JPH0253733A - カルシトニン経鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルシトニンを鼻内投与するためのカルシトニ
ン経鼻剤に関する。

［従来の技術およびその問題点］ カルシトニンは３２イ固のアミノ酸からなるポリペプチ
ドホルモンであり、高カルシウム血症や代謝性骨疾患な
どに対する治療薬として用いられている。

従来、カルシトニンの投与は、注射により行なわれてい
たが、注射による投与は、（イ）患者に与える苦痛が太
き、い、（ロ）経費がかさむ、（ハ）医師による処置と
患者の通院が必要である等の欠点があった。

そこでカルシトニンを経鼻ルートで投与することが試み
られており、例えば特開昭５９−１３０８２０号公報に
は、分子量が大きいため、それ自体は経鼻吸収されにく
いカルシトニンの経鼻吸収性を向上させるために、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテルのようなエーテル型界
面活性剤を吸収促進剤として含有させたカルシトニン経
鼻剤が開示されている。

しかしながら、このエーテル型界面活性剤は、鼻粘膜を
破壊するので、実用に供するには問題があった。

上記エーテル型界面活性剤を吸収促進剤として用いた場
合に認められる上述の問題点を解消するために、例えば
特開昭６１−１１８３２５号公報には、カルシトニンに
吸収促進剤としてアミノ酸を添加したカルシトニン経鼻
剤が、そして特開昭６１−２６７５２８号公報には、カ
ルシトニンに吸収促進剤としてベンジルアルコールやサ
リチル酸を添加したカルシトニン経鼻剤がそれぞれ提案
されている。

しかしながら、これらの特許公報に記載されたカルシト
ニン経鼻剤においては、アミノ酸又はベンジルアルコー
ルやサリチル酸がｍに吸収促進剤として働くのみであり
、カルシトニンの経鼻吸収性は向上するが、経鼻剤中の
カルシトニンの安定性の向上には寄与せず、カルシトニ
ンの安定性を向上させるためには、経鼻剤中に別途安定
化剤を添加しなければならないという欠点があった。

従って本発明の目的は、カルシトニンの経鼻吸収性と安
定性とを同時に向上させる添加剤を見い出し、この添加
剤をカルシトニンに配合することにより、ずぐれたカル
シトニンの経鼻吸収性と安定性を有するカルシトニン経
鼻剤を提供することにある。

［問題点を解決するための手段」 本発明者らは、上述の目的を達成するために種々検討を
重ねた結果、カルシトニンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を添
加して得られた、ｐＨが２．４〜４．５の組成物がカル
シトニンの経鼻吸収性にすぐれているだけでなく、カル
シトニンの安定性にもすぐれていることを見い出し、本
発明を完成した。

従って本発明のカルシトニン経鼻剤は、治療有効量のカ
ルシトニンに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させ、ｐ　
Ｈを２．４〜４．５に調整したことを特徴とする。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明において用いられるカルシトニンは、ブタ、ウシ
、ヒツジ、サケ、ウナギ、ヒト、ラット、エルカトニン
等のカルシトニンが挙げられる。

本発明のカルシトニン経鼻剤は、上述の各種カルシトニ
ンに乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有させたものであるが、
乳酸とともに緩衝剤を構成する乳酸塩としては、乳酸ナ
トリウムを用いるのが特に好ましい。

後述の実験例１及び２において実証するように、カルシ
トニンの経鼻吸収性と安定性とを同時に向上させるため
には、緩衝剤は経鼻剤のｐＨを２゜４〜４．５に維持す
るように用いられるべきであり、そのためには例えば０
．ＩＮ乳酸１０．１Ｍ乳酸ナトリウムの体積比率が２６
／１〜１１５であるＭ徒刑を用いるのが好適である。

本発明のカルシトニン経鼻剤は水性溶液とするのが好ま
しい。カルシトニン含有水性溶液は常法によりカルシト
ニンを乳酸−乳酸塩系緩衝剤とともに水中に溶解するこ
とにより製造される。後述の実験例３において実証する
ように、カルシトニン含有水溶液中の乳酸−乳酸塩系緩
衝剤濃度は０．０５〜０．５Ｍであるのが好ましい。

