JPH0251417B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性な対称α−グリコール類に関
するものである。さらに詳しくは、式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル
基を意味する。〕 または式（） 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で示される光学活性α−グリコール誘導体に関す
るものものである。 ここでハロゲン原子とはフツ素、塩素または臭
素原子を意味し、低級アルキル基とは炭素数１か
ら３の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。 前記式（）または（）で示される光学活性
α−グリコール誘導体は新規化合物であり、ラセ
ミ体のアルデヒドまたはケトン構造を有する化合
物の光学分割剤としてきわめて有用である。 従来、アルデヒドまたはケトン官能基を利用し
た光学分割剤としては、次のような例が知られて
いる。 Ａ 光学活性ヒドロキシアミン類〔R.Pappo et
al.，Tetrahedron Lett.，1709，1827（1973）〕 Ｂ 光学活性ヒドラジン類〔W.N.Speckamp.et
al.，Rec.Trav.Chim.，91，861（1972）〕 Ｃ 光学活性アミン類〔F.Arcamone et al.，西
独特許（公開）第2601728号明細書〕 Ｄ 光学活性α−アミノアルコール類〔R.Kelly
et al.，Tetrahedron Lett.，1709（1973）〕 Ｅ 光学活性α−グリコール類〔E.J.Corey et
al.，Chem.and Ind.，1664（1961），M.Sanz−
Burata et al.，Afinidad，27，693，698，705
（1970），H.Rapport et al.，J.Am.Chem，
Soc.，93，1758（1971）〕 Ｆ 光学活性α−ジチオール類〔E.J.Corey et
al.，J.Am.Chem.Soc.，84，2938（1962）〕 しかるに、Ａ，ＢおよびＣの光学分割剤は、
各々対応するオキシム、ヒドラゾンおよびイミ
ン誘導体へ導いたときに、synおよびanti異性
体の存在が可能であり、Ｄの光学分割剤ではオ
キサゾリジン誘導体としたときに新らたな不斉
中心が生起する。またＥおよびＦの光学分割剤
でも、非対称構造をもつα−グリコール類また
はα−ジチオール類を用いる場合には新らたな
不斉中心が生起する。すなわちＡ〜Ｆのいずれ
の光学分割剤を用いた場合も、理論的に生成し
得るジアステレオマーの数は２種類以上とな
り、問題を複雑化する要因となつている。 有効な光学分割剤を開発するには、上記の難
点を克服すると共に、次の条件を満たす分割剤
を見い出すことが必須である。 １ 安価な原料より出発して短い工程数で合成
できること。 ２ ２種のエナンチオマーが同等に、かつ容易
に入手できること。（通常、光学分割におい
ては純粋に、収率良く単離できるジアステレ
オマーは１種類のみであることが多いが、光
学分割剤が本条件を満足しておれば、生成す
るジアステレオマーの性質によつて両エナン
チオマーを適宜使いわけることにより最適の
分割条件を選択することができる。有効な光
学分割剤としてはこの条件が重要である。） かかる諸条件を踏まえた上で、アルデヒド
またはケトン構造を有する化合物の光学分割
剤としては、前記式（）または（）で示
される新規な光学活性α−グリコール誘導体
がひじように優れているこを見い出して本発
明を完成した。 すなわち化合物（）およびそのエナンチ
オマーである化合物（）は対称構造を有す
るα−グリコール誘導体であるため、生成す
るアセタール誘導体のジアステレオマーが２
種のみであること、さらに化合物（）およ
び（）は、安価で入手が容易なマンニトー
ルまたは酒石酸より収率良く、容易に製造で
きること等、本発明化合物が前記の諸条件を
満足する優れた光学分割剤であることを見い
出したのである。 本発明に関わら前記式（）または（）で示
される光学活性なα−グリコール誘導体は、例え
ば次のようにして得ることができる。 Ｄ（＋）−マンニトール（）を硫酸等の酸触媒
の存在下に、アセトン中で反応させることにより
トリアセトンマンニトール（）とし、次いで含
水酢酸中、約40℃で処理することによりモノアセ
トンマンニトール（）が得られる。〔参考文
献：L.F.Wiggis，J.Chem−Soc.，13（1946）〕 モノアセトンマンニトール（）の酸化は四酢
酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて酸化する
ことにより容易に進行してジアルデヒド体を与
え、次いで水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の金
属水素錯化合物による還元反応またはラネー・ニ
ッケル、パラジウム炭素等を触媒とする接触還元
反応によりジオール化合物（−Ａ）とすること
ができる。〔参考文献：H.O.L.Fisher et al.，J.
