JPH0253786A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１．３−ベンゾジオキソール誘導体を必須成
分とする肝臓疾患治療剤に関するしのである。

本発明者らは先に、ある種の置換基を有する１３−ベン
ゾジオキソール誘導体が優れた肝臓疾ル治療効果を有す
ることを見い出し、これを特許出願した（公開特許公報
　昭６２−２９５２２、特願昭６２−０１６９１４号）
。本発明は、この肝臓疾患治療剤についての研究を更に
発展させた結果、完成されたものである。

前記式（１）で示される化合物は大部分が既に公知の化
合物である。しかし、今迄のところ本化合物（１）の用
途、とくに医薬としての用途は全く知られていない。本
発明者らは本化合物（１）の薬理作用について鋭意研究
を重ねた結果、後に示すような優れた肝障害抑制作用を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち
、本発明は式（■）： 〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、ＲＩは低
級アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基、Ｒ
３は水素原子、低級アルキル基、又はベンジル基を示す
〕 で示される１、３−ベンゾジオキソール誘導体を必須成
分として含何する肝臓疾患治療剤を提供するものである
。

式（１）で表わされる化合物の内、Ｒ’＝Ｒ３＝Ｈ。

Ｒ’　＝　Ｃ！　Ｈｓであってこれらを含む置換基のベ
ンゼン核上の位置が５位以外の化合物、Ｒ’　＝　Ｒ”
　−ＣＨ，、Ｒ３＝Ｈである化合物、Ｒ’＝ＨＳＲ″−
Ｃ，Ｈ，、Ｒ３−ＣＨ，であってこれらを含む置換基の
ベンゼン核上の位置が５位以外の化合物、およびＲ’＝
Ｈ，Ｒ”＝Ｃ，Ｈ６、Ｒ３＝ベンジルである化合物は新
規化合物である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば公知の方法〔ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｆｌ、）、１８巻、９−１４頁（１
９５３）やジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアティ（Ｊ　、　Ａｍ、　ＣｈｅＩｌｌ、　Ｓｏ
ｃ、）、１０３巻、３１７３−３１７７頁（１９８１）
やテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２３巻、９４９−９５２頁（１
９８２））により容易に合成ができ、かつ市販品として
容易に入手することができる原料化合物、即ちアルデヒ
ド基、アルカノイル基、又はハロゲン原子を置換基とし
て有する１、３−ベンゾジオキソール誘導体を出発原料
とし、以下に示す合成経路に従って製造することができ
る。

表　　１ 式中の記号の意味は、ＲＩ　、　ｎ　２　、　Ｒ３は前
記のものと同一であり、Ｘはハロゲン原子を意味する。

式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例を以下の表１に示
し、また、その物性値を表２に示す。

表２　物性値 ０沸点は、ガラスチューブオーブンでの測定値を示す。

０赤外吸収スペクトル（［Ｒ）は、化合物りについては
臭化カリウム錠剤法で、その池の化合物については、液
膜法で測定した。

０核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）は、重クロロ
ポルム中テトラメチルンランを内部漂堕として測定した
。

式（Ｄで表わされる化合物を肝臓疾患治療剤として使用
するには、当該化合物を単独で、又は慣例に従って製薬
的に許容し得る賦形剤、希釈剤、補助剤を用いて散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を調製し、通常の
方法によ−）て経日的に、又は非経口的に適用する。式
（１）の化合物の投与量は、患者の年令、性別、体重、
症状等によって変動するが、経口投与の場合、体重１ｋ
ｇ当たり１日し：０．　ｌ　　〜ｌ　００ｍｇ、好まし
くは１〜１０ｍｇ。

非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日０．０５〜５
０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇの範囲が有利である
。通常、上記１日量を数回に分けて投与するのが好まし
い。なお、症状によっては、この上限の薬用量を超えて
投与する必要の生ずることもあり得るが、式（１）の化
合物のマウスにおける急性毒性値（５０％致死ｍ）は経
口投与で７００　Ｂ／ｋｇ体重以上、腹腔内注射で４０
０　ｍｇ／　ｋｇ体重以上であって、安全性に問題はな
い。

以下に式（Ｉ）で示される化合物の製造例、薬理試験、
毒性試験、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する
。

