JPH0254803B2 - - Google Patents
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- JPH0254803B2 JPH0254803B2 JP59092709A JP9270984A JPH0254803B2 JP H0254803 B2 JPH0254803 B2 JP H0254803B2 JP 59092709 A JP59092709 A JP 59092709A JP 9270984 A JP9270984 A JP 9270984A JP H0254803 B2 JPH0254803 B2 JP H0254803B2
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Description
本発明はオキシテトラサイクリンの注射可能な
溶液およびその製法に関する。オキシテトラサイ
クリン（OTC）自体は水溶液中では安定ではな
い。その上、水に不完全に溶解する。許容できる
溶液はある付形剤の添加により得ることができ
る。例えば、マグネシウム化合物の添加によりマ
グネシウム錯体が形成され、それがオキシテトラ
サイクリン自体よりも良好に溶解することが知ら
れている。さらに、ポリビニルピロリドン
（PVP）および（または）有機溶媒の添加により
溶解性が改良されることが知られている。マグネ
シウムおよびPVPとの製剤はオランダ特許第
134511号に記載されたように実用上非常に良好で
あることが認められている。それらの唯一つの不
利益はオキシテトラサイクリン含量が実用上粘度
に対して置かれた制限により制約されることであ
る。10％以上の含量では、使用が妨害される程度
に粘度が増加する。 しかし獣医学目的にはオキシテトラサイクリン
の一層高い濃度を有する製剤の要求が存在する。
第１に注射容積をできるだけ小さく保つことが好
ましいからであり（殊に100Kgを超える体重を有
する動物に重要である）、第２に一層濃厚な溶液
によるより高い投薬を用いるとかなり長時間の治
療効果が達成されることが見出されたからであ
る。 今日まで、ある有機溶媒、例えばプロピレング
リコール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリド
ン、ポリエチレングリコールおよびＮ−メチルピ
ロリドン、の使用により低粘度で高いオキシテト
ラサイクリン濃度を有する溶液の製造が可能であ
つたにすぎず、ときにはそれらの溶媒にPVPも
また添加された。そのような溶液は英国特許第
1427882号、オランダ特許出願第7804455号ベルギ
ー特許第861885号、ドイツ特許出願第2001604号、
第2501805号および第3104233号、並びに米国特許
第4018889号に記載される。使用される溶媒はす
べて、それらが注射場所に強い組織刺激を生じ、
それがこの場所の肉に可視性の異常を起し、随伴
する価値の損失となることさえある強い不利益を
有する。 PVPを使用するとき、好ましくは10000〜
40000の平均分子量を有する種類が選ばれる。 今回比較的低い分子量を有するPVPの使用に
より良好な安定性、許容できる粘度および最低の
組織刺激を有するオキシテトラサイクリンのより
高い濃度を達成することが見出された。 本発明は、マグネシウム化合物およびPVPを
含有し、８〜9.5のPHを有する水性オキシテトラ
サイクリン溶液において500〜10000好ましくは
1000〜5000の分子量を有するPVPを使用するこ
とに特徴がある。 PVP濃度は、10重量％またはより高いオキシ
テトラサイクリンを含有する溶液を得ることがで
きるので、好ましくは少なくとも18％（ｗ／ｖ）
である。本発明によれば、20％（ｗ／ｖ）までの
OTCを有する溶液を得ることができる。そのた
めには最大40％（ｗ／ｖ）のPVPが必要である。
マグネシウム化合物の種類および量はオランダ特
許第134511号明細書に記載されたと同様であるこ
とができる。例えば酸化マグネシウムおよび塩化
マグネシウム6aqが適当である。 本発明はまた、500〜10000の分子量を有する
PVPを用いることを特徴とするオキシテトラサ
イクリンを塩として、または塩基として適当量の
マグネシウム化合物およびPVPとともに溶解し、
PHを8.0〜9.5を範囲にすることによるオキシテト
ラサイクリン溶液の製法を包含する。使用するマ
グネシウム化合物の量は好ましくはオキシテトラ
サイクリン１モル当り１〜1.5モルである。PHは
生理上有害でない塩基、例えばアンモニア、エチ
レンジアミンまたはエタノールアミンにより所望
の値にすることができる。 安定性を助長するために、本発明のオキシテト
ラサイクリン溶液を容れるびんまたはアンプル中
の空気を不活性ガス、好ましくは窒素により置換
できる。溶液に少量の還元剤、例えばメタ重亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはナトリウ
ムホルムアルデヒドスルホキシラート、を添加す
ることもまた安定性に有利である。 公知製剤に普通に使用されるPVPをより低い
分子量のPVPで置換することが組織刺激に通じ
るであろうことが想像された。意外にもこれは事
実ではない。PVPの分子量を低下することの、
注射溶液の安定性および血液中のオキシテトラサ
イクリンの濃度に及ぼす影響は予想できなかつ
た。従つて、本発明の組成物が良好な安定性を有
することおよび一層高い投薬で長時間接続するオ
キシテトラサイクリンの治療血液濃度を示すこと
は自明ではない。 低分子PVPの使用に随伴する利点は、より高
い分子量のPVPに見られた形成される腫瘍の様
相が最低であることである。 本発明によるオキシテトラサイクリン溶液の製
造は以下の例により例示され、例中に記載される
百分率は重量対容量％である。 例 １ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）18％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 90ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水100ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明溶液が形成され
