JPS58134017A - 経鼻用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経鼻用医薬組成物に関する。

′Ａ管支作用剤やホルモンのような全身的吸収が必要な
薬理学的有効成分を経鼻的に投与することは以１１１か
ら知られている（ズッカーらＩＩＡ［７アルマツオイテ
イツシエ・テクノロジー（Ｐｈａｒｍａｚｅｕ−ｔｉｓ
ｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏＢｉｅ）Ｊ　７２２−７２９頁
（１９７８年）ゲオルグ・ティーメ・７工ルラーク社発
行）。薬理学的有効成分の経鼻的全身性投与は他の投り
、経路に比べ顕著な利点を有する。たとえば、該有効成
分は鼻粘膜を通って吸収されたのち、直接血７を中に入
るので、・血液中で直ちに生理学的効果を発揮し、治療
的俸＄：をもたらす。経鼻的投与に適した渦状または粒
径の液体または粉末スプレー状態において該有効成分の
正確な用量を与える、使用：こ便利な点鼻用エヤロゾル
アプリケー′ターも市販されている。しかしなが１薬理
学的有効成分の全身的投与を経鼻的に行うことは今なお
例外的である。

イギリス特許第１５９２５６３号明細書は成る種のニル
ゴツト環状ペプタイドアルカロイドが経鼻的に有利に投
与されることを開示している。ジヒドロエルゴタミンは
、特に粉末または液体の状態において経鼻用医薬組成物
として適当なスプレー状態で投与出来ることも開示され
ている。そこに開示されている代表的な経鼻用医薬組成
物はｍ１当りジヒドロエルゴタミンメシレ〜）４ｍｇ、
エタノール５０ｍｇおよびグリセリン１５０岡を含有す
る水溶液であって、この組成物を以下１参考液（Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｅｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）Ｊと呼ぶ。

経鼻用に処方された医薬組成物は伝流な臨床的用途にお
いて不満足な場合が少くない。たとえばそのような組成
物は長期゛にわたる安定性に乏しく、患者によく受は入
れられないことがある。好ましくない非受容性の重要な
原因は組成物の構成分、恐らく有効成分が線毛機能を低
下させることによるものであろう。

空気通路の線毛は顕微鏡で観察すると長さ約７μ、ｉ７
＋径約１〜３μの毛髪様構造を有している。

これらの線毛は鼻あるいは気管中において粘膜表面層の
上に存在する。線毛は３７°Ｃにおいて毎分約３００〜
９００サイクルの脈動を伴った波状運動を行い、粘液を
塵埃粉末やその他の外的物質と共に鼻孔に連絡する後鼻
孔の通路方向へ送り出す。

粒子および外的物質はこのようにして喚下されるか、ク
シャミにより外部へ放出される。粘液層は成る種の動物
においては毎分約２〜１０開の速度で移動する。アメリ
カン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・ディシーズ
（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗｏｒ　Ｒ（ｌｒ、ｐ
ｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ）、　１０６巻４３８
頁（１５３７７年）に報告された７ングーセンらの研究
によれば、一群の人間において平均的粘液移動速度は毎
５ｋ　４　、８　ｍｍであることが見出されている。こ
れには個人差があり、毎分（）〜２３．６ｍｍの間でバ
ラツキを見せている。このようなことがら線毛機能を低
下させる物質は身体の主要な保護的機能の一つと抵触す
ることが理解出来るであろう。経鼻的に投与された有効
成分が線毛機能を抑制する程度は動物の線毛気管を使用
するたとえばイン・ビトロの標準テストによって観察さ
れ得る。再現性のある鋭敏なテストの代表例として次の
ものを挙げることカー出来る。モルモットまたはウサギ
を屠殺してか呟直ちに気管または鼻中隔を採取する。こ
れを２３℃において生理学的にバランスのとれた血清（
グルベツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ））に浸し、環状の切片
たとえば３個の気管輪をとり、線毛上皮をけずり落す。

一つの特定の点における線毛の脈動なエル・シェバンス
らの原理（アクタ・オトラリンク（Ａｅｔａ　Ｏｔｏｌ
ａｒｙｎｇ）、７０巻１６−２８頁（１９７０年））に
従ってミクロホト・オスシログラフィー技術により測定
する。この測定法によって線毛を観察し、５００倍に拡
大する。脈動の変化は線毛機能の変化を示す。

