,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung der !Formel II'. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30 G bis +50 0, vorzugsweise ungefähr -20 G bis etwa +2p-C, und bevor=? zugtar -5 G bis +5 G. Die Reaktionsdauer liegt gewöhnlich bei etwa 1-20 Stunden. Im allgemeinen fällt ein so erhaltener aktiver Thioester der Verbindung der Formel II' als Niederschlag an und kann so durch Abfiltern isoliert werden. Wenn notwendig, kann man vor der Filtration so vorgehen, daß man die erhaltene Reakticnsrnischung in Wasser gießt, die wässrige Lösung mit einem wie oben angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert und dann dem Extrakt η-Hexan od.dgl. zusetzt, wobei der aktive Thioester der Verbindung der Formel II' als Niederschlag erhalten wird.

In Abhängigkeit vom Typ der Reste R', R⁴'ⁿ und R^{iMI J} in den Garbonsäuren der Formel II¹ wird fur -jeden spezifischen Zweck ein geeignetes funktioneiles Derivat aus den oben angegebenen Derivaten ausgewählt _o

Beim angegebenen Verfahren wird eine Verbindung ,4' oder ein Salz bzw. ein Ester davon zuerst mit einer Garbonsäure der Formel II' oder einem funktioneilen Derirat davon in einem Verhältnis von 1 Mol Verbindung A¹ zu. mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Molen Garbon-, säure der Formel II^! umgesetzt. Die Reaktion wird.gewöhnlich in einem lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,H-Dimethylformamid, F,li-Dimethylacetamid, Pyridin u.a. übliche organische Lösungsmittel, die der Reaktion gegenüber inert sind. Hydrophile Lösungsmittel können in Mischung mit Wasser eingesetzt werden. Wens die Carbonsäure der Formel II' in freier Form eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. il,.N-Dicyclohexyl carbodiimid, U-Cyclohexyl-JT '-morpholinoäthylcarbodiimid, U-Cyclohexyl-IT' -( 4—diäthyl amino cyclohexyl) carbodiimid oder N-Äthyl-iP-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer solchen Base wie einem Alkalimetallcarbonat oder einem Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, U-Methylpiperidin), Ν,Ν-Dialkylanilin, υ,Η-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicyclop4,3,Q)non-g-en,. 1 ,4-DIaZaDiCyClO (2, 2, 2) oct an oder .1 ,8 Diazabicyclo (5, 4, 4)-undecen-7 > durchgeführt werden. ΨβΏΏ die Base oder das Kondensationsmittel flüssig sind, können sie auch als das Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, im allgemeinen wird aber die Reaktion in vielen Fällen unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion läuft voll-

ständig innerhalb einer Zeitspanne von einigen Minuten bis einigen Stunden ab.Wenn insbesondere ein aktiver Thioester der Verbindung der Formel II' eingesetzt wird, beträgt die an ihm verwendete Menge vorzugsweise 1 bis 2 Mole pro 1 Mol der "Verbindung A-ο Bei der Verwendung des aktiven Thioesters ist ein bevorzugtes Lösungsmittel ein halogeniert es Alkan wie z.B. Methylenchlorid od. dgl., und al3 Base wird vorteilhaft beispielsweise ein Trialkylamin wie Trimethylamin od.dgl. verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind 0 - 4O⁰G, bzw. . einige Minuten bis einige Stunden, um gute Ergebnisse zu erzielen. Das Reaktionsprodukt kann durch bekannte Methoden gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Einstellung des pH-Wert es·, Phasentransfer, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation und Chromatographie. Das Reaktionsprodukt kann auch als Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe in der Form einer Reaktionsmischung ohne Abtrennung des Produktes eingesetzt werden°

Da3 bei der oben genannten .Acylierungsreaktion erhaltene Produkt wird dann als Ausgangsmaterial bei der Stufe de3 Entfernens der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Eaterrestes eingesetzt. Dieser Entfernungsschritt wird in derselben Weise durchgeführt wie. der oben erwähnte, auf die Sulfonierung folgende Schritt des Ent — fernens der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes. .

Die Verbindungen gemäß dem νorliegenden Aspekt der Erfindung können weiterhin beispielsweise dadurch ...hergestellt werden, daß man eine Verbindung A¹, bei-

apielsweise eine Verbindung der Formel

II H J ^ CH₂OCONH₂

0 SO^H 0

oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Verbindung, der Formel

R¹¹¹¹NH

COOH

CVT

in der H"ⁿ die obige Bedeutung-hat, oder einem funlctio—. nellen derivat davon umsetzt, die dabei erhaltene. Verbindung der ~

R¹¹¹¹NH

H H CONH^T -

(VI)

in der H"" die obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester davon,einer dehydrierenden Kondensation mit einer Verbindung der Formel

H₂N-OCH₂COOE"

C VII').·

in der R" die obige Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, unterwirft, sowie die Schutzgruppe und, wann notwendig, den Eaterre3t entfernt* Die Reaktion einer Ter-

bindung IV mit einer Verbindung Y¹ kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion einer Verbindung A^! mit einer Garbonsäure II¹, und die dehydratisieren de Kondensationareaktion der Verbindung VI* mit einer Verbindung der Formel VII' kann beispielsweise nach einem Verfahren durchgeführt · werden, das im wesentlichen in der Japanischen veröffentlichten Patentanmeldung.No. 125190/1977, geoffenbart ist. Die Entfernung der Schutzgruppe und des Bsterrestes wird vorteilhaft in derselben Weise wie oben erwähnt durchgeführt.

33ie Endprodukte dieses Aspekts .der vorliegenden Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formal-III' , die nach dem Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig,, des Esterrestes erhalten werden, werden, wie oben erwähnt, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt und gereinigt» Die Verbindungen der Form el. HI' , die eine SuIfogruppe, eine Carboxylgruppe und auch eine Aminogruppe aufweisen, können üblicherweise Salze mit Basen und Säuren bilden. Daher können die Verbindungen der Formel III' in., der Form von Salzen gewonnen' werden, und diese. Salze können in die freien Formen odar in andere Salze umgewandelt werden. Weiterhin können in freier Fora erhaltene Verbindungen der Formel III' in Salze umgewandelt werden. Zur/umwandlung von Salzen der Verbindungen-der Formel III¹ mit Basen in ihre freien Formen können beispielsweise Säuren verwendet werden. Die tilg den jeweiligen besonderen Fall ausgewählte Säure hängt von der Art der Schutzgruppe und von anderen Faktoren ab und umfaßt u.a. solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie solche organischen· Säuren" wie Ameisen-

säure, Essigsäure und p-Soluolsulfonsäure, welche häufig verwendet werden. Weiterhin sind Ionenaustauscherharze in der Säureform u.dgl. verwendbar. In vielen Fällen wird ein hydrophiles organisches Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Dioxan), Wasser oder eine Mischung davon als Lösungsmittel verwendet . Diese Vorgehensweise wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, es kann aber auch gekühlt und/oder erhitzt werden. Die Reaktionszeit hängt von der .Art der Säure, der Art des Lösungsmittels und von der temperatur ab. In j ede ca Pail wird jedoch eine kürzere Reaktionszeit bevorzugt.¹ Die. so erhaltenen freien Porten der Verbindungen der Formel III¹ können wie oben erwähnt durch bekannte Verfahren isoliert werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel III¹, die in Form von freden Säuren oder Salzen erhalten wurden, durch übliche Methoden in ihre Ester umgewandelt werden.

Unter den Salzen der Verbindungen der Formel III* werden Salze mit nichttoxischen Kationen, insbesondere die Mono—oder Din atriumsalze bevorzugt. Da3 Dinatriumsalζ einer Verbindung der Formel III' kann unerwartet erweise in kristalliner Form gewonnen werden', die bei Lagerung

sehr stabil ist, sowie hohe wasserlöslichkeit aufweist. Das kristalline Dinatriumsalζ einer Verbindung der Formel III' kann beispielsweise dadurch bergesteilt werden, daß nichtkristallines Din atriumsalz einer Verbindung der Formel III' in Kontakt mit Wasserdampf gebracht wird, bis die 0,2 bis G,7-fache Gewichtsmenga Wasser^bezogen auf das Salz, absorbiert ist, durch Kondensieren (ein-^ngan) einer wässrigen Lösung

des Dinatriumsalzea. einer Verbindung der Formel III', bis der Wassergehalt das 0,2 bis 0,7-fache, bezogen auf das Gewicht des Salzes beträgt, durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels au einer -wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes einer Verbindung der Formel. III', oder ähnliche Maßnahmen. Als organisches Lösungsmittel wird ein mit Wasser mischbares. Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, oder n-Butanol, Ketone wie Aceton oder Methyläthy!keton,. Fitrile wie Acetonitril oder Propionitril, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder, eine Mischung von mindestens zweien dieser Verbindungen,u.dgl. einsetzt. Das Lösungsmiti;elvolumen ist nicht begrenzt¹, sobald nur der erzielte Zweck erreicht wird. Üblicherweise ist es 1 bi'3 100 Teile pro 'Teil der wässrigen Lösung. Die Herstellung der Kristalle.wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40 G, vorzugsweise 10 bis 3 5"C, und bevorzugter von 15 bis 30 G durchgeführt.

Bei Temperaturen unterhalb von 0 C wachsen die Kristalle zu langsam, während bei einer höheren Temperatur als 40 G sich die .Ausgangsmaterialien und/oder die erhaltenen Produkte zersetzen, und somit die Ausbeuterate beider Kristallisation absinkt. Die zur Bildung von Kristallen benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reinheit des Ausgangsmaterials, des Lösungsmittels, der Hersteliungsmethode für α ie Kristalle, der Temperatur usw. Im allgemeinen wird die Herstellung innerhalb von 3.0 min bis 10 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 30 G beendet. So erhaltene Kristalle,nachdem sie, wenn notwendig, unter Verwendung eines organischen, oben erwähnten Lösungsmittels gewaschen wurden und/oder ent- . . wässert wurden, werden beispielsweise durch Filtrieren

oder Zentrifugieren gewonnen. Das Ausgangsmaterial, nämlich, das nicht kr ist alline Dinatriumsalz einer Verbindung der formel III' kann nach, an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird zu einer Lösung-oder Suspension einer Verbindung der Formel III¹' in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel das Natriumsals einer Carbonsäure zugegeben,1 wie z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder iiatriumbicarbonat, ein Natriuasals einer aliphatischen Säure wie z.B. Natriumacetat, Natriumpropionat oder ITat r i um-2-ät hy !hex an at, oder das Natriumsalz einer aromatischen Garbonsäure'wie z.B. Natriumbenzoat, im Anteil τοπ zwei Molekularäquivalenten odar einem geringen Überschuß bezogen auf die Verbindung der Partsel III^f , wobei- eine wässrige Lösung des Dinatriumsalzes erhalten wird. Die Lyοphilisierung .der wässrigen Lösung führt zum nichtkristallinen Salz,

Die zur Durchführung der Erfindung nötigen Ausgangsmaterialien der Formeln I^f, A' und II^! können beispielsweise gemäß den unten angegebenen ,Verfahren, bzw. Modifikationen dieser Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1)

H H

O^ ¹^ (Saceaiis ehe" Ve r bin dung) (VIII )

1) Optische Auflösung

2) Cbz-Cl

H H

-N.

CbzN

NaEH^

ClSOpNCO

- -95-

H H

-N,

O'

K₂S₂O₈

(XE)

H H

CbzNH

CXII')

TT TT

Ο'

SO Na

CXIII)' Pd-C

H S

O'

'SCLHa

(XIV)'

Verfahren 2J

[XII] '

Pd-( H H

OCONH,

/-~^ΝΗ

Acyliertmg

CI) (XV)

Verfahren 3)	HO	T-STVjp	R1 j
R1 ι		ir vi a	I
ι Br-C-COBr + ι	C		I C.
ι R1		XVlI) '	I R'
CXVI)'			(XVIII']

R^r

CXIX) '

R¹

H₀N-O-C-CO₀PNB ^d i. ^d R¹

(XXV-

ClCH₂COCH₂COpEt + H CXXI) ·

CXXII) '

H₂N S

CXXIII)'

ClCH₂CONH

ClCH₀CCCl

SeO-

NaOH

CXXV]'

0-C-CO₀PNB

(II) '

=C1CK₂CO , R" " ' =PNB)

Id den obigen Formeln steht'' DM3 für 2,4-Dimethaxybenzyl, Gba für Benzyloxy carbonyl, Et für Äthyl und PxTB für p-Nitrobenzyl, und ?.' weist die oben angegebene. Bedeutung auf«

Das'Ausgangsmatarial für das oben beschriebene Verfahren.' 1) , nämlich das· cis^-Aaaino-A-Giethoxycarbonyi-i-(2, 4-dioiethoxybenzyl)-2-az.etidinon der Formel-VIII' ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise im Journal of the American Chemical Society, Banä 99, auf Ssite 2352 (1977)beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel II' können beispielsweise nach dem oben unter 3) .angegebenen Verfahren

oder nach Modifikationen davon hergestellt werden. Detaillierte. Vorgehensweisen sind beispielsweise in den Japanischen Patentanmeldungen ITo. 194311/1981 und Fo. 011965/1982 beschrieben.

Die so erhaltenen Ausgangsmaterialien der Formeln I', Jl¹ und II' können gemäß dem vorliegenden Aspekt dei Erfindung in dem nächsten Reaktionsschritt-rentweder nach Isolieren und Reinigen nach bekannten Methoden, wie sie ' oben erwähnt sind, oder in Form einer Reaktionsmischurg eingesetzt werden.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail anhand von Versuchsbeispielen, Vergleichsbeispielen und Arbeitsbeispielen beschrieben. Hiezu wird darauf hingewiesen, daß diese Beispiele die Erfindung lediglich erläutern, den Erfindungsbereich aber nicht einschränken und daß Veränderungen und Modifikationen .jeder Art. vom Fachsann durchgeführt werden können, ohne den Srfindungsgedanken zu verlassen.

Bei den in den Beispielen und Vergleichsbeispielen durchgeführten SauIeηchromatοgraphischen Verfahren wurde die Slution zusammen mit einer 2LC-(Dünn schientChromatographie )--Bestimmungsmethode angewendet, wenn nicht anders angegebene Die TLG-BeStimmung wurde unter Verwendung von Merck 60 F₂^a 2LC-PIatten durchgeführt, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel wurde als Entwicklerlösungsmittel verwendet, und zur Sichtbarmachung diente ein UV-Detektor-Als zusätzliches Bestimmungsverfahren wurde der Fleck auf der ILC-Platte mit 48 folge τ Bromwasserstoff säure

bespruii"!;, durch. Erhitzen hydroly siert, mit ITirshydrinreagens besprüht und wieder erhitzt, am festzustellen, ob sich der Fleck, rot bis rotviolett "verfärbt. Die ' Fraktionen, bei denen so festgestellt wurde,, daß sie die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt.. Wenn zwei verschiedene Entwicklerlösungsmittel angegeben sind, bedeutet dies, wenn nicht anders angegeben, daß die nebenprodukte mit dem erst erwähnten Lösungsmittel eluiert wurden, und die Zielverbindung mit dem an zweiter Stelle genannten Lösungsmittel. Die Reinigung erfolgte auf Ambe rute oder Sephades-Säulen, wobei zuerst Wasser hindurchgeschickt wurde und dann wässriges Äthanol mit einem ansteigenden Konzentrationsgradienten, wenn nicht ausdrücklich anders in den Beispielen bzw. Vergleichs beispielen angegeben. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Trocknungsverfahren unter Verwendung von wasserfreiem natriumsulfat als Trockenmittel durchgeführt.

Amberlite, D owe χ und Sephadex sind die Produkte der Firmen Hohm & Haas Go., U.S.A., Dow Chemical Co., und Pharmacia Pine Chemicals, Die HMS (Kernresonanz)Spektren wurden unter Verwendung ν on Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard auf einem BM 390 (9OMHz) oder SgQ-(SO MHs) Spektrometer durchgeführt. Alle <S-Wert«. sind in ppm angegeben. Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen angegebenen Symbole haben die folgende Bedeutung:

s :	Singulett
d j	Dublett
t i	Triplett
q i	Quadraplett
ABq.	' AB-Typ Quaaraplett
dd j	Doppeldublett
m !	Multiplett
sh ι	. Schulter
br j	breit
J j	t Kapplungskonstarite
mg	Milligramm.
	Graam .
ml" i	Milliliter
1	; Liter
ppm	Teile pro Million'(TPM)
Hz	; Hertz
Ph	! Phenyl
Me	: . Methyl
Bt	ί Äthyl
OMSO	: Diaethylsulfoxid-
D2 0	: schweres Wasser
si.p.. oder	: Schmelzpunkt (Pp)
M. P.

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen werden die i-Sulfo-2-oxoazetidinderiYate manchesmal als .

1-Sulfo-2-az.etidinonderivate bezeichnet, wobei diese Bezeichnungen identische Strukturen bezeichnen und lediglich auf der Anwendung verschiedener Nomenklatur-Systeme beruhen.

Versuchsbeispiel:

Die MIO (mcg/ml) Werte eisiger der Zielverbindungen entsprechend der Beispiele wurden durch das im folgenden angegebene Yerfahren bestimmt.

Be stimmungsverfahrens

Die MIG-Werte Jeder Testverbindung wurden mittels des Agar-Verdünnungsverfahrens bestimmt. Dabei, wird eine Standardlösung jeder Testverbindung einer Serienverdünnung unterworfen und die einzelnen Glieder der erhaltenen Yerdünnungsreihe in Petrischalen eingebracht. Dann, wurden 9jO ml Trypticase Soya Agar pro Schale eingebracht und gemischt. Jede der .Agarplatten wurde-mit einer Suspension des Test Organismus (etwa 10 GPO/ml) geimpft. Nach der Züchtung der Kultur über Nacht bei 37 G wurde die Minimumkonzentration der Testverbindung bestimmt, die eine vollständige Wachstumsinhibierung des getesteten Organismus ergibt, wobei dieser Wert den MIC-7/ert darstellt (minimal inhibitory concentration).

TestOrganismen:

.(1) Bnterobacter cloacae 110 12937 (2) Klebsiella pneumoniae TU 1711

.Ergeonrsse

Ciacg/ml}

Testvstrbindu^^.	.Test orgaxiisa^ri	C21
NfatXiua cis-3—[i2-^-amino-^—thiazolylL-2— (Z) — : inethaxyziaiiioacstasida] -4—carbamoyl—2— azetidinon -1—sulfanat:, ... . .	• C11	0.39
cis-3-12- C2-ftKtino-4-thiazolyl 1-2- (Zl-- (1- carboxy—l-metfayletlioxyiitti r.o I acetamido] —4— .ureidomefchyi-ώ—.azatidiäoa ,—1—sulf ocSeu^e. -	1.56	3.13 .
MononAisiam. cis-3-I2-C2-amino-4-t£iiazolylI-2-iZ) - (l-carboxylato-l-stathyletioxyiitiindl acetamido] —4— pvxidinioiaath.yl-2-azetidio.on· —l-sulf onafc : .	12.5	12.5
eis-3 -12-C2-amino-4-t±Liazoly 11.-2-(Z 1 - Cl- carfcoxy-l-methyleuhoxyimino) acetamido] -4— laethoxyniachyl—2—azstidinon --l-sulf on.saure	- 3.13	0.2
cis-3- [2- C2-Siaiiio-4-t±iazolyll-2- (Zl- (.1-carboxy- l-astbylethoisyiiaino) acetaraidoj -4-tnethvlsulf inyl— methyl—2—azetidinon —l-sulfoa5S.u>·^ .	1.56	0.78
.cis-3- i 2- (2-Ämixio-4-thiazolyl) -2- iZ).-il-carboxy- i-jaethylethoxyiEiiiio) acatamidoj -4-iaet2Lylsvilf onyl— ir.ath.yl—2-azetidiixon -l-sulfoaSaw.'c-g, :. , ·,	3.13	1.56
cis-3-£2- (2-toiino-4-thiazolyl 1-2- Cz).- (1-carboxy- 1-metiiylethoxyatrd.no) acetaaiido].-4—(2-methcciy— .•carfaonylethyl)—2—azatidinon -l-sulfonsäuc^	12.5	3.13
' 4-yiy—2—CZl-methoxyiainoJ acataiaido3 —4—(.2— oxopropyll-2-azetiäinon —1—sulfonat.-	6.25	— '
Mc\tri-uia I3S,4SJ -3-II2- C2-atninothiazoi-4-ylJ.- 2- CZ) — Cl- carix^xy-l-xaethylethcucyiiairiolacetaniidoi — .4-p'ropyl—2—azetidinon..—1-sülf onat	6.25	0.73
cis-3-X 2- C2-aIαino-4-thiazolyll-2- (Zl-carboxy— mathoxyfin.i.noacataiaidoj -4-inathQxyΰleth.yl-2— azetidinon ..-l-sulfon<5^u,v^ "· · .	12.5	O^
Netriuia I3S ,4Sj -3—£12- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) - (1-carboxy—l-methylethoxyimino]acetamidoj-4-(2— oxopropyl)—2—azetidinon --l-sulfonat-	3.13	3.13
Hattiuia £3S,4R]-cis-3-[J2-i2-aniiaotb4.azol-4-yl)-·· 2— CZ)_-i3ietho^iyiminoJ acataiaido] -4- (2-oxopropyl) — 2-azetidinon — 1-sulxonat.	12.5	3.13
3.13

yergleiohabeispiel 1

8 31 ag cis-3—Benaylosycarbosaoixdo—4-siethylcarbamoyl—2-azatidinon warden in einer Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst, 5 $> Palladium auf Kohle (830 mg) zugegeben, und die Mischung in einer Wasserst offatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde lang' gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck eingeengt, wobei der Bückstand kristallisierte. »Die Ausbeute betrag 410 mg, 286 mg- dieses. Produktes wurden in einer.Mischung aus 6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst und 370 mg Hat riumbi carbon at zugegeben. Unter Siskühlung und Rühren wurde anschließend 1,125 g 2-(2-Chioracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Dann vmrde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und anschließend Wasser zugegeben* Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wurde abgefiltert, mit wässriger Hatriumbicarbo— natlösung, Wasser, Äthanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und. an der Luft getrocknet, wobei 960 m^cis-3-_i/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(pnitrobenzyloxycarbonylaethozyimino) acetamid_io7-4-methylcarbamoyl-2-a2etidinon als farblose Kristalle erhalten warden.

