JPH0253406B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経鼻投与用医薬組成物に関する。 気管支作用剤やホルモンのような全身的吸収が
必要な薬理学的有効成分を経鼻的に投与すること
は以前から知られている（ズツカーら編「フアル
マツオイテイツシエ・テクノロジー
（Pharmazeutische Technologie）」722〜729頁
（1978年）ゲオルグ・テイーメ・フエルラーク社
発行）。薬理学的有効成分の経鼻的全身性投与は
他の投与経路に比べ顕著な利点を有する。たとえ
ば、該有効成分は鼻粘膜を通つて吸収されたの
ち、直接血流中に入るので、血液中で直ちに生理
学的効果を発揮し、治療的作用をもたらす。経鼻
的投与に適した滴状または粒径の液体または粉末
スプレー状態において該有効成分の正確な用量を
与える、使用に便利な点鼻用エヤロゾルアプリケ
ーターも市販されている。しかしながら、薬理学
的有効成分の全身的投与を経鼻的に行うことは今
なお例外的である。 イギリス特許第1592563号明細書は或る種のエ
ルゴツト環状ペプタイドアルカロイドが経鼻的に
有利に投与されることを開示している。ジヒドロ
エルゴタミンは、特に粉末または液体の状態にお
いて経鼻用医薬組成物として適当なスプレー状態
で投与出来ることも開示されている。そこに開示
されている代表的な経鼻用医薬組成物はml当りジ
ヒドロエルゴタミンメシレート４mg、エタノール
50mgおよびグリセリン150mgを含有する水溶液で
あつて、この組成物を以下「参考液（Reference
solution）」と呼ぶ。 経鼻用に処方された医薬組成物は広汎な臨床的
用途において不満足な場合が少くない。たとえば
そのような組成物は長期にわたる安定性に乏し
く、患者によく受け入れられないことがある。好
ましくない非受容性の重要な原因は組成物の構成
分、恐らく有効成分が線毛機能を低下させること
によるものであろう。 空気通路の線毛は顕微鏡で観察すると長さ約
7μ、直径約１〜3μの毛髪用構造を有している。
これらの線毛は鼻あるいは気管中において粘膜表
面層の上に存在する。線毛は37℃において毎分約
300〜900サイクルの脈動を伴つた波状運動を行
い、粘液を塵埃粉末やその他の外的物質と共に鼻
孔に連絡する後鼻孔の通路方向へ送り出す。粒子
および外的物質はこのようにして嚥下されるか、
クシヤミにより外部へ放出される。粘液層は或る
種の動物においては毎分２〜10mmの速度で移動す
る。アメリカン・レビユー・オブ・レスピレイト
リー・デイシーズ（American Rcvicw of
Respiralory Discase），106巻436頁（1977年）に
報告されたアンダーセンらの研究によれば、一群
の人間において平均的粘液移動速度は毎分4.8mm
であることが見出されている。これには個人差が
あり、毎分０〜23.6mmの間でバラツキを見せてい
る。このようなことから線毛機能を低下させる物
質は身体の主要な保護的機能の一つと抵触するこ
とが理解出来るであろう。経鼻的に投与された有
効成分が線毛機能を抑制する程度は動物の線毛気
管を使用するたとえばイン・ビトロの標準テスト
によつて観察され得る。再現性のある鋭敏なテス
トの代表例として次のものを挙げることが出来
る。モルモツトまたはウサギを屠殺してから、直
ちに管または鼻中隔を採取する。これを23℃にお
いて生理学的にバランスのとれた血清（ダルベツ
コ（Dulbecco））に浸し、環状の切片たとえば３
個の気管輪をとり、線毛上皮をけずり落す。一つ
の特定の点における線毛の脈動をエル・シエバン
スらの原理（アクタ・オトラリンク（Acta
Otolaryng）、70巻16〜28頁（1970年））に従つて