成る種の薬理学的有効成分、特にジヒドロエルゴタミン
は線毛機能を低下せしめる。すなわち、「参考液」また
はｍｌ　当９ジヒドロエルゴタミンメシレー）４ｍｇを
含む水溶液約０．１〜０．３ｍｌを投与すると、投与後
２分間以内に線毛脈動が非可逆的に低ドする。

本発明者らは線毛機能を」二昇せしめ得る非毒性剤、た
とえば上記のテストにおいて線毛の脈動を」−碧せしめ
得るキサンチンのような薬剤が、医薬組成物における他
の構成分の線毛機能低下効果を少くとも部分的に妨害す
るために用いられることが出来、その結果臨床的使用に
充分耐え得る経鼻用医薬組成物を提供する事実を見出し
た。

従って、本発明は薬理学的有効成分および必要に応し池
の成分を含有し、該有効成分または池の成分が副作用と
して線毛機能を低下せしめ得るものであり、これに加え
線毛機能を上昇せしめ得る非毒性剤を含有して成る経鼻
用医薬組成物を提供するものである。　　　ｌ“ また、本発明は線毛Ｓａｔを低下せしめ得る薬理１１：
： 学的有効成分と線毛機能をＥ昇せしめ得る非毒性剤との
経鼻的同時投与を提供するものである。なおまた、本発
明は線毛機能を上昇せしめ檜γる非毒性剤と共に鼻粘膜
などに投与することを特徴とする線毛機能を低下せしめ
得る薬理学的有効成分を経鼻的に投与する方法を提供す
るものである。更にまた、本発明はノヒドロエルゴタミ
ンと線毛機能を上昇せしめ得る非毒性剤とを含む経鼻用
医薬組成物を提供するものである。このような経鼻用医
薬組成物は液体または粉末の状態にあることが好ましい
。

線毛機能を上昇せしめ得る薬剤はイン・ビＦ口・テスト
たとえば上記のテストによって決定することが出来、投
与後２０分間で２０％もしくはそれ以上の繊毛機能の上
昇を示すものが適当である。

かかる薬剤の選択はそれが薬理学的に受容し得るもので
ある限り特に限定！れない。組成物中における線毛機能
を上昇せしめ得る薬剤の量は線毛機能を低下せしめ得る
他の―、構成分鼠、該薬剤の溶、：１ 解性、該構成分の線毛機能１を上昇せしめ得る程度１′
。

などに依存する。組成物中における線毛機能を上昇せし
め得る薬剤の好ましい量は常套の実験たとえば上記した
イン・ビトロ・テストによって決定することが出来る。

キサンチン類は、たとえば薬理学的有効成分によって惹
起された線毛機能の低下に対し拮抗的に働く。本発明者
らはこのようなキサンチン類が経鼻的投与に充分耐え得
るものであることを見出した。また、このようなキサン
チン類を含む経鼻用医薬組成物は受容し得る浸透度とｐ
Ｈにおいて分解、沈殿、変色等に耐え得る液体溶液とし
て構成され、かつ容易に滅菌され得ることも見出された
。

他の面において、本発明はキサンチン類と線毛機能を低
下せしめ得る薬理学的有効成分とを経鼻的にかつ同時的
に投与することを提供するものである。さらにまた池の
面において、本発明は肴サンチン類と共に投与すること
を特徴とする線毛機能を低下せしめ得る薬理学的有効成
分とキサンチン類とを経鼻的にかつ全身的に投与する方
法を提供するものである。さらにまた、他の局面におい
て、本発明は線毛機能を低下せしめ得る薬理学的有効成
分とキサンチンとを含む経鼻的医薬組成物を提供するも
のである。

薬理学的有効成分は、たとえば鼻粘膜を通って全身的に
吸収され、体内の循環系に入り得るものであってよい。

もちろん、かかる有効成分は非毒性のものでなければは
らない。本発明は特に上記したイン・ビトロ・テストに
おいて顕著に線毛機能を抑制するもの、たとえば投与後
２０分間で線毛の脈動を５０％もしくはそれ以上低下せ
しめ得る有効成分の使用に過している。上記しすこよい
二、薬理学的有効成分は好ましくはイギリス特許第１５
９２５６３号に示された式ｒｌＪのエルゴ７）環状ペビ
チドアルカロイドであり、特にジヒドロエルゴタミンが
好ましい。

