JPH0254821B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤として有用な置換された尿素及び
チオ尿素化合物に関し、そのうちの或ものは新規
化合物である。本発明の化合物は哺乳動物の動脈
壁における粥腫性病変（atheromatous lesions）
の形成または発展を妨害することにより、アテロ
ーム性動脈硬化症（atherosclerosisi）を軽減し
得る抗アテローム性動脈硬化症剤である。また、
本発明は本明細書に開示した化合物の化学的合成
に関する。加えて、本発明は哺乳動物の病気の処
置において該化合物を利用するための薬剤組成物
に関する。更に、本発明は病気の過程を防止し、
進行を止め、または転換するようにされた方法で
アテローム性動脈硬化症を処置する方法に関す
る。 種々な尿素及びチオ尿素化合物は文献、例えば
J.Med.Chem.18、1024（1975）：Chem Absts.95：
6758m（1981）及び91：74631g（1979）：米国特許
第2688039号：同第3335142号：同第3856952号：
同第3903130号並びにドイツ国特許出願公開明細
書第2928485号に見出すことができる。文献に示
された化合物は有用な除草剤、植物生長抑制剤、
殺バクテリア剤、殺虫剤、殺菌剤、殺藻剤、写真
用感光剤、駆虫剤、交感神経遮断剤及び抗ウイル
ス剤として明らかにされている。ドイツ国特許出
願公開明細書第2928485号に見出される尿素化合
物は脂質吸収を抑制する際に有用であるものとし
て開示されている。しかしながら、本発明のテト
ラ置換された尿素及びチオ尿素化合物またはアテ
ローム性動脈硬化症もしくは過脂肪血症
（hyperlipidemia）の処置におけるその用途は文
献に明らかにされていない。 アテローム性動脈硬化症は中動脈及び大動脈の
双方の動脈壁の肥大及び脈管内の脂質蓄積によつ
て特徴ずけられる動脈硬化の状態である。これに
よつて動脈壁が弱められ、動脈の弾性及び有効内
径が減少する。アテローム性動脈硬化症は虚血性
（ischemic）心臓病の最も普通の原因であり、極
めて医学的に重要であり、その理由は中動脈及び
大動脈の閉鎖は心筋及び脳の如き生活器官への血
液供給を減じるためである。アテローム性動脈硬
化症の後遺症には虚血性心臓病、心不全（heart
faiiure）、生命をおびやかす不整脈
（arrythmias）、老衰（senility）及び発作が含ま
れる。コレステロールがアテローム性動脈硬化的
病変化または斑点の大部分の成分である事実は
100年以上も前から公知であつた。多くの研究者
が病変形成及び発展におけるコレステロールの役
割を研究し、また更に重要なことであるが、病変
形成を予防し得るか或いは病変の発展を止めるか
または後退させ得るかどうかについても研究し
た。粥腫病変は、周りの病気にかかつていない動
脈壁よりも、エステル化されていないコレステレ
ールと反対に、エステル化されたコレステロール
を多量に含んでいることが示されている
［Adams等、Atherosclerosis、13、429（1974）］。
コレステロールの脂肪酸による削胞内エステル化
は酵素脂肪アシルCoA：コレステロールアシル
トランスフエラーゼまたはACATによつて触媒
され、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄
積及び貯蔵はこの酵素の活性増加を伴う［橋本及
びDayton、Atherosclerosis、28、447（1977）］。
加えて、コレステリルエステルはエステル化され
ていないコレステロールよりも遅い速度で細胞か
ら除去される［Bonpjers及びBjorerud、
Atherosclerosis、15、273（1972）及び22、379
（1975）］。かくして、ACAT酵素の抑制はコレス
テロールエステル化の速度を減小させ、動脈壁に
おけるコレステリルエステルの蓄積及び貯蔵を減
少させ、粥腫病変の形成及び発展を予防または抑
制する。本発明の化合物はACAT酵素の極めて
有効な抑制剤である。しかして、本化合物は哺乳
動物のコレステリル含量を抑制及び減少させる
際、哺乳動物の動脈壁におけるコレステロールの
蓄積及び貯蔵を減少させるために有用である。更
に、本発明の化合物は哺乳動物におけるアテロー
ム性動脈硬化症的病変の形成または発展を抑制す
る。 過脂血症が冠状動脈性心臓病に含まれる一因子
である証拠は極めて印象的である。12年間以上に
わたり5000人以上について、フラミンガム、マサ
ツセツツ［Framingham、Massachusetts
（Gordon and Verter、1969）］において行なわ
れた最も重要な研究により、血液コレステロール
の高濃度と心臓発作の危険増加との間の相関が立
証された。冠状動脈病の原因は多数あるが、最も
確固たる因子の一つは血漿中の脂質の濃度増加で
ある。コレステロール及びトリグリセリドの一緒
になつた増加は冠状動脈性心臓病の最も高い危険
をもつことが示され（Carlson及びBottiger、
1972）。虚血性心臓病または末梢血管病をもつ患
者の大部分は、極めて低密度及び／または低密度
のリポ蛋白を含めて、過脂肪蛋白血症
（hyperlipoproteinemia）をもつことがわかつた
（Lemis等、1974）。 本化合物群の或るものは定温動物における血清
脂質類の双方を安全且つ効果的に低下させ得るこ
とを見出した。血清脂質類におけるかかる作用は
アテローム性動脈硬化症の処置に極めて有用であ
ると考えられる。或る時期には、アテローム性動
脈硬化症に対して予防的尺度として、哺乳動物に
おける血清脂質レベルを降下させ、そしてリポ蛋
白不均衡を補正することが望ましいと考えられて
いた。本発明の化合物はコレステロールの生物学
的合成の遅い段階を阻止する作用をせず、かくし
て、コレステロール自体と同等に望ましくないデ
スモステロールの如き中間体の蓄積を生じない。
本発明の化合物がもつ治瘉的に好ましい特徴の組
合せをもつ化合物は、心臓発作、末梢または大脳
血管病及び発作をもつたまたはその傾向のある患
者に見出される過脂血病及びアテローム性動脈硬
化症的状態の処置に対して、定温哺乳動物に安全
に投与することができる。 本発明の化合物は抗アテローム性動脈硬化症活
性を示し、本発明は抗アテローム性動脈硬化症作
用の特定のメカニズムを何ら限定するものではな
いと解釈すべきである。 更に詳細には、本発明は式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
キシ、及び基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
を表わし、Ｙは酸素又は硫黄であり；R₁及びR₂
は相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロア
ルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル、C₁〜
C₁₄アラルキル、又は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、
C₁〜C₁₀アルコキシ、フエノキシ、ベンジルオキ
シ、メチレンジオキシ、フエニル、ハロ、トリハ
ロメチル、アダマンチル又はニトロからなる群よ
り選ばれる少なくとも１個の置換基をもつC₇〜
C₁₄アラルキルであり；そしてR₃は水素、C₁〜C₄
アルキル、C₁〜C₄アルケニル、ベンジル、又は
アミンもしくはハロゲンを有するベンジルであ
る、 によつて表わすことができる或る種の新規な化合
物に関する。 本発明の好ましい具体例はＹが酸素である化合
物である。更に好ましくはＸが少なくとも１個の
C₁〜C₄アルキルまたはハロ置換基を表わし、そ
してR₁及びR₂が同一もしくは相異なり、C₄〜C₁₂
アルキル、C₇〜C₁₄アラルキル及び置換されたC₇
〜C₁₄アラルキルからなる群より独立に選ばれる
化合物である。最も好ましくはＸが少なくとも１
個のメチルまたはクロロ置換基を表わし、そして
Ｚが水素、メチルまたはクロロである化合物であ
る。 更に、本発明は式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
キシ、及び基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
を表わし、 Ｙは酸素又は硫黄であり、ここにR₁及びR₂は
相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロアル
キル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₄
アラルキル、又は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁
〜C₁₀アルコキシ、フエノキシ、ベンジルオキシ、
メチレンジオキシ、フエニル、ハロ、トリハロメ
チル、アダマンチル又はニトロである少なくとも
１個の置換基をもつC₇〜C₁₄アラルキルであり、
そしてR₃は水素である、 のアリールイソシアネートまたはアリールイソチ
オシアネートを式 式中、R₁及びR₂は上記定義の通りである、の
第二級アミンと反応させることからなる式 式中、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂及びR₃は上記定義の通
りである、 の化合物の製造方法に関する。 式の化合物を製造するための特定の方法は、
式 式中、Ｙは式において定義した通りであり、
そしてＡ及びＢはハロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁
〜C₄アルキルチオ、フエノキシ、４−クロロフ
エノキシ又は４−ニトロフエノキシである、 の化合物を式 式中、R₁及びR₂は式において定義した通り