水性溶液の調製に際して必要に応じ他の添加剤を添加し
てもよい。

他の添加剤としては経鼻剤に通常用いられる殺菌、防腐
剤、増粘剤等を用いることができる。

殺菌、防腐剤は鼻内投与用組成物に通常用いられるもの
でよく、パラオキシ安息香酸エステル。

プロピレングリコール、塩化ベンゼトニウム、ソルビン
酸またはそのナトリウム塩、クロロブタノール、塩化ベ
ンザルコニウム等が例として挙げられる。

増粘剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、デキストラン、アルギン酸金属塩、ショ糖、ゼ
ラチン、メチルセルロース、ヒアルロン酸金属塩等を用
いることができる。

投与形態としては、鼻腔的投与のなめ滴下容器。

スプレー容器または実用エアゾールアプリケータなどを
用いて、滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。

カルシトニンの配合量はカルシトニン経鼻剤が水性溶液
の形態の場合、２０〜６０００ｉｕ／ｍｌの濃度で用い
られ、好ましくは２５０〜２０００　ｉｕ／ｍｌの濃度
であり、投与量は０．０５〜０．２ｍ１Ｚ回が好ましく
、投与回数は１日１〜５回が適当である。

［作用および効果］ 本発明のカルシトニン経鼻剤は、ｐＨを２．４〜４．５
にし得る乳酸−乳酸塩系緩衝剤を含有し、この乳酸−乳
酸塩系緩衝剤は、カルシトニンの経鼻吸収性と安定性と
を同時に向上させる作用を有する。従って本発明のカル
シトニン経鼻剤は、吸収促進剤と安定化剤とを併用する
ことなく、１種の添加剤である乳酸−乳酸塩系緩衝剤の
みを含有するだけで、カルシトニンの経鼻吸収性と安定
性とにすぐれているという顕著な技術的効果を奏する。

以下、実験例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。

火駅剥１ カルシトニンの経鼻吸収性に及ばずｐＨの影響を見るた
めに、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々のｐＨ値に調整
したサケカルシトニン溶液をラット鼻腔内に投与し、血
清中カルシウム濃度低下量の経時変化を観察した。実験
の詳細は以下の通りである。

（１）カルシトニン溶液の調製 ３０ｉｕ／ｍｌとなるようにサケカルシトニンを乳酸−
乳酸ナトリウム系緩衝剤とともに水中に溶解し、さらに
塩化ナトリウムを加えて等張溶液とした。得られたカル
シトニン溶液は、ｐＨ値の異なる６種の溶液であり、そ
れぞれ２．５゜３．５，４．０，４．５及び５．０のｐ
Ｈ値を有していた。

またｐＨ値が２．３のカルシトニン溶液は０゜１Ｎ乳酸
水溶液を用いて調製された。

（２）血清中カルシウム濃度の測定 平井らの方法（Ｊ、ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６９　１４１
１．１９８０年）に準じて行なった。すなわち１群３〜
５匹のラット１匹当り］、、５ｉｕのカルシトニンが投
与されるように、上記（１）で得られた７種のカルシト
ニン溶液を各々５０μＩずつ投与し、−定時間毎に採血
し、原子吸光法により血清中カルシウム濃度を測定した
。

（３）結果 カルシトニン溶液投与後、１，２及び４時間口の血清中
カルシウム濃度低下量（■／引）を第１表および第１図
に、そして血清中カルシウム濃度低下量の１，２及び４
時間口の累積値（ｍｇ−ｈｒ／ｄ１）を第１表および第
２図に示す。

第１表および第１〜２図より、サケカルシトニン溶液の
ｐＨ値が５．０の時、血清中のカルシウム濃度の有意な
低下はみられないのに対し、ｐＨ値が４．５以下の時、
血清中のカルシウム濃度の有意な低下が認められること
が明らかである。この点を更に詳説すると、血清中のカ
ルシウム濃度の低下はカルシトニン溶液のｐＨ値が５か
ら４，５に低下すると著しくなり、さらにｐＨ値が４．
５から４．０、更に３．５に低下するにつれて、その度
合が高まり、ｐＨ値が３．０の時に最も著しい低下が認
められた。またｐＨ値が２．５および２．３の時にもｐ
Ｈ値が３．０の場合よりも劣るが、血清中のカルシウム
濃度の著しい低下が認められた。

したがってカルシトニンの経鼻吸収性を確保するために
は、カルシトニン溶液のｐＨ値を４゜５以下にすべきで
ある。

実験例ス カルシトニンの安定性に及ぼすｐＨの影響を見るために
、乳酸−乳酸塩系緩衝剤により種々、のｐＨ値に調整し
たサケカルシトニン溶液を放置し、カルシトニンの残存
率の経時変化を測定した。