該有効成分は遊離塩基の形で投与されてもよく、また薬
理学的に許容し得る酸付可塩たとえばメシレートの形で
投与されてもよい。一般にこのような塩は遊離塩基自体
と同程度の活性を示す。たとえばジヒドロエルゴタミン
はメシレートの形で投与されてよい。

薬理学的有効成分によって発揮される治療効果について
は特に制限はない、経鼻的に投与したのち、該有効成分
の血中濃度が急激に上昇する事実に鑑み、本発明の経鼻
用医薬組成物は直立性血圧降士症や偏頭痛の如（特に迅
速な処置を必要と蚤。

れる条件下で投薬されるような薬剤の投与に適している
。

投ｒ３−される薬理学的有効成分の用量は当然のことな
がら、その種類によって異なる。一般に満足すべき投与
量は該有効成分の治療的有効量を注射することによって
得られうるのと同程度の生理学的効果または治療効果が
達成される。しばしば経鼻釣設１５．は経口的に与えら
れる投与量よりも少鼠で同時の効果を達成することが出
来、たとえば経鼻的投与量は経口投与量の０．５〜０．
０１倍であくでよい。たとえばジヒドロエルゴタミンＩ
Ｂを経Ｓ的に投与すると、これを経口的に１０ｍＢ投与
したのと同程度の効果（バイオアベイラビリティ−試験
または手の琴、脈の血管収縮試験による）が得られる。

ジヒドロエルゴタミンに対して経鼻的に好ましい投与量
は０．２５〜５Ｂの範囲である。

当然のことながら有効成分の用量は副作用方ｆ認められ
る程大なるものであってはならないし、また１１１作用
が生ずる程の多い頻度で投与されるものであってもなら
ない。

キサンチン類における種類の選択について特に制限はな
い。いかなるキサンチン類でもよいが、たと乏ば式： ％式％ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１はそれぞれ水素またはＣ
，−Ｃ，、アルキルである。１ で示されるものが使用され得る。

このキサンチン類は一般に公知である。適当なえサンチ
ン類の例左してはテオフィリンがあり、特に好ましいも
のとしてカフェインが挙げられる。

−回の用量で投門されるべきキサンチン類もしくはその
他の線毛機能を上昇せしめ得る薬剤の正確な量は組成物
中に存在する線毛機能を低ｆせしめ１：する薬理学的有
効成分または他の構成分の効力に依存する。有効成分と
キサンチン類もしくは池の＠、＠ＩｆＩ＆能を上昇せし
め得る薬剤との比は広範囲内で変化し、常套の実験法に
よって決定され得る。

適当な割合は約０．０１：１〜］Ｏ：１である。キサン
チン類もしくはその他の線毛機能を」二昇せしめ得る薬
剤は曲記したイン・ビトロの線毛機能テストにおいて投
与後２０分間以内に線毛機能を」二昇せしめて（未処理
の線毛の）基礎的な値の５０〜１（’１１）％以内にす
ることの出来る最少量を使用するのが好ましい。満足な
結果は一回用量当すキサンチン類を１〜５＋ｏＨ投与す
ることによって得られる。

経鼻用医薬組成物はリットル当りたとえばジヒドロエル
ゴタミンを４ｇ含む液体中においてキサンチン類を約０
．２〜２％（重量）、好ましくは０゜５−２％含むのが
望ましい。

経鼻的スプレーは線毛粘膜に対し等張的であるかもしく
は僅かに高張な状態で投与するのが望ましい。便宜的に
はスプレーを与える液体の浸透圧がリットル当り約２０
０〜６００輸Ｏｓｍ、特に２８０〜３６０ｍ０５ｍであ
ってよい。望ましい浸透圧は常会の非毒性等張剤を加え
ることによって得られうる。たとえば食塩が用いられて
よい。好ましくは非毒性の糖、特にグルツースが用いら
れてよい。

存在すべｂ＃毒性等張剤の量は個々の等張剤の浸透ノＪ
ならびに組成物中に存在する他の成分の浸透圧に依存す
る。キサンチン類もしくはその池の線毛機能を上昇せし
め得る薬剤と等張剤の重量比はたとえば約１：０．０５
〜１：１０である。