た。その溶液をパイロゲン不含水で500mlになし、
8.7のPHおよび22℃で17センチポアズの粘度を有
する溶液が生じた。その溶液はml当りオキシテト
ラサイクリン100mgを含有した。この溶液を滅菌
フイルターを通して濾過し、その後安定性試験を
行つた。溶液は50℃で３〜４週間安定であつた
が、しかし溶液は37℃で６ケ月後でも安定であつ
た。沈澱のないことを溶液の安定性試験として用
いた。 例 ２ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水100ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明な溶接が形成さ
れ、それをパイロゲン不含水で500mlにした。得
られた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを含有し、8.8のPHおよび22℃で21センチポ
アズの粘度を有した。滅菌濾過溶液は50℃で約８
週間安定であり、37℃で安定性は６ケ月以上であ
つた。37℃で６ケ月後その淡色が保持された。 例 ３ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 ａ オキシテトラサイクリン塩基の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩60ｇを煮沸し
たパイロゲン不含水800ml中に溶解した。煮沸
したパイロゲン不含水で調製した4N水酸化ナ
トリウムにより撹拌下にPHを5.35になし、オキ
シテトラサイクリン塩基を沈澱させた。沈澱を
濾過し、パイロゲン不含水で十分に洗浄した。 ｂ オキシテトラサイクリン／ポリビニルピロリ
ドン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200mlに下
記のものを連続的に添加した： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ および 手順ａにより得たオキシテトラサイクリン塩基 エタノールアミンによりPH8.5〜9.0にした。透
明溶液が形成された。パイロゲン不含水を500ml
まで加え、次いで溶液を滅菌フイルターを通して
濾過した。得られた溶液は１ml当りオキシテトラ
サイクリン100mgを含有し、8.9のPHおよび22℃で
22センチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で約
８週間以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ４ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）25％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例２と同様に１ml当りポリビニルピロリドン
250mgを含有する溶液を製造した。しかし、ポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）100ｇの代り
に125ｇを添加した。得られた滅菌濾過溶液は8.7
のPHおよび22℃で31センチポアズの粘度を有し
た。50℃で安定性は約８週間以上であつたが溶液
は暗色になつた。37℃で溶液は６ケ月後なお淡色
を有し、沈澱は形成されなかつた。 例 ５ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例２と同様の方法で製造を行つた。しかしＫ−
値11〜14を有するポリビニルピロリドン150ｇの
代りに100ｇを用いた。滅菌フイルターを通して
濾過した後、溶液は8.7のPHおよび22℃で48セン
チポアズの粘度を有した。安定性は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上であつた。 例 ６ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例３、ａの記載と同じ方法で塩基を製造した。
次いでポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）
100ｇの代りに150ｇを用いたことを除いて例3b
に記載した手順を続けた。滅菌フイルターを通し
て濾過した後、１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを有する溶液を得た。PHは8.8で、粘度は22
℃で43センチポアズであつた。溶液は50℃で８週
間以上、37℃で６ケ月以上透明であつた。 例 ７ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）40％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 製法は11〜14のＫ−値を有するポリビニルピロ
リドンを100ｇの代りに200ｇ用いたことを除き例
２の記載と同様であつた。滅菌フイルターを通し
て濾過した後、溶液は8.9のPHおよび22℃で66セ
ンチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ８ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）40％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 製法は11〜14のＫ−値を有するポリビニルピロ
リドンを100ｇの代りに200ｇ用いたことを除き例
３の記載と同様であつた。滅面フイルターを通し
て濾過した後、溶液は8.9のPHおよび20℃で100セ
ンチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ９ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下に煮沸したパイロゲン不含水200