NM R C d₆ -DMSO ) ο .-. 2.5 8 ( 3.H , d . J

= 5 Hz , CH₃ ) ,7.S0ilH,s, proton ia^v 5-Stellung

des Thiazolrings)

Vergl33.Qfr.abe ispiel 2

3,2 g cis-4-Aminomethyl-3-benzyloxycarboxamido-.1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-az3tidinon wurden in 150 tnl Wasser suspendiert und durch, Erwärmen bei einem durch, Zusatz von 1.0 #iger Salzsäure auf 2 eingestellten pH-Wert gelöst. Eine kleine Menge unlöslichen Produkts wurde abgefiltert, 3,2 g Kaliumcyanat zugegeben und die Mischung bei 70-80 G 20 Minutenlang gerührt-'Nach, dem. Abkühlen wurde daa kristalline IPällungsprodukt abgefiltert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3,3 g cis-3-Benzylo2yc_:arbos:amido-1-(2,4-diniet32ozybenzyl)-4-ureidomethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 202-204⁰C

IR (KBr) cm"¹: 3440, 3280, 2990, 17 3 0 , 16 8 0 ,-166Oo

NMS (Q₆ -DMSO ) 3.-. 3.0-3.4 C 2H ,m. ; C₄-CH₂ ) ,3.4-3.7 ( 1 H, m ,C₄-H) , 3.7 7 ( 3 H , s , OCH3 ) , 3.8 0 ( 3 H , s , OCH₃ ) , 4.2 3 ( 2H ,ABq ,Ni -CH₂), . 4.8 2 ( lH , d .d , J =6 , 9Hz ,C₃ -H) , 5.0 7 (2H, s ,phCH₂ V, 7. 3 9 ( 5.H, s., ph ) , 8.0 3 'C l-.H , d ,J- 9 Hz ,C₃-NH), Elementaranalyse für ^22^26^4^6 ^s

C(i) H (. Φ ) N κ ?o ) be-reqäaei: ' 5 9.72 5.92 12.66

gefunden \ . 5 9. 2 9 5. 6 7 1 2. 5 1

"Vergleichst ei spiel 3

3,2 g eis—3-B%nzylozycarbo:xamxlo—1 —(2,4— dins thoxybenzyl)-4-ureidomethyl-2-azetidincn wurden in einer Mischung aus 185 ml Acetonitril und 71 oil Wasser suspendiert, 2 ,74 g Kaliumpersulfat und 1,64 g Dikaliumphosphat. zugegeben und die Mischung 1 i/2 Stunden lang bei 90 G gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck auf 100 ml eingeengt und dem Konzentrat 200 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene lösung warde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und die Athylacetatschicht mit 200 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und unter verringertem Druck auf 100 ml eingeengt. Das kristalline Pällungspr-odokt wurde durch Abfiltern gewonnen und aus 500 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g cis~3-BenzylO2:ycarboxamido-4-ureidomethyl-2-azetidinon als farblose

Kristalle erhalten wurden. M.p. 218-220⁰C

I R ( K B r ) cm¹ 3 4 8 0 ,3370 .3220,

3.07 0 ,2.9 40 , 17 40 , 165Oo N MR ( d 6 - DMS0 ) ß . 3.0 5-3.3 ( 2H , m,C₄-CH₂),3.55~3.8(lH,m, C₄ -H ) , 4.8 7 ί lH , d.d ,J =6 , 9Hz ,C₃

-H ) , 5.0 9 ( 2 H , s , PhCH₂ ) , 7. 4 0 ( 5H.S , ph ) , 8.0 .1 ( lH , d , J =9Hz ,

C3-NH) ,8.l6flH,s,Ni-H), . Elementaranalyse für

Ci₃H₁₆N₄O₄ :

bereoknati 5 3.4 2 δ. 5 2 1 9. 1 7

gefunden *. . 5 3. 1 1 5. 3 7 19. 0 0

Vergleichsbeispiel4

3,5 g cis--5-Bea-zyloxycärboxamido-4-'Cyanomethyl-i-(2,4-dimethosybenzyl)-2-aaetidinon wurden in 100 ml Aceton aufgelöst- und unter Biskühlen und Rühren 30 ail 30 ^iges wässriges Wasserstoffperoxid zugegeben. Bann wurden 11 oil 1 Il-Hatriumhydroxid zugegeben und die Mischung bei Raum-· temperatur 12 Stunden lang gerühri:,. mit 3H-SaIz säure· auf einen pH-Wert von 8 "eingestellt' und unter verringertem Druck eingeengt. Der verbleibenden.wässrigen Lösung wurde Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung mit "Äthylacetat Tetrahydrofuran. (3s1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 32J-Salz3.äure, gesättigter wässriger Hatriumbicarbonatlösung .und wässrigem natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem. Magnesiumsulfat, ge'trockne-'t und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer SäulenChromatographie unter Verwendung von 140 g Silikagel unterworfen und die Säule mit Chiorafora-Athylacetat. (151 ) behandelt, und. anschließend mit Chloroform-Äthylacetat-Jfe than öl (4- J 4 s 1) elaiert, wobei 1,45 g cia-3-3ec2yloxycarboxamido-4-carbamoylme-thyl-1-(2, 4-dimethöxybenzyl)-2-azetidinon erhalten wurden.

IR (KBr.) cm"¹: 3280, 1755, 1685, 1640. NMR ( (J₆ -DMSO ) ο : 2.3 8 (.2H , d , J-

6-Hz-. C₄-CH₂ ) ; 3.7 5 ( 3H , s ,OGH₃) , 3.7 8 ( 3 H ; s , OCH₃ ) , 4.2.0 C 2 H , ABq ,N₁ -CH₂ ) ', .4.8 7 C 1Ή , d.d , J 5 . 9 Hz , C₃-NH) , 5.0.5 f2H,s, .PhCH₂-V.-.7: 3 8 ( 5H\s ,ph ) ,-8.OQ-IlH .· d ,J--9 Hz-, C₃-NH)₀ .:

Vergleichabeispiel 5

3 g cis-Beazyloxycarboxamido—2-a3a-feidiao23-4-carbonsäare wurden in einer Mischung aU3 80 mi Tetrahydrofuran und 4o ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 1,05 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Dann wurden 1,38 g GIy zinamidhy-dro Chlorid und 2,61 g i-Äthyl-3-(3--dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung.bei Saumtemperatur 40 Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck auf 10 ml eingeengt, worauf 20 al Wasser zugesetzt wurden. Das dabei erhaltene kristalline Eällung3produkt wurde durch Eiltern abgetrennt und mit Wasser, A ther und Hexan in der angegebenes Heihenfolga gewaschen, wobei 1,4g cis-3-Ben2yl-αs.y<2aκ>osaaido-4-carbamoylαlethylaminocarbonyl-2-azβtidinoll erhalten wurden.

τ ) cm 3 2 8 O ,17 7 O , 1 6 9 0 , 16 5 5ο

NMR Cd₆ -DMSO ) ο .· 4.2 5 C ι H , d , J = 6Hz , C₄-H ) , 5.0 5 ( -2 H , S , _CH^ph), 5.1 2 ( lH , d .d , J =.6 , 9Hz , C₃-H) , 7. 3 6 Γ 5 H , S , ph ) , 7. 7 6 ( 1 H , d , J 9Hz ,C₃ -NH)₀

- -108 -

Yergleichsbeispiel 6

112",8 .mg B-O-)-P-Kydrosyphenylglyzin wurden ia 3 al Methylench.lo.rid suspendiert und 219»9 mg Srimethylchlarsilan zugesetzt. Dann wurden unter Biskühlen 204» 9-PS Triethylamin zugesetzt und die Mischung bei Baumtemperatur 2 Stunden lang gerührt» Innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten wurde der obigen Mischung, unter Eiskühlen eine Suspension von 162 ,-5 mg 6,7-2ihydro:zychromon-3-carbonylchlorid in 7,5 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Ge samt mischung bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend vairda das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und dem Rückst32d 10 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene kristalline Mllung.3-produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet,. wobei 2.T0 mg D-2-(β.7-Dihydroxychromon-3-carbo2:amido)-2-(4-hydroxyph&nyL)«.,sssig3äure erhalten wurden.

M-P. . 190-200⁰C (2ers.) (α j^^J + 1 6.9° (C-O. 3 .DMSO )_o

I R (KBr) cm¹ -.3200 . 1720 . 1 65 δ , 1 6 1 O₀

Yera;lelchsbel3piel 7

10 g cis-3-AminO-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methoxycarbonyl-2-a3 3tidinon wurden in 50. ml trockenem !Tetrahydrofuran aufgelöst, 8,2 g Di-terto-butyl-dicarboaat'zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt sowie anschließend unter verringertem Druck, eingeengt.'Der erhaltene Rückstand wurde in einer"Mischung von 160 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Wasser aufgelöst, 3»21 g

Natriumborhydrid unter Biskühlung zugesetzt, und die gesamte Mischung "bei Raumtemperatur 8 Stunden lang, gerüiirt sowie anschließend mit Athylaeatat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer.wässrigen Mano-kaliumphosphatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Her Rückstand wurde der Säulsn^hroaatographie unter Verwendung, von 100 g Silikagel unterworfen. Die Säule, würde mit einer 1:1-Mischung aus Hexan und Xthylacetat behandelt, und anschließend mit einer 1:2-Misehung aus Hexan und Athylaeetat eluiert. Dann wurde-das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, -w-obei 11,5 g cis-3-(tert,-3utoxycarboxamido)-1-(2,4-dimethoxybenzyi)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalt en wurden.

M.p, '135-±36°C

I R ( K B r ) an-1 : 3 4 2 0 , 3 3 0 0,297 5,

2 9 3 0, 1735. 170 5, Elementaranalyse ι

für ^i« ^2B O₆N₂:

bere-chr/et J 5 9.0 0 7. 1 5 7. 6 5 .

gefunden : . 5 9.0 3 7.2 0 7.33 ' .

Ver^leichsbeispiel 8

7,33 g cis-3-terto But' benzyl)-4—hydroxymethyl-2-azetidinon wurden in 60 ml Pyridin gelöst und. 2,32 ml Methyl.sulf onylchlorid tropfenweise unter Siskühlung und Rühren zugegeben« Die Mischung wurde ;.bei Raumtemperatur 39 Minuten lang gerührt, 100 ml Äthylacetat, 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser zugesetzt, und die Gesamtmischung unter Biskühlung und Rühren unter Verwendung von 3N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat-jetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Lösungsmittelschichten wurden vereinigt, mit Wasser, wässriger Uatriumblcarbonatlösung und wässrigem Natriumchlorid in der.angegebenen. Reihenfolge gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und dem feste-n Rücks-t-and Äther zugesetzt. Die Jest substanz wurde durch !Tiltern abgetrennt, wobei 7,93 g cis-3— (tert .-But-ozycarbosamid-1-(2, 4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-sulfonyloxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden»

M.p. 158-159°C

IK(K 13 r ) cm - ι : 3 3. 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 8 5_O

NMRCd₅-DMSO) ^: 1.3 8 ( 3H, s, t, -

¹^ ι t ν i ) , 3.0 7 ( 3 H, s, SO₂'-ClI₃) ,- 4.9 S ( 1E-I, a. d, J -δ, 9Hz₁ C₃-W),

7.58(.1H₁ «J, J-9ÜZ, Ci -Mi), Elementaranalyse:

für C_t9 H₂₃ H₂ O₃ S - ' '

C(tU ' H ( ?6-);/. N( ν) ^: berechnet s . 5 1.3 4 6.3 δ 6.3 0

Vergleiqjisbeiapiel.' 9

23,54 g ' ois-3-Amino-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-aaetidinon und 16,17 g di-(p-ToluyI)-D-weinst ein säur e-monohydrai wurden zu 600 aal Acetonitril.vzugegeben und die Mischung zur Lösung aufgewärmt, abgefiltert und abkühlen gelaasen. Das erhaltene kristalline Pällungaprodukt wurde durch PiItern abgetrennt und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei 20,3 g Salz erhalten wurden. Die Umkristaliisat ion aus 300 ml Acetonitril ergab 16,3 g des Salzes·.

M.p. 165-168⁰C [a]^² + 71.9° (c=0.985, MeOH)

Das obige Salz wurde in einer Mischung aus 100 al Wasser- und 300 ml (Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend 6,1 g ITatriumbi carbon at zugesetzt. Dann wurden unter Biskühlung und Kühren 4,2 ml Garbobenζoxychlorid tropfenwei.se zugegeben. Die Mischung wurde- unter Eiskühlen eine Stunde lang gerührt und anschließend bei Räumtesip&ratur eine weitere Stunde lang, und das Tetrahydrofuran unter verringertes Druck auf einem Wasserbad. . bei einer Temperatur von nicht über 30 G abdestilliert. Der Eückstand wurde mit 400 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser geschüttelt und die wässrige Schicht mit 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zweimal mit einem 2—^igen wässrigen Hatriuabicarbonat und anschließend mit wässrigem Matriumchlorid, 1H-SaIzsäure und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Seihenfolge gewaschen, und anschließend getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck

abdestilliert und 30 aal Äther zugegeben. Das erhaltene kristalline ]?ällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt und in 50 ml Äthylacet.at unter Erwärmen aufgelöst. Fach dem Abfiltern wurden 50 mL Hexan dem PiItrat zugegeben und die Mischung abkühlen gelassen. Das aus farblosen·-Kristallen bestehende· Pällungsprodukt wurde durch filtrieren abgetrennt, wobei 6,45 g (37,5 i>) (3S,4S)-cis-3-3enzyloxycarboxaaiido-4-methoxy-carbonyl-T-(2,4-diaie thoxy benzyl )-2-azeti din on erhalten wurden.

M.p. 120-121⁰C .

[aj² _n ²+2U°'(e=1.0 8, CHCi ₃)

_αιι-_λ 13 3 0 0, 1770, 1745,

1 6 9 5

Elementaranalyse:

fürC₂₂ H₂₄ N₂O₇ :

C(^). H(^) N(%) berechnet: 6 1.6 7 5.6 5 6.5 4

.gefunden ^{: 6 L5} ° ^δ·^{δ 9} 6.3 7 '

Tergleichsbeispiel 10

2,0 g (3S,.4S)-cis-3-Be2zylOxycarbo3:axaido-1-('2,4-<iiaiethO2:ybenzyl)-4-hydroxyoiethyl-2-az8tidinon wurden in 40 al Methylenchlorid aufgelöst und unter Eiskühlen und Rühren 0,52 ml Ghlorsulfonyl-isocyanat zugegeben.Die Mischung wurde unter Eiskühlen 30 Minuten lang gerührt und 0,35 ml GhIorsulfonylisocyanat zugesetzt. Die Mischung wurde

weitere 10 Minuten lang gerührt und unter Siskühlen eine Lösung von 1,26 g Natriumsulfat in 30 aal Wasser zugegeben. Die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Methylenchlorid unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Her Extrakt wurde mit wässrigem Matriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, anschließend Äther zugesetzt und ,abgefiltert, wobei 2,46 g rohe Kristalle erhalten wurden. Bei der Uaikristallisierung au3 Äthylacetat— Hexan wurden 1,72 g (77,7 f°) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamida-4-carbamoyloxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-aa.etJLdinon als farblose Kristalle erhalten·.

M.p. 179-180⁰C

C α )² _D ⁴·⁵-f 3 4.5° (C = 0,8, DMSO)₀ ί R ν ?π?ί^~ ^l "Σ 3 4 1 0 , 3 3 0 0 , 1 7 6 0 ,

1 7 1 O

NMR C Ci₆ -DMSO ) d : 3.7 4 ( 3H, s, 0 CH₃), 3.7 6(3H, s, OCH₃), 3.7-4.3 ( 3H, m, C₄- H ,C₄-CH₂) ,4.2 0(2R ABq,J=ISHz^N₁-CH₂) , 4.9 2(.lH,d.d , J-5> 101-12,C₃-H) ,5.0 5 (2H, s, CH₂ph) 7. 3 5 ( 5 H , s , ρ h ) , 7. 8 7 ( 1 H , d , J = I OHz , C₃-NH)₀

Elementaranalysei

fürC₂₂ H₂₅ N₃O₇ :

berechnet i 5 9. δ 9 5.6 8

9. 4 8

- 1V4 -

Ye rgleichabei spiel 11

908 mg cis-3-Benzyloxycarbo:£amido-4-{2-aietha:£ycarbonyläthenyl)-1-(2, 4-dimethoxybenzyl)-2-az8tidinon wurden in 50 ml Methanol gelöst, 908 mg 5 ^igea Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Säumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Eiltrat unter, verringertem Druck eingeengt. Der ölige Huckst and wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 870 mg Propylen oxid zugegeben. Dann wurden unter Eiskühlung und führen 410 mg Garbobenzoxychlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung unter Biskühlumg eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann unter verringertem Druck abdestilliert und des Huckstand Äther zugegeben·. Das resultierende kristallite Pällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, wobei 529 mg cis-3-Benzylo2ycarbos:aniido—4— (2-methoxy— carbonylä-thyL)-1-( 2, 4-diaiethoxybenzyl)-2-azetidinon erhalten wurden.

I R( KB r')oH-i : ,3 3 0 0', 175 0, IT 30,

1 6 8 0 ο -

NMR( CDC^ 3 ) δ : 3.6 ö ( 3H, s., CQ₂ CH₃) , 3.7 δ ( 6H, s , 2 XOCH₃) ,5.85

( lH, d, J=9Hz, C₃-NH), 7.20(5 ' ,

. H₁ s, ph)_o;

Yergleichabeispiel 12

940 mg 2, 2-I)imethyl-7-azido-1-aza-3-o:2abicyclo/4,2, octan-8-on (1:4 cis-trana-Mischung) wurden in 20 al -.' At hy lac et at gelöst und unter Verweil dung von 300 mg 10 ^igem Palladium-auf-Sohle (naß) eine katalytiache Reduktion durchgeführt.'Bann wurde der Katalysator abgefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Das '3PiItrat und· die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und auf etwa 20 ml. eingeengt. Anschließend wurden 4 ml Propylenozid und 0,9 ml Garbobenzoxychlorid zugegeben und die Miachungbei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde der SäulenChromatographie unter Verwendung von 60 g Silikagel unterworfen,wobei die Slution mit einer Mischung aus Chloroforni und Äthylacetat (6:4) durchgeführt wurde, wobei 388 mg cis-(2.,.2-Dimethyl-7-benzy loxyf oraami do-1 -aza-3- -Qxabi cy clo/4,2 ^₁Oj⁷O et an-8-on als Ers.tprodukt erhalten wurden.