実験の詳細は以丁の通りである。

（１）カルシトニン溶液の調製 ５０又は１００ｉｕ／ｍｌとなるようにサケカルシトニ
ンを乳酸−乳酸ナトリウム系Ｍ衝剤とともに水中に溶解
し、さらに必要に応じて塩化ナトリウムを加えて等張溶
液とした。得られたカルシトニン溶液は、ｐＨ値の異な
る５種の溶液であり、それぞれ２．５．３．０．４．０
．４゜５及び５．０のｐＨ値を有していた。

またｐＨ値が２．３のカルシトニン溶液は０゜ＩＮ乳酸
水溶液を用いて調製された。

（２）カルシトニンの残存率の測定 得られたｐ）Ｉ値が異なる合計６種のカルシトニン溶液
をそれぞれ１ｍｌずつアンプルに入れ、窒素置換後に溶
封し、６０°Ｃの空気恒温槽中に一定期間（３，７，１
２及び１７日）放置した後、各カルシトニン溶液につい
て高速液体クロマトグラフィーによる分析を行な一つな
。

高速液体クロマトグラフィーの条件は、カラム、　ＹＭ
ＣＡ−３１２（６Ｘ１５０ｍｍ、山村化学社製） 移動相：　ＣＨ３ＣＮ・０．３Ｈリン酸カリウム緩衝液
（ｐＨ２，５）　　（比率３；７）流　量：　１　ｍｌ
／ｍ！ｎ 測定波長：　２１０ｎｍ 外部標＃、：塩酸プロプラノロール であり、塩酸プロプラノロールを外部標準とする外部標
準法により、ピーク面積から残存カルシトニン量を求め
、この残存カルシトニン量からカルシトニン残存率を最
終的に求めた。

（３）結果 カルシトニン溶液を３．７．１２及び１７日間に亘って
放置した後のカルシトニン残存率を第２表及び第３図に
示す。また同一放置期間（３，７又は１２日）のカルシ
トニン溶液にっいてｐＨを変動させた場合のカルシトニ
ン残存率の変化を第４図に示す。

第２表及び第３〜４図より、カルシトニン溶液のｐＨ値
が２．３の時、カルシトニン残存率は低いが、ｐＨ値が
２．５になると、カルシトニン残存率の大幅な向上が認
められ、ｐＨ値が３．０及び４．０の場合もｐＨ値が２
．５の場合とほぼ同様の水準を維持することが明らかで
ある。またカルシトニン残存率は、ｐＨ値が４゜５の時
もかなりの水準を維持するが、ｐＨ値が５．０になると
大幅に低下することが明らかである。

従ってカルシトニンの安定性を確保するには、カルシト
ニン溶液のｐＨ値を２．４〜４．５にすべきである。

以上、実験例１において、カルシトニンの経鼻吸収性を
確保するためには、乳酸−礼酸塩系緩衝剤含有力ルシト
ニン溶液のｐＨ値を４．５以下にすべきことを、そして
実験例２において、カルシトニンの安定性を確保するた
めには、乳酸−礼酸塩系緩衝剤含有力ルシトニン溶液の
ｐＨ値を２．４〜４．５にすべきことをそれぞれ実証し
たが、これらの実験例により、カルシトニン溶液のｐＨ
値を２．４〜４．５にすれば、カルシトニンの経鼻吸収
性と安定性を同時に満足させることができることが明ら
かである。

実験刑ユ カルシトニンの経鼻吸収性に及ぼず乳酸−乳酸塩系緩衝
剤濃度の影響を見るために、種々の乳酸乳酸ナトリウム
系緩衝剤濃度に調整したサケカルシトニン溶液をラット
鼻腔内に投与した後、血清中カルシウム濃度低下量の経
時変化を測定しな。