ミクロホト・オスシログラフイー技術により測定
する。この測定法によつて線毛を観察し、500倍
に拡大する。脈動の変化は線毛機能の変化を示
す。 或る種の薬理学的有効成分、特にジヒドロエル
ゴタミンは線毛機能を低下せしめる。すなわち、
「参考液」またはml当りジヒドロエルゴタミンメ
シレート４mgを含む水溶液約0.1〜0.3mlを投与す
ると、投与後２分間以内に線毛脈動が非可逆的に
低下する。 本発明者らは線毛機能を上昇せしめ得る非毒性
剤、たとえば上記のテストにおいて線毛の脈動を
上昇せしめ得るキサンチンのような薬剤が、医薬
組成物における他の構成分の線毛機能低下効果を
少くとも部分的に妨害するために用いられること
が出来、その結果臨床的使用に充分耐え得る経鼻
用医薬組成物を提供する事実を見出した。 従つて、本発明に下式 ［式中、R₁は水素またはハロゲン、 R₂は水素またはC_1-4アルキル、 (i) R₃はイソプロピル、第２級ブチルまたはイ
ソブチル、 R₄はメチル、エチルまたはイソプロピル、 R₅は水素、 R₆は水素またはメトキシであるか、または、 R₅およびR₆は一緒になつて単結合、または、 (ii) R₃はベンジル、 R₄はメチル、 R₅は水素、 R₆は水素またはメトキシである］ で示される水素化エルゴツトペプタイドアルカロ
イドの遊離形または医薬的に許容される酸付加塩
形、および線毛機能を上昇せしめ得る薬剤とし
て、式 ［式中、R₇、R₈およびR₉はそれぞれ水素または
C₁ C₁₀アルキルである。］ で示される化合物であるキサンチンを含有して成
る経鼻投与用医薬組成物を提供するものである。 また、本発明は上記のような水素化エルゴツト
ペプタイドアルカロイド（以下、有効成分とい
う）と上記のような線毛機能を上昇せしめ得る薬
剤との経鼻的同時投与を可能とするものである。
なおまた、上記のような本発明は線毛機能を上昇
せしめ得る薬剤と共に鼻粘膜などに投与すること
を特徴とする上記のような有効成分を経鼻的に投
与する方法を可能とするものである。更にまた、
本発明はジヒドロエルゴタミンと上記のような線
毛機能を上昇せしめ得る薬剤とを含む経鼻用医薬
組成物を提供するものである。このような経鼻用
医薬組成物は液体または粉末の状態にあることが
好ましい。 線毛機能を上昇せしめ得る薬剤はイン・ビト
ロ・テストたとえば上記のテストによつて決定す
ることが出来、投与後20分間で20％もしくはそれ
以上の線毛機能の上昇を示すものが適当である。
組成物中における線毛機能を上昇せしめ得る薬剤
の量は有効成分の量、該薬剤の溶解性、該構成分
の線毛機能を上昇せしめ得る程度などに依存す
る。組成物中における線毛機能を上昇せしめ得る
薬剤の好ましい量は常套の実験たとえば上記した
イン・ビトロ・テストによつて決定することが出
来る。 キサンチン類は、たとえば有効成分によつて惹
起された線毛機能の低下に対し拮抗的に働く。本
発明者らはこのようなキサンチン類が経鼻的投与
に充分耐え得るものであることを見出した。ま
た、このようなキサンチン類を含む経鼻用医薬組
成物は受容し得る浸透度とPHにおいて分解、沈
澱、変色等に耐え得る液体溶液として構成され、
かつ容易に滅菌され得ることも見出された。 他の面において、本発明は上記のようなキサン
チン類と上記のような有効成分とを経鼻的にかつ
同時的に投与することを可能とするものである。
さらにまた他の面において、本発明は上記のよう
なキサンチン類と共に投与することを特徴とする
上記のような有効成分とキサンチン類とを経鼻的
にかつ全身的に投与する方法を可能とするもので
ある。さらにまた、他の局面において、本発明は
上記のような有効成分と上記のようなキサンチン
類とを含む経鼻用医薬組成物を提供するものであ
る。 有効成分は、たとえば鼻粘膜を通つて全身的に