M...p_o 129-131°C (kristallisiert aus

)CT-I : 3 2 8 0, 1770,17 25 15 5 0, 125 O₀--

NMR( CDCi₃) ο : 1.3 5 ( 3H, S₁CH₃), 1.6 0 ( 2H, ^m, CH₂) , 1.7 0 ( 3H, s, CH₃) , 3.8 3 ( 3H, «, CH₂ and C₆-H) , 4.9 5 ( lH, del, J₁ = SHz, J₂= 8 Hz, C₇-H), 5.0 5 ( 2H, s, CH₂) , 6.2 7 C1 H, d , J = 8 H ζ , NH ) , 7. 2 5 ( 5 H₁ s, aromH)_a

- 11$ -

EIa men t ar an aly s e j

für C ie M₂₀ H₂ Ο.» ^:

C(>') H(SO NO)

'börec-hne*·.·^ 6 3.14 6.2.2 9.2 1 ".

ge fuchsia C*r 6 3.31 6.55 8.77

Bei einer weiteren Elaiiioii warden trans~(2.,2-Ili-.

ae "thy 1-7-^eDZyI O2y-formamid-1-aza-oxabicyclo/?, 2',^0Gt ani-on erhalten.

M.p. 141-143⁰G (kristallisiert, aus Isopropyläther) R ( KB r ) cm' - J : 3 2 7 O , 17 2 0,1540, 1 2 7 O₀

NMR(CDC^₃) ä : 1.4 O ( 3 H, s, CH₃) , 1.7 2 ( 3-H, > , CH₃) . 1.8 6.( 2H, CH₂), 3.5 2 CiH, m, C₆-H),. 3.8 0 (2H₁", CH₂), 4.3 8 (lH, Ud₁-J₁ = 2Hz₁J₂-SHz₁C₇-H), 5.08(2H, s, CH₂), 6.8-0 < lH, d, J-SHz, NH), 7. 3 0 ( 5 H, s , ar om H)₀

Sie m en t ar an aly a e:

für C₁₆ H₂₀ N2O4 :

CO) ' H( %) N(^)

bers-chna-6:- 6 3.14 6.22 9.21

befunden: 6 3.04 6.38 9.05

Die oben angeführte ei3-Verbindäug (456,5 ag) wurde in 45'ml Aceton gelöst, 2,1 ml von 8 Έ Jones Reagens unter Siskühlung zugegeben, und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Uach der Beendigung der Beaktian warden Aceton und anschließend 4 ml Isopropy!alkohol zugegeben und die Mischung 10 Minuten gerührt. Die erhaltene unlösliche Substanz wurde abgefiltert und das HItrat zur TroQkm.g . eingedampft. Der Bückstand wurde mit einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthylacetat extrahiert und der .Extrakt mit einer kleinen Menge gesättigter wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 -ml eingeengt. Das Konzentrat wurde- mit einer lösung von Diazomethan in Äther- methyliert und die Seaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silikagel unterworfen, wobei die Blution zuerst mit Chlorform. und anschließend . mit Äthylacetat durchgeführt wurde, wobei 109 mg cis~3-3enzyLoxyformamido-4-aiethoxycarbonylmethyl-2-nan erhalten wur den .

IR(KBr) cm-i:3300, 17 7 5, 1740,

16 9 5,- 1540, 12-6Oo NxMR ( CDCi₃) a : 2.5 9 ( 2H, -, CH₂),

3.6 5 ( 3H, s , OCH₃) , 4.1 0 ( lH, «,

C₄-H), 5.0 0( lH, «», C₃-H),- 5.10

( 2H, s, CH₂) , 5.9 0 ( lH, d, J-

NH), 6.3 8 ( IH, 's , NH), 7.3 0 ( 5H₁

Daa obige Produkt (1O9 mg) wurde in 10 ml Methylalkohol aufgelöst und unter Verwendung von 40 ag 10 ^ Palladium-auf-Kohle (naß) eine katalytische Reduktion durchgeführt. Der Katalysator wurde dann abgefiltert und das 51 Itrat zur !Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Siskühlung 0,14 ml- Triäthylamin.und anschließend 116 mg 2-(2-Chlor~ acetamido-4-thiazdyl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wirde 15.Minuten lang gerührt und weitere 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach 100 ml Äthylacetat zugegeben wurden· Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Uatriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 190 mg cis-3-/2-(2-Chior— acetamido-4-thiaaolyl)-2-(2)-(metho2yi!iiino)acetamid_-ci?4'-aethO2ycarbonylaethyl-2-_az-^tidinon erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3420, 3275, 1750, 1740, 1665, 1550.

Yergleichabeiapiel 13 "

2,5 g cis-3-Senzyloxycarbo3:aaido-4-hydro3ymethyl-2-azetidinon wurden in 400 ml trockenes Methylenchlorid gelöst und unter 3i3kühlung 142 ag eines Bortrifluoridätharkoa— plexes zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von Diazomethan in Äther- im Überschuß zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung 4 Stunden lang gerührt, wonach Wasser und Äthyiacetat zugesetzt wurden=. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Jiatriümchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der *

SäulenChromatographie unter Verwendung von 80 g Silikagel unterworfen. Die Säule wurde mit Äthyiacetat behandelt und

anschließend mit Äthanol-äthylacetat (1:9) eluiert. Das Lösungsmittel'wurde sodann ab destilliert, wobei 280 aig cis-3-Benzyloxycarbo2:amido-4-nieth.oxy2ieiiiyl-2-azetidinon erhalten wurden.

IR(KB r )ct*-i : 3 3 I 0, 3 2 0 0, 1 7 8 0, :

1720,1690, 166 5_O NMR( CDC^₃ +ds-DMSO) d : 3.3 3 C 3H,

" " "" "s, OCH₃), 5.113(-2H,. .s.^:';^ik?t>^.-.:.:-_.„., - —

7.3-4 ( 5H, s, Ph-)ο

YergleJGJaabeispiel 14

600 mg cia-4-Mei:hyl-tiiioaietiiyl-3-(2,2_>2-1;riGiilorä-tiioxycarboxa&±da)-2-a.-eiidinon wurden in ein ar Mischung aus 100 al Tetrahydrofuran und 40 ail IH-Anunoniumacetat gelöst, 10 ag Zink zugesetzt und die Mischung bei Raumteapera-tur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde abgefiltert'und der Pest stoff am Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und das Tetrahydrofuran unter verringertem: Druck abdestilliert. Zur verbleibenden wässrigen. Lösung wurden 40 cnl Tetrahydrofuran und, unter Eiskühlung und Rühren, 78 4 mg Natriuabicarbonat zugegeben_o Dann wurden 985 mg 2-(2-Chloracetao3ido-4~thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhy dry lozy carbonyl-i-Hiet hyläthoicyiaino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat-Tatrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 . iT-Natriuinhydroxid und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen,

liber wasserfreiem. Magnesiumsulfat-getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 40 ml Wasser aufgelöst und bei Raumtemperatur 1,2 g Uatriummetaperjodat zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und unter verringertem Druck eingeengte Das kristalline Fällungsprodakt wurde durch filtrieren abgetrennt und mit Äther gewaschen, wobei 855 mg cis-3-/2-(2-Ghloracetamido~4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-ben3hydrylo2y*" carbonyl-1-aieth7läthoxyiaino)acetasiido7-4-meth7lsulfinylmethyl-2-a2etidinon erhalten wurden. . -.

I R( KBr )_CT.-i : 3. 1 7 0, 29 6 0, 17 40

( br, ) 1 6 7 0 ( br)

NMR( de-DMSO)'B : 2.5 2 ( 3H, s, SO CHa)₀

'/"er-glsichsbeis-piel 15

4,65 g Dimethyls ulf oxid wurden in 47 ml Methyl en chlo rid gelöst und, unter Kühlung auf -78 C in einer Argon-Atmosphäre, 8,4 g Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 8 g cis-3-Benzyloxycarbo:samido-1-(2, 4-dimethOxy.benzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon in 80 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt, wonach tropfenweise 16-g Iriäthylamin zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, tropfenweise eine lösung von 6,7 g Methoxycarbonylaethylentriphanylphosphoran in einer Mischung aas 40 ml Methylenchlorid

und 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die gesamte Mischung 1 Stunde lang gerührt.( Die obigen Reaktionen werden unter Kühlung auf -78⁰G durchgeführt). Anschließend wurde das· lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Bückstand mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt..Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen unjd über wasserfreiem' natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem.Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 240 g Silikagel unterworfen, wobei die Slution mit Äthylacetat—Kex an (1:1 ) durchgeführt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Zusatz von Äther und abfiltern gesammelt, wobei. 7j.5 g cis-3-Benzyloxycarboxaaido-4-(2-me1;hoxyaarbonyläthenyl)-1-(2,4-diaisthO2ybenzyl)-2-a3etidinon al ar farblose Kristalle erhalten wurden.

M...P. . 116-117 ⁰C

I R (Nuj öl ) an -1 : 3 2 7 O , 1 7 7 O ,

17 3 0, 168Do .

NMR(CDCi₃) d : 3.6 7 , 3.7 2, 3.7 3 (3H₁ 3xs; 3XOCH₃), 7.2 3C5H..S,

Dh )_o Elementaranalyse:

f ÜrC24 H26 N 2 O -

C(^) H ( 5fc') N (.96) bereckneti 6 3.4 2 5.7 6 6.16

gefunden j-. 6 3.1 4 ' 5 5 7 6.0 8

(1) Nach der Vor gangsweise gemäß dem Yergleichsbeispiel 1 _ wurden folgende Verbindungen erhalten:

® cis-3- [2- (2-Qhlor-acetaiuidQ-4-thiazolyl·) -2- (Z) - [1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-A- ureidomethyl-2-azetidinon ο

M.ρ- 145-150⁰C ® cis-3-[2-(2-Qhlor-acetamidQ-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-methy lä± thoxyimino)acetamido]-

4-(ter-fc .-buiiosycarbonylcarbazoylO-^-azetidinoD. .

® cis-3-[2-(2—ghlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyi) äthoxyimino]-acetamido]-4-

carbaiuoylmethylaminocarbonyl-<2-azetidin,02. ® cls-3-[2-(2-Ghlpr-acetämido-4-thiazolyl.)-2- (Z) -[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-

methoxymethyl-2-azetidinon ο- ® cis-3-[2-(2-Chlor-acetaniido-4-thiazolyl·)-2-(Z)-[1-methyl-1-(p—nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4- · hydroxymethyl-2-azetidinon.ο

M.p. 183-186°C ® ci£-3-[2- C2-Ghlor^-acetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) - [1-methyl-1-(p-nitrobenzyioxycarbonyl) ä-thoxyimino] acetamido] -4- (2-methoxycarbonyläthyl)-2-azetidinoR _o.

(2) ITach der Vorgang3^r,veise gemäß dem Vergleichsbeispiel 3 wurden 7;eiierhiii disfolgenden Verbindungen erhalten:

® c_is_-3-3enzyloxycarboxamidp—4-carbamoylmethy 1-2-azetidinone ® cis-3-(ter-t .-Butoxycarboxacaido)-4-caei;hylsulionyio2yfne-thyl-2-azetidinon.' ' ·;.

M-p. 147-149⁰C (2ers.)

® (3S,4S)-cis-S-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl-2-azetidinoS·

M.p. 191-192°C

® cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-methoxycarbonylsthyl)-2— azetidinono.

M.p. 106.5-108⁰C

(3) Fach, der Vorgab.artsweise gemäß dea Yergleichsbeispisl wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten*

® (3S₇ 4S)-cij-S-Benayloxycarboxainido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl-2-azetidinon· _o M.p. 137-138⁰C

(4) Nach der Vorgehensweise gemäß dem Vergleichsbeispial 8 wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten:

® 4-A:etoxyethyl-3-azido-2-azetidinon ,

(5) ilach der Vorgehensweise gemäß dem Vergleichsbeispiel 10-wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten; ~3- [2- (^-Chlor-acetainido-^-thiazolyl) -2- (.Z) -[1-raethyl-

1- Cp^nitrobenzyloxycarbonyl) äthoxyiminoj acetainido] -4-chlor,-Täcetamidocarbonyloxymethyl-2-azatidinoi3_(>.

M.p. 206-209⁰G (Zers.)

Beispiel 1

310 mg cis-3-_i/2-(2-Ghloracetaniido-4-1;iiiazQlyl)-2-

aeetafflido-4~ffiethoxymethyl-2-azetidinönj wurden, in Λ ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst, unter Kühlung auf -78 1 ml einer (1,56 M)-Losung eines Schwefelsäurea2ihydrid-N,N-Di methylf orraamid-Komplexes zugegeben, und die Mischung im Kühlschrank bei +4 0 über Π acht abstehen gelassen. Anschließend, warden 0,3 ail ?yridin zugesetzt, gefolgt voa Zusatz von 100 ml Äther,, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und. die Kristalle mit zwei 30 ml-Chargen Äther gewaschen und bei Hauratemperatur 30 Minuten lang mit 10 ml Wasser und 10 ml Dowex 50 W (Ua) gerührt. Die Mischung wurde 30dann abgefiltert und das JiItrat unter verringertem Druck eingeengt. Zur verbleibenden wässrigen Lösung wurden 202 mg äatrium-H-methyl-dithiocarbamat zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, mit zwei 20 ml-Chargen Äther gewaschen und der SäulenChromatographie auf Amberlite XAD-2 (60 ml) unterworfen. lach dem Bntwiekeln mit Wasser wurde die Blution mit 20 tigern Äthanol durchgeführt und aas Sluat lyophilisiert. Das erhalt ene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml (Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gewaschen, 164· ag. 10'^iges Palladium-auf-Kohie zugesetzt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Sann vn rde der Katalysator abgefiltert und mit Tetrahydrofuran-Wasser (lsi) gewaschen. Das FiI tr at und die Wasch.-, flüssigkeit wurden vereinigt und mit 10 ml' Dowes 50 W

(H) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang.gerührt. Nach dem Abfiltern wurde das Mit rat unter verringertem Druck eingeengt und der Säulenchromatographie auf

ΧΑΌ-2 (80 ml), unterworfen, wobei die Elation mit Wasser und TO ^igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei IO4 mg cis-3-/2-(2-ilmino-4--thiazolyl)-2-(Z)-(i-Garboxy-1-EnethyläthoxyiQiino)aGetamido7-4-inethoxymethyl-2-azetidinon-1-Sulfonsäure erhalten wurden»

(Kr)OB-I 13320, 1760, 16 7 0,

16 4O₀

NMR(d6-DMSO) # :. 1.5 2( 6H, s, 2-x

CH₃), 3.25 ( 3H, s, OCH₃), 5.2 1 (

H, d.'.d, J = 6, 9Hz, C₃-H), 6.95

Proton in 5-Steilung des ( lH, s, : 'Thiazolringes)

8.9 S ( lH, d, J=9Hz, C₃-NH)₀ Elementaranalyse:

für CuR₁₉N₅O₉S₂ · 2H₂O :

C(äO H (555) N(^) Berechnet i 3 3.53 4.62 13.97

gefunden: 3 3.74 4.56 13.87

Beispiel 2 · '

293 ag ( 33, 4S)-cis-3-3enzyloxycarboxarnido-4-Garbamoyloxytaethyl-2-azetidinonj wurden in 1O ml Dioxan aufgelöst, eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Kosplexes zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang ge-

rührt. Has Hiaxan. wurde unter-verringertem .Druck ab— destilliert und der Rückstand mit 20 ail Wasser und Dowex 50 W (Ua) bei Bäumt, e aper at ur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Piltrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Bückstand wurde der- Chromatographie auf einer -Amberlite XAD-2 Säule unter-~ worfen, wobei die Blution mit Wasser, 5 ^igem Äthanol und 10 tigern.-Äthanol in dieser Reihenfolge- durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei 270 mg (64 #) Ua-(3S,4S)-cis-3-Benzyloxycar.bo2amido-4-carbamoylo3:ymethyl-2--a2etidinoii—1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

C a)²⁵r2 9.4^of c=fl.7l5 , H₂O)

T R /KBr ^l . 3 5 0 0,3370,3320,

ill α Λ

17 9 5,1760,1730,169 0_o NMR(d6-DMSO)5 : 3.8δ~4.40Ϊ3Η, G₄-H , C₄-CH₂)., 4.9 2 C lH , d .d, J = 5,1 ΟΉζ , C₃ -H) , 6.1 0-6.6 5 ( 1 H ,CONH₂ , 7.3 5 C 5Η , s , Ph ) , 7.9 8 . { ΐΗ., d , J =1 OHz , C₃ -NH)₀

3xeaeat	aranaiysej	NaO8	s.i|h	2O:	%)
	für C13I	H(.	%)	• N(	95
	CO	4.	06	9.	02
berechnet;	ϊ 36.	4.	13	10.
gefunden;	37.
I14N3
ϊ)
.97
.24

Das.. obige Produkt (236 mg) wurde-in -6,7 ml Wasser gelöst, 0,56 cqI IIT-Salzsäure und 236 mg 10 $igea Palladiumauf-Kohle zugesetzt, und die Mischung in einer Wasserst off atmosphäre bei Eaumtemperatur 40 Minuten lang gerührt<, Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit 16 ml V/asser gewaschen* Das Pil tr at und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck auf 4 ml eingeengt, gefolgt vom Zusatz von 2,24 ml IH-Salzsäure. Die erhaltene Mischung wurde weiter auf 1 ml eingeengt und dann in einem Kühlschrank bei +4 G über jtfacht abstehen gelassen. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden, durch filtrieren abgetrennt, mit 1 ml kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter verringertem.Druck getrocknet _T wobei 80 mg (60 <$) ( 3S, 4S)-eis-3-Amino-4— carbamoylo2yniethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden.«

M.Po 207-21O⁰C (Zers.)

: α -)^ - 6 2. 9° ( C = 0. 4 9 , DMSO ) I R (KBr ) an¹ : 3 4 4 0,3350,3180,

1795, 177 5,1735, 172 Oo NMR (dg-DMSO) 5 : 4.67 ( lH , d , J

= 5Hz , C₃ -H)₀

Elementaranalysei

für C₅H₉N₃O₆S:

berechnet: 25.10 3.79 17.57

gefunden ; 25.02 3.72 17.73

Beispiel 5

cis-3-Benzylo.xycarboxainido—1-(2, 4-dimetho:xybenzyl)-4-hydrosytnethyl-2-azetidinon (racemische. Porm.) wurde-.'.ia derselben Weise wie ioa Yergleichsbeispiel 10 und 3 aufgearbeitet, wobei Gis-3-Bea2yloxycarbo2amido-4-carba£aoylo2yaethyl-2-azetidinon (racemische Form) erhalten wurde, das nach Ucnkri st aiii sie rung aus Aceton-Äthylacetat, einen M.ρ, von 210-211⁰G aufwies» .^:

Dieses Produkt (1,45 g) wurde in 87 al Diozan'suspendiert, 1,735 g eines Schwefelsäureanhydrid-Syridin-Koniplexes zugegeben, und die Mischungbei S.auateaiperatur 7 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 tnl Wasser und 45 3Ü Dowes 50 W (Ha)'1 Stundellang gerührt. Anschließend wurde das Harz abgefilert und das PiItrat bei verringert ea Druck auf 20 ml eingeengt, wobei ein kristallines fällungsprodukt erhalten wurde. Uach decs Abkühlen wurden die Kristalle durch !Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei 1,52 g (74,5 τ») Ha-cis-3-ben3ylo2ycarboxamido-4-irbaiaoylosymethyl-2-azetidinon-1-3ulfonat erhalten wurden.

M,ρ, 167-16-9⁰C (Zers.)

OaT¹ : 3500,3350,1790,

.16 9 0, NMR C d₆-DMSO) <2 : 4.9 3 ( lH > d.d ,

J = 6 , 9Hz , C₃ -H) , 5.0 7 ( 2H , s , CH₂ Ph ) , 7.3 9 ( 5H , s , ph ) , 7.9 9 ( lH , d , J =9Hz ) , C₃NH)₀

Element aranalyse:

für C₁₃Hi₄NgNaO₃S-H₂O : ·

C ( %) H ( % ) N (% ) berechne*! 3 7. 7 8 3. 9 0 1. 0. 1 7

gefunden j 3 7. 8 1 3. 9 8 1 0. 0 7 .

Beispiel 4 -

1,0 g· Ua-ci3-3-''oenzylQ:iycarb02:aaiido-3-earbaaioylo2:y-

methyl-2-az.etidinon-i-sulf onat-monohydrat wurde in 34 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Y er w en dung von 1U-Sai2säure auf 2 eingestellt. Dann wurden 1,0 g 10 $iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung "bei Raumtemperatur 1 Stunde, lang in einer Was-serst of!atmosphäre gerührt und anschließend wiederum der pE—-Wert unter Verwendung von IU-SaIzsäure auf 2 eingestellt- Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das FiItrat unter verringertem Druclc suf 5 El eingeengt. Unter Siakühlung wurden 9,63 ml 1 N-Salzsäure zugesetzt und. die Mischung 30 Minuten lang gerührt, worauf sich Kristalle abschieden. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf 2 al eingeengt und in einea Kühlschrank über Hacht abstehen gelassen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge .kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 454 mg cls-3—Amino-4~Garbamoyloxyaiethyl-2-&zi'tidinon-1-3ulfonsäure erhalten wurden.