糖については一回用量当り約１０〜５ｏｌＩＩｇが典型
的な使用量である。線毛機能を上昇せしめ得る薬剤と糖
の重量比はたとえば約１：１〜１’ニー１０であってよ
い。これは液体組成物において約１〜１０％、たとえば
２．５〜５％に相当する。食塩について云えば、繊毛機
能を上昇せしめ得る薬剤と食塩の適当な重量比は、たと
えば約１：０．Ｓ〜１：１である。液体組成物の場合好
ましい濃度は約０．５〜１．２％である。

本発明の経鼻用医薬組成物は液体の形態にありてもよい
。この場合水のような溶媒が使用され得る。これ（こ加
えてプロピレングライコールのような強；８媒が存在し
てもよく、その濃度は１０％以下、たとえば０．１〜１
０％が普通である。該組成物は好ましくは水溶液の形態
をとる。また、懸濁液あるいは水中油型の乳剤の形態で
あってもより１い 必要な場合には、本発明の経鼻用医薬組成物は粉末の形
態をとってもよい。好ましくは該粉末は粘膜に接触した
とき、迅速に溶解するように処方されている。該粉末は
便宜的には無定形であり、結晶が存在する場合には極め
て小さな粒径であるべきである。必要に応じ、経鼻用医
薬組成物に用いられ得る他の助剤が使用されてよい。存
在し得る池の助剤の選択は傘定性、受容性その他種々の
ファクターによって決定される。若干の助剤の影１ト 響については文献たとえばファン・ド・トンクら１フア
ーストやユアロピ７ン・コンブレス拳パイオフアーマシ
イ・アンド・７アルマフカイ譚テツクス（Ｆｉｒｓｔ　
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　Ｂｉｏｐｈａｒ
ｍａｃｙａｎｄ　ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅＬｉｃｓ）
　１９８１年４月１〜３日４０６〜４１３頁］に記載が
ある。たとえジメタ重硫酸ナトリウムまたはメチルパラ
ヒドロキシ安息香酸のような抗酸化剤または保存剤、好
ましくはベンゾアルフニウムクロライド、セチルピリジ
ニウムクロライド、フェノドデシニウムクロライド、安
息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン
酸ナトリウムなどあるいは炭酸ガスや窒素ガスのような
保護性ガスが存在してもよ（１゜ 抗酸化剤または保存剤と線毛機能を上昇せしめ得る薬剤
の重量比はなるべく低く保持されるのが好ましく、たと
えば０．２：１〜０．０２：１が望ましい、液体中の抗
酸化剤または保存剤の濃度はたとえば０．００１〜θ′
２％である。必要ならばソ：・ ルビタンモノオレエエ゛トのような界面活性剤を使用し
てもよい。当然の三となから、医薬的助剤の使用量はな
るべく少量にするのが好ましく、液体網形をとる場合、
キサンチン類もしくは他の線毛機能を１−昇せしめ得る
薬剤の約５％以下が望ましｔｌ。

経鼻用医薬組成物が固体の形態の場合には、不活性担木
が使用されてよく、その鼠はたとえば組成物の’：）１
．５〜８５％程度であってよい。もちろんｆ；活性担体
を使用しなくてもよい。

本発明の経鼻用医薬組成物の最終の９Ｈは、ジヒドロエ
ルゴタミンの場合、好ましくは約３．５〜９、特に３．
５〜４．５である。望ましい９）１は緩衝系、たとえば
酢酸／酢酸ナトリウム、ＣＯ２／トＩＣＯ，−またはＨ
ＰＯ，／Ｈ，ＰＯいＰＢＳなどの存在によって達成され
てよい。

本発明の経鼻用医薬組成物は常套の方法によって調剤さ
れてよく、たとえば構成分を混合して水溶液とし、必要
に応じてこの溶液をろ過するがおよび／または常套の条
件下たとえば加熱下に殺菌することによって調製出来る
。粉末状態の医薬組成物が望まれる場合には好ましくは
該医薬組成物の冷ＪＪＩ溶液を減圧下に置（ことによっ
て凍結乾燥物を製造する。