吸収され、体内の循環系に入り得る。もちろん、
かかる有効成分は非毒性のものでなければならな
い。本発明は特に上記したイン・ビトロ・テスト
において顕著に線毛機能を抑制するもの、たとえ
ば投与後20分間で線毛の脈動を50％もしくはそれ
以上低下せしめ得る有効成分の使用に適してい
る。上記した有効成分はイギリス特許第1592563
号に示された式［１］のエルゴツト環状ペプタイ
ドアルカロイドであり、特にジヒドロエルゴタミ
ンが好ましい。 該有効成分は遊離塩基の形で投与されてもよ
く、また薬理学的に許容し得る酸付加塩たとえば
メシレートの形で投与されてもよい。一般はこの
ような塩は遊離塩基自体と同程度の活性を示す。
たとえばジヒドロエルゴタミンはメシレートの形
で投与されてよい。 有効成分によつて発揮される治療効果について
は特に制限はない。経鼻的に投与したのち、該有
効成分の血中濃度が急激に上昇する事実に鑑み、
本発明の経鼻用医薬組成物は直立性血圧降下症や
偏頭痛の如く特に迅速な処置を必要とされる条件
下で投薬されるような薬剤の投与に適している。 投与される有効成分の用量は当然のことなが
ら、その種類によつて異なる。一般に満足すべき
投与量は該有効成分の治療的有効量を注射するこ
とによつて得られうるのと同程度の生理学的効果
または治療効果が達成される。しばしば経鼻的投
与は経口的に与えられる投与量よりも少量で同時
に効果を達成することが出来、たとえば経鼻的投
与量は経口投与量の0.5〜0.01倍であつてよい。
たとえばジヒドロエルゴタミン１mgを経鼻的に投
与すると、これを経口的に10mg投与したのと同程
度の効果（バイオアベイラビリテイー試験または
手の静脈の血管収縮試験による）が得られる。ジ
ヒドロエルゴタミンに対して経鼻的に好ましい投
与量は0.25〜５mgの範囲である。当然のことなが
ら有効成分の用量は副作用がめられる程大なるも
のであつてはならないし、また副作用が生ずる程
の多い頻度で投与されるものであつてもならな
い。 キサンチン類は一般に公知である。適当なキサ
ンチン類の例としてはテオフイリンがあり、特に
好ましいものとしてカフエインが挙げられる。 一回の用量で投与されるべきキサンチンの正確
な量は組成物中に存在する有効成分または他の構
成分の効力に依存する。有効成分とキサンチン類
との比は広範囲で変化し、常套の実験法によつて
決定され得る。適当な割合は約0.01：１〜10：１
である。キサンチン類は前記したイン・ビトロの
線毛機能テストにおいて投与後20分間以内に線毛
機能を上昇せしめて（未処理の線毛の）基礎的な
値の50〜100％以内にすることの出来る最少量を
使用するのが好ましい。満足な結果は一回用量当
りキサンチン類を１〜５mg投与することによつて
得られる。 経鼻用医薬組成物はリツトル当りたとえばジヒ
ドロエルゴタミンを4g含む液体中においてキサ
ンチン類を約0.2〜２％（重量）、好ましくは0.5
〜２％含むのが望ましい。 経鼻的スプレーは線毛粘膜に対し等張的である
かもしくは僅かに高張な状態で投与するのが望ま
しい。便宜的にはスプレーを与える液体の浸透圧
がリツトル当り約200〜600mOsm、特に280〜
360mOsmであつてよい。望ましい浸透圧は常套
の非毒性等張剤を加えることによつて得られう
る。たとえば食塩が用いられてよい。好ましくは
非毒性の糖、特にグルコースが用いられてよい。 存在すべき非毒性等張剤の量は個々の等張剤の
浸透力ならびに組成物中に存在する他の成分の浸
透圧に依存する。キサンチン類と等張剤の重量比
はたとえば約１：0.05〜１：10である。 糖については一回用量当り約10〜50mgが典型的
な使用量である。キサンチン類と糖の重量比はた
とえば約１：１〜１：10であつてよい。これは液