M.p. 209-211⁰G (Zers.)

I R ( K B r )m^l =3450,3350,3150, 2 9 8 0,1780,1760,1720, 1610 , 1530 , 1 0 5 5 ο

Beispiel 5t

529 ag ci3-3-3enzyl.oxycartioxamido-4-caetiioxyaieth.yl-2-azetidinori mir ds η in 25 ail iitiiaaol gelöst,, 529 mg_: 5 ^igea Palladium-auf-Kohle augesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 40 Minuten lang in einer Wasserst of fat nioaphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Hüclest-and wurde in einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, 420 mg Natriumbicarbonat und 1,13 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(2)-(p-nitrobeczylo3:ycarbonylmethoxyimino)acetylchloridhydrochlorid unter Siskühlung und·Rühren zugegeben, und die Mischung weiter bei. .Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt und.anschließend mit Äthylacetat-Ietrahydrofuran (2 ϊ 1) extrahiert» Der Extrakt wurde "mit 0,1 U-iTatriunihydroxi.d und wässrigem IJatriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Da3 Lösungsmittel wurca anschließend unter verringertem Druck abdastilliert, wobei 1 g eis—3—j/2-{2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido/-4-methoxymethyl-2-azetidinon erhalten wurden 0

IS -(KBr) cm"¹: 3270, 3070, 2950, 1750 (br .), 1690, 1670. .

Das obige itodukt (950 mg)'wurde in 4 ml trockenem Έ,^-Dimethylformamid gelöst, 3,21 ml einer 1,56 M-Iösung eines Schv/efeisäureanhydrid-N,U-DimethyIfοrmamid-Komplexes unter Kühlung auf -78⁰G zugegeben, und die Mischung 12 Stunden lang in einem Kühlachrank bei +4 G abstehen

gelassen. Aaschließend wurde 1 al Pyridin und dann. 100 ail Ätiier zugegeben, worauf sich, ein gummiartigea Produkt ausschied. Die überst ehenda flüssigkeit wurde verworfen >md das gummi art ige Produkt mit·'zwei' 30 al-Chargen Ätiier gewaschen, worauf 30 al Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 20 al Bowes 50 W (Ha) zugegeben wurden. Die gesamte Mischung wurde bei Räumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann abgefiltert. Zum Eiltrat wurden 1,29 g Hatrium-U-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stundenlang gerührt, mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der SäurenChromatographie unter Verwendung von 100 ail ^fflb.ezüte XAD-2 unterworfen, wobei die Blution alt Wasser,10 ^igem Äthanol und 15 ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde· Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt, und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver (155 sg) wurde in einer Mischung-aus 10 ml Ίetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, 155 ag TO folges Palladium—auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt» Der Katalysator wurde abgefiltert, 1,o4 2tl 1 N-SaIzsäure dem PiItrat zugesetzt und das Tetrahydrofuranunter verringertem Druck abdestillieri. Die verbleibende wässrige Lösung wurde der Säulenchromatographie, unter Verwendung ν on 50. al Amberlite. XAÜ-2 unterworfen,, wobei die Elution mit Wasser und 10 ^igem Äthanol durchgeführt wurde» Die das gewünschte Produkt enthaltenden Praktion.en wurden unter verringe-rtem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 95 mg cis-3-_i/2-(2-.Ämino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carbo2ymethoxyiminoacetamido7-4-methoxymethyi-2-a3etidinon—1-sulfonsäure erhalten wurden»

IR(KBr)Cm¹: 3 3 O O , 1 7 6 O (br.) ,

16 7 5,1640_ο NMR(d₆-DMS0) § : 3.2 5 ( 3 H, s ,0CH₃),

4.7 0 ( 2Η, S-, NOCH₂), 5.2 1 ( lH.d.

d, J =6 , .9Hz, C₃-H), 7.0 0( lH, s , Proton in 5-Stellung

des !Thiazolringes ) 9·18'(ΊΗ,

d, J= 9Hz, G, - HH)

Elecnentaranalyse: ·

^C12^H15^N5°9^S2'¹|^H2^O:

	ebnet;	δ	C(	%)	H	(%)	N{	%)'
062*0·	gefunden ι	31	.03	3	.91	15	.08
	Beispiel	31	.01	4	.00	15	.04

100 ag Gis-3-/2-(2-Araino-4-th.iazolyl)-2-( i-carbosy-1 -aethylät noxyiinin ο) az-ei; ami do/~ 4--Q arbazoyl-2—a-ze ti dinon-1-sulf.on säure wurden in 2 al Wasser gelöst und 47 EQg Kaliusayanat bei Säumtemperatur zugesetzt. Die.Mischung wurde bei Haustemperatur 1 Stunde lang gertüart, anschließend, unter Verwendung von 1 IT-Salzsäure der pH—Wert unter Eiskühlen al f 1 eingestellt, und weiter unter Eiskühlen 30 Minuten lang gerührt. Das farblose kristalline ITällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und über wasserfreies Calciumchlorid unter verringertem Druck getrocknet, wobei 50 mg cis-3-_i^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-carboxy-1 -methylät hoxy iain ο)ac e t amido/⁷- 4- semic arb azido—

oarbonyl-2-azetidinon-1-3ulfonsäure erhalten wurden. M.p. 218-227°G (Zera.)

IR(KBr)_£n'¹:3280, 1770, 17.10, 1 6 8 0, 1 6 3 5₀

NxMR( (I₆-DMSO) ^ : 1.5 0 ( 6H, s", 2x CH₃) , 4.5 0 ( lH, d, J = 6Hz, C₄-H),

5.4 0 ( lH, d. d, J = 6 , 9Hz₁C₃ -H ) ,

- Proi;on in 5-St ellung des 7. 0 5 ( IH, s / Uaiazolringes), . _.

9.1 0 ( lH, ei, J = 9Hz, C₃-NH)₀

Element aranalyses

farCuH₁₈N₈Oi₀ S₂ · 2H₂O : .

c(?6) H(^) ν ( %);

bereciineiJi 3 0.11 3.97 20.07

gefunden i 3 0.2 9 3.6 9 2 0.0 9

Beispiel 7

1,1 g . Na~cia-3-'ber!z;_yloxycarboxaaido-4-(i;ert .-buiosy-Garbonylcarbazoyl)-2-a3etidinon-1--sulfonat wurden in einer Mischung von 40 al Wasser und 20 al Tetrahydrofuran gelöst, 600 tag 10 -^igea Palladium—auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung 30 Minuten iai^gin einer Wasserst öif^ätaoSphäre, gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und daa Piltrat unter verringertem Druck auf 10 ml eingeengt.

13 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und anschließend unter Eiskühlung 480 mg !Tat riumbi carbon at ' und 1,29 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazOlyl)-2-(Z)-(p-nitrcbenzylO2:ycarbonylaiethoxyi tain ο) ac etylchlorid-hydro chlorid. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt, anschließend 591 mg Hatzaum-^-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Gesamtmischung bei Raumtemperatur- 2 Stunden lang gerührt mit zwei 50-ml-Ghargen Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt'. Dar. Rückstand wurde de: Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 oil · Amberlita XAD-2 unterworfen,' wobei die Elution mit Wasser, 5 ^igem Äthanol, 1Ö ^igem Äthanol und 20 ^igem Xthanoi in dieser Reihenfolge, durchgeführt wurde'. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen ^u rden vereinigt und lyophilisert, wobei 950 sag eines Pulvers erhalten wurden. Dieses Produkt y/urde in einer Mischung aus 20 si Wasser und 20 al Tetrahydrofuran gelöst, 950 mg 10 f/eigeä Pailadium-auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer- Wasserstoffatmosphäre gerührt₀ Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert, 120mg itatriumbioarbon.at augesetzt und die Mischung in; Äthylacetat gewaschen. Zur wässrigen Schicht wurden 4 ml 1.' H-SaIzsäure zugegeben und die Mischung unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 oil Aaberlite-XAD-2 unterworfen, wobei die Slution mit Wasser, 5 tigern Äthanol und TO ^igem Äthanol in dieser . Reihenfolge durchgeführt wurde ο Die das gewünschte Produkt enthaltenden !Fraktionen wurde η vereinigt, und lyophilisiert, wobei 190 mg cis-3-/^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z )-carboxyaethoxyiminoacetamidoJ7-4-(tert. butoxycarbonylcarbazoyl)-2-asetidinQn-1—sulfonsäure erhalten vtirden.

.'." - 135 -

I R ( KB r) cm-! :328 0,178 0, 1720,

1.6 9 0, 1 6 3 Oo

NMR( Cl₆ -DMSO-I-D₂O) 8 : 1.54 ( 9H, s, - t-butyl ), 4.7 5 ( lH, d,"J = 6Hz, C₄-H) , 4.9 0 ( 2H, s , O CH₂ ) , 5.7 0 ( iH, d, J = 6Hz, C₃-H) , 7. 27 ( lH, a, Proton in 5-Stellung des Ihiazolrings)-.

Beispiel 8

396 ag Ua-cis-3-(tertobutO2ycarbozaaiido)~4-aietiiyisulfonylojcymethyl-2-azetidinon-i-sulf on at wurden in 15 oil Pyridin gelöst und die Mi.scb.ung- in einer Argon-Atoaoapliäre auf 110-120⁰G erhitzt, liach. 2 Stunden wurde das Pyridin unter verringertes Druck abdestilliert, Äther zugegeben und das entstandene Fällungsprodukt durch Piltrieren abgetrenirt» Dieses Produkt wurde in Wasser gewaschen und der Säulen Chromatographie unter "Verwendung von 80: al ΣΑ2—2 unterworfen, wobei die Slution alt Wasser und 10 ^igem AthanoX durchgeführt wurde» Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt- und unter verringertea Druck ein-geengt und lyophilisiert, wobei 192 Eg cis-3-(tert .3ui;oxycarbos:ainido)-4-pyridiniomethyl-2-a3etidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

- 136 - .

) οπ-i : 177 5, 17 10, 1 β 4 0_ο NMRX de -DMSO) d : 1.3 8 ( 9H, s, tbu t y 1 ) , 4.8 3 ( 2H, d, J = 6Hz, C₄-CH₂), 5.0 2( lH, el/ d, J = S, 9Hz, C₃-H), 7.7 S(IH, d,J = 9.Hz, C₃-N

H) , 7. 9 5—9.0 5 OsH, "*, .;£r 5-Stellung des Thiazolrings)..

EIementaranalyse:	19Ν3°	f ^ "	H2O:	Ν(	%)
für C14H.	*.)	H	( %)	11	.19
CV	.79	5	.64	11	.45
berechnet! 44	.62	5	. 41
gefunden ι 44

Beispiel 9

179 33S cis-3—("tert .Buiox^/carboxaaido) -4-Pyridinio-3ethjl-2-ajsetidiT3on-1-3ulior!at .wurdeB In einer Mischung aas 1 al Methylauchlorid und 1ml Anisol suspendiert und, untex SLskuJalurtg, 5 al Irixluoressigsäure zugsgebeii« Die Misch-cmg wurde- bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerüJart und. unter verringertem Druck eingeengt, worauf Benzol zugesetzt und aberaal3 eingeengt wurde. Zu dea Rückstand wurden 7 al Aceton gegeben und die Mischung unter Verwandung von.5 ^igem wässrigem Uatriuabicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Unter Eiskühlung und Bühren wurden 4-00 mg 2-(Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-( i-benzhydryloxycarbony'l-i-siethyläthoxyiaiino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Siskühlen eine Stunde lang gerührt, wobei der pH-Wert unter Verwsndoug von wässrigem Uatriumbicarbonat

auf 6 bis 7 gehalten wurde. Dann wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert,, worauf sich, eine sirupartige Substanz ausschied. Dieses Produkt wurde durch. Zusatz von 7 ml Aceton gelöst, gefolgt vooi Zusatz von 97 mg latriaai-N-ffiethylaithiocarbatnat. Dia Mischung w-urris bei Säumteaipsratur 3 Stunden lang gerührt:, wobei nach der ersten Stunde und nach der zweiten Stunde jeweils 97 mg Charges liatrium-U-methyldithio.carbamat zugegeben wurden. Dann wurde das Aceton unter verringertem Druck abdestilliert, wobei eine sirupartige Substanz erhalten wurde. Anschließend wurde Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht und die sirupartige Substanz wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol suspendiert und unter Kühlen auf -20⁰C wurden 10 al Trifluoressigsäure tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei -20 bis -10 0 1 Stunde lang gerührt und unter vermindert em Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5 ^igea wässrigem Fatriumbicarbonat unter Biskühlen auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und dann mit Wasser und Athyiacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und unter verringertes. Druck eingeengt, sowie der Rückstand der Säulenchromatographieunter Verwendung von 70 al Amberlite XAD-2 unterworfen» Uach dem Entwickeln alt Wasser wurde die Slution sit 10 ^igem Äthanol durchgeführt. und das Eluat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 99 mg eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden» Dieses Produkt (8 5 mg) wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit wässrigem Hatriumbi— carbonat der pH-Wert auf .5 eingestellt und das Produkt

der .SäulenChromatographie unter Verwendung von. 70 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wurde, Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 70 mg mono-Ifa-cis-3-/2-(2-Amino-4-thia2olyl)· 2-(Z)-( 1-carboxylato-1-methyläthozyimino)acetamid_-o7~4·- pyridiniomethyl-2-a2etidinon-.1-sulfonat als blaß gelbe a Pulver erhalten wurden.

LR ( KBr ) cTit-i : 1 7 7 0, 1 6 6 0, 1 6 3 5_O •NMR( ds -DMSO) 8 : 1.3 5 ( 3H₁. s, CH₃),

. .. 1.4 4 ( 3 H , S₁CH₃.) , 6. 7 l(lH,s, Proton in" 5-Stellung

ds-s ühiaaölringea )/ 7.8 5-^9.3 5

5 H , m , Proton aa Pyridin Hing) .

Siemeηtaranalyse:

für Ci₈H₁₉N₆Na 0.8 S₂'· 4H-2 O:

) N(Si)- Na ($) 3 5.64 4.49 13.86 3.79

gefunden ί 3 5.7 3 4.2 1 13.6 9 3.7

Der Iatriuagehalt muß nach der Atoaiab3orptionsmethode bestimmt werden.

Seispiel· 10

643 mg" cis-4-Methylthiamethyl-3-(2,2,2-trichloräthoxycarboxarnido)-2-a23tidinon wurden in einer. Mischung aU3 50 al Tetrahydrofuran und 25 ml TU-Ammoniumacetat gelöst, 5 g Zink zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann abgefiltert* Das PiItrat wurde unter verringerten! Druck eingeengt, worauf 4-00 ml Chloroform zugesetzt wurden. Die Ghloro— foralÖ3ung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge— trocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus1Q ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, sowie unter Eiskühlen 672 mg N at ri arabic ar bon at zugesetzt. Anschließend wurden 1,19 g 2-(2-Chloracetamido-4-thia2olyl)-2-(Z)-^-methy'l-1-(p—nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino_7acetylchlaridhydrochlorid zugesetzt und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit

O₅ 1 U-Natriumhydroxid und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem !Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Hackstand· wurde in 3 ml Ή,U-Dimethylformamid gelöst, 3,8 ml einer 1,56 M-Lösung eines Schwefeisäureanhydrid-ϊϊ,Sf-Dimethylformamid-Komplexes unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung hernach in einem Kühlschrank bei 4-4 G abstehen gelassen. Anschließend wurde 1 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt zum Zusatz von 100 ml Äther, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Kristalle wurden mit zwei 2 ml-Chargen Äther gewaschen und in 20 al Wasser auf- ' gelöst, gefolgt vom Zusatz von 20 ml Dowex 5OW (Ua)... Die Mischung wurde bei Raum-

tempe ratur 1 Stunde lang gerührt und anschließend abgefiltert,, sowie da3 Zutrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Saulench.romatοgraphie unter Verwendung von SO oil Amberlite XAD~2 unterworfen. Nach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Blution mit, 50 °f> Äthanol durchgeführt unu das Eluat lyophilisiert. Das ' eorhalt ene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser gelöst, 321 mg m-Chlor-perbenzoesäure bei Eauintemperatur zugesetzt, und die . Mischung 3 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das. Konzentrat abgefiltert. Das FiItrat· wurde der SäulenChromatographie unter Verwendung von SO ml Amberlite '2AS-2 unterworfen. Nach der Entwicklung mit Wasser wurde die- Blution mit 40 ^igem Äthanol durchgeführt und das Exuat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert,. wobei 310 mg JTa-ci3-3.-/2-(2-Chloracetaoiido-4-thiazolylJ-2-(Z)-/T-aethyl-i-(p-nitrobenzyloxycarbonyi)-äthO2yimino7acetamido7-4-methyl3ulfonyialethyl-2-aaetidinon-1-sulfonat' erhalten wurden.

T R ( KB r ) on-1 : 3 4 5 0 , ITTO, 1740,

1 6 8 0 _o

NMR( Cl₆-DMSO) d: 1.5 5..( 6ΪΙ; s, 2x .

CH₃), 3.0 0(3H, s, SO₂CH₃), 4.3 5

( 2 H, s, CjJCH₂), 5.3 1(2H₁ s, CO₃

Proton in 5-Stellung CH₂), 7.4 0(lH, des 2hiazol-

ringes) , 9. 4 0 (· 1 H , -d , J = 1 0 H ζ ,C₃-NH)₀

Beispiel 11

140 mg cis-^-Benayloxycarboxamido-^carbazoyl-^- aaetidinon-i-sulfonsäure wurden in 30 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur 125 mg Kaliumcyanat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur· 2 Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, sowie der Rückstand der SauIeηChromatographie unter Verwendung von 60 ml. Amberlite XAB-2 .' . , unterworfen, wobei die Blution mit- Wasser und 5 ^igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das,.gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 213 mg K-cis-3-Ben3ylO2cycarboxamido-4-carbamoylcarbazoyl-2-ase"tidinon-1— sulfonat erhalten wurden.»

Γ R CKBr ) cm¹ ·. 3 3 0 0 , 1 7 7 0 ,

1 S 9 5 ( br.; ) NMR Cd₆-DMSO;) δ ·. 4.4 5 C lH, d ,J =

6Hz , C₄-H) , 7.3 8 ( 5H , s , ph ) ,

7.6 0(1H₁Ci₁J=SHz₁C₃-NH)₀

lementaranalyse:

für C₁,H,_cKN_c0_oS-¹/2H_0:

berechnet:	34	.74	3	.58	15	.58
gefunden :	35	.08	3	.71 .	15	.40

Beispiel 12

150 mg·· (1:4 cis-trans Mischung) Ha-4-acetoxyäthy 1-3-azido-2-azetidinon.-1-.sulf onat, erhalten nach dem Vergleichsbeispiel 27, wurden in 5 ml trockenem U₅H-Di- methylformamid gelöst und eine katalytische Reduktion unter Verwendung von 100 ag 10 feigem Palladium-auf-Kohle (naß) durchgeführt. Dann wurde der -Katalysator abgefiltert, unter Eiskühlung 203 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-1-(t8r-t.-Butylosycarbonyl-1-methyläthosyimino)essigsäure, 77 mg Hydroxybenaotriaaol und 103 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und die Mischung 1 i/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Rühren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang fortgesetzt und anschließend 20 ml Wasser zugesetzt. Die unlöslichen- Bestandteile wurden abgefiltert und alt 15 ml Wasser gewaschen. Das IiIi; rat und die Waschflüssigkeit wurden· ve re ini gt, 260 ag Itfatrium-ii-methyldithiQcarbämat zugegeben und die Mischung, bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden lang gerührt. Die. Reaktionsmischung wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Amberlite ΣΑ3-2 Säule mit einem Durchmesser von 4 cm und einer Höhe von 22 cm unterworfen,, wobei die Blut ion mit Wasser,. 10 ^igem Äthanol und 30 tigern Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Praktionen werden lyophilisiert, wobei 66,5 mg Ua-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-tert.-butyloxycarbonyl-1-methyläthoxyiaino) aceta2iid£7-4-acetO2:yäthyl-2-i,setidinon-1-sulf onat als farbloses PaLrer erhalten wurden.

I R (KBr) crä"¹ : 3 4 0 0 , 1 Ί 5 0 , 17 2 5 , 16 6 0,1620,1530,1240,

1050ο

Das erhaltene Produkt (66,5 mg) wurde in 2 tnl Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung unter Bi akühl tin g 3 Stunden lang gerührt sowie anschließend zur Trockene eingedampft. Der Huckst and wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit β ml Dowsx 50 W (H-Porm) bei Raum- , temperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Harz wurde abgefiltert und mit zwei 5-ml-Chargen Wasser gewasohan. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, unter verringertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt und der Säulenchromatographie unter Verwendung einer 4.4mberlite XäD-2 Säule mit einem Durchmesser von 3 cm und einer Höhe. von 28 cm unterworfen, wobei die Blution mit Wasser und 10 $igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophiliaiert, wobei 32 mg 3-/2-(2-Aaino-4-th±azc%l)2-(Z)-(l-carboxy-1-methyläthoxyimino) acetamido7-4-aceto2:yäthyl-2-aaatidinon-1-3ulfonsäure-dii!a—salz (is4 cis-trans Mischung) als farbloses Pulver erhalten wurden.