ml中に下記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 85.1ｇ および エタノールアミン 17.9ｇ その溶液を500mlになし、次に滅菌フイルター
を通して濾過した。溶液のPHは9.0で、粘度は22
℃で80センチポアズであつた。 例 10 オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を有す
る15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩90ｇから出発
し、まず塩基を製造した。 製法は例３、ａの記載の手順と同一であつた。
次いで窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中
に下記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ および オキシテトラサイクリン塩基 エタノールアミンによりPHを8.5〜9.0になし、
その後容積を500mlにした。透明溶液を滅菌フイ
ルターを通して濾過した。溶液は8.8のPHおよび
22℃で71センチポアズの粘度を有した。 例 11 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 煮沸したパイロゲン不含水200mlに窒素雰囲気
下に下気のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 85.1ｇ および エタノールアミン 17.9ｇ 溶液をパイロゲン不含水で500mlになし、滅菌
フイルターを通して濾過した。１ml当りオキシテ
トラサイクリン150mgを含有する溶液が得られた。
溶液は9.0のPHおよび22℃で180センチポアズの粘
度を有した。 例 12 オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を有す
る15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩90ｇから出発
し、例３、ａに記載した方法で塩基を製造した。
窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下記
のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ および オキシテトラサイクリン塩基 容積を500mlになし、溶液を滅菌フイルターを
通して濾過した。得られた溶液は１ml当りオキシ
テトラサイクリン150mgを含有した。溶液のPHは
8.9であり、22℃で粘度は120センチポアズであつ
た。 例 13 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する20％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 8.7ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 113.4ｇ および エタノールアミン 23.8ｇ 容積をパイロゲン不含水で500mlにした。得ら
れた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン200
mgを含有し、9.0のPHを有した。粘度は22℃で425
センチポアズであつた。 例 14 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する20％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に次
のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 8.7ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 113.4ｇ および エタノールアミン 23.8ｇ 容積をパイロゲン不含水で500mlにした。得ら
れた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン200
mgを含有した。溶液のPHは9.0で、22℃で粘度は
650センチポアズであつた。 次例は高分子量（K17）を有するポリビニルピ
ロリドンを有する溶液の製造を比較として記載す
る。 例 15 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）25％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲下にパイロゲン不含水200mlに下記の
ものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値15〜17、分子量
10000） 250ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水で500ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明な溶液が形成さ
れ、それをパイロゲン不含水で500mlにした。得
られた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを含有し、8.7のPHおよび22℃で156センチ
ポアズの粘度を有した。この溶液は滅菌フイルタ
ーを通す濾過が非常に困難であつた。安定性は50
℃で約６週間、37℃で半年以上であつた。 例４の製剤を子豚および子牛（６動物の群）に
筋肉内投与した。得られた平均血清濃度が次表に
示される。
溶液およびその製法に関する。オキシテトラサイ
クリン（OTC）自体は水溶液中では安定ではな
い。その上、水に不完全に溶解する。許容できる
溶液はある付形剤の添加により得ることができ
る。例えば、マグネシウム化合物の添加によりマ
グネシウム錯体が形成され、それがオキシテトラ
サイクリン自体よりも良好に溶解することが知ら
れている。さらに、ポリビニルピロリドン
（PVP）および（または）有機溶媒の添加により
溶解性が改良されることが知られている。マグネ