体組成物において約１〜10％、たとえば2.5〜５
％に相当する。食塩について云えば、キサンチン
類と食塩の適当な重量比は、たとえば約１：0.5
〜１：１である。液体組成物の場合好ましい濃度
は約0.5〜1.2％である。 本発明の経鼻用医薬組成物は液体の形態にあつ
てもよい。この場合水のような溶媒が使用され得
る。これに加えてプロピレングルコールのような
強溶媒が存在してもよく、その濃度は10％以下、
たとえば0.1〜10％が普通である。該組成物は好
ましくは水溶液の形態をとる。また、懸濁液ある
いは水中油型の乳剤の形態であつてもよい。 必要な場合には、本発明の経鼻用医薬組成物は
粉末の形態をとつてもよい。好ましくは該粉末は
粘膜に接触したとき、迅速に溶解するように処方
されている。該粉末は便宜的には無定形であり、
結晶が存在する場合には極めて小さな粒径である
べきである。必要に応じ、経鼻用医薬組成物に用
いられ得る他の助剤が使用されてよい。存在し得
る他の助剤の選択は安定性、受容性その他種々の
フアクターによつて決定される。若干の助剤の影
響については文献たとえばフアン・ド・ドンクら
「フアースト・ユアロピアン・コングレス・バイ
オフアーマシイ・アンド・フアルマコカイネテツ
クス（First European Congress Biopharmacy
and Pharmacokinetics）1981年４月１〜３日
406〜413頁」に記載がある。たとえばメタ重硫酸
ナトリウムまたはメチルルパラヒドロキシ安息香
酸のような抗酸化剤または保存剤、好ましくは塩
化ベンザルコニウム、セチルピリジニウムクロラ
イド、フエノドドデシニウムクロライド、安息香
酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビ
ン酸ナトリウムなどあるいは炭酸ガスや窒素ガス
のような保護性ガスが存在してもよい。 抗酸化剤または保存剤と線毛機能を上昇せしめ
得る薬剤の重量比はなるべく低く保持されるのが
好ましく、たとえば0.2：１〜0.02：１が望まし
い。液体中の抗酸化剤または保存剤の濃度はたと
えば0.001〜0.2％である。必要ならばソルビタン
モノオレエートのような界面活性剤を使用しても
よい。当然のことながら、医薬的助剤の使用量は
なるべく少量にするのが好ましく、液体剤形をと
る場合、キサンチン類の約５％以下が望ましい。 経鼻用医薬組成物が固体の形態の場合には、不
活性担体が使用されてよく、その量はたとえば組
成物の97.5〜85％程度であつてよい。もちろん不
活性担体を使用しなくてもよい。 本発明の経鼻用医薬組成物の最終のPHは、ジヒ
ドロエルゴタミンの場合、好ましくは約3.5〜９、
特に3.5〜4.5である。望ましいPHは緩衝系、たと
えば酢酸／酢酸ナトリウム、CO₂／HCO₃ ^-また
はHPO₄ ^--／H₂PO₄ ^-、PBSなどの存在によつて
達成されてよい。 本発明の経鼻用医薬組成物は常套の方法によつ
て調剤されてよく、たとえば構成分を混合して水
溶液とし、必要に応じてこの溶液をろ過するかお
よび／または常套の条件下たとえば加熱下に殺菌
することによつて調製出来る。粉末状態の医薬組
成物が望まれる場合には好ましくは該医薬組成物
の冷却溶液を減圧下に置くことによつて凍結乾燥
物を製造する。 本発明の経鼻用医薬組成物は常套の方法に従つ
て該組成物のスプレーを製造出来るように構成さ
れた経鼻用スプレーアプリケーターに充填して使
用する。空気、窒素、フレオンのような炭化水素
などの圧縮ガスもしくは超音波手段がスプレーを
提供するために使用されてよい。アプリケーター
は本発明経鼻用医薬組成物の単位用量の充分量を
含むアンプル、カプセルなどを収納できるように
構成されてよい。また、アンプルは経鼻用医薬組