である、 の第二級アミンと反応させて式 式中、Ａ、Ｙ、R₁及びR₂は上記定義の通りで
ある、 の中間体を生成させ、そして該中間体を式 式中、Ｘ及びR₃は式において定義した通り
である、 のアリールアミンと反応させることからなる。 更に式の化合物を製造するためのの特定の方
法は式 式中、Ｙは式において定義した通りであり、
そしてＡ及びＢはハロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁
〜C₄アルキルチオ、フエノキシ、４−クロロフ
エノキシ又は４−ニトロフエノキシである、 の化合物を式 式中、Ｘ及びR₃は式において定義した通り
である、 のアリールアミンと反応させて式 式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ及びR₃は上記定義の通りで
ある、 の中間体を生成させ、そして次に該中間体を式 式中、R₁及びR₂は式において定義した通り
である、 の第二級アミンと反応させることからなる。 本発明は一般式 式中、ＸはC₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁
〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄アルキル
チオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、C₁〜C₄
アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アルカンア
ミド又は基 である少なくとも１個の置換基を表わし、Ｙは酵
素又は硫黄であり；R₁及びR₂は相異なり、C₄〜
C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキル、C₄〜C₁₂
シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₄アラルキル又
は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ
シ、フエノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオ
キシ、フエニル、ハロ、トリハロメチル、アダマ
ンチル又はニトロからなる群より選ばれる少なく
とも１個の置換基をもつC₇〜C₁₄アラルキルであ
り；そしてR₃は水素、ベンジル又はアミンもし
くはハロゲンを有するベンジルである、 の化合物の有効量を哺乳動物に投与することから
なる、処置を必要とする動物におけアテローム性
動脈硬化症の処置、動脈壁のコレステロールエス
テル含量の減少、アテローム性動脈硬化的病変発
展の抑制及び／または過脂血症の処置方法に関す
る。 最後に、本発明は式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
キシ、又は基 であり、Ｙは酸素又は硫黄であり、R₁及びR₂は
相異なり、C₄〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロアル
キル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₄
アラルキル、又は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁
〜C₁₀アルコキシ、フエノキシ、ベンジルオキシ、
メチレンジオキシ、フエニル、ハロ、トリハロメ
チル、アダマンチル又はニトロである少なくとも
１個の置換基をもつC₇〜C₁₄アラルキルであり、
そしてR₃は水素、ベンジル、又はアミノもしく
はハロゲンを有するベンジルである、 の化合物の有効量を無毒性の製剤上許容し得る担
体を含んでなる、処置を必要とする哺乳動物にお
けるアテローム性動脈硬化症の処置、動脈壁のコ
レステロール含量の減少、アテローム性動脈硬化
的病変の発展の抑制及び／または過脂血症の処置
に適する薬剤組成物及びその製造に関する。 本発明の尿素及びチオ尿素の或るものは活性化
された炭酸誘導体、例えばホスゲン、チオホスゲ
ンまたはフエニルクロロホルメートを第二級アミ
ンと反応させて中間体例えば二置換されたカルバ
ミクロライドを生成させることによつて製造され
る。この中間体をアリールアミンと反応させて尿
素またはチオ尿素を生成させる。中間体の製造は
適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、キシレン等中にて、ほぼ室温乃至溶媒の沸点
までの温度が行われる。この中間体を蒸発によつ
て単離し、必要に応じて蒸発によつて精製するこ
とができる。次にこの中間体を非プロトン性溶媒
単離し、ジメチルアセトアミド中で、水素化ナト
リウムの如き塩基の存在下においてほぼ室温乃至
用いた溶媒の沸点までの温度でアリールアミンと
反応させる。この方法の例はトルエン中でホスゲ
ンとＮ−ベンジル−ｎ−ブチルアミンとを反応さ
せ、中間体のＮ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブチル）
カルバミルクロライドを生成させ、次にこのもの
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で水素化ナト
リウムの存在下においてジフエニルアミンと反応
させて１−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３，３
−ジフエニルウレアを生成させることである。 本発明の他の尿素及びチオ尿素はアリールアミ
ンを活性化された炭酸誘導体例えばホスゲンまで
のチオホスゲンと反応させて中間体、例えばアリ
ールカルバミルクロライドを生成させることによ
つて製造される。次にこの中間体を第二級アミン
と反応させて尿素までのチオ尿素を生成させる。
この中間体の製造は非プロトン性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、トルエンまたはキシレン中で、
塩基例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下に
おいてほぼ室温乃至溶媒の沸点までの温度で行わ
れる。次にこの中間体をトルエンの如き非プロト
ン性溶媒中にてほぼ室温またはこれ以下及至溶媒
の沸点までの温度で第二級アミンと反応させる。
この方法の例はホスゲンとＮ−フエニル−３−ク
ロロアニリンとを反応させて中間体のＮ−（３−
クロロフエニル）−Ｎ−フエニルカルバミルクロ
ライドを生成させ、次にこのものをＮ−ベンジル
−ｎ−ブチルアミンと反応させて１−ベンジル−
１−（ｎ−ブチル）−３−（３−クロロフエニル）−
３−フエニルウレアを生成させることである。 カルボキシ基を含む本発明の尿素及びチオ尿素
は上記の合成法で製造した対応するカルボアルコ
キシ尿素及びチオ尿素のアルカリ性加水分解によ
つて製造される。同様に、ヒドロキシル、メルカ
プトまたはアミノ基を含むものはそれぞれ対応す
るＯ−アセチル、Ｓ−アセチル及びＮ−アセチル
尿素及びチオ尿素のアルカリ性加水分解によつて
製造され、また各々上記のアセチル尿素及びチオ
尿素は上記の尿素及びチオ尿素合成法によつて得
られる。また、ヒドロキシ基を含む尿素及びチオ
尿素はルイス酸例えば三臭化ホウ素を用いて、対
応するメトキシ化合物の開裂によつて製造され
る。 本発明の新規なテトラ置換された尿素及びチオ
尿素の或るものを合成するために必要な中間体で
ある或る種の置換されたＮ−ベンジルアニリンは
当該分野において未公知である。この必要とする
Ｎ−ベンジルアニリンは種々なベンズアルデヒド
とアニリンとを反応させてアニルを生成させるこ
とによつて製造される。次にこのアニルを還元し
て置換されたＮ−ベンジルアニリンを生成させ
る。かかる合成の例には、２，４−ジメチルベン
ズアルデヒドと２，４−ジクロロアニリンとの反
応によりＮ−（２，４−ジメチルベンジリデン）−
２，４−ジクロロアニリンを生成させ、続いて水
素化ホウ素ナトリウムによる還元によつてＮ−
（２，４−ジメチルベンジル）−２，４−ジクロロ
アニリンの生成が含まれる。 本発明の多くの尿素及びチオ尿素はアリールイ
ソシアネート及びアリールチオイソシアネートと
第二級アミンとの反応によつて製造される。これ
らの反応は非プロトン性溶媒例えばヘキサン、ジ
エチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン
等中にて室温またはこれ以下乃至用いた溶媒の沸
点までの温度で行うことができる。この尿素及び
チオ尿素を過によつてまたは溶媒を蒸発させて
単離し、このものを再結晶化、吸着クロマトグラ
フイーまたは減圧下での蒸留によつて精製するこ
とができる。この方法の例は２，４−ジメチルフ
エニルイソシアネートとジ−（ｎ−ブチル）アミ
ンとを反応させ、１，１−ジ−（２−ブチル）−３
−（２，４−ジメチルフエニル）ウレアを生成さ
せることである。 本発明の尿素及びチオ尿素を合成するために必
要な第二級アミンの多くのものは対応するアミン
のジボラン還元によつて製造される。この反応の
例はＮ−（ｎ−ブチル）−２−クロロベンズアミド
のジボラン還元にるＮ−（ｎ−ブチル）−２−クロ
ロベンジルアミンの合成である。この還元に必要
なアミンの或るものは当該分野に精通せる者にと
つてはよく知られた方法によつて第一級アミンを
カルボン酸でアシル化して、例えばカルボン酸を
塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸クロラ
イドに転化し、次にこの酸クロライドを塩基の存
在下において第一級アミンと反応させることによ
つて製造される。この転化に対して特に有用な一
つの方法は第一級アミンによるカルボン酸の三フ