本発明の経鼻用医薬組成物は常套の方法に従って該組成
物のスプレーを製造出来るように構成された経鼻用スプ
レーアプリケーターに充填して使用する。空気、窒素、
７レオンのような炭化水素などの圧縮ガスもしくは超音
波手段がスプレーを提供するために使用されてよい。ア
プリケーターは本発明経鼻用医薬組成物の単位用量の充
分量を含む７ンプル、カプセルなどを収納できるよう：
こ構成されてよい。また、アンプルは経鼻用医薬組成物
の数滴を投与出来るように充分な容積たとえば０．５〜
１０ｍ１であってよい。多くの適当な経鼻用スプレーア
プリケーターが既に知られている。

たとえばエアロゾル・サービス・アー・デーから市販さ
れているミクロ・コンパツクやバロアス・ニス・ニーか
ら市販されているアプリケーターなとがあり、共に液体
スプレーを提供するのに使用され得る。７ンプルは経鼻
用スプレーアプリケーターに挿入する前に破壊されてよ
い。本発明経鼻用医薬組成物が液体である場合には、−
回用量において使用されるべき組成物の容積は広範囲内
で変化し得る。適当な容積は０．１〜０．２ｍｌである
。

スプレーの粒径は好ましくは８００μ以上、たとえば約
８００〜１０００μの範囲にある。本発明の経鼻用医薬
組成物が固体であるときは一回用ｌで投トｉさるべき組
成物の容積ならびに粒径は広い範囲内において変化して
もよい。好ましくは該容積は約０，１ｍｌであって、粒
径は約８００〜１００（）μの範囲にある。

好ましい有効成分、たとえばジヒドロエルゴタミンの場
合、キサンチン類または線毛機能を低下せしめ得る池の
薬剤と該有効成分との割合は便宜上約１　：０．１〜１
：１である。好ましくは該医薬組成物はえサンチン類ま
たは線毛機能を上昇せしめ得る他の薬剤の約０．２〜２
％、たとえば０．５〜２％を含有する溶液の形に調製さ
れてよい。便宜的１こはグルコースが存在する。

□ 本発明の特に好ましい経鼻用医薬組成物はジヒドロエル
ゴタミンメシレー）０．４％、クルコース５％およびカ
フェイン１％を含む水溶液である。

この組成物を以下「組成物Ａ」と云う。

本発明の経鼻用医薬組成物中におけるカフェインの粘膜
線毛効果はイン・ビトロないしイン・ビポの標準試験に
より決定されてよい。最も適切なイン・ビトｂ・テスト
の−っは既に上記した。池のテスト方法としてはたとえ
ばギレルム、イル・７アル？　：ｌ（１ｌ　Ｆ　ａｒｍ
ａｃｏ）　１巻１〜１８頁（１９７２年）に記載された
方法がある。線毛および粘液を含むヒツジまたはウサギ
の気管の一片を３５°Ｃに温度をｌ！ｌｆｆ１ｉした平
板上に伸長せしめ、経鼻用医薬組成物を超音波エアロゾ
ルによってこの気管にスプレーする。このエアロゾルは
５分間にわたり毎分空気！当り１論１の溶液を噴霧出来
るものであった。スプレーノズルの直径は２〜４μであ
る。

線毛の脈動はギレルムら、フイジオロノ−（Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、）５７巻７２５頁（１９６５年）の原理に基き７
オトオスシログラフ法によって測定される。このテスト
において本発明の組成物Ａは線毛機能に対し極めて僅か
な効果を示したに止まった。

上記したシエバンスの方法により測定した結果の例は次
のとおりである。

さらに、イン・ビトロ・テストにおいてヒツジから得ら
れた粘膜気管の切片を横切って移動する速度をターナ−
ら編「７アーマコロジー（Ｐ　ｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇ
ｙ）４２巻１６７−２０２頁（１９７１年）に記載され
たスクリーニング法によりバテイスタの原理に基いて検
討を行った。気管は温度を調節した室内に伸長状態で維
持される。粘膜を横切って一つの粒子が移動する速度を
約０．１〜０．２ｍｌの経鼻用医薬組成物がスプレーさ
れた気管の面積を横切る場合について検討した。本発明
の組成物Ａで得られて結゛果の一例を次に示す。