成物の数滴を投与出来るように充分な容積たとえ
ば0.5〜10mlであつてよい。多くの適当な経鼻用
スプレーアプリケーターが既に知られている。た
とえばエアロゾル・サービス・アー・ゲーから市
販されているミクロ・コンバツクやバロアス・エ
ス・エーから市販されているアプリケーターなど
があり、共に液体スプレーを提供するのに使用さ
れ得る。アンプルは経鼻用スプレーアプリケータ
ーに挿入する前に破壊されてよい。本発明経鼻用
医薬組成物が液体である場合には、一回用量にお
いて使用されるべき組成物の容積は広範囲内で変
化し得る。適当な容積は0.1〜0.2mlである。スプ
レーの粒径は好ましくは800μ以上、たとえば約
800〜1000μの範囲にある、本発明の経鼻用医薬
組成物が固体であるときは一回用量で投与さるべ
き組成物の容積ならびに粒径は広い範囲内におい
て変化してもよい。好ましくは該容積は約0.1ml
であつて、粒径は約800〜1000μの範囲にある。 好ましい有効成分、たとえばジヒドロエルゴタ
ミンの場合、キサンチン類と該有効成分の割合は
便宜上約１：0.1〜１：１である。好ましくは該
医薬組成物はキサンチン類の約0.2〜２％、たと
えば0.5〜２％を含有する溶液の形に調製されて
よい。便宜的にはグルコースが存在する。 本発明の特に好ましい経鼻用医薬組成物はジヒ
ドロエルゴタミンメシレート0.4％、グルコース
５％およびカフエイン１％を含む水溶液である。
この組成物を以下「組成物Ａ」と云う。 本発明の経鼻用医薬組成物中におけるカフエイ
ンの粘膜線毛効果はイン・ビトロないしイン・ビ
ボの標準試験により決定されてよい。最も適切な
イン・ビトロ・テストの一つは既に上記した。他
のテスト方法としてはたとえばギレルム、イル・
フアルマコ（Il Farmco）１巻１〜18頁（1972
年）に記載された方法がある。線毛および粘液を
含むヒツジまたはウサギの気管の一片を35℃に温
度を調節した平板上に伸長せしめ、経鼻用医薬組
成物を超音波エアロゾルによつてこの気管にスプ
レーする。このエアロゾルは５分間にわたり毎分
空気当り１mlの溶液を噴霧出来るものであつた。
スプレーノズルの直径は２〜4μである。 線毛の脈動はギレルムら、フイジオロジー
（Physiol.）57巻725頁（1965年）の原理に基きフ
オトオスシログラフ法によつて測定される。この
テストにおいて本発明の組成物Ａは線毛機能に対
し極めて僅かな効果を示したに止まつた。 上記したシエバンスの方法により測定した結果
の例は次のとおりである。

【表】 さらに、イン・ビトロ・テストにおいてヒツジ
から得られた粘膜気管の切片を横切つて移動する
速度をターナーら編「フアーマコロジー
（Pharmacology）」２巻167〜202頁（1971年）に
記載されたスクリーニング法によりバテイスタの
原理に基いて検討を行つた。気管は温度を調節し
た室内に伸長状態で維持される。粘膜を横切つて
一つの粒子が移動する速度を約0.1〜0.2mlの経鼻
用医薬組成物がスプレーされた気管の面積を横切
る場合について検討した。本発明の組成物Ａで得
られて結果の一例を次に示す。

【表】 組成物Ａで処理されたゾーンを横断する場合に
は該粒子の速度は僅かに低下するに止まつた。 本発明の経鼻用医薬組成物の粘膜線毛性はイ
ン・ビボ・テストでも観察することが出来る。ア
ンダーセンらアメリカン・レビユー・オブ・レス
ピレトリー・デイシーズ（Am.Respir.Dis.）、
110巻301〜305頁（1974年）の原理に従い、鼻の
排液を測定した。一つの実験においてサツカリン
粒子（直径0.4〜0.6mm）を健康なボランテイアの
鼻粘膜の上に置いた。すなわち鼻孔が最も透過性
に富む上鼻道の前方にある中甲介の領域に置い
た。試験者が甘い感覚を感ずるまでの時間を粘膜