ツ化ホウ素エーテラート触媒された反応である。
この算化の例は３−メトキシフエニル酢酸による
２−クロロベンジルアミンの三フツ化ホウ素エー
テラート触媒されたアシル化によるＮ−（２−ク
ロロベンジル）−３−メトキシフエニルアセトア
ミドの生成である。 本発明の尿素及びチオ尿素は結晶性の固体また
は蒸留可能な液体として得られる。これらのもの
は明白な融点または沸点及び独特のスペクトルに
よつて特徴ずけられる。本化合物は有機夜奪いに
十分に可溶性であるが、しかし水には一般にわず
かに可溶性である。カルボン酸基を含む化合物は
適当な金属水酸化物で処理してそのアルカリ金属
及びアルカリ土類金属塩に転化することができ、
アミノ基を含む化合物は有機酸または無機酸で処
理してそのアンモニウム塩に転化することができ
る。これら双方のタイプの塩は水に対する溶解度
の増加を示す。 本発明の化合物の特性及び利用を以下に示した
特定の表と共に説明する。 本発明の化合物を抗アテローム性動脈硬化症剤
としてその使用可能に関連して、生物学的活性の
二つのタイプに対して評価分析した。化合物を試
験管内において酵素脂肪アシルCoA：コレステ
ロールアシルトランスフエラーゼ（ACAT）を
抑制するその効力に対して、及び試験管内におい
て、ラツトにおける脂質吸収を抑制するその効力
による尺度として、血清脂質降下活性に対して試
験した。本化合物を次の方法に従い、ACATを
抑制するその効力に対して試験した： ラツト副腎を0.2M−塩基性リン酸カリウム緩
衝剤、PH値7.4、中で均質化し、５℃で15分間、
1000xgで遠心分離した。顆粒フラクシヨンを含
む上澄液をコレステロール−エステル化酸素、脂
肪アシルCoA：コレステロールアシルトランス
フエラーゼ（ACAT）源として用いた。副腎上
澄液50部、アルブミン10部（BSA）（50mg／ml）、
試験化合物３部（最終濃度5.2ｇ／ml）及び緩衝
剤500部からなる混合物を37℃で10分間予備培養
した。オレオイルCoA（ ¹⁴C−0.4Ci）20部で処理
した後、この混合物を37℃で10分間培養した。試
験化合物を除いた対照混合物を製造し、同様の方
法で処理した。培養混合物からの脂質を有機溶媒
で抽出し、薄層クロマトグラフイーによつて分離
した。コレステリルエステルフラクシヨンをシン
チレーシヨン・カウンターで計数した。この方法
は橋本等によりLife Science、12（Part）、１−
12（1973）に記載された方法の変法である。 本発明の代表的な化合物における上記の試験結
果を第１表に示す。 第 １ 表化合物 抑制％ １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３，３−ジフ
エニルウレア 75.9 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−ク
ロロフエニル）−３−フエニルウレア 72.3 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２−ナ
フチル）−３−フエニルウレア 83.6 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−ベンジル
−３−フエニルウレア 81.8 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−メ
チルフエニル）−３−フエニルウレア 82.0 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−メ
トキシフエニル）−３−フエニルウレア 82.5 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（４−イ
ソプロポキシフエニル）−３−フエニルウレア
77.8 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（１−ナ
フチル）−３−フエニルウレア 76.3 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２−ナ
フチル）−３−（３−クロロフエニル）ウレア 82.7 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３，３−ジ−
（２−ナフチル）ウレア 93.2 １，３−ジベンジル−１，３−ジ−（ｎ−ブチル）
ウレア 95.4 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−メ
チルフエニル）ウレア 92.3 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）ウレア 85.7 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３，５
−ジクロロフエニル）ウレア 90.7 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３，４
−ジクロロフエニル）ウレア 95.9 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−ク
ロロフエニル）ウレア 88.6 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−１−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 91.3 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２−メ
チルフエニル）ウレア 78.8 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（４−メ
チルフエニル）ウレア 78.0 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，３
−ジメチルフエニル）ウレア 85.8 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，５
−ジメチルフエニル）ウレア 92.7 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，６
−ジメチルフエニル）ウレア 83.1 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３，５
−ジメチルフエニル）ウレア 94.2 １−ベンジル−１−［１−（３−メトキシフエニ
ル）−２−フエニルエチル］−３−（２，４−ジメ
チルフエニル）ウレア 86.4 １−ベンジル−１−［１−（４−ベンジルオキシフ
エニル）−２−フエニルエチル］−３−（２，４−
ジメチルフエニル）ウレア 93.0 １−ベンジル−１−（１，２−ジフエニルエチル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア95.0 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３，４
−ジメチルフエニル）ウレア 87.1 １−ベンジル−１−［１−（３−メトキシフエニ
ル）−２−フエニルエチル］−３−（３−トリフル
オロメチルフエニル）ウレア 88.1 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−ク
ロロ−２−メトキシフエニル）ウレア 84.5 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（５−ク
ロロ−２−メトキシフエニル）ウレア 80.6 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−フエニル
チオウレア 82.4 １−（ｎ−ブチル）−１−（２−フルオロベンジル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア82.6 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−フルオロベンジル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア80.6 １−（ｎ−ブチル）−１−（２−クロロベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 95.5 １−（ｎ−ブチル）−１−（２，６−ジクロロベン
ジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア
74.5 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−ブロモベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 81.0 １−（ｎ−ブチル）−１−［４−（ｎ−ブチル）ベン
ジル）］−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレ
ア 94.4 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−メチルベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 96.7 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−ｔ−ブチルベンジ
ル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア
96.4 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−クロロベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 94.6 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−メトキシベンジル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア94.2 １−（ｎ−ブチル）−１−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニ
ル）ウレア 88.2 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 93.3 １−（ｎ−ブチル）−１−（−フエニルベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 97.1 １−（ｎ−デシル）−１−ベンジル−３−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 96.1 １−（ｎ−ブチル）−１−（２−フエニルエチル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 87.9 １−（ｎ−ブチル）−１−［２−（４−フルオロフエ
ニル）エチル］−３−（２，４−ジメチルフエニ
ル）ウレア 96.1 １−（ｎ−ブチル）−１−［２−（４−クロロフエニ
ル）エチル］−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 93.3 １−（ｎ−ブチル）−１−［２−（３−メトキシフエ
ニル）エチル］−３−（２，４−ジメチルフエニ
ル）ウレア 89.3 １−（ｎ−ブチル）−１−（３−フエニルプロピル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア97.4 １−（ｎ−ブチル）−１−ベンジル−３−（２，４，
６−トリメチルフエニル）ウレア 75.8 １−（ｎ−ブチル）−１−［４−（ｎ−ヘキシル）ベ
ンジル−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレ
ア 93.8 １−（ｎ−テトラデシル）−１−ベンジル−３−
（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 80.3 １−（ｎ−オクタデシル）−１−ベンジル−３−
（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 80.3 １−（ｎ−オクタデシル）−１−ベンジル−３−
（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 19.7 １−（ｎ−ブチル）−１−［２−（３−ブロモフエニ
ル）エチル］−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 97.0 １−（ｎ−ブチル）−１−（ｎ−ブチル）−３−（フ
エニル）ウレア 82.0 １−［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 53.3 １−［２−（２−メチルフエニル）エチル］−１−
（４−ブロモベンジル）−３−（２，４−ジメチル
フエニル）ウレア 29.2 １−［２−（３−トリフルオロメチルフエニル）エ
チル］−１−（２−クロロベンジル）−３−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 7.8 １−（２−フルオロベンジル）−１−（２−メトキ
シベンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 41.5 １−［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル］−１−（４−フルオロベンジル）−３−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 57.4 １−［２−（４−エトキシフエニル）エチル］−１
−（２，４−ジメチルベンジル）−３−（２，４−
ジメチルフエニル）ウレア 34.9 １−［２−（３−メチルフエニル）エチル］−１−
（３−ニトロベンジル）−３−（２，４−ジメチル
フエニル）ウレア 95.7 １−［２−（２，５−ジメトキシフエニル）エチ
ル］−１−（３−クロロベンジル）−３−（２，４−
ジメチルフエニル）ウレア 94.1 １−（ｎ−ブチル）−１−（２−メチル−２，２−
ジフエニル）エチル］−３−（２，４−ジメチルフ
エニル）ウレア 97.4 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−ヘキシルオキシベ
ンジル）−３−（２，４，６−トリチルフエニル）
ウレア 97.1 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−ヘプチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４，６−トリチルフエニル）
ウレア 97.3 １−（ｎ−ブチル）−１−ベンジル−３−（４−ト
リフルオロアセチルアミノ、３，５，ジクロロフ
エニル）ウレア 87.8 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 91.9 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４，６−トリメチルフエニル）ウレア
92.8 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（４−ｎ−ブチルフエニル）ウレア 92.0 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（４−フエノキシフエニル）ウレア 93.5 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア
94.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４，５−トリメチルフエニル）
ウレア 95.3 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，
５−トリメチルフエニル）ウレア 93.7 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ブチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレ
ア 94.6 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ブチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４，５−トリメチルフエニ
ル）ウレア 95.6 １−ベンジル−１−（４−ブチルオキシベンジル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア91.7 １−ベンジル−１−（４−ブチルオキシベンジル）
−３−（２，４，５−トリメチルフエニル）ウレ
ア 95.8 １−（９−オクタデセニル）−１−（４−ｎ−ブチ
ルベンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 42.2 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４，５−トリメチルフエニル）ウレア
90.5 １−（９−オクタドデシル）−４−（４−ｎ−ブチ
ルベンジル）−３−（２，４，５−トリメチルフエ
ニル）ウレア 9.4 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，
６−トリメチルフエニル）ウレア 90.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２，４，６−トリクロロフエニ
ル）ウレア 90.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレ
ア 79.9 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２−トリフルオロメチル−４−ク
ロロフエニル）ウレア 89.4 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレ
ア 95.2 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア80.0 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフ
エニル）ウレア 85.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ウレア 82.4 １−（ｎ−ベンジル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ウレア 87.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（2.4−ジクロロフエニル）ウレア
80.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−トリフルオロメチル−４−クロ
ロフエニル）ウレア 90.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）
ウレア 90.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニル）
ウレア 85.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４，５−トリクロロフエニル）