は該粒子の速度は僅かに低下するに止まった。

本発明の経鼻用医薬組成物の粘膜線毛性はイン・ビボ・
テストでも観察すること力咄来る。７ングーセンらアメ
リカン・レビュー・オフ゛・レスビレトリーケイシーズ
（Ａｍ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄ　ｉｓ、　）、１１０巻３
０１〜３０５頁（１９７４年）の原理に従い、鼻の排液
を測定した。一つの実験においてサッカリン粒子（直径
０．４〜０．６ａ＋ｍ）を健康なボランティアの鼻粘膜
の上に置いた。すなわち鼻孔が最も透過性に富む上鼻道
の前方にある中甲介の領域に置いた。試験者が甘い感覚
を感するまでの時間を粘膜線毛移動時間として記録する
。経鼻用医薬組成物約０．１３ｍ１を鼻の中に噴霧する
。サッカリン粒子を３分後に鼻の中へ置く。５分後から
３０秒毎に試験者に対し甘い感覚を経験したが否１１１ かを質問する。１．２・Δの試験者について得られた平
均値を次に示す。

ＡＬ：　　ｌ）　　食塩９％水溶液：　２）スプレーし
てからけさを経験するまでの時間。

組成物Ａは移動時間が僅かに減少したが顕著ではない。

一般にこの組成物は充分に受容され得るもので・あった
。鼻粘膜に僅がな一過性の刺激的感覚はプラシーボの場
合、１２人の内１人の試験者について、組成物Ａの場合
１２人の内２人の試験者について観察された。他の予備
的試験者においては参考液が使用された。結果は次のと
おりであった。

計：　１）食塩９％水溶液；　２）スプレーしてからけ
さを経験するまでの時間。

移行時間における好ましくない４０〜４５％の二昇が観
察された。１０人の試験者のうち４人について刺激が認
められた。また、１０人の試験者のうち３人について血
管運動の不順（たどんば鼻ろう、閉鎖）が認められた。

さらに本発明経鼻用医薬組成物が治療効果を奏するに充
分な量において鼻粘膜に投手されたときでさえ吸収され
るキサンチン類の量は少くてよい。

たとえば二重盲臨床試験において、組成物Ａの経鼻的ス
プレーを１０人の健康なボランティアに対して行った。

２．６岡のカフェインに等しい量が投与された。予備試
験において血中に検出されたカフェインの量は次のとお
りであった。

人体中に検出されたカフェインの量は一杯のコーヒー（
たとえば５０〜１００闘のカフェインを含む）を飲んだ
ときに比べてそれよりも１０〜２０倍少かった。

本発明にかかる組成物の効力は常套の臨床試験により決
定されてよい。たとえば組成物Ａを使用した臨床試験を
偏頭痛をもった患者について行った。

この試験は二重肖交差法により９人の患者について組成
物へとプラシーボを用いて行った。各患者について組成
物Ａまたはブラシーポを１ケ月にわたって投Ｉｉシた。

組成物への形態でシヒドロエルコタミン（１、５ｍＢを
投与し得るかまたはブラシーボ洛液の同容積を投与し得
るように作られたスプレーアプリケーターを使用した。

偏頗通が始まったとき各患者に対して鼻孔から一定量を
投与した。

偏頭痛が起ったときにはさらに３０毎に投与を行い、２
４時間以内に最大４回量を投与した。組成物へで処理さ
れた９人の患者のうち、７人が偏頭痛に灯し好ましい効
果を奏した。プラシーボを投□ Ｉｊシた患者の場合には、ただ１人について若干の好ま
しい効果が認められた。この実験において得られた池の
データを総合すると次のとおりである。

これらの結果は偏頭痛発作に対し組成物Ａが顕著に優れ
た結果を示すことを物語る。

全般的考察として、組成物Ａの受容性は８人の患者にお
いて極めて優れており、１人の患者において良好であっ
た。

上記したように経鼻用医薬組成物は安定である。

この安定性は有効成分濃度を決定する標準の強制安定性
試験において測定することが出来る。組成物Ａと参考液
を使用して得られた結果の一例を次表に示す、　　　　
　　・□・ □ 上記の表に示されるように、組成物Ａは全体として参考
液よりも顕著に安定であった。さらに他の試験ｔこおい
て、凍結乾燥物は５０℃にお−）てすら優れた安定性を
有することが認められた。さらに他の安定性試験におい
て組成物Ａまたは参考液１０ｍ１を充填した瓶に取付け
たビスＹン経鼻用スプレーアプリケーターを用いて、充
填後１１．２１．３１．６１および９１日目に０．１３
ｍ１のスプレーな生ぜしめた。スプレー発生後、瓶の中
に空気が吸込まれ、スプレー溶液と置換し、その結果空
気が組成物中の有効成分の分解を引起す可能性がある。