線毛移動時間として記録する。経鼻用医薬組成物
約0.13mlを鼻の中に噴霧する。サツカリン粒子を
３分後に鼻の中へ置く。５分後から30秒毎に試験
者に対し甘い感覚を経験したか否かを質問する。
12人の試験者について得られた平均値を次に示
す。

【表】 プレーしてから甘さを経験する
までの時間。
組成物Ａは移動時間が僅かに減少したが顕著で
はない。一般にこの組成物は充分に受容され得る
ものであつた。鼻粘膜に僅かな一過性の刺激的感
覚はプラシーボの場合、12人の内１人の試験者に
ついて、組成物Ａの場合12人の内２人の試験者に
ついて観察された。他の予備的試験者においては
参考液が使用された。結果は次のとおりであつ
た。

【表】 プレーしてから甘さを経験する
までの時間。
移行時間における好ましくない40〜45％の上昇
が観察された。10人の試験者のうち４人について
刺激が認められた。また、10人の試験者のうち３
人について血管運動の不順（たとえば鼻ろう、閉
鎖）が認められた。 さらに本発明経鼻用医薬組成物が治療効果を奏
するに充分な量において鼻粘膜に投与されたとき
でさえ吸収されるキサンチン類の量は少くてよ
い。たとえば二重盲臨床試験において、組成物Ａ
の経鼻的スプレーを10人の健康なボランテイアに
対して行つた。2.6mgのカフエインに等しい量が
投与された。予備試験において血中に検出された
カフエインの量は次のとおりであつた。

【表】 人体中に検出されたカフエインの量は一杯のコ
ーヒー（たとえば50〜100mgのカフエインを含む）
を飲んだときに比べてそれよりも10〜20倍少かつ
た。 本発明にかかる組成物の効力は常套の臨床試験
により決定されてよい。たとえば組成物Ａを使用
した臨床試験を偏頭痛をもつた患者について行つ
た。 この試験は二重盲交差法により９人の患者につ
いて組成物Ａとプラシーボを用いて行つた。各患
者について組成物Ａまたはプラシーボを１ケ月に
わたつて投与した。組成物Ａの形態でジヒドロエ
ルゴタミン0.5mgを投与し得るかまたはプラシー
ボ溶液の同容積を投与し得るように作られたスプ
レーアプリケーターを使用した。偏頭通が始まつ
たとき各患者に対して鼻孔から一定量を投与し
た。偏頭痛が起つたときにはさらに30毎に投与を
行い、24時間以内に最大４回量を投与した。組成
物Ａで処理された９人の患者のうち、７人が偏頭
痛に対し好ましい効果を奏した。プラシーボを投
与した患者の場合には、ただ１人にいて若干の好
ましい効果が認められた。この実験において得ら
れた他のデータを総合すると次のとおりである。

【表】 これらの結果は偏頭通発作に対し組成物Ａが顕
著に優れた結果を示すことを物語る。 全般的考察として、組成物Ａの受容性は８人の
患者において極めて優れており、１人の患者にお
いて良好であつた。 上記したように経鼻用医薬組成物は安定であ
る。この安定性は有効成分濃度を決定する標準の
強制安定性試験において測定することが出来る。
組成物Ａと参考液を使用して得られた結果の一例
を次表に示す。

【表】 上記の表に示されるように、組成物Ａは全体と
して参考液よりも顕著に安定であつた。さらに他
の試験において、凍結乾燥物は50℃においてすら
優れた安定性を有することが認められた。さらに
他の安定性試験において組成物Ａまたは参考液10
mlを充填した瓶に取付けたピストン経鼻用スプレ
ーアプリケーターを用いて、充填後11、21、31、
61および91日目に0.13mlのスプレーを生ぜしめ
た。スプレー発生後、瓶の中に空気が吸込まれ、
スプレー溶液と置換し、その結果空気が組成物中
の有効成分の分解を引起す可能性がある。 組成物Ａの場合、ジヒドロエルゴタミンの濃度
は91日後でももとの値の約89％であつた。参考液
の場合、61日目においてジヒドロエルゴタミンの