ウレア 46.5 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２−メチル−４−クロロフエニル）ウレア
94.3 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウ
レア 82.7 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）ウレア 91.2 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フリル）−３−
（２，４，５−トリメチルフエニル）ウレア93.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フリル）−３−
（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレア96.1 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニル）
ウレア 92.5 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレ
ア 90.0 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（４−カルボエトキシフエニル）ウレ
ア 92.4 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−メチルフエニル）ウレア97.4 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（３−メチルフエニル）ウレア93.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（４−カルボキシフエニル）ウレア
61.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニル）−３−
（２−メチル−４−クロロフエニル）ウレア93.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４，５−トリクロロフエニル）ウレ
ア 77.3 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフ
エニル）ウレア 88.3 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア95.7 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア91.8 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレア
94.1 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−トリフルオロメチルフエニルウレア 88.4 １−ベンジル−１−［２フエニル−１−（４−ベン
ジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，６
−トリクロロフエニル）ウレア 95.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシフエニル）−３−（２，４，６−
トリクロロフエニル）ウレア 95.5 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ペ
ンンチルオキシベンジル）−３−（２，４−ジクロ
ロフエニル）ウレア 85.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２，４，５−
トリクロロフエニル）ウレア 80.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２−トリフル
オロメチルフエニル）ウレア 81.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ペ
ンチルオキシベンジル）−３−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）ウレア 85.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２，４−ジフ
ルオロフエニル）ウレア 90.0 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２−メチル−
４−クロロフエニル）ウレア 91.4 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２，４，６−トリクロロフエニ
ル）ウレア 77.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）ウレア 94.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウ
レア 84.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ウレア 80.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２，４，５−トリクロロフエニ
ル）ウレア 86.0 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，
５−トリクロロフエニル）ウレア 95.0 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルオキシベン
ジル）−３−（２，４，５−トリクロロフエニル）
ウレア 89.0 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４−
ジフルオロフエニル）ウレア 70.0 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレア
88.0 １−ベンジル１−［２−フエニル−１−（４−ベン
ジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４−ジ
フルオロフエニル）ウレア 91.0 １−ベンジル１−［２−フエニル−１−（４−ベン
ジルオキシフエニル）エチル］−３−（２−トリフ
ルオロメチル−４−クロロフエニル）ウレア92.0 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）ウレア 74.0 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２−メチ
ル−４−クロロフエニル）ウレア 89.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレ
ア 92.0 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２−トリフルオロメチル−４−ク
ロロフエニル）ウレア 83.0 コレスチロール吸収の抑制は体重150〜170ｇの
雄のスプラーグダウレイ（Sprague−Dawley）
ラツトに、コレステロール１％；コール酸0.5％
の食餌を２週間与えて測定した。まちこの食餌の
0.03％の投薬量で試験化合物を含有していた。対
照ラツトに、はいずれの化合物も用いずに同様の
食餌を与えた。試験終了時に、ラツトを断頭によ
つて殺した。血液を捕集し、４℃にて10分間1.5
KgＸｇで遠心分離し、トリンダー（P.Trinder）
によりAnalyst.、77、321（1952）に記載の方法に
より、セントリフイケム400アナライザー
（Centrifichem400Analyzer）上でコレステロー
ル及びトリグリセリドに対して血清を酵素的に分
析した。肝臓を除去し、大葉（iarge lobe）の中
心から試料をエタノール中の25％飽和水酸化カリ
ウムを用いてケン化に付した。生じた中性ステロ
ールを石油エーテルで抽出し、抽出液をコレステ
ロールに対して分析した。コレステロール吸収抑
制における化合物の効果を対照ラツトに対する値
に関して、血清コレステロールまたは肝コレステ
ロールの低下によつて測定した。 本発明の代表的な化合物についての上記の試験
結果を第表に示す。 第 表化合物 結 果 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−メ
トキシフエニル）−３−フエニルウレア 活性 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，６
−ジメチルフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３，５
−ジメチルフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（１，２−ジフエニルエチル）
−３−（2.4−ジメチルフエニル）ウレア 活性 １−（２フルオロベンジル）−１−（２−メトキシ
ベンジル）３−３−（２，４−ジメチルフエニル）
ウレア 活性 −（ｎ−ブチル）−１−（４−ヘキシルオキシベン
ジル）−３−（２，４，６−トリメチルフエニル）
ウレア 活性 １−（ｎ−ブチル）−１−（４−ヘプチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４，６−トリメチルフエニ
ル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４，６−トリメチルフエニル）ウレア
活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（４−ｎ−ブチルフエニル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア
活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−５−トリメチルフエニル）
ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ブチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレ
ア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ブチルオキシベ
ンジル）−３−（２，４，５−トリメチルフエニ
ル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ブチルオキシベンジル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルオキシベン
ジル）−３−（２，４，５−トリメチルフエニル）
ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２，４，５−トリメチルフエニル）ウレア
活性 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−ベンジ
ルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，６−
トリメチルフエニル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−（４−ブトキ
シベンジル）−３−（２，４，６−トリクロロフエ
ニル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−（４−ブトキ
シベンジル）−３−（２，４−ジクロロフエニル）
ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−（４−ブトキ
シベンジル）−３−（２−トリフルオロメチル−４
−クロロフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレ
ア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシフエニル）
−３−（２−フルオロメチル−４−クロロフエニ
ル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア
活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−トリフルオロメチル−４−クロ
ロフエニル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）
ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルベンジル）−
３−（２−メチル−４−クロロフエニル）ウレア
活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウ
レア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブトキシベ
ンジル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フリル）−３−
（２，４，５−トリメチルフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フリル）−３−
（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニル）
ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレ
ア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（４−カルボエトキシフエニル）ウレ
ア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（２−メチルフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（４−ｎ−ブチルベン
ジル）−３−（３−メチルフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２−メチル−４−クロロフエニル）ウレ
ア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフ
エニル）ウレア 活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレア
活性 １−（ｎ−ヘプチル）−１−（２−フエニルエチル）
−３−（３−トリフルオロメチルフエニル）ウレ
ア 活性 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，
６−トリクロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２，４，６−
トリクロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２，４−ジク
ロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−ｎ−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ
−ペンチルオキシベンジル）−３−（２，４，５−
トリクロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ−ペ
ンチルオキシベンジル）−３−（２，４−ジフルオ
ロフエニル）ウレア 活性 １−（４−ペンチルベンジル）−１−（４−ｎ−ペ
ンチルオキシベンジル）−３−（２−メチル−４−
クロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２，４，６−トリクロロフエニ
ル）ウレア 活性 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）ウレア 活性 １−（４−クロロベンジル）−１−ナフチルメチル
−３−（２，４ジフルオロフエニル）ウレア活性 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル）−３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）ウレア 活性 １−（４−クロロベンジル）−１−（１−ナフチル
メチル−３−（２，４，５−クロロフエニル）ウ
レア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブチルオキシベン
ジル）−３−（２，４，５−トリクロロフエニル）
ウレア 活性 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２，４，
５−ジフルオロフエニル）ウレア 活性 １−ベンジル−１−（４−ｎ−ブトキシベンジル）
−３−（２，４−ジフルオロフエニル）ウレア
活性 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２−トリ
フルオロメチル−４−クロロフエニル）ウレア
活性 １−ベンジル−１−［２−フエニル−１−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）エチル］−３−（２−メチ
ル−１−（４−クロロフエニル）ウレア 活性 １−（４−クロロベンジル）−１−（１ナフチルメ
チル）−３−（２，４−ジクロロフエニル）ウレア
活性 表〜に報告または示した試験は実際に行つ
たものであり、その結果は実際に獲られたもので
あるか、または結果から結論したものである。 また、コレステロール吸収のよくせいは体重
150〜170ｇの雄のスプラーグ−ダウレイラツト
に、コレステロール１％：コール酸0.5％の食餌
わ２週間与えて測定した。またこの食餌は食餌の
0.01％乃至0.1％間の投薬量で試験化合物を含有
していた。ラツトに試験食餌を９日間与えた後、
各ラツトに摂食によつて、［４− ¹⁴C］コレステ
ロール（6Ci）、トリオレイン0.2ml、コール酸10
mg、コレステロール20mg及び10％無脂肪ドライミ
ルク0.8ml中の試験化合物２mgの超音波処理した
混合物を与えた。ふん便を残りの５日間中、各々
24時間捕集し、この間ラツトにコレステロール１
％：コール酸0.5％＋試験化合物食餌を与えた。
grundy、S.M.等によりJ.Lipid Res.、６、394
（196）に記載された方法によりケン化したふん便
から、ふんの ¹⁴C−中性ステロールを石油エーテ
ルで抽出し、シンチレーシヨン・カウンターで計
数した。酸性ステロール（胆汁酸）を、ケン化し
たふん便を酸性にし、クロロホルム：メタノール
（２：１）に抽出し、クロロホルム相をシンチレ
ーシヨン・カウンターで計数した。ケン化したふ
ん便から放射能（98〜100％）の全放出をこの方
法によつて実際に得た。 胆及び副腎における放射能はケン化そして石油
エーテル抽出及びシンチレーシヨン法による計数
で測定した。胆及び副腎中の全コレステロール
は、Trinder、P.、Analyst、77、321（1952）の
方法によつて調製したケン化した有機溶媒抽出し
た組織について、Zlatkis、A.等、J.Lab.Clin.
Med.、41、486（1953）の比色計法によつて測定
した。血清コレステロール及びトリグリセリドは
Allain、C.C.等、Clin.Chem.20、470（1974）の方
法によつてセントリフイケム400アナライザーに
おいて酵素的に分析した。血清中の ¹⁴C−コレス