なお、血清中カルシウム濃度低下量の測定方法は実験例
１の方法と同一であった。

結果は第３表及び第５図に示すように乳酸−乳酸ナトリ
ウム系Ｍ徒刑の濃度が０．０５〜０．５Ｍの時に血清中
カルシウム濃度の著しい低下が認められた。

実験例４ 種々の添加剤を用いてカルシトニン溶液の安定性を調べ
た。用いられた添加剤は、本発明で用いられる乳酸−乳
酸ナトリウム系緩衝剤並びに本発明で用いられない比較
のためのリン酸−リン酸２水素カリウム系Ｍ衝剤及びク
エン酸−クエン酸ナトリウム系緩衝剤、さらには０．９
Ｎ塩化ナトリウム水溶液であった。なお、上記の各種添
加剤を含有するカルシトニン溶液のｐＨ値は全て３．０
と一定にした。

カルシトニンの安定性を評価するための残存カルシトニ
ン量の測定は、実験例２と同様の方法で行なった。

結果は、第６図に示すように、塩化ナトリウム水溶液は
カルシトニンの安定化効果が殆んどなく、またクエン酸
−クエン酸ナトリウム系緩衝剤及びリン酸−リン酸２水
素カリウム系緩衝剤はカルシトニンの安定化効果は認め
られるが、乳酸−乳酸ナトリウム系［１剤よりも効果が
劣り、本発明において乳酸−乳酸塩系緩衝剤を選択した
ことによる技術的意義が明らかとなった。

本発明のカルシトニン経鼻剤の好ましい例を示すと以下
の通りである。

実施例よ りケ力ルシトニン　　　４〜８μｇ（２０〜４０　ｉ　
ｕ　）乳酸−乳酸ナトリウム　９．５■（乳酸６．９■
＋系緩衝剤　　　　　　　乳酸ナトリウム２．６■）塩
　ナトリウム　　　　５．８〜６ 注射用蒸留水を加え全体を１　ｍｌとする。

製造方法の詳細は以下の通りである。

上記に示した量のカルシトニン、乳酸、乳酸ナトリウム
及び塩化ナトリウムを混合し、この混合物に注射用蒸留
水を全体が１　ｍｌとなるように加え溶解した。得られ
た経鼻剤のｐ）−１は３．０であった。

以下実施例１と同様な方法により、カルシトニン経鼻剤
を製造しな。

実施例２ ヒトカルシトニン　１００〜２００μｇ（２０〜４０ｉ
ｕ）注射用蒸留水を加え、全体を１　ｍｌとする。

得られた経鼻剤のｐＨは３．５であった。

実施例ユ サケカルシトニン　　　４〜８μｇ（２０〜４０ｉｕ）
塩化ナトリウム　　　　４〜５■ 塩　ベンゼトニウム　　２ 注射用蒸留水を加え、全体を１　ｍｌとする。

得られた経鼻剤のｐＨは４．５であった。

実施例１ サケカルシトニン　　　４〜８μｇ（２０〜４０＋ｕ）
乳酸−乳酸ナトリウム　９．１■〈乳酸８．７■＋系緩
街剤　　　　　　　乳酸ナトリウム０．４■）メチルセ
ルロース　　　５■ 塩化ナトリウム　　　　５〜６■ 塩　ベンザルコニウム　０．０２■ 注射用蒸留水を加え、全体を１　ｍｌとする。

得られた経鼻剤のｐＨは２．４であった。

上記実施例１〜４のカルシトニン経鼻剤について、前述
の実験例１〜２に示した方法でカルシトニンの経鼻吸収
性及び安定性を試験し、たところ、いずれのカルシトニ
ン経鼻剤も吸収性及び安定性にすぐれていることが確認
された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、種々のｐＨ値を有するカルシトニン溶液投与
後の血清中カルシウム濃度低下量の経時変化を示すグラ
フ、 第２図は、種々のｐＨ値を有するカルシトニン溶液投与
後の血清中カルシウム濃度低下量の累積値を示すグラフ
、 第３図は、種々のＰＨ値を有するカルシトニン溶液中の
カルシトニン残存率の経時変化を示すグラフ、 第４図は、カルシトニン溶液のｐＨを変動させた場合の
カルシトニン残存率の変化を示すグラフ、第５図は、種
々の乳酸−乳酸ナトリウム系緩衝剤濃度を有するカルシ
トニン溶液投与後の血清中カルシウム濃度低下量の経時
変化を示すグラフ、第６図は、種々の添加剤を含有する
カルシトニン溶液中のカルシトニン残存率の経時変化を
示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療有効量のカルシトニンに、乳酸−乳酸塩系緩
   衝剤を含有させ、ｐＨを２．４〜４．５に調整したこと
   を特徴とするカルシトニン経鼻剤。