濃度はもとの値の81％となり、91日目にはもとの
値の66％となつた。従つて、組成物Ａの安定性は
参考液のそれよりも顕著に優れていると云うこと
が出来る。 なお、本明細書の記載において、全ての％と重
量比は重量によるものである。ただし、液体に関
する％のときは液体容積に対する重量の値を示
す。 次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するも
のである。 実施例 １ １ 組成 構成分 １ml当り 10ml当り ジヒドロエルゴタ 0.004g 40g ミンメシレート カフエイン 0.010g 100g グルコース 0.050g 500g 水を加えて １ml 10 とする ２ 組成物の調製 水９を炭酸ガスで飽和させ、カフエイン
100gをこれに溶かし、次いでジヒドロエルゴ
タミンメシレート40gを溶かす。撹拌しながら
これにグルコース500gを加えて溶解させ、こ
の間炭酸ガスによる飽和を続ける。水を加えて
10とし、この混合物を炭酸ガスの存在下フイ
ルターでろ過する（0.22ミクロンホール）。 ３ アンプルに対する充填 炭酸ガス気流下、アンプルに最大１mlの溶液
を充填し、オートクレーブ中121℃で５分間滅
菌する。PHは通常22℃において4.38から4.46で
ある。 ４ 使用法 アンプルを開け、常套の経鼻用デイスペンサ
ーに挿入する。このデイスペンサーは各用量に
おいてジヒドロエルゴタミン0.5mgを含む溶液
0.13mlをスプレーすることが出来る。たとえば
偏頭痛の予防あるいは処置のためには、これを
１日当り経鼻的に２〜４回投与すればよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式 ［式中、R₁は水素またはハロゲン、 R₂は水素またはC_1-4アルキル、 (i) R₃はイソプロピル、第２級ブチルまたはイ
   ソブチル、 R₄はメチル、エチルまたはイソプロピル、 R₅は水素、 R₆は水素またはメトキシであるか、または、 R₅およびR₆は一緒になつて単結合、または、 (ii) R₃はベンジル、 R₄はメチル、 R₅は水素、 R₆は水素またはメトキシである］ で示される水素化エルゴツトペプタイドアルカロ
   イドの遊離形または医薬的に許容される酸付加塩
   形、および線毛機能を上昇せしめ得る薬剤とし
   て、式 ［式中、R₇、R₈およびR₉はそれぞれ水素または
   C₁−C₁₀アルキルである。］ で示される化合物であるキサンチンを含有して成
   る経鼻投与用医薬組成物。 ２ 該アルカロイドとしてジヒドロエルゴタミン
   と、線毛機能を上昇せしめ得る薬剤を含む、特許
   請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３ ジヒドロエルゴタミンがメシレートとして存
   在する特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４ 該アルカロイドと薬剤の重量比が0.1：１〜
   10：１である特許請求の範囲第１項〜第３項のい
   ずれかに記載の組成物。 ５ キサンチンがテオフイリンである特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。 ６ キサンチンがカフエインである特許請求の範
   囲第１項に記載の組成物。 ７ 非毒性等張剤を含有する特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれかに記載の組成物。 ８ 線毛機能を上昇せしめ得る薬剤と等張剤の重
   量比が１：0.05〜１：10である特許請求の範囲第
   ７項に記載の組成物。 ９ 等張剤が糖である特許請求の範囲第７項また