シウムおよびPVPとの製剤はオランダ特許第
134511号に記載されたように実用上非常に良好で
あることが認められている。それらの唯一つの不
利益はオキシテトラサイクリン含量が実用上粘度
に対して置かれた制限により制約されることであ
る。10％以上の含量では、使用が妨害される程度
に粘度が増加する。 しかし獣医学目的にはオキシテトラサイクリン
の一層高い濃度を有する製剤の要求が存在する。
第１に注射容積をできるだけ小さく保つことが好
ましいからであり（殊に100Kgを超える体重を有
する動物に重要である）、第２に一層濃厚な溶液
によるより高い投薬を用いるとかなり長時間の治
療効果が達成されることが見出されたからであ
る。 今日まで、ある有機溶媒、例えばプロピレング
リコール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリド
ン、ポリエチレングリコールおよびＮ−メチルピ
ロリドン、の使用により低粘度で高いオキシテト
ラサイクリン濃度を有する溶液の製造が可能であ
つたにすぎず、ときにはそれらの溶媒にPVPも
また添加された。そのような溶液は英国特許第
1427882号、オランダ特許出願第7804455号ベルギ
ー特許第861885号、ドイツ特許出願第2001604号、
第2501805号および第3104233号、並びに米国特許
第4018889号に記載される。使用される溶媒はす
べて、それらが注射場所に強い組織刺激を生じ、
それがこの場所の肉に可視性の異常を起し、随伴
する価値の損失となることさえある強い不利益を
有する。 PVPを使用するとき、好ましくは10000〜
40000の平均分子量を有する種類が選ばれる。 今回比較的低い分子量を有するPVPの使用に
より良好な安定性、許容できる粘度および最低の
組織刺激を有するオキシテトラサイクリンのより
高い濃度を達成することが見出された。 本発明は、マグネシウム化合物およびPVPを
含有し、８〜9.5のPHを有する水性オキシテトラ
サイクリン溶液において500〜10000好ましくは
1000〜5000の分子量を有するPVPを使用するこ
とに特徴がある。 PVP濃度は、10重量％またはより高いオキシ
テトラサイクリンを含有する溶液を得ることがで
きるので、好ましくは少なくとも18％（ｗ／ｖ）
である。本発明によれば、20％（ｗ／ｖ）までの
OTCを有する溶液を得ることができる。そのた
めには最大40％（ｗ／ｖ）のPVPが必要である。
マグネシウム化合物の種類および量はオランダ特
許第134511号明細書に記載されたと同様であるこ
とができる。例えば酸化マグネシウムおよび塩化
マグネシウム6aqが適当である。 本発明はまた、500〜10000の分子量を有する
PVPを用いることを特徴とするオキシテトラサ
イクリンを塩として、または塩基として適当量の
マグネシウム化合物およびPVPとともに溶解し、
PHを8.0〜9.5を範囲にすることによるオキシテト
ラサイクリン溶液の製法を包含する。使用するマ
グネシウム化合物の量は好ましくはオキシテトラ
サイクリン１モル当り１〜1.5モルである。PHは
生理上有害でない塩基、例えばアンモニア、エチ
レンジアミンまたはエタノールアミンにより所望
の値にすることができる。 安定性を助長するために、本発明のオキシテト
ラサイクリン溶液を容れるびんまたはアンプル中
の空気を不活性ガス、好ましくは窒素により置換
できる。溶液に少量の還元剤、例えばメタ重亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはナトリウ
ムホルムアルデヒドスルホキシラート、を添加す
ることもまた安定性に有利である。 公知製剤に普通に使用されるPVPをより低い
分子量のPVPで置換することが組織刺激に通じ
るであろうことが想像された。意外にもこれは事
実ではない。PVPの分子量を低下することの、
注射溶液の安定性および血液中のオキシテトラサ
イクリンの濃度に及ぼす影響は予想できなかつ
た。従つて、本発明の組成物が良好な安定性を有
することおよび一層高い投薬で長時間接続するオ
キシテトラサイクリンの治療血液濃度を示すこと
は自明ではない。 低分子PVPの使用に随伴する利点は、より高
い分子量のPVPに見られた形成される腫瘍の様
相が最低であることである。 本発明によるオキシテトラサイクリン溶液の製
造は以下の例により例示され、例中に記載される
百分率は重量対容量％である。 例 １ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）18％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 90ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水100ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明溶液が形成され
た。その溶液をパイロゲン不含水で500mlになし、
8.7のPHおよび22℃で17センチポアズの粘度を有
する溶液が生じた。その溶液はml当りオキシテト
ラサイクリン100mgを含有した。この溶液を滅菌
フイルターを通して濾過し、その後安定性試験を
行つた。溶液は50℃で３〜４週間安定であつた
が、しかし溶液は37℃で６ケ月後でも安定であつ
た。沈澱のないことを溶液の安定性試験として用
いた。 例 ２ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水100ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明な溶接が形成さ
れ、それをパイロゲン不含水で500mlにした。得
られた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを含有し、8.8のPHおよび22℃で21センチポ
アズの粘度を有した。滅菌濾過溶液は50℃で約８
週間安定であり、37℃で安定性は６ケ月以上であ
つた。37℃で６ケ月後その淡色が保持された。 例 ３ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 ａ オキシテトラサイクリン塩基の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩60ｇを煮沸し