I R (KBr) an¹ ·. 3400 , 1760, 1720,

1600 , 1240 , 1050_o NMR ( D₂O) δ : 1.6 9 ( 6H , s , 2 xCH₃), 2.2 0 ( 3H , s\ CÖCH3) , 4.4 3-C3.H, m , CH2O + C4-H) , 5.0 5 (V₅H , d ,J = 3

Hz ,C₃ -H , 5.5.3 (I/5H , d ·, J= 6Hz₁C₃ -H) , 7.0 5 (V₅H, s ,thiazol 5 -H ),

7.1 0 C r5H , s , thi azol 5 -H )_o

Elementaranalyse:

für C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂M.5H₂O;

berechnet: 30.38 4.46 11.09 gefunden j 3Ό.44 4.25 10.45

Beispiel. 13 ^

Herstellung von Ia-/3S, 4j^-traI23-3-/~/2-(2-AminΌthiazol-4-.yi) -2- (Z) -methoxyiminoJCce t ami do-4-/3 ₅ 5-dimethy Ii soxazol 4-yl)-2-a2etidinon-1-sulf on at

a) 7,0 g /3s,4S7-trans-4-(i-iLcetyl-2-oxopropyl)-3-phthaliaiido-2-azetiainon warden in einer Mischung aus 5 s Diae-uiiyiforaamid 'and 20 al Essigsäure gelöst, 3₅2 g Hydroxylamino-iLydroGhlorid zugesetzt, und die Mischung bei Räumt e sap er at ur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurden weitere 3?2 g Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt und die gesagte Mischung 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktions-Mischung wurden 500 .ml._Wasser gegeben und die erhaltene Mischung alt 500 al Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde, der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel unterworfen, wobei iithylacetat-Methylenchlorid (i:i) als Bntwicklungslösungsoiitt el eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Ürockene eingedampft, wobei 3j5 g /3S,4S7-trans-4-(3.J 5-Dimethyiisoxazol-4-yl )-3-phthalimido-2-as8"i;idinon erhalten wurden. . . .

M. p. 218-220°C [α]^³ = -123.9° (c=0.875, Shlorοform).

b) 3j 1 g /3S,4s7-traris-4-(3»5-Pi2ieth,yli3oxa2ol-4-yi)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in'20 ml Dimethylformamid gelöst, 4,6 g tert.-Butyl-chlor-dimethylsilan zagssetzt und die Mis-chung unter Siskühlung gerührt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise 4 ml Triethylamin zugegeben und die gesamte Mischung 1 Stunde lang gerührt sowie in 200 ml Siswasser gegossen. Die erhaltene Mischung, wurde mit 200 ml Äthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthyläther-Petroläther (1*1) umkristallisiert, wobei 3,8 g /3S,4S7-1-(tert.-3utyl-dimethyl)-silyl-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon erhalten, wurden.

M.p. 149-151°C

23 [ctJ_D = -163.4° (c=0.905, Chloroform).

o)2,0 g. /3S,4S7-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in 20 ml 1-U-Methy1-hydrazin-in-Dimethoxyäthan gelöst, und die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und unter verringertem. Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, anschließend im Kühlschrank -. über ITacht stehen gelassen. Die unlöslichen Anteile wurden abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mi-

schling aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Siskühlung gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,65 g Uatriumücarbonat und 2,4 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-metho2cyiminoacetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mis'cliung 20 Minuten lang gerührt und anschließend out 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kickstand wurde der SäulenChromatographie auf einer Silikagelsäure unter Verwendung von Äthylacetat als Entwick-, lungslösungsmittel unterworfen. Die gesammelten Fraktionen wurden zur Trockene gedampft, wobei 1,5 g /3S,4s7-trans-1-(tert .3utyl-dimethyl).silyl-3-Z~"Z2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimin_o7acetamido7-4-(.3, 5-diaethylisoxazol-4-yl)-2-az%tidinon erhalten wurden.

M.p. 145-147°C (Zers.)

[ct]_D ^J = -24.6° .(c=l, chloroform)

d) 1,2 g /3S,4S7-trans-1-(tert.Butyl-dimethyl) silyl-3-/~/2-(2-Ghloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino7aceta3id_io7-4-(3,.5-diaiethyliaoxaiaol-4-yl)-2-azetidiJ3on wurden in 30 ml Methanol gelöst, 160 mg Kaliumfluorid zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf .etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden. Das erhaltene kristalline fällungsprοdukt wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 0,5 g /3S,4S7-trans-3-Z~Zr"2-(2-Ghloracetamidothiazol-4_yl)-.2-(Z)-methoxyimino7acet.amido7-4~(3j.5-diaethylisoxa2ol-4-yl)-2-a2etidinon erhalten, wurden.

- 147 M.ρ. 253-260°σ

e) Sine Lösung von 430 mg /33, 4 Sj7-tr ans-3-/2-(2-Chl.oracetamidothiasol-4-yl)-2-(Z)-Metho2:yimino7acetamido-4-(3,5- <iiaiethyliso3:azol-4-yl)-2-azetidinon in 2 ml Diinethylforoiatnid wurde bei -70 G gerührt und 8 ml einer 1,25 M-Iösung eines Schwefelsäureanhydrid-Dimethylforaamid-Komplexea in Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktion wurde zuerst bei 0 2 Stunden lang und dann in einem Kühlschrank 4 Stunden lang ablaufen gelassen. Die Seaktionstnischung wurde wiederum auf -70 C abgekühlt, 2,8 g Hatriumbicarbonat zugegeben und die Mischung mit zwei 50 ml-Chargen lthylather durch Dekantieren gewaschen, Die unlösliche Substanz wurde in Wasser gelöst und der SäulenChromatographie auf Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser und 10 ^iges Methanol als Sntwicklungs-Losungsmittel verwendet wurd-enoDie das ge??ünschte · Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 370 ag £ia-/3S, 4S7-trans-3-/~2-(2-Ghloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-oiethoxyimin_¥p7'acetamido-4-(3, 5-dimethyli3Oxazol-4-yl)-2-a2stidinon-.tsulfonat erhalten wurden.

²² = -20.7° (c=0.145, Wasser)

f) 300 mg iia-/3S,4S7-trans-3-Z~/2-(2-0hloracatamidothiaaol-4-yl)-2-(Z)-aiethO2:yiaiin_o7aceta2iido7-4-(3, 5-dimethyliso3:azol-4-yl)-2-azetidinon-1-sulfonat wurden in 3 ml Wasser gelöst, 125 mg Hatriummethyldithiocarbamat zuge-^, setzt, und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt-und anschließend mit 5 ml Äthylacetat ausgeschüttelt .

Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und der Säulenchromatographie auf Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser als Entwicklungslösungsmittel eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisier/t, wobei 200 mg

- (2-Aaiin othiazol-4-yl)-2-(Z) -

4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-a2istidinon-1-sulfonat erhalten · wurden .

{ a ] Q = - 1 1.8° ( C = 0.2 4 5 , Wasser) IR(KBr)CTU"¹ : 17 7 0,1665,1630,

1530-, 1280,105Oo ·

NMR(D₂O) ο : 2.3 6 (.3H, s ,CH₃),

2.4 8 ( 3H, s , CH₃) , 4.0 0( 3H, s ,OCH₃) ,

5.0 4 ( lH, d , J-= 2Hz , C₄-H) , 4. .1 0 ( lH, d, J-2Hz, C₃-H), 6.9 6 (IH, s , Proton in 5-Stellung des Thiazolringes)..

31ementaranalyse:

für C₁₄H₁₅Ii₅IN₉O₇S₂- 5/2H₂O ^:

berechnet: 3 2.88 3. 9 4 1 6.4 4

gefunden-: 3 2.7 2 3. 9 5 1 6. 3 5

Beispiel 14 -

(1) Zu 75 ml Methylenchlorid wurden unter Stickst off atmosphäre bei -6O⁰C 4 ail Oxalyl chi orid und 6,8 ml Dimethylsulfoxid in 6 ml Methylenchlorid zugegeben.; und, nach dem weiteren:;. Zusatz von 2,4 al 2-ELuoräth.anol. in : 10 ml Methylenchlorid die Mischung bei-6Q°C 45 Minuten lang gerührt. Dieser Mischung .warden 23 ml Triäthylamin zugegeben und bei Raumtemperatur 1 .Stunde lang gerührt. 3,34 g 2,4-Dimethozyben2ylamin_;>.und 40 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden anschließend zur Mischung gegeben und die Mischung bei !Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt» Das Magnesiumsulfat wurde abgefiltert und mit 50 al Methylenchlorid gewaschen. Das PiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Biakühlen gerührt. Hach dem Zusatz yon 3 ml Triäthylamin wurden 4,6 g PhthaiojIglyzinchiοrid in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise, dieser Mischung zugegeben und die erhaltene Mischung über Haciä bei Raumtemperatur abstehen gelassen. Die Eeakt-ion sic sung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsäure, und wässerigem natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und. der Rückstand, auf einer Silikagelsäule Chromatograph!ert, wobei die Elution mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3ii) durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden. Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,52 g cis-4-Pluormethyl-3-phthalimido-1-(2,4-dimethosybenzyl)-2-azetidinon als farbloses erhalten wurden.

TfRf —1

IR ν cm : 1760, 1720

max '

NMR(CDCl₃)O: 5.4O(1H, d, .J=5Hz, C₃-H), 7.80(4H, m, Ph).

(2) In 20 ail Athylenglykoldiinethy lather wurden 2,52 g -cis-4-:Eauormethyl-3-phthalimido-1-(2,4-dimethO2ybenzyl)-2-az§tidinon gelöst und unter Eis kühlung und Rühren 1,4 ml Methy !hydrazin zugegeben. Die Mischung wurde bei Räumteaperatur 1,5 Stunden gerührt und daa Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestÜLiert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml MethylenChlorid gelöst, die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt . und anschließend über Sacht abstehen gelassen. Das kristalline Pällungsprodukt wurda abgefiltert und mit Chloroform gewaschen. Das SLItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen !Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das ungelöste Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und dreiaal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde unter Terwe η dung von wässrigem ITatriumhicarbonat auf einen pH—Wert von 8 eingestellt und-dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, sowie unter verringertem Druck eingeengt, wobei 0,96 g eines-öligen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 6 al Methylen chi or id gelöst und, nach Zusatz von 3 ml Propylenoxid und 1,1 ml Carbobenzosychlorid unter Biskühlung, die. Mischung bei Säumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Da3 Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Säule von 60 g Silikagel chromatographiert, wobei die Elution mit Chloroform und anschließend einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (9s 1) durchgeführt wurda. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt sowie unter verringertem Druck eingeengt.

Der feste Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 2,07 g cis-3-Benzyloxycarboxamido—4-fluormethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyr)-2-a3etidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

IR v^citi"¹: 3300, 1765, 1690, 1540.

NMR(CDCl₃)O: 3.80(6H, s, OCH₃), 4.36(2H, q, J=15Hz,

₁₂), 5.09(2H, s, -CH₂O-)., 5.11(1H, dd, J =5Hz, J₂=9Hz, C₃-H), 5.53(IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 6.45(2H, m, Ph), 7.15(1H, m, Ph), 7.30(5H, s, Ph).

Elementaranalyae i ^C21^H23^F1^N2°5

beraclmet-s 62.67 5.76 6.96

gefunden : 62,65 5,98 6,93

(3) In einer Mischung aus 24 ml Acetonitril und 36 al Wasser wurden 483 mg cis-3-BenzyloxycarbS3;amido-4-fluorsethyl-1-(2,4-dimeth,oxyben2yl)-2-azetidinOn, 48 6 ag Kaliuapersulfat und 426 mg Oikaliu21ph.osph.at suspendiert, und die Suspension in einer Stickstoffatmoiptäre bei 95°O ( : Bad-temperatur) 1 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Acetonitril unter "/erringerteai Druck abdestilliert und 10 ml wässriges Uatriumchlorid dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde anschließend mit Athylacetat extrahiert und der Extrakt mit wässriger Uatriumchloridlösung gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das_lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Silikagelsäule ehromatographiert, wobei 183 mg

als farbiosa Kristalle erhalten wurden.

m.p.: 172-173°C '

IRv^cm"¹: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550.

NMR.Cdg-DMSO) δ: 3. 85 (IH, 111,C₄-H), 4.42 (2H, dd, J_HH=6Hz, j_=47Hz,.CH-F), 4.92(1H, dd, J =5Hz, J_o=9Hz, C₃-H) , 4.95 (2H, s, CH₂O), 7. 26 (5H, S, Ph) , 7'. 90 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 8.35(1H, s, N₁-H). '

Elementar inalysei ^ci2^H13^Fl^N2°3

berechnet: 57.14 5.19 .11.08

gefunden : 57.12 5,57 11.30

(4) In.15 al Methanol wurden 202 mg-cis-3-3enzyloxycarbo2:aniido-4-flu.oraiethyl-2-a2etidinon gelöst und, nach dem Zusatz von 200 mg 10 ^igea Palladiua-auf-Kohle wurde die Mischung bei Bäumtetnperatur 70 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die .Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden 5 ml Tetrahydrofuran urxinach dem Zusatz von 0,3 ml Triäthylamin und 330 mg 2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck abdestilliert und-der Rückstand mit Äthylacetat .extrahierte Der Extrakt wurde mit wässrigem Uatriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Anschließend wurde Äther zum Rückstand zugesetzt- und das:farblose feste Fällungsprodukt durch Filtrieren abgetrennt, wobei 245 mg cis-3-_i/2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamid£7-4-fluoromethyl-2-a2etidinon erhalten wurden.

IR v^KBrcm ¹I 3270, 1760, 1670, 1560. max

(5) Zu 245 mg cis~3-/'2~Gliloracietaaiido-4-iiiiiazolyl)-2-(Z)-oie-th.oxyi2iinoaGei:amido7-4-fli-ioroaiei;iiyl-2-. azetidinon wurde bei -5'O⁰G eine .1,58 M. lösung-eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes .zugegeben. Hie Mischung wurde bei 5°0 '67 Stunden abstehen gelassen. Uach. dem Zusatz von 0,25 ail Pyridin wurde die Mischung mit 10 ml Wasser und 5 g (naß) Dowes 50 W (Ha) bei Rauintearperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das FiItr.at auf einer Amberlite XAD-2 Säule chroniatographiert, wobei die Slution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 220 mg Ha-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(ZV-cnethozyi2iinoacetamido7-4~fluoromethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als färb 1 οse-s Pulver erhalten wurden.

IR ν -cm ^x: 1770, 1670, 1550, 1270, 1050. NMR(D₂O)O: . 4.00(3H, s, OCH₃), 4.37(2H, s, ClCH₉-), 5.60 (IH, d, J=SHz, C₃-H), 7.36 (IH, s, Proton.in 5-Stellung des Ilhiazolrings) ♦

(β) In 5 ml Wasser wurden 190 ag ITa-eis-3-/2-(2-

chioracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyi2iinoacetamido7-4-fluoromethyl-2-az%tidinon-T-3ulfonat. gelöst und, nach dem Zusatz von 1GO ag iJatrium-K-methyldithiocarbamat wirde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wtinie auf einer Amberlite XAD-2 Säule chrociatographiert, wobei die Blution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden.

Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiart, wobei 100, 5 tag Ua-cis-3-/^-(2-aaino-4-thiazolyl)-2-(Z)-sethos:yiaiinoacetamido7-4-fluorOmethyl-2-a3etidinon-1-salfonat al3 farbloses Pulver erhalten wtirden.

IR v^KBrcm"¹: 3440, 1770, 1670, 1620, 1535, 1230, 1250,

ITleüC

1055. . ·

NMR(d,--DMSO)5 : 3.75 (3H, S, OCH,), 5.15(1H, dd, J =5Hz, J₂=9Hz, C₃-H) , 6.60-(1H, s, Proton in 5-Stellung da-s .-Btiäsol^Eings , 7.05(2H, s, NH₂), 9.15 (1h/ d,

J=9Hz, CONH). .

Elementar analyse'r ^cio^Hn^FN5^Nai°6^S2" ¹^ ^5H2°

berechnet: 27.91 3.28 16.27 gefunden i. 27.94 3.77 16.51

lach der ?orgehensweise gemäß den obigen Beispielen wurden weiterhin die folgenden Verbindungen erhalten:

I;a-ois-3-[2-(2-.Qhlor-a.cetamido-4-thiazoiyl) -2- (Z) (p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methy1-carbamoyl-2-azetidinon -1-sulfonat ο

Fa-cis-3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (p-nitro-benzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methylcarbamoyl-2-azetidinon. .-1-sulf onat β

cis-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-.(Z) -carboxymethoxyiminoacetamidol-4-methylcarbamoyl-2-azetidinon -1-sulfonsaure.

Ia-cis_-3-> [2- C2^ainino-4-thiazolyl·) -2- (Z) -methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyl-2-azetidinon -1-sulfonaty,

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-lmethyl :thoxyimino)acetamido]-4-ureidomethyl-2-azetidinon -1-sulfcssaure-"

cis-3- [2- (..2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-lmethyl -^hoxyimino) acetamido] -4- (N-su.lf ocarbamoyl) aminomethyl-2-azetidinon..: ^1-sulf on.aäure— -- tri_—.JPa- salz.· -

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyi)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethyläthoxyimino) acetamido] ^-carbamoylmethyl^-azetidi&Gn-1-sulf onaäure ·-·<

cis-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (.1-carboxy-lmethylä-thoxyimino) acetamido] ^-carbamoyl^-azetidinon · -1-sulfon.saure;, --;.,.„

' ^'^a-~cis-3-benzyloxycarboxamido-4- (t-butoxycarbonylcarbazoyl) ^-azetidinorv-l-sulfonat. .

cis-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z) -carboxymethoxyiinino-

acetainido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azetidinon .-1-sulfonsaurs .

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) - (1-carboxy-lmethylathoxyimino)acetamido]-4-carbamoylmethylaminocarbonyl- 2-azetidinon^—1-sulfos^äure.

S'a---cis-4-carbamoyl-3-- [D-2- (6 ,7-dihydroxychromone-3-carboxainido) -2- {.4-hydroxyphenyl) acetamido] -2-azetidinon—1-sulfonato '

IIa-cis-3- (t-butoxycarboxamido)-4-methylsulfonyloxymethyl-2-azetidinori—1-sulf onat «

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethylä"thoxyimino) acetamido] -4-methylsulf inylmethyl-2-azstidinon-1-sulfonsäure (Mischung aus rf-Sulfoxid und 3-Sulfozid).

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(l-carboxy-lmethylathoxyimino)acetamido]-4-methylsulfonylmethy1-2-

azetidinone-l-sulfau-sälire* . .

Ha-cis-3-[2-C2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]-acetamido] -4-chlor-äcetoxymethyl-2-azetidinon.^:—l-sulfonat_o

eis,-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-carboxy-lmethylathoxyimino)acetamido]^-hydroxymethyl^-azetidinon -1-

sulfonsäure·."-' - - .

5-3-[2-(2-emino-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-

1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)ä.thoxyimino] acetamido] -4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon,;-l-sulfonate

cis_-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)> thoxyimino]acetamido]-4-sulf aminocarbonyloxymethy 1-2 -azetidinon··—1-sulf on säure— · di-^a-aalz»

cis_-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-l- methyl thoxyimino)acetamido]-4-sulfaminocarbonyloxymethyl-2-azeiidirson-1-sulf on

-3.-[2- (2-chlor-acetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) -

[1-methyl-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)ä:thoxyimino] acetamido] 4-chlor acetamidocarbonyloxymethyl-2-azetidinon -1-sulfonat_o . ^a-cis_-3- [2- C2-chlor-racetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) [i-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyDäthoxyimino] acetamido] 4-(2-rnethoxycarbonyläthyl) -2-azetidinor. -1-sulf onat ₀

cis-3-[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-lip.ethyl äthoxy imino) acetamido] -4- (2-methoxycarbonylathy 1) -2-azetidiiion ."^1-sulf on.satire ο

cis-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (,1-carboxy-lmethyläthoxyimino)acetamido]-4-carboxy-2-azetidinon -1-sulfon— säure»

Ua-£is_-3-[2-C2-amino-4-thiazolyl).-2-CZ) - (methoxyimino) acetamido]-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon -1-sulfonat₀.

ff&-[3S/4S]-trans-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino] acetamido]-4r-(2-oxopropyl)-2-azetidinon—1-sulfonate

- I3S,4S]-3- [ [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z) mefchoxyimino] acetamido] -4- (.2- (E) -methoxyiminopropyl) -2 — azetidinone -1-sulf onat. *

Ia-[3S,4S]-3-[ [2-(.2-aminothiazol-4-yl-2-(Z)-methoxyimino] acetamido] -4- (.2- CZ.) -methoxyiminopropyl) -2-azetidinon -1-sulfonato . ' ·

· - Ha~i3S,4S]-3-([2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(lcarboxy-1-methylkchoxyimino)acetamido]-4-propyl-2-azetidinon— 1-sulfonat*

.]j_a-_Ä:3S_/4Sj-3-.I[2_rC2-aminpthiazol-4-yl)-2-(Z)-(lcarboxy-1-methylä^hoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon"-1-sulfonatο

Ua-[3S,4S]-4-(l-acetyl-3,5-dimethylpyrazol-4-yl)-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-2-a2etidinon-1-sulfona±.