製歳鯉１ マグネシウム（削状）１．４５ｇ（６０ミリモル）と乾
燥テトラヒドロフラン１０ｍ１２をとり、窒素雰囲気下
、５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール約１ｇを加
えた後、反応が進行し始めたら、残りの５−ブロモ−１
３−ベンゾジオキソール〔全量１２．０ｇ（６０ミリモ
ル）〕を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ（！に溶かした
液を撹拌しながらゆっくりと滴下し、さらに２時間加熱
還流する。冷却後、反応液にアセトン３．４７ｇ（６０
ミリモル）を溶かした乾燥テトラヒドロフランを滴下し
、そのまま３０分間撹拌を続けたのち、さらに撹拌しな
がら１時間加熱還流する。冷却後、反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液１００ｍｆ２に注ぎ、エチルエーテル
３００ｍｆ２で抽出する。エチルエーテル溶液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色油状の２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−２−プロパノール（化合物Ｃ）３．７３
ｇ　（３４，７％収率）を得る。

上記製造例中のプロピオンアルデヒドにかえて、プロピ
オンアルデヒド３．４７ｇ（６０ミリモル）、又は、ピ
ペロナール９．ＯＩｇ（６０ミリモル）を用いることに
より、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１
−プロパツール（化合物Ｂ）３．５６ｇ（３３，１％収
率）及びビス（３，４−メチレンジオキシフェニル）カ
ルビノール（化合物Ｄ）９．３９ｇ（５７，５％収率）
をそれぞれ得る。

製造例２ マグネシウム（削状）０．８１ｇ（３３ミリモル）と乾
燥エチルエーテル４ｍｇをとり、窒素雰囲気下、ヨウ化
エチル５．０ｇ（３２ミリモル）を乾燥エチルエーテル
１６ｍＱに溶かした液を一部加える。反応が進行し始め
たら、残りのヨウ化エチルのエチルエーテル溶液を撹拌
しながらゆっくりと滴下し、さらに３０分間加熱還流す
る。冷却後、反応液に４−ホルミル−１，３−ベンゾジ
オキソール４．８４ｇ（３２ミリモル）を乾燥エチルエ
ーテル１６ｍ（２に溶かした液を撹拌しながら滴下し、
さらに４５分間加熱還流する。

冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液１００−
に注ぎ、エチルエーテル１５０ｍｆ２で抽出する。エチ
ルエーテル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の１−（２
，３−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパツール
（化合物Ａ）３．３９ｇ　（５８，４％収率）を得る。

製造例３ ｌ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１プロパ
ツールｌ　、８０ｇ（１０ミリモル）、水素化ナトリウ
ム（油性）０．４３８とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０ｍρをとり、室温下撹拌し、５分後にヨウ化メチル
２．１３ｇ（１５ミリモル）を滴下し、さらに２時間撹
拌を続けた後、水３０ｍσを加え、１０％塩酸でコンゴ
レッド酸性とした後、エチルエーテル１５０ａ＋１２で
抽出する。エチルエーテル溶液を水洗、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の１−メ
トキシ１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）プロ
パン（化合物Ｅ）、１．４７ｇ　（７５，７％収率）を
得る。

上記製造例中の１−（２，３−メチレンツオキシフェニ
ル）−１−プロパツールにかえて、１−（３４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−プロパツール１．８０ｇ（
１０ミリモル）を用いることにより、１−メトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパン（化
合物Ｆ）１．２０ｇ　（６１，８％収率）を得る。

また、上記製造例中のヨウ化メチルにかえて、塩化ベン
ジル１．９０ｇ（１５ミリモル）を用いることにより、
！−ベンジルオキシー１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）プロパン（化合物Ｇ）１．４２ｇ（５２，１
％収率）を得る。

薬理試験 肝臓疾患治療剤としての効力判定は、通常、被験物質お
よび肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害抑
制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物質
としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミド
、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に於
ては、ヒトのウィルス性肝炎に極めて類似した病理組織
像を示すことが知られているＤ−ガラクトサミンを用い
た。

また、被験物質の肝障害抑制作用は、肝細胞の壊死を反
映して上昇する血清中のグルタミック・オキザロアセチ
ックトランスアミナーゼ（ＧＯＴ）活性を指標として検
索した。Ｄ−ガラクトサミンによって肝障害を起こした
場合、肝細胞の壊死にともなって細胞成分の逸脱が起こ
り、血清中のＧ。