組成物Ａの場合、ジヒドロエルゴタミンの濃度は９１日
後でももとの値の約８９％であった。参考液の場合、６
１日目においてジヒドロエルゴタミンの濃度はもとの値
の８１％となり、９１日目にはもとの値の６６％となっ
た。従って、組成物Ａの安定性は参考液のそれよりも顕
著に優れていると云うことが出来る。

なお、本明細書の記載において、全ての％と重量比は重
量によるものである。ただし、液体に関する％のときは
液体容積に対する重量の値を示す。

次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものである
。

害叛ｆ牡 １、組成 構成分　　　　　　１ｍｌ当り　１０ｍ１当りノヒドロ
エルゴタ　　０．００４ｇ　　　　４０ｇミンメシレー
ト カフェイン　　　　　０．０１０ｇ　　　１００ｇグル
コニス　　　　　０．０’５０ｇ　　　５００ｇ水を加
えて　　　　１箱１　　　１０！とする ２、組成物の調製 水９　Ｑを炭酸ガスで飽和させ、カフェイン１００ｇを
これに溶がし之゛次いでノヒドロエルゴタミンメシレー
）　４０ｇを溶かす。攪拌しながらこれ１１１：。

にクルツース５００ｇを加えて溶解させ、この間炭酸が
人による飽和を続ける。水を加えて１ＯＮとし、この混
合物を炭酸ガスの存在下フイ′ルタ−３、アンプルに対
する充填 炭酸ガス気流下、アンプルに最大１ｍｌの溶液を充填し
、オートクレーブ中１２１℃で５分間滅菌する。ｐＨは
通常２２℃において４，３８から４．４６である。

４、使用法 アンプルを開け、常套の経鼻用ディスペンサーに挿入す
る。このディスペンサーは各用量においてジヒドロエル
ゴタ、ミン０．Ｓｍｇを含む溶ｉ０．１３ｍ１をスプレ
ーすることが出来る。たとえば偏頭痛の予防あるいは処
置のためには、これを１日当り経鼻的に２〜４回投与す
ればよい。