Ia~l.3S , 4R] -cis-3- [ [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) methoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinom -1-sulfonato

cis-3-Γ2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-formamidomethyl-2-azetidinone-l-sulfonaäura.

cis-3-[2- (2-Amino^-4-· thiazolyl) -2- (.Z) - (1-carboxyl-liae thy la fchoxy imino) acetamido] -4-f luor-aethyl-2-azetidinon'. -1-sulfonsäare»

cis-3-,[ 2- (^-Amino^-thiazolyl) -2— (Z) -carboxymethoxyiminoacetamido] -4-f luor-niethyi-2-azetidinon -1-sulf onsaare ο

- 153 -

- In den folgenden Test-Beispielen, Beispielen und Yergleichsbeispielen wird der die Verbindungen der IOrmel I1I'_: betreffende Aspekt der vorliegenden Erfindung näher erläutert. Diese Beispiele dienen ausschließlich der Erläuterung und beschränken keineswegs den. Erfindungs— bereich. Ss sind Modifikationen möglich, ohne den Bereich dieses Aspekts der Erfindung zuvverlassen.

Das säulenehromatographisehe Sluierverfahren in den Beispielen und Yergleichsbeispielen wurde, wenn nicht3 anderes bemerkt wird, unter Überwachung durch TLG (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der TLC-Überw ac hung wurden . Merck. βθ^_9ζ-, TLG-Platt en und dieselben Lösungsaiittelsy sterne wie bei säuienchromatographischen Elutionen verwendet, sowie, ein ÜY-Detektor eingesetzt. Die Flecken auf den ¹ZLC- Platten wurden mit 43 ^iger Bromwass er st offsäure besprüht, zur Hydrolyse erhitzt und anschließend ait eines iTinhydrinreagens besprüht. Uach dem Wiedererhitzen verfärbte sich der Pleck rot bis rotviolett.. Unter Verwendung dieser Erscheinung, als zusätzliche Auffindungsmethode wurden die das gewünschte Produkt enthaltenden Sluatfraktionen identifiziert und gesammelt. Wenn zwei odar mehr Lösungsmittels;,·sterne als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurden, wurde, wenn nicht anders angegeben, das zuerst verwendete Lösungsmittel, zur Elution der Nebenprodukte verwendet, und das. anschließend eingesetzte Lösungsmittel diente zur Elution der gewünschten Produkte. Bei der säulenchrotnatographischen Reinigung unter Verwendung von Amberlite wurden Wasser und wässrige Äthanollösungen mit gradweise ansteigenden Äthanolkonzentrationen in dieser Reihenfolge als Sntwicklungslösungsmittel verwendet, wenn nicht anders in den betreffenden Beispielen und Yergleichsbeispielen angegeben. Weiterhin

-.159 -

wurde, wenn nicht anders angegeben, wasserfreies Hal;rium-. sulfat als (Trocknungsmittel "beim Trocknen der das gewünschte Produkt enthaltenden Lösungen eingesät2t.

"Aniberlite" ist ein Produkt der Rohm & Haas Co., U.S.A. und "Dowex" ist ein Produkt der Dow Chemical Co. Die HMB. Spektrometrie wurde unter "Verwendung eines EM 390 (90.MHa) oder T 60 (60 MHa) Spektrometer durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard verwendet wurde, und die. gesamten S Werte sind in ppm angegeben. In den Beispielen und Tergleichsbeispi-alen haben die verschiedenen Symbole die folgenden angege-benen Bedeutungen.

S	ί Singulett
d	! Düblett. ,
q.	ί Quadrupled
ABq	ϊ AB-(Dyp Quadruplet"*
d *-d.	ί Doppeldublett
m.	Multiplett
sh	. Schulter
br	breit
J	; "Kupplungskonstante
Hz	; Hertz
ag	! Milligramm.
S J	Graaiai
ml	: Milliliter
Ph	; Phenyl
KeOH	ι Methanol
CHCl, IMSO	! Chloroform ! Diaethylsulfoxid

Testbeispiel

Für die jeweils in den Beispielen 2* und 4¹ erhaltenen Produkte wurden die MIG Werte (mcg/ml) nach, des im folgenden angegebenen Verfahren ermitlelt und die erhaltenen Ergebnisse sind unten in der Tabelle zusa&men-gestelXt. ·

"Verfahren; ' . .

Die MIG Werte wurden durch die Agar-7erdünnuag3— methode bestimmt. Dabei wurden 1,0 ml jeder nach einer Yerdünnungareiha verdünnten wässrigen Lösung jeder Testverbindung in eine Petrischale gegossen» Anschließend wurden 9,0 ml Trypticase Soja. Agar zugesetzt und mit der wässrigen Lösung gemischt. Bine Suspnsioa des Testorganisnius (etwa 10 GEU/ml) wurde auf die gemischte Agarplatte aufge schmiert und überwacht bei 3.7 ⁰O gezüchtet, Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, die das Wachstum ies Testorganis.mus vollständig inhibiert , -mirda als MIC-Wert (ainimal inhibitory concentration) angegeben»

Te 3t ο rgani amen;

1. Snterobacter cloacae IPO 12937

2. Klebsieila pneuaoniae"TF 1711 3· Pseudomonas aeruginosaG-H 3407

Ergebnisse

(meg:/ml)

	T©a	tOrganismen	(3)
Te st: ν erb in dung	CD"	(2)	.56 -
Beispiel 2'	0.05 '	' 0.05 1	.25
Beispiel ^'	0.39	0.1 6

Yergleichsbejspiel 1¹

Zu 600 ml Acetonitril wurden 23»54 g cis-3-Amino-4-me shoxyGarbo2yj_-i-(2,4-diaei;hoxybei!zyl)-2-a3etidinün und 16,17 g dirr(p-Ioluoyl)-2-weinsteinsäur9-aionoh.ydrat zugegeben und die'Mischung zur Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde abgefiltert und abkühlen gelassen. Das kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit .gekühltem Acetonitril gewaschen _r wobei 20,3 g des Salzes erhalten wurden, welches aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wurde» Die oben genannte Yorgangsweise ergab 16,3 g des Salzes mit einem M.p. von 165—168°C.

(a)|² + 71.9° (c=O/985, MeOH)

Das obige Salz wurde in einer Mischung aus 100 aal Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von 6,1 g Jiatriumbicarbonat wurden unter Eiskühlung und Rühren 4,2 ag Carbobenzoxychlorid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang und anschließend bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde das 'Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck bei 30 G oder darunter . ... (Badtemperatur) abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 400 ml.Athylacetat und 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die wässrige Schicht mit 200 ml Athylacetat rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zweimal mit 2 ^iger wässriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde weiter mit wässrigem Natriumchlorid, 1 Ή-SaIζsäure und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und 30 ml Äther dem Rückstand zugegeben. Das kristalline Eällungsprodukt

wurde durch filtrieren abgetrennt und in 50 ml Äthylacetat unter'Wärmen gelöst, sowie die Lösung abgefiltert. Dem Filtrat wurden 50 ml Hexan zugesetzt und die Mischung abkühlen gelassen. Die dabei entstandenen farblosen Kristalle wurden durch Abfiltern abgetrennt, wobei 6,45 g (37 ^) (3S, 4S)-cis-3-Benzyloxycarboxaaiido-4- · metho:rycarbonyl-1-(2, 4~dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, M.p. 120-121⁰C, erhalten wurden.

^-o (_c=i_>08, CHCl )

cm"¹ __: 3300, 1770, 17^5, 1695.

berechnet: 61.67 5.65 6.54 gefunden % 61.50 5.59 6.37

Yergleichsbeispiel 2' .

In 300 ml Tetrahydrofuran wurden. 12,8 g (3S,4S-

cis-3-Benzvlo2ycarboxamido-4-!nethoxycarbonyl-1-( 2,4-di-

gelöst aethox.ybenzyl)-2-azetxdinon /und, unter BisMihlung und Rühren, eins Lösung von 2,8 g Hatriumbarhydrid in 150 al Eiswasser tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten zugegeben. Nach der Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang sowie anschließend bai Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. La3 letrahydrofuran wurde unter vermindertes Druck bei 30 G' oder darunter (Badtemperatur) abdestilliert und dem-Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde abgefiltert und der Feststoff mit Y/asser und Athylacetat gewaschen, wobei 4,4 g eines rohen kristallinen Produkts erhalten wurden. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkei

- 1β3 -

tan wurden vereinigt und geschüttelt· Im Anschluß daran wurde die Athylacetat schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat rückextrahiert. Die so. er haltenen Äthylacetatschichten wurden vereinigt und mit 1 H-Salzsäure und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Fatriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand, und die vor her=rhaltenen Kristalle wurden vereinigt und aus Äthylacetat umkriatallisiert, wobei 9,1 g (76 i») (3S,4S)-cis-3-Benzylo2ycarbosamido-1-(2,4-dini3thoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 137-138°G

_ 32.7

i _cm

(, ₅

-i . _{348Oi 3345) mo}, 1715, 1695..

₃) 3.5^3.9(3H₁ C^-H, C₄-CH₂),

H, s,' OCH₅), 3.79(3H, s, OCH₅), 4.35(2.H₅ s,

N₁-CH₂), 4.9*5.2(1H₁. m, C₅-H), 5.07(2H, s, ^-Q h-6.06(1H, d, J=IOHz, C₃-NH), 6.3 ^6.6(2H, m, aromatische Ρϊ) 7 .1 ^ 7.3 (IH, m, aromatische-Protbnen),

7.32(5H, s, Elementaranalysets

berechnet; 62.99 6.04 7.00 gefunden : 62.92 5.90 7.03

Yergleichsbeisuiel 3^!

In 40 ml Mathylenchlorid wurden 2,0 g (3S,4S)-cis~ 3-Benzyloxycarboxamido-1-(2, 4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy/-methyl-2-azetidinon aufgelöst und, unter ^iskühlung und Rühren, 0,52 ml ChlorsulfonyIisocyanat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Siskühlung 30 Minuten und, nach dem Zusatz von 0,35 al Chlorsulfonylisooyanat, weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurde der Reaktionsmischung unter Siskühlung eine Lösung von 1,26 g Natriumsulfat in 30 ml Wasser zugesetzt und die.gesamte Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt'. Das Methyl en. chlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das Konzentrat mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem ITat.riamchlorid gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert'und dem Rückstand. Äther zugesetzt. Die Mischung wurde abgefiltert, wobei 2,45 g eines rohen kristallinen Produkts erhalten wurden, das. aus Äthylacetat-Hexan. 'umkristallisiert wurde, wobei 1,72 g (77,7 $>) (33,4S)-cis-3-3enzyloxycarboxaaido-4-carbam:oyloxymethyl -1-(2, 4-dimethoxybenzyl )-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten, wurden.

M..p_s 179 U)²^-⁵ '+ 34.5° (c=0.S, DMSO)

: 3410, 33OO, 1760, 1710.

^6:-3..7^(3H, s, OCH₅), 3,76(3H, s, OCH₃), 3.7 ^.3(3H₁ m, C₄-H, C₄-CH₂), 4.20(2H, ABq, J=15Hz, N₁-CH₂), '4.92(1H, d.d,..J=5, 10Hz, C₅-H)-, 5.05(2H, s, CH₂Ph), 7.35C5H, s, ph), 7.87(1H, d,

J = IOHz, C^-NH) ·.

El em ent ar analyse-^:- ^C22^H25^N3°7

berechnete 59.59 5.68 9.48 gefunden : 59.30 5.70 9.57

. - 165 -

Vergleichsbeispiel 4¹

In einer Mischung von 36 ml Acetonitril und 18 ml. Wasser wurden 1, 60 g (3S, 45)-cis-3-3enzyloxycarbo3:aniido-4-carbamoyloxymethyl-1-(2j4-diaiethoxybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g Kaliumpersulfat und 0,85 g Uikaliumphosphat suspendiert, und die Suspension in einer Argonatmosphäre bei 95 C (Badtemperatur) 80 Minuten lang, gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und 10' ml wässriges Natriumchlorid wurden dem Rückstand zugegeben» Die Mischung wurde mit Athylacetat-Setrahydrofuran extrahiert und der Extrakt mit 5 ^igem wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,und der feste Bückst and aus Äthylacetat umkrxatallisiert, wobei 426 mg (40,3 fo) (3S,4S)-cis-3—Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethy1-2—azetidinon als hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (70 g Silikagel, Elutionsmitteli GHCl^-MeOH-athylacetat (85s10:5), wobei 353 mg farblose. Kristalle als weitere Ausbeute erhalten wurden»

. Gesamt ausbeute: 779 mg (73.6%) m.p^ 191-192°C

60.6° (c=l, MeOH)

mf¹ : 3400, 3300, 1755(sh), 1745, 1695. NME(dg-DMS0)6 : 3.70^4,25(3Ή, C^-H, C₄-CH₂), 4.95UH, d.-d, J=5, lOHz, C₃-H), 5.05(2H, s,

6.47(2H, br.3, CONH₂), 7.33(5H, s, ph), 7.92(1H, d, J=IOHz, C₃-NH), 8.30(IH, br.s,

^;13^H15^N3

Elementaranalyse: - : C_{1 Ζ}Η_Ί ^Ν-^Ο^

C17o j

berechnet? 53.23 5.15 W.32 gefunden j 52.83 5.02 14.26

Yergleichabeiapiel 5'

In 10 ail Dioxan wurden 293 ag (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarbosand-do^-carbamayioxymethyl^-azetidinon gelöst und. nach, dem Zusatz von 477 mg eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes; wurde die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt- Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Dowex 50 W (Ha) bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.. Dann wurde das Harz abgefiltert und das iiltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Amberlite XAD 2 Säule ciiromatographiert, wöbe-- die SLution mit Wasser, 5 ^aJ> Äthanol und 10 °/o Äthanol in dieser Reihen-, folge durchgeführt wurde. Die das gewünschteProdukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt and lyophilisieirfe^. wobei 270 mg (6-4 fo) Sa-(3S,4S)-cis-3-benzylosycarboxamido-4-carbamoyla:-cy.meth.yl-2-azetidinoii--1-sulfonat ' als farbloses Pulver erhalten wurden*

)25 4. 23A° (c=O.715

^m"¹ : 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1590 HMH(d₆-DMSO) δ :

1H, d.d, J=5, lOHz, C₃-H), 6.1O^6.65(1H, I-IH₂),. 7.35 (5H, s, ph), 7.98(1H,. d, J=IOHz,

C^-RH) Elementaranaly.seν '- ^c

berechnetί 36.97 4.06 9.95 gefunden ν 37.24 4.13. 10.02

Yergl'excixsbeispiel 6'

Ια 50 ml Methanol wurde 674 mg (3S, BenzylQxycarbtr2:amido-4-caχbamQylGxymethyl-2-azetidinon gelöst und, nach dem Zusatz von 300 mg Seigern Palladium-auf-Kohle, wurde die Mischung in einer Wasserst of fr-atmoaphäre bei Saumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das FiItrat- unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml- einer 1:1-Mischung au3 Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und, unter Eiskühlung und Rühren, 504 mg Natriumbicarbonai zugegeben» Anschließend wurden 1,62 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-methyl-1-(p-nitrobenzylaxycarbonyl)äthoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Biskühlung 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmisehung wurden TO ml wässriges Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung mit Äthylacet at extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigen iFatriumbicarbonat und wässrigem natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, (60 g Silikagel; Slutionsmi.ttel: Äthylacetat). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde dem Rückstand Äther zugegeben und das farblose feste Fällungsprodukt durch Filtration abgetrennt, wobei 1,25 g (87 &) (3S₇ 4S)-cis-3.-/Z-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-(2)-2-^T-methyl-T-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)äthosyiminjo7 acetamido/^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon erhalten wurden.

M.p. 19O-195°G (Zers.)

- 168 -

+ 34.5 (c=0,145, MeOH)

^Om 3450, 33OO. 1753, 1740(sh), 1690, 1660

IHcLpC ^;

NMB(d₆-DMSQ>6 : 1.5K3H, s, CH₃), 1.53(3H, s, CH₃), (?, C₄-H, C₄-CH₂), 4.37C2H, s, )

, C₃-H, CH₂Ph), 6.53(2H, br.s, 7.38 (IH, s, Proton in "5-St eliung-.dea Thiazol-. rings), 7.62(2H, d, J=8Hz, aromatische ..Protonejv) · 8.07(2H-,' d, J=8Hz, aromafeche Pratone*}8.$0(IH, br.s, N₁-H), 9.23(1H, d, J=9Hz, C,-NH)'

Beispiel 1 ^f

In einer Miachuiig aus 10 al Wasser and 10 ail Tetrahydrofuran wurden 422 mg IIa-(3S,4S)-cis-3-beri2ylo2:ycarb-

gelöst und. unter Zusatz von 422 ag 10bigem Palladiumauf-Kohle wurde die Mischung bei Haumteaperatur 1 Stunde lang in einer Wasserst offatmosphäre gerührt. Anschließend · wurde der Katalysator- abgefiltert und mit 30 ml einer 1iI-Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran, gewaschen. Das PiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Siskühlung und Rühren 202 mg Uatriumbicarbonat zugesetzt» Anschließend wurden 614 mg 2-(2-ChIοracetamido-4-thiazolyl) -(Z )-2-(p-iJ"it ro benzyloxycarboaylmethosyiaiino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die\Mischungunter Siskühlung 30 Minuten lang gerührt, sodann mittels 1 ^-Salzsäure so. f einen pH-Wert von 5 eingestellt und unter, vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt. Zum erhaltenen Bückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und nach Zusatz von 129 mg Eatrium-H-methylaithiocarbamät wurde die Mischung bei Baumtemperatur gerührt. Nach

dem Ablauf von '40 bzw.

80 Min tr!; en wurden jeweils 129 mg Chargen Nat ri Um-N-methyldithiocarbamat zugesetzt. Bs wurde somit insgesamt 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran· unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende wässrige lösung wurde mit Äther gewaschen sowie wieder unter vermindertem-Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde, auf einer Amberlite'XAD-2 Säule (200 ml) chromatographyert, wobei die Slution mit Was3er,5 Äthanol und 10 $igem Äthanol, 15 ^igem Äthanol und"20 Äthanol in dieser !Reihenfolge durchgeführt wurde. Die daa gewünschte Produkt enthaltenden Präktionen 'warden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 500 mg (76 #) Na-(33,4S-)-018-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzylosycar bonyImethoxyimino)-acetaari.do7-4-carbamoyl03:ymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als hellgelbes Pulver erhalten wurden.

CcO²-^ + -10.1° (c = l, H₂O)

IBV^KBrcm^r"¹ : 1760, 1720(br.sh) , 1670

max ' . .

1^mCd₆-DMSO)δ : 3.9^^ Λ(3Η, C^-H, C^-CH₂), 4.78C2H, s, OCH₂-COOCH₂), 5.28(1H, d.d, J=4.5/ 10Hz₇ C₃-H)7"J735(2H, s, OCH₂-COOCH₂), 6Λ5(2Η, br.s, COIiH₂), 6.76(1H, s, Proton in"5-St ellung .: des - (Haiazdlriaga)./ 7.18(2H₁ br.s, jLaino in 2.^St ellung ' : des Thiazol.rin-gs>\ 7.68(2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen)8.19(2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen) 9.18(1H, d, J=IOHz, C₅-NH) El erneut ar analyser, : C₁ ^H₁₈N

berechnet: 3^.60 3.36 1^.87 gexun-deiQ.i ^M 3.10 14.82

Beispiel 2* .