テロールは直接シンチレーシヨン計数によつて測
定した。 コレステロール吸収における試験化合物の効果
は次によつて決定した： １ 排せつされた ¹⁴C−中性ステロールにおける
増加。 ２ 排せつされた ¹⁴C−酸性ステロールにおける
減少。 ３ 胆中の ¹⁴C−コレステロールまたは ¹⁴C−コ
レステリルエステルにおける減少。 ４ 血清中の ¹⁴C−コレステロールまたは ¹⁴C−
コレステリルエステルにおける減少。 化合物が少なくとも最初の二つの基準を満たし
た場合、化合物はコレステロール吸収を抑制する
際に活性であるとみなされる。 本発明の代表的な化合物について上記の試験結
果を次の第表に示す。 第 表化合物 結果 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，４
−ジメチルフエニル）ウレア 活性 第表に報告または示した試験は実際に行つた
ものであり、その結果は実際に得られたものであ
るかまたは結果から結論したものである。 本化合物を上記の用途に用いる場合、該化合物
は１種またはそれ以上の製剤上許容し得る担体、
例えば溶媒、希釈剤等と配合することができ、錠
剤、カプセル剤、分散可能な粉剤、顆粒剤、例え
ば懸濁液約0.5％〜５％を含む懸濁液、例えば糖
約10％〜50％を含むシロツプ及び例えばエタノー
ル約20％〜50％を含むエリキシル等の如き形態で
経口的に、或いは無菌の注射可能な溶液または等
張媒質中に懸濁液約0.5〜５％を含む懸濁液の形
態で非経口的に投与することができる。これらの
薬剤調製物は担体との組合せにおいて、例えば活
性成分約0.5％乃至約90％まで、より普通には５
乃至60重量％間を含むことができる。 用いる活性成分の抗アテローム性動脈硬化症的
有効投薬量は用いる特定の化合物、投与方法及び
処置する症状の重さに応じて変えることができ
る。しかしながら、一般に本発明の化合物を約２
mg〜約500Kg／Kg動物体重の１日当りの投薬量で、
好ましくは１日２〜４回に分割した投薬量で、ま
たは徐放性の形態で投与した場合、満足すべき結
果が得られる。最も大きな哺乳動物に対しては、
１日当りの合計投薬量は約100mg〜5000mg、好ま
しくは約100mg〜2000mgである。内的使用に適す
る投与形態は固体または液体の製剤上許容し得る
担体と完全な混合物中に活性化合物約25mg〜500
mgからなる。この投薬量基準は最適治療反応を得
るために調節することができる。例えばいくつか
に分割した投薬量を１日に投与することができる
か、或いは治療状況の緊急性によつて指示される
ように、比例的に減少させることができる。決定
的な実際上の利点はこれらの活性化合物を経口的
に並びに必要に応じて静脈内、筋肉内または皮下
径路によつて投与し得ることである。固体担体に
は澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結
晶性セルロース、スクロース及びカオリンが含ま
れ、一方液体担体には無菌の水、ポリエチレング
リコール、非イオン性表面活性剤並びに活性成分
の性質及び所望の特定の形態に対して適当な場合
には、食用油例えばトウモロコシ、落花生及びゴ
ユ油が含まれる。薬剤組成物の製造に通常用いら
れる補助剤には有利には例えば風味剤、着色剤、
保存剤並びに酸化防止剤、例えばビタミンＥ、ア
スコルビン酸BHT及びBHAを含ませることがで
きる。 製造及び投与の量容易さの見地から好ましい薬
剤組成物は固体の組成物、殊に錠剤及び堅く充填
したまたは液体充填したカプセル剤である。本化
合物の経口投与が好ましい。 また、活性化合物は非経口的または腹腔内に投
与することができる。遊離塩基または薬理学的に
許容し得る塩としての該活性化合物の溶液または
懸濁液は表面活性剤例えばヒドロキシプロピルセ
ルロースと適当に混合した水中で製造することが
できる。また分散体はグリセリン、液体ポリエチ
レングリコール、及び油中のこれらの混合物中で
製造することができる。貯蔵及び使用の通常の条
件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防止
するために保存剤を含有する。 注射可能な用途に対する適当な薬剤形態には無
菌の水性溶液また分散体及び無菌の注射可能な溶
液または分散体の即時調製物に対する無菌の粉末
が含まれる。全ての場合に、この形態は無菌でな
ければならず、そして容易に注射可能性がある程
度に液体でなければならない。この形態のものは
製造及び貯蔵の条件下で安定しなければならず、
微生物例えばバクテリア及びカビ類の汚染作用に
対して保存されなければならない。担体は例えば
水、エタノール、ホリオール（例えばグリセリ
ン、プロピレングリコール及びポリエチレングリ
コール）、これらの適当な混合物及び植物油を含
む溶媒または分散媒質であることができる。 本発明の代表的化合物の製造を次の実施例によ
つてさらに説明する。 実施例 １ １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３，３−ジ
フエニルウレア トルエン100ml中のホスゲン20.0ｇの溶液を０
℃で撹拌し、一方、トルエン50ml中のＮ−ベンジ
ル−ｎ−ブチルアミン32.6ｇの溶液を15分間に加
えた。この混合物を過し、液を蒸発させた。
残渣を減圧下（250〜350μ）にて105℃で蒸発的
に蒸留し、無色の液体としてＮ−ベンジル−Ｎ−
（ｎ−ブチル）カルバミルクロライドを生じた。 ジメチルアセトアミド25ml中のジフエニルアミ
ン3.89ｇの溶液をＮ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）カルバミルクロライド5.19ｇ、水素化ナトリ
ウム0.685ｇ及びジメチルアセチルアミド65mlの
撹拌された混合物に窒素雰囲気下にて45〜50℃で
１時間にわたつて加えた。この混合物を50℃で２
時間撹拌し、次に水を注いだ。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を蒸発させた。残渣を吸着
剤としてシリカゲル及び溶離剤としてアセトン−
ヘキサンを用いて、クロマトグラフイーによつて
精製した。溶離剤を蒸発させた後、残渣を減圧下
（150μ）にて165℃で蒸発的に蒸留し、粘性のあ
る透明な無色の液体として１−ベンジル−１−
（ｎ−ブチル−３，３−ジフエニルウレアを得た。 実施例 ２ １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−
クロロフエニル）−３−フエニルウレア トルエン20ml中のＮ−フエニル−３−クロラニ
ン5.09ｇの溶液をトルエン55ml中のホスゲン4.70
ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３，64ｇの溶液
に加え、この混合物を40℃に加温し、次に室温に
冷却しながら45分間撹拌した。この混合物を水で
抽出し、有機層を分離し、蒸発させてその容量の
約半分にした。この溶液にトルエン100ml、次い
でＮ−ベンジル−ｎ−ブチルアミン9.80ｇを加え
た。生じた混合物を還流下で30分間撹拌し、次に
水、1N塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、活性炭を用いて脱色し、そして蒸発させ
た。残渣を減圧下（102μ）にて185〜190℃で蒸
発的に蒸留し、粘性のある淡黄色液体として１−
ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３（３−クロロフ
エニル）−３−フエニルウレアを得た。 第表の化合物を実施例１及び２の方法によつ
て、ホスゲンまたはチオホスゲンを用いて、適当
なアミンから製造した。

【表】 実施例 ６ Ｎ−（２，４−ジメチルベンジリデン）−２，４
−クロククアニリン ２，４−ジメチルベンズアルデヒド26.8ｇ、
２，４−ジクロロアニリン32.4ｇ、ｐ−トルエン
スルホン酸0.20ｇ及びトルエン150mlの混合物を
デイーン−スターク（Dean−Stark）水分トラン
プを用いて、還流下で撹拌した。混合物の蒸発に
より固体を生じ、このものをエタノールから再結
晶させ、融点102〜106℃のＮ（２，４−ジメチル
ベンジリデン）−２，４−ジクロロアニリンを得
た。 実施例６の方法によつて製造したアニリンを次
の第表に示す。

【表】 ニリン

【表】 ニリン
実施例 18 Ｎ−（２，４−ジメチルベンジル）−２，４−ジ
クロロアニリン Ｎ−（２，４−ジメチルベンジリデン）−２，４
−ジクロロアニリン13.9ｇ、水素化ナトリウム
1.89ｇ及びエタノール150mlの混合物を還流下で
１時間撹拌し、放冷し、水に注いだ。エタノール
から再結晶し、融点88〜90℃のＮ−（２，４−ジ
メチルベンジル）−，４−ジクロロアニリンを得
た。 実施例18の方法によつて製造したアニリンを次
の第表に示す。

【表】 ン
実施例 28 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２，
４−ジメチルフエニル）ウレア ヘキサン100ml中の２，４−ジメチルフエニル
イソシアネート4.89ｇの溶液をヘキサン150ml中
のＮ−ベンジル−ｎ−ブチルアミン４，41ｇの溶
液に加え、この溶液を室温で２時間撹拌し、次に
蒸発させた。残つた固体をペンタンから再結晶
し、融点70〜71℃の１−ベンジル−１−（ｎ−ブ
チル）−３−（２，４−ジメチルフエニル）ウレア
を得た。 第表の化合物を実施例28の方法によつて適当
なアリールイソシアネートまたはアリールイソチ
オシアネート及び第二アミンから製造した。

【表】

【表】

【表】 ア

【表】

【表】

【表】 実施例 110 １−ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（３−