   は第８項に記載の組成物。 １０ 糖がグルコースである特許請求の範囲第９
   項に記載の組成物。 １１ 非毒性剤とグルコースの重量比が１：１〜
   １：10である特許請求の範囲第１０項に記載の組
   成物。 １２ ジヒドロエルゴタミンメシレートとカフエ
   インを重量比１：0.1〜１：１の割合で含有し、
   かつグルコースを含有する特許請求の範囲第１項
   に記載の組成物。 １３ 粉末の形態にある特許請求の範囲第１項〜
   第１２項のいずれかに記載の組成物。 １４ 粉末の平均粒子径が800〜1000ミクロンで
   ある特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５ 単位投与形態にある特許請求の範囲第１項
   〜第１４項のいずれかに記載の組成物。 １６ 経鼻用スプレーアプリケーターに収納され
   ている特許請求の範囲第１項〜第１５項のいずれ
   かに記載の組成物。 １７ 液体の形態にある特許請求の範囲第１項〜
   第１２項のいずれかに記載の組成物。 １８ 溶液の形態にある特許請求の範囲第１７項
   に記載の組成物。 １９ 浸透圧が280〜360mOsm／である特許請
   求の範囲第１７項または第１８項に記載の組成
   物。 ２０ 炭酸ガスで飽和された単位投与形態にある
   特許請求の範囲第１７項〜第１９項のいずれかに
   記載の組成物。 ２１ 経鼻用スプレーアプリケーターに収納され
   ている特許請求の範囲第１７項〜第２０項のいず
   れかに記載の組成物。 ２２ スプレーアプリケーターが直径800〜1000
   ミクロンの滴状スプレーを生成せしめるように作
   られている特許請求の範囲第２１項に記載の組成
   物。 ２３ 該有効成分を鼻粘膜に対しスプレーするこ
   とによつて投与する特許請求の範囲第１項〜第２
   ２項のいずれかに記載の組成物。 ２４ ジヒドロエルゴタミンを線毛機能を上昇せ
   しめ得る薬剤と共に経鼻的に投与するための特許
   請求の範囲第１項〜第２２項のいずれかに記載の
   組成物。 ２５ ジヒドロエルゴタミンを線毛機能を上昇せ
   しめ得る薬剤と共に経鼻的に投与して低血圧もし
   くは偏頭痛を処置するための特許請求の範囲第１
   項〜第２２項のいずれかに記載の組成物。 ２６ ジヒドロエルゴタミンがメシレートとして
   存在する特許請求の範囲第２４項または第２５項
   に記載の組成物。 ２７ キサンチンがテオフイリンである特許請求
   の範囲第２４項〜第２６項に記載の組成物。 ２８ キサンチンがカフエインである特許請求の
   範囲第２４項〜第２６項に記載の組成物。 ２９ キサンチンの用量が１回当り２〜20mgであ
   る特許請求の範囲第２４項〜第２８項のいずれか
   に記載の組成物。 ３０ 液状スプレーの形態で投与する特許請求の
   範囲第２４項〜第２９項のいずれかに記載の組成
   物。 ３１ 液体の浸透圧が280〜360mOsm／である
   特許請求の範囲第３０項に記載の組成物。 ３２ 粉末スプレーの形態で投与する特許請求の
   範囲第２４項〜第２９項のいずれかに記載の組成
   物。 ３３ 非毒性等張剤を同時に投与する特許請求の
   範囲第２４項〜第３２項のいずれかに記載の組成
   物。 ３４ 等張剤が糖である特許請求の範囲第３３項
   に記載の組成物。 ３５ 糖がグルコースである特許請求の範囲第３
   ４項に記載の組成物。 ３６ 糖の用量が１回当り約10〜100mgである特
   許請求の範囲第３５項に記載の組成物。 ３７ ジヒドロエルゴタミンの用量が１回当り
   0.5〜５mgである特許請求の範囲第２４項〜第３
   ６項のいずれかに記載の組成物。