Ｔ活性が顕著に上昇するので、Ｄ−ガラクトサミンによ
る肝障害のレベル並びに被験物質によるその障害の抑制
作用を知るには、血清中のＧＯＴ活性を測定するこの方
法が最も適当である。試験に用いた動物はウィスター系
の雄ラットで、１群につき５匹を使用した。４週令、体
重８０〜１００ｇのものを購入し、恒温恒湿（２３±Ｉ
　’Ｃ１５５±５％）の飼育室で固型飼料（ＭＰ、オリ
エンタル酵母工業製）および水を自由に与えて１週間予
備飼育し、その中で生育良好なものを選んで試験に供し
た。試験動物に、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させた
被験物質を、経口投与の場合は１０ｍ＋Ｑ／ｋｇ体重、
また、腹腔内注射の場合は５ｍρ／ｋｇ体重の投与液量
でそれぞれ投与し、その３０分後から塩酸Ｄ−ガラクト
サミンを３００ｍｇ（Ｄ〜ガラクトサミンとして２５０
ｍｇ）　／ｋｇ体重〔生理食塩水溶液（３ｍＱ／　ｋｇ
体重）として〕の割合で３時間毎に４同腹腔内注射した
。次いで、塩酸Ｄ−ガラクトザミン最終投与の３９時間
後に腹大動脈から採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、
　Ｉ　０分）により血清を分離し、そのＧ　Ｏ’ｒ活性
を測定した。なお、試験動物は被験物質の投与１９時間
曲から、塩酸Ｄカラクトサミンの最終投与まで絶食さけ
た。血？ｎ中のＧＯＴ活性ｉｔ　’）　Ｊヒ（Ｌ　１ｐ
ｐｉ）ラノ酵素法〔クリ二カ・キミ力・アクタ（Ｃ１ｉ
ｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、）、２８巻、＝
１３１−４３７頁（１９７０）：］に従って測定した。

結果を表３に示ギ。

表３．肝障害抑制作用 ｐｏ　　経口投与　　１ｐ１！腔内注射以上の薬理試験
から明らかなように、本発明化合物は経口投与の場合は
２００　ｍｇ／　ｋｇ休体、また腹腔内投りの場合はｌ
　００　ｍｇ／　ｋｇ体重の投与量で、Ｄ−ガラクトサ
ミンによる肝細胞壊死の為に生じる顕著な血清ＧＯＴ活
性の上昇を押さえ、明らかな肝障害抑制作用を示した。

準則ス只 試験に用いた動物はＩＣＲ系の雄マウスで、１群につき
８匹を使用した。４週令、体重１８〜２２ｇのらのを購
入し、恒温恒湿（２３部１℃、５５モ５％）の飼育室で
固型飼料（ＭＰ、オリエンタル酵母」−業製）および水
を自由に与えて１週間予備飼育し、その中で成育良好な
ものを選んで試験に供した。試験動物はあらかじめ１６
時間絶食したのち被験物質を経口投与または腹腔内注射
した。被験物質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、
経口投与および腹腔内注射のいづれの場合も、１０ｍ１
２／ｋｇ体重の投与液量で投与した。投与３３６時間後
の死亡率から５０％致死量をファンデルベルデン（Ｖａ
ｎ　ｄｅｒ　Ｗａｅｒｄｅｎ）法［伴義雄：医薬品研究
法、１０１−１０２頁、朝食書店（＋９７０）］により
算出した。結果を表４に示す。

表４．急性毒性値 以上の毒性試験から明らかなように、本発明化合物の急
性毒性値（５０％致死量）は経口投与の場合７００　ｍ
ｇ／　ｋｇ体重以」二、腹腔内注射の場合４００　ｍｇ
／　ｋｇ体重以上で、医薬品としての利用に充分堪え得
るものである。

製剤例！　　散剤 ５重１部の化合物Ｅを９５部のラクトースと均等に混和
し、散剤とする。

製触鯉玄　顆粒剤 ５重量部の化合物Ｅを９３部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とする。

製剤例３　　錠剤 ５重量部の化合物Ｅを９１部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とした後、１部のタルクおよび１部
のステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮成型して錠剤
を得る。

製剤例４　　カプセル ５重量部の化合物Ｅを９３部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とし、ハードゼラチンカプセルに充
填する。

製剤例５　　注射剤 １重量部の化合物Ｅを２．５部のポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油および９６．５部の生理食塩水と共に加温混
合した後、滅菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
   は低級アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基
   、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、又はベンジル基
   を示す〕 で示される化合物を必須成分とする肝臓疾患治療剤。 ２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基、Ｒ＾２はメチ
   ル基またはエチル基、Ｒ＾３は水素原子、メチル基、又
   はベンジル基を示す。ただし、Ｒ＾１とＲ＾３が同時に
   水素原子である場合、およびＲ＾２がエチル基であって
   Ｒ＾３がメチル基である場合は、これらを含む置換基の
   ベンゼン核上の位置は５位ではない。］で示される化合
   物。