Am.Chem.Soc.，74，425（1952），A.H.Haines
et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans Ｉ，273
（1972）〕 ジオール化合物（−Ａ）を塩化ベンジルまた
は置換塩化ベンジルと、塩基の存在下、室温また
は加熱反応させることにより化合物（−Ａ）と
することができる。塩基としてはナトリウムアミ
ド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、酸化バリウム、酸化銀、水素化ナトリ
ウム等を用いることができるが、好適には水素化
ナトリウムが用いられる。反応溶媒としては本反
応を妨げるものでなければ何でもよいが、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン等が用いられ
る。 化合物（−Ａ）の脱アセタール化反応は塩
酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フツ化ホ
ウ素エーテラート等の酸の存在下でメタノール、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水
等の溶媒、またはこれらの混合溶媒を用い、室温
または加熱反応させることにより容易に行なわ
れ、光学活性α−グリコール誘導体（）を得
る。 〔参考文献：Y.Inoue et al.，Synthesis，688
（1978）〕 また、光学活性酒石酸を原料とし、次の反応式
に示す合成法によつて光学活性α−グリコール誘
導体を得ることもできる。 Ｌ（＋）−酒石酸を硫酸等の酸触媒の存在下、エ
タノール中で反応させることにより化合物（）
とし、得られたジエステル化合物（）を硫酸等
の酸触媒の存在下に、アセトン中で反応させる
か、またはジエステル化合物（）をｐ−トルエ
ンスルホン酸等の酸の存在下に２，２−ジメトキ
シプロパンと反応させることによつてアセタール
化された化合物（）を得ることができる。化合
物（）還元反応は水素化アルミニウムリチウム
等の金属水素錯化合物を用い、エーテル、テトラ
ヒドロフラン等を溶媒として室温または加熱反応
させることによつて容易に進行し、ジオール化合
物（−Ｂ）を与える。〔参考文献：P.W.Feit，
J.Med.Chem.，７，14（1964），M.Carmack et
al.，J.Org.Chem.，38，2171（1968）〕 かくして得られたジオール化合物（−Ｂ）
は、前述のジオール化合物（−Ａ）から化合物
（−Ａ）を経て光学活性α−グリコール誘導体
（）を得る合成反応と同様にして光学活性α−
グリコール誘導体（）とすることができる。 本発明の前記式（）または（）で示される
光学活性なα−グリコール誘導体は、前述した如
くアルデヒドまたはケトン構造を有する化合物の
光学分割剤として有用であるが、その具体的な１
例を挙げると、式（XI） で示される化合物の光学分割に適用され、きわめ
て優れた結果が得られる。上記式（XI）の化合物
およびその光学活性体は、顕著な制癌作用を示す
ことで近年注目されているアンスラサイクリン系
抗生物質の重要な中間体である。 例えば、本発明化合物の１つである式（ａ） で示される化合物を前記式（XI）で示される化合
物と反応せしめて式（XII） 〔式中、Ｒはｐ−クロロベンジルオキシメチル
基を意味する。〕 および式（） 〔式中、Ｒは前記と同じ。〕 で示されるジアステレオメリツクなアセタール誘
導体の混合物とし、再結晶することにより分離精
製して式（XII）の化合物を得、更に脱アセタール
化反応に付すことにより式（） で示される光学活性なα−ヒドロキシケトン化合
物を、光学的に純度良く得ることができる。 以下に実施例および参考例をもつて本発明を詳
細に説明するが、本発明は以下の実施例のみに限
定されるものではない。 実施例 １ (1) 50％水素化ナトリウム1.96ｇを乾燥ヘキサン
にて洗浄し、THF20mlを加え、５℃以下で
（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，３−０−イソプロピリデ
ンスレイトール（（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，３−０
−Isopropylidenethreitol）（−Ａ，〔α〕²⁰ _D−
4.2゜（ｃ＝5.31、クロロホルム））３ｇ、THF6
mlの溶液を15分で滴下し、30分間かけて室温ま
で昇温させ、ｐ−クロロベンジルクロリド8.94
ｇ、THF15mlの溶液を15分で滴下し、次いで
50℃に３時間保温攪拌した。冷却後、水および
ベンゼンを加えて分液抽出し、有機抽出層を
水、５％塩酸、水、飽和重ソウ水、水で順次洗
浄した。乾燥、溶媒留去後カラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル100ｇ、ベンゼン）にて精
製し、（Ｒ，Ｒ）−（＋）−１−０，４−０−ビス
（ｐ−クロロベンジル）−２，３−０−イソプロ
ピリデンスレイトール（−Ａ）6.54ｇ（86
％）を得た。〔α〕²⁰ _D＋8.1゜（ｃ＝6.17、クロロホ
ルム）、質量分析（M⁺）：410 (2) 上記(1)で得られた（Ｒ，Ｒ）−（＋）−１−０，
４−０−ビス（ｐ−クロロベンジル）−２，３
−０−イソプロピリデンスレイトール4.5ｇを
THF7.7ml、ジオキサン12.4mlに溶解し、濃塩
酸１mlを加えて60℃で６時間攪拌した。冷却