たパイロゲン不含水800ml中に溶解した。煮沸
したパイロゲン不含水で調製した4N水酸化ナ
トリウムにより撹拌下にPHを5.35になし、オキ
シテトラサイクリン塩基を沈澱させた。沈澱を
濾過し、パイロゲン不含水で十分に洗浄した。 ｂ オキシテトラサイクリン／ポリビニルピロリ
ドン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200mlに下
記のものを連続的に添加した： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14、分子量
2000〜3500） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ および 手順ａにより得たオキシテトラサイクリン塩基 エタノールアミンによりPH8.5〜9.0にした。透
明溶液が形成された。パイロゲン不含水を500ml
まで加え、次いで溶液を滅菌フイルターを通して
濾過した。得られた溶液は１ml当りオキシテトラ
サイクリン100mgを含有し、8.9のPHおよび22℃で
22センチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で約
８週間以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ４ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）25％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例２と同様に１ml当りポリビニルピロリドン
250mgを含有する溶液を製造した。しかし、ポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）100ｇの代り
に125ｇを添加した。得られた滅菌濾過溶液は8.7
のPHおよび22℃で31センチポアズの粘度を有し
た。50℃で安定性は約８週間以上であつたが溶液
は暗色になつた。37℃で溶液は６ケ月後なお淡色
を有し、沈澱は形成されなかつた。 例 ５ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例２と同様の方法で製造を行つた。しかしＫ−
値11〜14を有するポリビニルピロリドン150ｇの
代りに100ｇを用いた。滅菌フイルターを通して
濾過した後、溶液は8.7のPHおよび22℃で48セン
チポアズの粘度を有した。安定性は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上であつた。 例 ６ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 例３、ａの記載と同じ方法で塩基を製造した。
次いでポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）
100ｇの代りに150ｇを用いたことを除いて例3b
に記載した手順を続けた。滅菌フイルターを通し
て濾過した後、１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを有する溶液を得た。PHは8.8で、粘度は22
℃で43センチポアズであつた。溶液は50℃で８週
間以上、37℃で６ケ月以上透明であつた。 例 ７ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）40％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 製法は11〜14のＫ−値を有するポリビニルピロ
リドンを100ｇの代りに200ｇ用いたことを除き例
２の記載と同様であつた。滅菌フイルターを通し
て濾過した後、溶液は8.9のPHおよび22℃で66セ
ンチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ８ オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）40％を有す
る10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 製法は11〜14のＫ−値を有するポリビニルピロ
リドンを100ｇの代りに200ｇ用いたことを除き例
３の記載と同様であつた。滅面フイルターを通し
て濾過した後、溶液は8.9のPHおよび20℃で100セ
ンチポアズの粘度を有した。溶液は50℃で８週間
以上、37℃で６ケ月以上安定であつた。 例 ９ ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下に煮沸したパイロゲン不含水200
ml中に下記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 85.1ｇ および エタノールアミン 17.9ｇ その溶液を500mlになし、次に滅菌フイルター
を通して濾過した。溶液のPHは9.0で、粘度は22
℃で80センチポアズであつた。 例 10 オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を有す
る15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩90ｇから出発
し、まず塩基を製造した。 製法は例３、ａの記載の手順と同一であつた。
次いで窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中
に下記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ および オキシテトラサイクリン塩基 エタノールアミンによりPHを8.5〜9.0になし、
その後容積を500mlにした。透明溶液を滅菌フイ
ルターを通して濾過した。溶液は8.8のPHおよび