特許出願人　サンド・アクチェンデゼルシャフト代理人
　弁理士青白　葆　　　外１名 ゛・１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬理学的有効成分および必要に応じ他の成分を含有
   し、該有効成分または池の成分が副作用として線毛機能
   を低下せしめ得るものであり、これに加え線毛機能を上
   昇せしめ得る非毒性剤を含有して成る経鼻用医薬組成物
   。 ２、該有効成分が線毛機能を低下せしめ得るものである
   前記第１項に記載の組成物。 コ（、該有効成分が全身的に作用するものである前記第
   １項または第２項に記載の組成物。 ４、該有効成分がシヒドロエルゴタミンであり、非毒性
   剤が線毛機能を上昇せしめ得るものである前記第１項に
   記載の組成物。 ５、：）ヒドロエルゴタミンがメシレートとして存在す
   る前記第４項に記載の組成物。 ６、該有効成分と非毒性剤の重量比が０．１：１〜１０
   ：１である前記第１項〜第５項のいずれかに記載の組成
   物。 ７、非毒性剤がキサンチンである前記第１項〜第６項の
   いずれかに記載の組成物。 ８、キサンチンが式： ［式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１はそれぞれ水素またはＣ
   ，−Ｃ，ｏアルキルである。１ で示されるものである前記第７項に記載の組成物。 ９、キサンチンがテオフィリンである前記１ＩＳ８項に
   記載の組成物。 １０、キサンチンがカフェインである前記第８項に記載
   の組成−物。 比非毒性等張剤を含有する前記第１項〜第１０項のいず
   れかに記載の組成物。 １２、非毒性剤と等張剤の重量比が１　：０．０５〜１
   ：１０であるｉｉ′ｉ７記第１１項第１１項組成物。 １ニジ、等張剤が糖である前記第１１項または第１２項
   に記載の組成物。 １４、糖がグルコースである前記第１３項に記載の組成
   物。 １５゜非毒性剤とグルコースの重量比が１：１〜１：１
   ０である前記第１４項に記載の組成物。 １６、ノヒドロエルゴタミンメシレーシとカフェインを
   重量比１：０．１〜１：１の割合で含有し、かつグルコ
   ースを含有するｉｉｊ記第１項に記載の組成物。 １７、粉末の形態にある前記第１項〜第１６項のいずれ
   か１こ記載の組成物。 １Ｓ、粉末の平均粒子径が８００〜１０００ミクロンて
   ゛ある前記第１７項に記載の組成物。 １９、１１位投与形態にある前記第１項〜第１８項のい
   ずれかに記載の組成物。 ２０、経鼻用スプレ＋７ブリケーターに収納され１ ている前記ｖＪ１項〜第１９項のいずれかに記載の組成
   物。 ２１、液体の形態にある前記第１項〜第１℃項のいずれ
   かに記載の組成物。 ２２、溶液の形態にある前記第２１項に記載の組成物。 ２３、浸透圧が２８０〜３６０　ｍｏ　５ｉ１１／　（
   ！である前記＠２１項まｔこは第２２項に記載の組成物
   。 ２４、炭酸ガスで飽和された単位投与形態にある前記第
   ２１項〜第２３項のいずれかに記載の組成物。 ２５、経鼻用スプレーアプリケータ−ｌ：収納されてい
   る前記第２１項〜第２４項のν１ずれかに記載の組成物
   。 ２６、スプレーアプリケーターが直径８００〜１０００
   ミクロンの滴状スプレーを生成せしめるように作られて
   いる前記第２５項に記載の組成物。 ２７、該有効成分を゛鼻粘膜に対しスプレーすることに
   よって投与する前記第１項〜第２６項のり・ず、、１ｌ
   ｌｌ：、 れかに記載の組成物。。 ２８、ジヒドロエルゴタミンを線毛機能を上昇せしめ得
   る非毒性剤と共に経鼻的に投与するための前記＄１項〜
   第２６項のいずれかに記載の組成物。 ２９、ジヒＹロエルゴタミンを線毛機能を上昇せしめ得
   る非毒性剤と共に経鼻的ｌ二投与して低血圧もしくは偏
   頭痛を処置するための前記第１項〜第２６項のいずれか
   に記載の組成物。 ３０、ジヒドロエルゴタミンがメシレートとして存在す
   る前記第２８項または第２９項に記載の組成物。 ３１、線毛機能を上昇せしめ得る非毒性剤がキサンチン
   である前記第２８項〜第３０項のいずれかに記載の組成
   物。 ３３、キサンチンが式： １式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１はそれぞれ水素またはＣ
   ，−Ｃ，ｏアルキルである。１ で示されるものである前記第３１項に記載の組成物。 ３３、キサンチンがテオフィリンである前記第３２項に
   記載の組成物。 ３４、′ｋＣサンチンがカフェインであるｉｉ′ｉｊ記
   第３２項第３２項組成物。 ３５、キサンチンの用量が１回当り２〜２０ｍＢである
   前記第３２項〜第３４項のいずれかに記載の組成物。 ３６、液状スプレーの形態で投与する前記第２８項〜第
   ３５項のいずれかに記載の、組成物。 ３７、液体の浸透圧が２８０〜３６０　ｍｏｓｍ／　（
   ：である前記ｔｌＳ３６項に記載の組成物。 ３８、粉末スプレーの形態で投与する前記第２８項〜第
   ３５項のいずれかに記載の組成物。 ３９、非毒性等張剤を同時に投与する前記第２８項〜第
   ３８項のいずれかに記載の組成物。 ４０、等張剤が糖ぞある前記第３９項に記載の組成物。 ４１、糖がグルコースである前記第４（）項に記載の組
   成物。 ４２、糖の用量が１回当り約１０〜１００ｍ８である１
   １１記第４１項に記載の組成物。 ４３．ジヒドロエルゴタミンの用量が１回当り０゜５〜
   ５ＩＩ１ｇである前記第２８〜第４２項のいずれかに記
   載の組成物。