In 20 ml Wasser wurden 350 mg Ua-(33,4S)-eis-/[2^-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(.p-nitrobenzyla:s:y-G arbony lmet hoxyimin ο) ace t ami do/- 4- c arbamoyloxy me t by 1-2-azetidinon-1-sulfonat gelöst und., nach dem Zusatz von 350 mg von 10 ^igem Palladium-auf-Kohle wurde die' Mischung bei Bäumtemρeratur 1 Stunde lang in einer Wasserstoff atmosphäre, gerührir. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das PiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 4Q ml Dowez 50 W (H) unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Y/aschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Amberlite XAD-2 Säule (150 al) chroniat ographie-rt,-. wobei die Blution mit Wasser und 5 ^igem Äthanol in. dieser Reihenfolge durchgeführt wurde.. Sie das gewünschte Produkt enthaltenden Praktionen^; wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und iyophilisiert, wobei 164 mg (βΐ </o) (3S,4S)-cis-3-^2-(2-Amin ο-4-thi&zolyl)-2-(Z)-c arb oxyme thoxyimino) aceta^idO7-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-3ulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden.

^cm"¹ .: 1760, 1715, 1670, 1640 .. ;

NMR(d₆-DMS0)6 : 3.9 ^^.4(3H, G^-H, C^-CH₂), 4.66(2H, s, NO-CH₂), 5.28(1H, d.d, J=4.5, lOHs C^-H), 6.92(1H, s, Proton in 5-Stellung dss: ·.. )v^; 9.33(IH, d, J=IOHz, C^-rTH)

Beispiel 5*

Ια 5 al U, U- Di me thy If orin ami d wurden 1,13 g ('3S, 4S)-cis-3-/2- (2-Chloracet amido-4-"tliiazolyl)-2- (Z )-/T-methyll-(4-nitrobenzjloxycarbonyl)äthoxyimin_o7-acetaaiido7'-4-carbaoioyloxyai8thyl-2-azeiidiiion gelöst und.- nach Abkühlen .axt -78'⁰O wurden 2,08 al einer 1,56 M Lösung eines Schwefeisäureanhydrid-U,U-Dimethy1-f ormamid-Kocnplexes zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 3 Stunden lang gerührt, sowie unter Abkühlen auf -78⁰C 0,23 al der oben erwähnten Komplexlösung weiter hinzugegeben. Die Gesamtmischung wurde . unter Eiskühlung für eine weitere Stunde gerührt und, nach Zusatz von 0,29 al Pyridin und anschließend 100 ml Äther, schied sich ein sirupartiges Fällungsprodukt aus. Die obere,.Ätherschicht wurde verworfen und das sirupartige Produkt wurde in Wasser gelöst, wobei die erhaltene Lösung mit 30 cnl Dowex 50 W (Ua) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das 511t rat unter verringertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Des Rückstand wurden 232 mg Uatrium-U—methyldithiocarbamat zugesetzt und .die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. ITach jeweils 1 und 2 Stunden wurden weitere 232 mg Chargen IJatrium-H-methyldithiocarbamat zugesetzt. Somit wurde im gesamten 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Bückstand wurde auf einer AmberIite XAD-2 Säule (180 al) ohromatographiert, wobei die Slution mit Wasser, 5 /£igem Äthanol, 10 ^igem. Äthanol, 15 ^igem Äthanol und 20. ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden ver-

_ 172 - . '

einigt, unter-verringertem Druck eingeengt und.lyo— philisert, wobei Ha-(3S,4S.)-ois-(3-/2-(2-ami2io-4-"ttiiazoly 1) - (2) - 2-/T~me thy I-1- (4- nit ro benzyl oxyoarbony1)äthoxyimino7^racetamido-4-Garbaaioylo2:yaiethyl-2-a2etidinon-1-sulrr fonat als hellgelbes Pulver erhalten wurden. (579 mg,' 46,4

IEy ^Jcrn"¹. : 1760, 1725, 1670 !

NKRCd₆-DMSO)δ : 1.47(6H, s, 2XCH₅) ,. 3.95^ 4.35(3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5.20% 5.45(3H, C₃-H, OCH₂),_ -— - - -- - ; ' ^«^ COlffip) , 6.68 (IH, s, PrOton in ^St

des Eiiazolriag;s);7_#23(2H, br.s, Amino in 2-Stellung de^ TiiiazoI-ringaX , 7.63(2H, d, J=8Hz,aroaatist±s; Protonen) 8.11(2H, d, J=8Hz, Aromatische Srotöneiry) 9.00(1H, d, J=9Hz, C₅-NH) Element^ranalyseV · ^C2l^H22^N7^Na012^S2* ^a'^H2°

berecime-t* 36.21 ^: 3 ..91 14.08 gefuzöierr r 36.36 3.73 14.05

BeJ3?iel 4'

In· 17 ml Wasser wurden 344 mg. Na-(3S,4S)-cis-3-/2-( 2-aaiao-4-t3iiazol.yl)- (2)-2-/T-DIe^-IIyI-I- (4-nitrobenzyLa2ycaxbonyl)äthoxyiaiin_oy^raceta2iid_-o7-4-carbamoylozy inethyl-2-azatidinon-1-sulfonat gelöst und. nach Zusatz von 344 ag von 10 ^igem Palladium-auf-Kohie wurde die Mischung bei Säumteaperatar 50 Minuten lang in einer Wasserstοffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und-mit Wasser gewaschen. Uachdeta das filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt wurden, wurden unter Siskühlung 42 ag

Natriumbicarbonat zugesetzt and die Mischung mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige- Lösung wurde mit 40 ml Dowe:c_ 50 W (H) unter Eiskühlung 1· Stunde lang gerührt. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das Piltrat unter verringertem. Druck eingeengt. Der .-^ückstand wurde auf einer Amberlite XAD-2 Säule (150 "oil) chromatography ert, wobei die Blut ion mit Wasser,; 5 tigern Äthanol und 10 ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und Iyophilisiert, wobei 185 mg (70 #) (3S,4S)-cis-3- ßi- (2-amin o- 4-thiazolyl)-( Z.)-2-(i -carboxy- 1-aet hy I -äthosy.imino) ac et amido7~4-carbarnoy loxyme thy 1-2-azet idinon-1-sulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden.

(cO²5 +-34.3° (c=l, H₂O)

^ISySS^cm"^{1 : 1760}' 1715(br.), 1635 NMRCd₆-DMSO) δ .: 1.46(6H, s, 2XCH₃), 3/95^4.4(3H,. C₄-H, C₄-CH₂), 5.3KIH, d.d, J=4.5, lOHz, C₃-H), 6.91 ClH, s, Proton in 3-a^e-llung des -Thiäsol- - rings:}, 9.14ClH, d, J=IOHz, C₃-NH)

Elementäraüalyse:- = ^ci^^Hl8^N6⁰10^S2*^2H2°

berechnet: 31.70 .4.18 15.84.

gefunden. : 31.93 4.39 15.56.

Beispiel 5'

Portionen eines nassen .Ku.ch.ens, der 169 g (33,4S)-013-3-/2-(2-amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-carboxymethorsyiminoacetamido/^-caxbamoyloxymethyl^-azetidinon-1-sulfonsäure sowie 337 g Wasser enthielt, sowie Natriumbicarbonatportionen (Gesamtmenge 60,3 g) wurden abwechselnd unter.konstant em Rühren bei eines pH-Wert von .<. 5 und einer Temperatur zwischen O und 5 G in 200 ml Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck gerührt] um..das das COp-G-as zu entfernen* Anschließend wurden 0,6 g Hatriumbicarbonat -..weiterhin in mehreren Portionen . .. zugegeben, und eine weitere Menge von gebildetem COp-Gas wurde, unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine Lösung mit einem pH—Wert von 5j9 erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden 8,4 g Aktivkohle zugesetzt und nach 5-miJ3ut±gem Rühren, bei 5 G wurde die Kohle, abgetrennt, und mit 140 ml Wasser gewaschen. Das FiI-trat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und 2,70 Liter Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25°G gerührt. 40 Minuten nachdem sich. Kristalle auszuscheiden begonnen hatten, wurden 2,04 Liter Äthanol tropfenweise über eine Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt, die Gesamtmischung bei 25-2° G 50 Minuten lang gerührt, und anschließend die gebildeten Kristalle durch filtrieren abgetrennt, mit einer Mischung von 420 ml Äthanol und 60 ml Wasser gewaschen und. im "Vakuum bei 25 bis 30 G getrocknet. Hach der . obigen Yorgehensweise wurden- 181 g (3S,4S)-cis-3-/2-(2-Aaino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamido/-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäuredi-iia-salz als Kristalle erhalten.

¹K-NMR (D₂O₇ δ ppm): 4.2-4.8 (m, CHCH₂OCO, OCH₂COONa) 5.6 ClH, d, J=SHz, O=C-CH), 7.0 (IH, s, H-^hiazol)

EIe ment aran aly se,t

berechnet für ^c ₁₂ ^Hi2^N6°10^S2^Na2*°'^46H2^O:

C, 27.79%; H, 2.51%; N, 16.19%; S, 12.35%; Na₇ 8.9% gefunden« C, 2.7.91%; H, 2.62%; N₇ 16.37%; S, 12.22%; Na, 8.2%

Das Rö'ntgen-Pulver-Diagramm dieses Produktes (5¹Ig. 1j QnKcC₁ 40 EY, 45mA) zeigte dessen Kristallinität.

Beispiel 6'

Portionen eines nassen Kuchens, der 7,07 g (3'S,4S)-cia-3-/^-( 2-Aoiino-4-thiazolyl)-(Z )-2-carbo2:ymethoxy iiüinoacetamioo7-4-caxbainoylQxyaethyl-2-azetidinon-1-s.ulf on— säure and 20 g Wasser enthielt, sowie Uatriumacetattrihydratportionen (Gesamtmenge 4_? 56 g) wurden abwechselnd SU 10 ml Wasser unter konstantem Rühren zugegeben. Zur erhaltenen Lösung wurden 0,14 g Aktivkohle augegeben und nach einem 5-minutigem Rühren bei 5°Q wurde die Aktivkohle abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Bas PiItrat and die V/aschflüssigkeit wurden vereinigt und 112 ml Äthanol zugesetzt= Die Mischung wurde bei 25⁰G gerührt. 30 Minuten, nachdem die Kristalle begonnen hatten',sich abzuscheiden, wurden 84 ml Äthanol tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, ?/onach die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einer Mischung aus 28 ml Äthanol und 4 ml Wasser gewaschen und anschließend im Yakuurn getrocknet wurden. Bei dieser Vorgehensv/eise wurden

7,40 g (3S, 4S)-cis-3-/2-(2-Aaiino-4-1iiiaaolyl)-(Z)-2-caxboxyme-tho:cyiinijaoäcetaaiido7-3-carl3aaoylo2:yaie-tiiyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure-di-l?ä-salz als Kristalle, erhalten.

" Das MME-Spektium und das Röntgenpulver-Diagraann dieses Produktes zeigten eine gate Übereinstimmung mit jenen, betreffend die iü Beispiel 5' erhaltene·. Verbindung.

berechnet.: für ^c ₁₂ ^Hi2^N6^Ol0^S2^Na2*° * ^49H2^O:

C, 27.76%; H, 2.52%; N, 16.19%, S, 12.35%, Na, 8.9⁵ gefunden.* c, 27.94%; H, 2.80%, N, 16.52%, S, 12.59%, Na, 8.7*

Beispiel 7*

(i) Hach dem Auflösen von 19.1,2 g (1,25 Mole) p-Eitrobenzylalkohol In 250 al Methylenchlorid wurden:98,8 g zu Pyridin umgesetzt, und die Mischung auf *r«> -bis^ O⁰G gekühl Ir. Innerhalb 1 Stunde wurde bei derselben 'le-nperatur eine Lösung, von 193,75 g ('1.,25 Mole) fjGhloracetoacetylchlorid if-QAQ) in 431 al Methylenchiorid zugesetzt und nach dem Beendigen des Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das erhaltene Pyridin-hydrochlorid wurde abgefilterte Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und ait zwei 1 üter-Chargen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Katriu αϊ sulfat getrocknet und anschließend das lösungsmittel abdestilliert, wobei 354 g p-Uitrobenzyl-^-chloracetoacetat als Öl erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) 6: 3.80 (2H, s, COCH₂COO), 4.30 . (2H, s, ClCH₂CO), '2H, S₁ COOCH.-.C-.H.) . .7.50 (2H,d,J=8Hz

—z. O 4 .

8.15 (2H, d, J=8Hz, aromati'sehe-Protonen).

5.27 '2H, S₁ COOCH.-.C-.H.) . .7.50 (2H,d,J=8Hz, aromatische Protonen

—z. O 4 .

(2) In 100 al Essigsäure wurden 50 g (0,184 Mole, ohne Beinheitskorrektur) des unter 1) erhaltenen rohen p-Nitrobenzyl-jz-chloracetoacetats aufgelöst und die Lösung auf +5 C oder darunter abgekühlt, sowie eine Lösung von 12,7 g (0,184 Mole) Natriumnitrit in 50 al Wasser tropfenweise innerhalb einer Stunde bei einer Temperatur von 5 C < oder darunter, zugegeben. Nach der Beendigung dieses Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt und in 600 al 3iswasser gegossen, sowie anschließend'mit 300 al und 200 al. Chargen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und ait gesattigtea wässriges !natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene, eingedampft, wobei 54?O g p-Fitrobenzy.lci-hydroxyiaino-r-chloracetoacetat als öl erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) δ: 4.60 -(2H, s, ClCH₂CO), 5.40.. (2H, s, ₂C₆H₄), 7.52 (2H, d, J=8Hz, aromatische.-· !Protonen), 8.12 (2H, d, J=8Hz, aromatische Pro-*ösen).

: - 178 - .

(3) In einer Mischung aus 225 al Äthanol und 225 ml Wasser wurden 50 g (0,167 Mole, ohne Reinheitskorrektur) des unter 2) erhaltenen rohsn p-Nitrobenzyl-Ei-hydraxyimino-.f'-chloracetoacetats gelöst, sowie 12,7 g '(0,1-67 Mole) !Thioharnstoff und 2.2,7 g (0,T67 Mole)· Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang "bei Räumte cap er at ur ablaufen gelassen ο Nach dem Zusatz von 900 ml Wasser schied sich ein öliges Produkt aus. Uach 30-minütigeai Rühren wurde das Öl abgetrennt und 400 ml Äthyl- J aoetat zugesetzt, worauf sich Kristalle ausschieden,

lach dem Kühlen wurden die Kristalle durch Piltrieren abgetrennt, mit einer kleinen Äthermenge gewaschen und getrocknet, wobei 14,9 g p-liitrobenzyl-2-(2-asiino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten wurden»

IRv (KBr) cm"¹: 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360. -

NMR (dg-DMSO) 6: 5.5.7 (2Ή, s, COOCH₂C₆H₄), 6.95 (IH, S₇ thiazole-5H), 7.22 (2H, s, NH₂"), 7.80 (2H, d, ^ J=SHz, aromatische Protonen), 8.35 (2H, d, J=8Hz,

arcniati3che Protonen).

(4) In 60 ail Acetonitril v-urden 3,0 g (9_r3 inMole) des unter 3) erhaltenen p-iiitrobenayl-2-(2-aaiino-4-thiazolyl)—2-hydroXyioiirioacet ats suspendiert, sowie. 2,0 g (1,03 midie) tert .-Bu'tyl-Brooiacetat, 0,3 ml F/asser und 5,^4- g (37' mMolö) wasserfreies.'Kaliumcarbonat in dieser Reihenfolge zugesetzt. ..Die Mischung wurde 1 Stunde langbei 40-41 0 gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in 300 oil Wasser gegossen und mit 300 ml' Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit drei 300 ml-Portionen yon 5 $igea wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Iiatriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 100 ml Äther zugegeben und die Mischung' auf +5 C oder darunter abgekühlt * Das gebildete kristalline Fällungsprodukt wurde duroh Abfiltern abgetrennt, mit einer kleinen Äthermenge gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,7 g p-Mtrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butOiQ^rcarbonylmethoxyimino)acetat erhalten wurden.

IRv (KBr) cm"¹: 3420, 3250, 3150, .1735, 1620, 1528, 1390, 1360.

NMR Cd₆-DMSO) 6: 1.47 (9H, s, CH₃ x 3), 4,61 (2H, s, NOCH₂COO), 5.50 (2H, z, COOCH₂C₆H₄), 6.92 (IH, s, thiazole-5H), 7.24 (2H, br. NH₃-), 7.72 (2H, d, J=SHz, aromatische , 8.26. (2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen).

(5) In 1,2 1 2 et rally drof uran wurden 20 g (45,9 mMole) p-Uit robenzyl-(Z) -2- (2-amino-4-thiaz olyl) -2- (t ert .-but oxycarbonylmethoxyimino)acetat gelöst und, nach, dem Zusatz von- 20. g 10 tigern Palladium-auf-Kohle, wurde Wasserstoff gas durch, die Lösung durchgeperlt. Uach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat in 300 oal Wasser gegossen. Die Mischung wurda unter Verwendung von 5 tigern wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von eingestellt und mit drei 200 ml-Chargen Äthylacetat ge was an, sru Die wässrige Schicht v/urde mit 10 ^iger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt und auf 5 C oder darunter abgekühlt. Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem

Druck getrocknet, wobei 11,1 g (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(t art.-but oxy carbonyImethoxyimino)e ss igsäure erhalten wurden.

IHv (KBr) ca"¹: 3310,. 3125, 1740, 1640, 1605, 1535. NMR Cd₆-DMSO) δ: 1.48 (9H, s, CH₃ χ 3), 4.58 (2H, S, OCH₂COO), 6 ..86 (IH, s, Ihiazol—5H) .

(β) In 140 ml "brockenem Acetonitril wurden 5,42 g ( 18 mMoT^Q^ ( Z ^-O-— ( P- 43l-i •no—A—tb-i 030"! ^¹ ^— 0 - f + ^^^ „,_ but oxy car boriylmetliorxyi miso) essigsäure suspendiert, sowie 2,96 al (27 aiMole) I-Methylmorpholia und anschließend 7,2 g (21,6 mMole) bis-Benzotiiia2Ol-2-yldisulfid zugesetzt und die Mischung auf O⁰G abgekühlt. Sine lösung von 5,38 al (31,4 sMole) Triäthylphosphit in 35 al trockenem Acetonitril wurde'.innerhalb von 4*5 Stunden tropfenweise zugesetzt und die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt, sowie anschließend auf -10°G abgekühlt. Das dabei gebildete kristalline Fällungsprodukt wurde durch "Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge Acetonitril gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 5, Ig '(Z)-2-(2-Aaiino—4-thiazolyl )-2-(teri;,--butoxycarbonylaiethoxyiainO')ea3ig3äure-2-ben2!O-thiazolyithiolester erhalten '«irden.

IRv (KBr) cm ^λ: .3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370.

NMR (dg-DMSO) δ: 1.50 (9H, s, CH₃ χ 3), 4.78 (2H_7-S,

NOCH_nCOO), 7.10 (IH, s, thiazole-5H), 7.4-7.65 (2H, m, aromatische Protonen7, 8,0-8.3 (2E, αϊ, aromatische Protonen).

Beispiel 8'.

In einer! i 1 Kolben wurden zur ilrsieiung einer Suspension 0,06 kg (0,2508 Mole) (3S,4S)-3-Amino-4-carbamoylQxyaeth.yl-2-azetidinon-1-sulfonsäure und 0,9 1 MethylenChlorid eingebracht, und 0,070 1 (0,2508 χ 2 Mole) Triäthylamin und anschließend 0,124-kg (0,2508 χ 1,1 Mole)- (Z)-2-(2-An2ino-4-thiazolyl-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiaino)essig-· säure-2-benzothiazolylthioester dieser Suspension unter Sühren bei einer Temperatur von 10-20 C zugsgeben, sowie die Mischung bei 25-27°G 4 Stunden lang gerührt. Die unlöslichei Substanz wurde abgefiltert und das Piltrat weiter etwa 1 Stunde lang gerührt, sowie anschließend mit 0,9 1 Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 0,19 1 Methylenchlorid, 0.38 1 Äthylacetat und 0,19 1 Methylenchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Uach dem Entgasen wurden 0,45 1 konz. Salzsäure zugesetzt und die Mischung bei 25^0 etwa 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltenen Aufschlämmung wurden 0,9 1 Y/asser zugesetzt und die Mischung bei etwa 25 C etwa 2 Stunden lang gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 0 bis 2 0 über Nacht abstehen gelassen. Die entstandenen Pällungsprodukte wurden durch Abfiltern abgetrennt und mit etwa 0,6 1 kaltem Wasser gewaschen, wobei etwa 0,27 kg (3S,'4S)-3-^2-Arnino-4-thiäzolyl)-(Z)-2-(carboxymethoxyimino)acetaaiid_o7-4-carbaaoyloxyaiethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure als nasse Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 9'

1,62 g Na-(3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidin-sülfonat in 180 ml eines Geaisch.es aas Aceton und. Wasser (2:1) warden mil: 3,87 g (2)-2- (2-Aain o-4-thiazolyl)-2-/~/T- (tert. -but oxy carbonyl)

thioester bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt, lach dem Entfernen des Acetons im Vakuum und des Zusatz von 50 ml Wasser wurden Kristalle erhalten, die mit Wasser gewaschen wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck bei 37 C eingedampft und auf einem MGI Gel chromatographiert, wobei Wasser als Blutionsmittel verwendet wurde. Hach dem LyQphilisieren wurde ]Ja-(3S,4S)-3-/r2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z ) -/"/T- (te rt. -but oxy c arb onyl) -1 -methyläthoxvyimin^ojace tasi d_o7-4-carbamoy loxy me thy 1-2-oxo-1-az et i dinsulfonat erhalten.