22℃で71センチポアズの粘度を有した。 例 11 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 煮沸したパイロゲン不含水200mlに窒素雰囲気
下に下気のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 85.1ｇ および エタノールアミン 17.9ｇ 溶液をパイロゲン不含水で500mlになし、滅菌
フイルターを通して濾過した。１ml当りオキシテ
トラサイクリン150mgを含有する溶液が得られた。
溶液は9.0のPHおよび22℃で180センチポアズの粘
度を有した。 例 12 オキシテトラサイクリン塩基から出発するポリ
ビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を有す
る15％オキシテトラサイクリン溶液の製造 オキシテトラサイクリン塩酸塩90ｇから出発
し、例３、ａに記載した方法で塩基を製造した。
窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下記
のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 6.5ｇ および オキシテトラサイクリン塩基 容積を500mlになし、溶液を滅菌フイルターを
通して濾過した。得られた溶液は１ml当りオキシ
テトラサイクリン150mgを含有した。溶液のPHは
8.9であり、22℃で粘度は120センチポアズであつ
た。 例 13 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）20％を
有する20％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に下
記のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 100ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 8.7ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 113.4ｇ および エタノールアミン 23.8ｇ 容積をパイロゲン不含水で500mlにした。得ら
れた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン200
mgを含有し、9.0のPHを有した。粘度は22℃で425
センチポアズであつた。 例 14 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）30％を
有する20％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲気下にパイロゲン不含水200ml中に次
のものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14） 150ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
2.5ｇ 酸化マグネシウム 8.7ｇ オキシテトラサイクリン塩酸塩 113.4ｇ および エタノールアミン 23.8ｇ 容積をパイロゲン不含水で500mlにした。得ら
れた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン200
mgを含有した。溶液のPHは9.0で、22℃で粘度は
650センチポアズであつた。 次例は高分子量（K17）を有するポリビニルピ
ロリドンを有する溶液の製造を比較として記載す
る。 例 15 ポリビニルピロリドン（Ｋ−値11〜14）25％を
有する10％オキシテトラサイクリン溶液の製造 窒素雰囲下にパイロゲン不含水200mlに下記の
ものを連続的に加えた： ポリビニルピロリドン（Ｋ−値15〜17、分子量
10000） 250ｇ ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート
３ｇ 酸化マグネシウム 4.34ｇ エタノールアミン 11ｇ および パイロゲン不含水で500ml中の オキシテトラサイクリン塩酸塩56.7ｇの溶液 多少の時間撹拌した後、透明な溶液が形成さ
れ、それをパイロゲン不含水で500mlにした。得
られた溶液は１ml当りオキシテトラサイクリン
100mgを含有し、8.7のPHおよび22℃で156センチ
ポアズの粘度を有した。この溶液は滅菌フイルタ
ーを通す濾過が非常に困難であつた。安定性は50
℃で約６週間、37℃で半年以上であつた。 例４の製剤を子豚および子牛（６動物の群）に
筋肉内投与した。得られた平均血清濃度が次表に
示される。
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ オキシテトラサイクリン、マグネシウム化合
物および溶解剤としてのポリビニルピロリドンを
８〜9.5のPHで含有する注射可能な水溶液であつ
て、前記ポリビニルピロリドンが500〜10000の分
子量を有し、かつその濃度が少くとも18％（ｗ／
ｖ）であり、しかもオキシテトラサイクリンが少
くとも10％（ｗ／ｖ）の濃度であることを特徴と
する注射可能な水溶液。 ２ ポリビニルピロリドンが1000〜5000の分子量
を有することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の注射可能な水溶液。 ３ オキシテトラサイクリンを塩または塩基とし
て、適当量のマグネシウム化合物および溶解剤と
してのポリビニルピロリドンとともに水中に溶解
し、PHを8.0〜9.5の範囲にすることを含む注射可
能なオキシテトラサイクリン溶液を製造する方法
であつて、前記ポリビニルプロリドンが500〜
10000の平均分子量を有し、かつその濃度が少く
とも18％（ｗ／ｖ）であり、しかも、オキシテト
ラサイクリンが少くとも10％（ｗ／ｖ）の濃度で
あることを特徴とする製造方法。 ４ 1000〜5000の分子量を有するポリビニルピロ
リドンを使用することを特徴とする、特許請求の
範囲第３項記載の製造方法。
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