後、微粉粋した炭酸カリウム4.5ｇを少量ずつ
加えて攪拌した後過し、溶媒留去した。残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル50
ｇ、ジクロロメタン）によつて精製し、（Ｒ，
Ｒ）−（＋）−１−０，４−０−ビス（ｐ−クロ
ロベンジル）スレイトール3.78ｇ（93％）を得
た。融点76〜78℃、〔α〕²⁰ _D＋6.3゜（ｃ＝3.08、ク
ロロホルム）、質量分析（M⁺）：370 実施例 ２〜８ 実施例１と同様にして以下の光学活性化合物を
合成した。

【表】

【表】 参考例 １ (1) ラセミ−α−ヒドロキシケトン化合物（XI）
（mp214〜６℃）2.5ｇ、光学活性α−グリコー
ル（ａ）3.03ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸81
mg、ベンゼン100mlよりなる懸濁液を生成する
水を共沸的に除去しながら13時間加熱還流し
た。室温まで冷却しジクロロメタン100mlを加
え、さらに微粉粋した炭酸カリウム５ｇを加え
て１時間攪拌後、過して溶媒留去した。残渣
をシリカゲルクロマト処理し（シリカゲル100
ｇ、ベンゼン：ジクロメタン＝１：１）、アセ
タール誘導体（XII）と（）の混合物5.2ｇ
を得た。 〔α〕²⁰ _D＋4.8゜（ｃ＝0.05、クロロホルム）この
ものにエーテル200mlを加え、少量の結晶種を
加えて室温で15時間攪拌した。 析出晶を取し、少量の冷エーテルで洗浄後
乾燥した。 得量2.354ｇ（47％）、融点132〜６℃ この結晶をアセトニトリルより２回再結晶し
てアセタール誘導体（XII）を得た。換算得量
1.746ｇ（35％）、融点141〜２℃、〔α〕²⁰ _D−
53.6゜（ｃ＝0.50、クロロホルム） さらにもう一度再結晶すると融点141.5〜２
℃、〔α〕²⁰ _D−53.6゜（ｃ−0.51、クロロホルム）
を示した。 元素分析 Ｃ Ｈ C₃₈H₃₄Cl₂O₉としての 計算値 64.69％ 4.86％ 実測値 64.42％ 4.90％ エーテル処理後の洗液は合わせて濃縮し（得
量2.466ｇ（49％））、エーテルより３回再結晶し
てアセタール誘導体（）を得た。換算得量
0.925ｇ（18％）融点 120〜１℃、〔α〕²⁰ _D＋66.5゜（ｃ＝0.50、クロロホル
ム） さらにもう一度再結晶すると融点120〜１℃、
〔α〕²⁰ _D＋66.8゜（ｃ＝0.51、クロロホルムを示した
。 元素分析 Ｃ Ｈ C₃₈H₃₈Cl₂O₉としての 計算値 64.69％ 4.86％ 実測値 64.52％ 4.83％ （２−１） アセタール誘導体（XII）200mgをアセトン200ml
に溶解し、三フツ化ホウ素エーテラート0.18mlを
加えて13時間加熱還流した。冷却後飽和重ソウ水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後溶媒留去し、残渣をクロマトグラフイ
ーによつて精製した。（シリカゲル15ｇ、ベンゼ
ン：ジクロロメタン＝３：１）得量97.8mg（98
％）、融点214〜７℃、〔α〕²⁰ _D−89.9゜（ｃ＝0.116
、
クロロホルム） ベンゼンンより再結晶して光学活性なα−ヒド
ロキシケトン化合物（）80.1mg（80％）を得
た。融点218〜９℃，〔α〕²⁰ _D−89.9゜（ｃ＝0.102、
クロロホルム） 元素分析 Ｃ Ｈ C₂₀H₁₆O₆としての 計算値 68.18％ 4.58％ 実測値 68.35％ 4.62％ クロマト精製によつて得られた不斉源の部分をさ
らに薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、ベン
ゼン）により精製し、シヨートパス減圧蒸留によ
り、式 で示される、光学活性α−グリコール（ａ）の
アセタール81.6mg（71.6％）を得た。沸点260℃
（浴温）／0.01〜0.02mmHg、〔α〕²⁰ _D＋7.8゜（ｃ＝
5.97、クロロホルム） （２−２） アセタール誘導体（XII）100mgをTHF2ml、ジ
オキサン５mlに溶解し、濃塩酸１mlを加えて２時
間加熱環流した。冷却して飽和重ソウ水を加えて
クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後
カラムクロマト処理した。（シリカゲル7.5ｇ、ベ
ンゼン：ジクロロメタン＝３：１）、得量48.2mg
（97％）、融点214〜８℃、〔α〕²⁰ _D−84.7゜（ｃ＝
0.118、クロロホルム） ベンゼンより再結晶して光学活性化合物（
）38.1mgを得た。融点218〜９℃、〔α〕²⁰ _D−
90.3゜（ｃ＝0.106、クロロホルム） クロマト精製によつて得られた不斉源の部分を
さらに薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、ジ
クロロメタン）により精製し、光学活性α−グリ
コール（ａ）を得た。得量39.4mg（75％）、融
点76〜８℃、〔α〕²⁰ _D＋5.7゜（ｃ＝2.98、クロロホル
ム）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル
   基を意味する。〕 または式 〔式中、Ｘは前記と同じ意味を有する。〕 で示される光学活性α−グリコール誘導体。 ２ Ｘがハロゲン原子またはメチル基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の光学活性
   化合物。