IR (KBr) cm"¹: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369 NMR (dgDMSO ,6 ppm):. 1.35(15H, s), 4.0-4.15 (3H, H₄ and CH₂-OCONH₂), 5.25(IH, dd, H₃), 6.5(2H, breit, CONH₂), 6.7(IH, s, H-thiazol), 7.25(2H, s, NH₂), 8.9 (IH, d, CO-NH) . ... .

Der: obige 2-38nzthiazolyl-thioester kann wie folgt hergestellt werden:

43 g 2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyiainoessigsäure-äthylester in 1,2 1 Dimethylforraamid wurden unter Stickstoff mit 89,2 g 2-Brom-2^methylpropionsäure-tert.-butylester und 110,6 g gepulvertem Kaliumcarbonat behandelt', ISach . 12-stündigem Hühren

bei 45 G wurde die Reaktionsmischung auf Räumt e nip eratür abgekühlt, 4 1 Wasser zugesetzt und die Mischung mit 3,5 1 Äthylacetat extrahiere. Facn dem- Waschen des organischen Extraktes mit V/asser, dem !Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen.zur Trockene wurde 2-(2-Ämino-4-thiazolyl)-2-_J/~_i/JZ")-r-(tert .-but oxycarbonyl)-1-methyläthox27imin_o7essigsäure-äthylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äther einen M.ρ. ron 172⁰G aufwies.-.

240 g des so. erhaltenen Äthylesters wurden 12 Stunden lang bei 50⁰C in 1,3 1 Methanol und . 1,34 1 1 U-wässriger .Natronlauge gerührt ο Fach dem Abdampfen des Methanols, dem Waschen der wässrigen Phase mit .üthylacetat und dem Zusatz von 1,34 1 1 IJ Salzsäure kristallisierte-ein- Produkt aus. Die Kristalle wurden abgefiltert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Acetonitril und Äther gewaschen sowie im Vakuum bei 40^0 getrocknet. Fach 2-stündigem Rühren in Acetonitril, um das Kristallwasser zu entfernen, dem Abfiltern und dem Trocknen im Vakuum bei 4O⁰G wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/"/~(Z)-1-(t ert. - b ut oxy c ar bony 1) -1 -me thy la t hoxy_7imin_o7^{e s 3}^gsäure M.p. 178-179°C erhalten.

28,8 g.des so erhaltenen Essigsäurederivats wurden in 360 ml Acetonitril dispergiert.-unter Rühren wurden .14*4 ml F-Methylmorpholin zugesetzt, sowie nach 10 Minuten 34,6 g 2,2-Dithio-bis-benzthiazol. Die Suspension wurde auf O⁰G abgekühlt, innerhalb von 2 Stunden 20,2 ml Sriäthylphosphit langsam zugesetzt und die Suspension" bei 0 C

weitere 12 Stunden lang gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abgefiltert, aufeinanderfolgend mit kaltem Acetonitril, Iaopropyläther und Petroläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Ss wurde 2-(2-Amino-4-thiazalyl)-2-/~/"(Z)-1-(ter1;.- ." but oxycarbonyl)-1-methyläthox^Zimind/essigsäure-2-benzthiasolyl-thioester M.p. 139-14-O⁰G. erhalten.

Beispiel 10' - .

2,28 g ira-(3S,4S)-3-/T2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-/~"*^"~1-(ter1;.— butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy_7-imin^ojace tami dpJ7-4-c arbamoy 1 oxyme thy 1- 2-oxo-1 -aze tidinsulfonat wurden bei O⁰O mit 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach zusätzlichem 30-minutigem Sühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige TiifLuoressigsäure im Vakuum entfernt und das verbleibende öl:mit 100 al Äther.behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden abgefiltert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch ümkehrphasenChromatographie gereinigt und lyophilisiert.. (3S_}4S)-3-/T2)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/~1-carboxy-1-met hyläthox^/⁷-! min o7acet amid_o7-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäur8 wurde erhalten. /j*Jj^ = +35,7° (c = 0,3 in" Wasser).

Elementaranalyse: '

berechnet: fti^". C₁₄H₁₈N₆O₁₀S₂:

C, 34,01; H, 3.67; N, 17,00 gefunden ': ^c> 34.52; H, 3.72; N, 16.63 IR (KBr) cm"¹:' 1764, 1722, 1680, 1637

NMR (dgDMSO,<5 ppm): 1.50(6H, s, 2XCH₃) / 4 .00-4.20 (3H, CH-CH₂), 5.35(IH, dd, 4, 5 and 9Hz, H₃), 6.50(3H,. breit, NH₃. or COH, CONH₂), 6.90 (IH, s, thiazol—5H), 9.15(IH, d, 9Hz, CONH)

Beispiel 11'

In Analogie zum'Beispiel 9' ergibt die Umsetzung von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~_zf""(Z)-(p-nitro-· benzyloxy carbonyl )-aie thox£7-imin o/es sigsäure-2-benzthiazolyl-thioesieraiii: Ha~(3S, 4S)-3-amino-4-carbamoyl~ oxymethyl-2-oxo-1-azetidin-sulfanat das Ua-(3S,4S)-3-/T2)-2-(2-Amin0-4-"thiazolyl )-2-/~/~(p-nitrober!zyloxyc ar bony 1) me t hox yi nu.no/- ac e t amid^- 4~^G arbam-oy 1 oxy me thyl 2-oxo-1-azetidin-sulfonat.

ΞΙ amen tar analyse:

bereen.net ι, für C_{1 Q}H, _QN_,0, ₀S₀Na:

C, 36.60; H, 2.91; N, 15.73; S, 10.28 gefunden:· C,- 37.00; H, 2.88; N_f 15.74; S, 10.45 IS (KBr) cm"¹: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348 NMR (dgDMS'Ö, δ ppm) :. 4.0-4.2 (3H, m_f CH-CH₂) , 4.7(2H, s, 0-CH₂), 5.3O(1H, dd, NH-CH-) _r 5.32(2H, s, 0-CH₂), · 6.70(2H, breit, NH₃), 6.9(IH, s, S-CH-), 7.10(2H, fereit, NH₂), 7.70 and 8.2(2x2H, 2d, 2x3Hz, Ar), 9.15 (IH, d, 9Hz-, NHCO)

Der oben eingesetzte 2-Benztiiiazolyl-thioester kann wie folgt erhalten werden;

öji g 2-(2-Aaino-4-thiazolyl)-2-{Z)-hydroxyiainoessigsäure-tert.-butylester wurden in 250 ml trockenea Acetonitril bei Raumtemperatur mit 13,7 g ·.Brom.essigsäure—4-nitrobenzylester und 12,9 al F-Äthylaiisopropylamin gerührt. Uach 5 Minuten wurden 7, 5'g liatriumjodid zugesetzt und die Reaktionsmischung zusätzliche 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäregerührt, !"ach Abdampfen des Lösungsmittels, Verdünnung-

mit -500 ail Ai: lly Iac ei; at, Waschen mit V/asser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wurde

2-(2-Amino-4-t hi azolyl-/f~/Jp-nit ro benzyl oxy carbon:/1 )· methoxyyiminjD/essigsäu.re-tert.-butylester erhalten, welcher nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat-H-Ee.xan einen M.p." von 146,8⁰C (Zers.)

5,Qg des so erhaltenen tert.-Butylestersin 86 ml-Essigsäure wurden, mit 5,2 ml Bortrifluor!dätherat gerührt. Nach 5-stündigein Rühren bei Raumtemperatur und Mischen mit 260 ml Wasser, wurde das gebildete Pällungsprodukt abgefiltert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Bs wurde 2-(2-Amino-4-"ihiaz-ol yl )-2-/""_J/~"( 2 )-(p-nitrobenzylosy carbonyl") methoxyj⁷-ifflin_o7-es3igsäure M.p_o 175 C (Zers) erhalten.

1,9 g des obigen Essigsäurederivats in 30 ml Acetonitril wurden mit 1,4 ml H-Methylmorpholin, 2,0 g 2,2-Dithio-bis-benzthiazoi und 1,14 ml Triäthylphosphit gerührt. JTach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0 G abgekühlt und abgefiltert. Das 3?iItrat--wurde zur Trockene gedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid kristallisiert. Es rairds 2-(2-Amino-4-thiazolyi)-2-/~/~'(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) methoxy_7-imino7essigsäure-2-benzthiazοIy1-thioester M.d. 124-126⁰C erhalten.

Claims (30)

62 409 12 - 188 - Brfindungsanspruch

1 U—C-COUH-

Ύ 8

ist, in der Q Amino oder geschütztes Amino und Q Hiederalkyl, Uiederalken^l, -CHpCOOQ oder CH-,

-C-COOQ⁹

1-sulfonsäure oder cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl-(Z)-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wird»

1 *> q
-C-COOQ^
1

obige Bedeutung hat, und in der E für MonoohloraGeto3^raethyl oder Hydrosymethjl steht,

62 409

1-7

worin Q die angegebene Bedeutung hat und Q

Q Q

oder CH^ ist, worin COOQ die

1 I^» CH₂OGOHH₂

^No

E¹ COOR"

-IsL

ΒΟ-

in der Ε^! ein Wasserstoffatom oder Hiederalk^l und R" ein Wasserstoffatom oder ein Ssterrest ist, und wobei das Derivat die (3S₅4S-)-Konfiguration aufweist, bzw. ein Salz oder ein Ester davon,, hergestellt wird, bei dem (3S,4S)-cis-3-Amino-4-carbamovlo:xs?ineth;yl-2--azetidinon-1-sulfonsäure, oder ein Salz oder ein Ester davon, mit einer Carbonsäure der Formel

W Ί y COOH

R' COOR"»'

in der R' die obige Bedeutung hat, Rⁿⁿ ein Wasserstoff atom oder eine Aminoschutzgruppe und R¹¹"^f ein Esterrest ist, oder mit einem funktioneilen Derivat davon, umgesetzt wird, und anschließend die Schutzgruppe und, isenn notwendig, der Esterrest entfernt wird»

62 409 12

1· Verfahren zur Herstellung eines 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivats der Formel

in der R -GOQ (wobei Q eine gegebenenfalls ge-

2) eine Verbindung der Formel

Q⁷

,_iw,0b C-GOM /

in der Q liederalkylamino ist und in der-Q und

COOQ die obige Bedeutung haben,

2» Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß ein 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivat der Pormel

H H GOlH. = r

CH₂ocoim₂ SO₃H

62 409 12

in der R' ein Wasserstoffatom oder Hiederalkoxy und R" ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist, und uobei das Derivat die (3S»4S)-Konfiguration aufweist, oder ein Salz "bzw. ein Ester dieses Derivates, hergestellt wird durch Sulfonieren einer Verbindung der Formel

R '"1H

H H

,CH₂OCOHH₂

JH-

COOR"

in der R' und R" die obige Bedeutung haben und R*" eine Aminoschutzgruppe ist, oder eines Salzes davon, und durch anschließendes Entfernen der Schutzgruppe und, isenn notwendig, des Bsterrestes.

3) eine Verbindung der Formel

_R1b

^K ^- COlH₂ ⁰ . ^X SO.E

in der R D-2-(6,7-DiiiydrosyGiiroijion-3-carboxamido)-2-(4-b.3'dro2^phenyl)acetamido oder eine Gruppe der Formel

62 409 12

C-COIH-

3. Verfahren nach Punkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß ein 1-Sulfo-2-azetidinonderivat der Formel

62 409 12

E¹

ii H

'4) eine Verbindung der Forniel

COOH

C - COlH

CH-

SO₃H

OC-COOQ-

in der alle. Symbole die obige Bedeutung haben,

4. Verfahren nach Punkt 3,. gekannzeichnet dadurch, daß das funktionelle Derivat ein aktives Thioesterderivat ist·

4-a
von 1 bis 3 bedeutet und IT für ein Wasserstoffatom oder für Carbamoylamino-, jff-Sulfocarbainoylaniino, Carbamo^l, Carbamoylos^, H-SuIfocarbamoylos^, HaIoalkylcarbon^lcarbamo^losy, Alkylsulfonyloxy., Pyridinio, Allcoxy, Alk^lsulfinvl, Al^!sulfonyl, Halogenoalkylcarbonylosy, Hydroxyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy,.1-Alkoxyiminoalkyl, Alkylcarbonyl oder Acylamino steht), oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, in der weiterhin R für eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Aminogruppe steht und X ein Wasserstoffatom oder Methoxy bedeutet; bz-ss« zur Herstellung eines Salzes oder eines Esters davon, gekennzeichnet dadurch, daß entweder

a) eine Verbindung der Formel

62 409 12

R'

•m

in der alle Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Ester davon, sulfoniert wird, sowie, viexm notwendig, die Schutzgruppe entfernt wird, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X . y R

-N.

SO₃H

acyliert wird, sowie, wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt wird«

5) eine Verbindung der Formel

R¹J³ / (CSH₂ )_aa-R^4b

SO^H

in der .R und n^a die oben genannte Bedeutung

62 409 12

haben, und Rr Carbamoylamino, (H-SuIfocarbamoyl)-amino, Carbamoyl, Pyridinio, Uiederalkoxy, Uiederalk^lsulfinyl, Siederalky!sulfonyl, I-Hiederalkosy· iinino-nie der alkyl, liederalkylcarbonyl oder amino ist,

5· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß der aktive Thioester der 2-Benzothiazolylester ist·

5 schützte oder substituierte Aminogruppe ist), -COQ (isobei Q eine gegebenenfalls- geschützte Hydroxyl-·

A ca ί5 -------

gruppe ist), -(GH_o)_a -E⁺ (wobei η eine ganze Zahl

6) eine Verbindung der Formel

>1b X

in der H verestertes Carboxylamino und 2 ein Wasserstoff atom oder Method ist,

6· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1) eine Verbindung der Formel

COQ°^a-

Oa
in der Q Hydrazine», Carb-amoylhydrazino, liederalkoxycarbonylhydrazino, oder Carbanioyl(C- ^)alky 1-atnino ist, R für eine veresterte Carboxy !amino-· gruppe oder eine Gruppe der Pormel

^{N U} C-COHH-

steht, in welcher Q gegebenenfalls geschütztes Amino, und Q liederalkvl,'Uiederalkenyl, eine

Gruppe CH₀COOQ oder eine Gruppe CH, ist,

-C-COOQ⁵ . CH₃

62 409 - 193 -

wobei GOOO/ für Carboxyl oder für verestertes Carboxyl steht, und in der X ein Wasserstoffatom oder Methoxy bedeutet,

⁷ s

C-COIH-Il

Vq⁸

7

ist, in der Q' Amino oder geschütztes Araino sowie Q⁸ Hiederalkyl, Hiederalkenyl, -CH₂COOQ⁹ oder CH,

ι 3. α

-C-COOQ^

I Q

CHo ist, wobei COOQ Carbonyl oder verestertes Carboxyl ist.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der formel

)_aa-R'

4d

)_a

in der E gegebenenfalls acyliertes oder geschüt25tes Amino und X ein Wasserstoffatom oder Hethos^ ist, n^a fur eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und R die Bedeutung Uiederalkos^ hat, erhalten wird.

7 8
in der Q und Q die oben angegebene Bedeutung haben und R eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, erhalten wird·

7 9

in der Q und COOQ die oben angegebene Bedeutung

4c
haben und R liederalicosycarbonyl oder C_2-,-Acyloxy ist,

7) eine Verbindung der Formel

qI .3

-C - COlH-

Il

IT

'-Q

8b

7
ist, in welcher Q die oben genannte Bedeutung hat

8a
und Q Uiederalkyl ist,

8« Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Gruppe der Formel

62 409 12

493
198*-

8) eine Verbindung der Formel

q! s

C -.CGHH I!

I 9 OC-COQQ*

i N

4o

9 ³

ist, wobei COOQ für Carboxyl oder yeresert.es

CH. q

für Carboxyl oder vereseri steht·

9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

der Substituent R ß-Konfiguration und der

Substituent Z CC-Konfiguration, jeweils bezogen auf den Azetidin-Ring, aufweisen.

9) eine Verbindung der formel

C - C0I3H

/CH₀ CH₀ CH

SO₃H

in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, -

10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent R^a oder -(CH_o)„a-R in Bezug auf den

. Substituenten R eis-Konfiguration aufweist»

10) eine Verbindung der Formel

.R

C - COBH-

62 409 12

in der Q und Q die oben genannten Bedeutungen haben und R Sulfaminocarbonyloxjmetb.^l oder Haloalkylcarbonylcarbatnoylosymethyl ist, oder

62 409 12 438

11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß cis-3-^2-Amino-4-thiazolyl)-(2)-2-{1-car

11) eine Verbindung der Formel

R^d

G - GOSH

. JK

ο SC₅H

0-Q^{8 3}

12· Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß R^a. -(CH₂)_na-R ist, wöbe:
angegebene Bedeutung haben

R . -(CHpL^-R ist, wobei R^ und η die in Punkt

62 409 12

13· Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß

4a
R Carbamoyloxy ist»

14· Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß n^a 1 ist.

15« Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Gruppe der Formel

16· Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent R ß-Konfiguration und der Substituent Z .^.-Konfiguration, jeweils bezogen auf den Azetidin-Ring, aufweisen,

17. Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent -(CH_o)«a -R mit Bezug auf den Sub-

₂n
stituenten R cis-Konfiguration hat·

6g 409 12

18. Verfahren nach einem der Punkte ij. bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß ein i-SuIfo-c-aastidinonderivat der Formel

HH GOBH^ = ^GH₀OCOIIH,

R'—-J— R' GOOR"

in der R' ein Wasserstoffatorn oder Iiederalkyl und R" ein Wasserstoffatom oder ein Ssterrest ist, wobei das Derivat (3S,4S^Konfiguration aufweist; oder ein Salz oder ein Ester davon erhalten wird.

19· Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß R* ein Wasserstoffatorn ist.

20. Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß das Hiederalkyl (C.«_,)Alkyl ist.

21. Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß das (Ο. .)Jklkyl Methyl ist.

22. Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß R" ein Wasserstoffatom ist.

23· Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß der Ssterrest Ct-(Cj_₄)Alkosy(Cj^)alkyl, (G_1-4)-

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Alkylthiomethyl, C<,-(C_2-^)ACyIoXy(C., ,)alkyl', OC-(C_1-. )-Alkos5'carbonyloxy(C_1-4)alkyl oder ein als Carboxylschutzgruppe dienender Esterrest ist,

24. Verfahren nach Punkt 18, bei dem das Salz ein Salz mit einem nichttoxischen Kation,, einer basischen Aminosäure oder einem PolyhydroxyaIkylamin in Bezugnahme auf die SuIfo- und/oder Carboxylgruppe ist, bzw. ein Salz mit einer organischen Säure, einer anorganischen Säure oder einer sauren Aminosäure mit Bezug auf die Aminogruppe ist.

25·· Verfahren nach Punkt 24, gekennzeichnet dadurch, daß das Salz mit einem nichttoxischen Kation ein Mono- oder Dinatriumsalz ist«

26· Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß das Dinatriumsalz in einer kristallinen Form vorliegt.

27. Verfahren nach"Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß der Ester ein ¹^-(G_1-4)AIkOXy(G_1-4)alkyl, (C_1-4)-Alkylthiomethyl-v <--(C₀ r )Acyloxy (C, , )alkyl- oder C^-(C, λ )Alkoxycarbonyloxy-(C^ . )alky!ester ist...

28. Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß (3S,4S)-cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxyme thoxy imino )-acetami do_7-4-"Carbamoyloxy me thy 1-2-azetidinon-2-sulfonsäure erhalten wird.

29.Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß das kristalline (3S,4S)-cis-3-Z2-(2-Amino-4-thiazoiyl )-(Z )-2-carboxymethoxy iminoacetamidQ_7-4-carbainoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure-di-Ha-salz erhalten

όζ 4ü9 12

30. Verfahren nach. Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß (3S,4S)-cis-3-Z2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-carboxy-1-sie thy läthoxy imino )acetamidq7-4-carbanioyloxymethyl-2-a2etidinon-1-sulfonaäure erhalten

Hierzu sf Setter Zefchnung^r