クロロフエニル）ウレア エーテル50ml中のフエニルクロロホルメート
1.56ｇの溶液をエーテル35ml中の３−クロロアニ
リン2.55ｇを撹拌された溶液に滴下した。この混
合物を室温で１時間撹拌し、次に過した。液
を蒸発し、残渣をヘキサンから結晶させたフエニ
ルＮ−（３−クロロフエニル）カルバメートを得
た。 テトラヒドロフラン15ml中のフエニルＮ−（３
−クロロフエニル）カルバメート1.46ｇの溶液を
テトラヒドロフラン20ml中のＮ−ベンジル−ｎブ
チルアミン1.92ｇの溶液に加え、この混合物を還
流下で24時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈
し、沈澱物を過によつて捕集した。ペンタンか
ら再結晶し、融点67〜70℃の１−ベンジル−１−
（ｎ−ブチル）−３−（３−クロロフエニル）ウレ
アを得た。 実施例 111 ベンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２−ヒド
ロキシ−３−クロロフエニル）ウレア 塩化メチレン40ml中の１−ベンジル−１−（ｎ
−ブチル）−３−（２−メトキシ−３−クロロフエ
ニル）ウレア1.73ｇ及び三臭化ホウ素1.00mlの溶
液を周囲温度で３日間撹拌し、水で希釈した。有
機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をヘキサンから結晶させ、融点59〜62℃の１−ベ
ンジル−１−（ｎ−ブチル）−３−（２−ヒドロキ
シ−３−クロロフエニル）ウレアを得た。 実施例 112 Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−メトキシフエ
ニルアセトアミド ３−メトキシフエニル酢酸12.5ｇ、２−クロロ
ベンジルアミン21.2ｇ、トリエチルアミン15.1ｇ
三臭化ホウ素エーテラート19.3ml及びトルエン
500mlの混合物を、デイーンスターク水分トラツ
プを用いて、還流下で18時間撹拌し、そして放冷
した。この混合物を水性水酸化ナトリウムで抽出
し、塩酸及び水で希釈した。次に残つた有機溶液
を蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶させ、融点
89〜91℃の黄色固体としてＮ−（２−クロロベン
ジル）−３−メトキシフエニルアセトアミドを得
た。 実施例 113 Ｎ−（ｎ−ブチル）−２−クロロベンジルアミン テトラヒドロフラン100ml中のＮ−（ｎ−ブチ
ル）−２−クロロベンズアミド21.2ｇの溶液を冷
却しながらテトラヒドロフラン中の1Mポラン200
mlに加え、この混合物を還流下で18時間撹拌し、
放冷し、6N塩酸で処理した。有機溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテル及び水酸化ナトリウム水溶液
間に分配させた。エーテル層を分離し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣を蒸留し、沸点65〜75
℃・60μの無色の液体としてＮ−（ｎ−ブチル）−
２−クロロベンジルアミンを得た。 実施例 114 ３−（２，４−ジフルオロフエニル）−１−［［４
−（２，２−ジメチルプロピル）フエニル］メ
チル］−１−ヘプチルウレア ジクロロメタン40ml中のネオペンチル安息香酸
6.73ｇ及び塩化チオニル13.0mlの溶液を４時間加
熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中
で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解
し、再び蒸発させた。この工程を２回繰り返し、
ネオペンチルベンゾイルクロライドが褐色油とし
て得られた。 前記生成物をジクロロメタン40mlに溶解し、ジ
クロロメタン６ml中のヘプチルアミン4.04ｇ及び
トリエチルアミン9.8mlの冷溶液に溶解した。得
られる混合物を室温で16時間撹拌した。次いでこ
の混合物を水で希釈し、２つの層を分離した。有
機量を各々30mlの3N塩酸、次いでブラインで順
次に洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥しそして過した。液を真空中で蒸発させ
て、灰色の固体13.0ｇを得た。この固体を、溶媒
として酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を使用し
てシリカゲルでのプレパラテイブ高圧液体クロマ
トグラフイーにより精製した。画分２、３、４及
び５を一緒にし、真空中で蒸発させて、４−（２，
２−ジメチルプロピル））−Ｎ−ヘプチルベンザミ
ド8.0ｇがベージユ色の固体、融点58−60℃、と
して得られた。 トルエン80ml中の前記アミド7.5（0.026モル）
及びビトライド（Vitride） Ｔ（ナトリウムジヒ
ドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート
（70％トルエン溶液）20ml（0.052モル）の混合物
を４時間還流し、次いで室温に冷却した。この錯
体を、2.5N水酸化ナトリウム40mlを30分間撹拌
しながら滴下により加えることによつて分解し
た。２つの層を分離した。有機層をブラインで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し
た。液を真空中で蒸発乾固して、黄色油を得
た。球管蒸留（125℃／0.15mm水銀柱）により、
４−（２，２−ジメチルプロピル））−Ｎ−ヘプチ
ルベンゼンメタナミン6.45ｇ（90％収率）が無色
の液体として得られた。 ヘキサン15ml中の前記アミン1.10ｇ（0.004モ
ル）の溶液に、ヘキサン15ml中の２，４−ジフル
オロフエニルイソシアネート0.62ｇ（0.004モル）
の溶液を撹拌しながら加えた。得られる混合物を
室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ
て、無色の油を得た。球管蒸留（140−155℃／
0.15mm水銀柱）により、所望の生成物1.44ｇ（84
％収率）が無色の油として得られた。 実施例 115 ３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）
−１−［［−（２，２−ジメチルプロピル）フエ
ニル］メチル］−１−ヘプチルウレア 氷浴で５℃に冷却した２，６−ジメチルアニリ
ン300ｇ（2.48モル）、ジクロロメタン2.4及び
エタノール24mlの混合物に、反応混合物の温度を
４−11℃に維持しながら１時間にわたり無水塩化
水素ガスを加えた。温度を５−10℃に維持しなが
ら塩素ガスを約２時間混合物に通し、その間約
217ｇの塩素を導入した。溶媒系として10：１の
無酸エチル：ヘキサンを使用する薄層クロマトグ
ラフイーにより反応混合物を検査して反応の完了
を確実にした。完了すると、混合物をアルゴンガ
スでパージし、次いで室温で16時間放置した。 混合物を２℃に冷却しそして過した。沈でん
を250mlのジクロロメタンで洗浄し、続いてエー
テル１で洗浄し、次いで風乾して４−クロロ−
２，６−ジメチルベンゼンアミン−塩酸塩371ｇ
を得た。 氷浴中に12−17℃に維持されたジエチルエーテ
ル1.5中の前記一塩酸塩371ｇ（1.93モル）の懸
濁液に、１の2M酢酸マグネシウム溶液を２−
３分間かけて激しく撹拌しながら加えた。混合物
を30分間撹拌し、次いで放置して２つの層に分離
させた。有機層を１容量の水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、次いで再び水で順次に洗浄した。有機
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過した。
蒸発により固体288.5ｇを得た。この固体を石油
エーテル800mlから再結晶させて、４−クロロ−
２，６−ジメチルベンゼンアミン229.8ｇが無色
の結晶、融点47−50℃、として得られた。 トルエン80ml中の上記アミン2.47ｇ（0.0163モ
ル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン2.4ml
（0.0189モル）の冷溶液に、トルエン20ml中のフ
エニルクロロホルメート2.56ｇ（0.0163モル）の
溶液を滴下により加えた。得られる混合物を室温
で90分間撹拌し。次いで水で希釈した。２つの層
を分離させた。有機層を各々40mlの3N塩酸で２
回、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、過した。液を真
空中で蒸発させて白色の固体を得た。この固体を
酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、（４−
クロロ−２，６−ジメチルフエニル）カルバミン
酸フエニルエステル3.8ｇが白色の固体、融点158
−160℃、として得られた。 前記フエニルエステル1.11ｇ（0.004モル）、４
−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ヘプチルベ
ンゼンメタナミン（実施例１で製造した）1.10ｇ
（0.004モル）及びトルエン30mlの混合物を２時間
還流させた。この溶液を冷却し、各々30mlの1N
水酸化ナトリウムで２回、次いでブラインで洗浄
した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過した。液を真空中で蒸発させて油を得た。球
管蒸留（145−155℃／0.1mm水銀柱）により無色
油1.47ｇが得られ、こりものを放置して固化させ
て、本実施例の生成物が白色固体、融点111−113
℃、として得られた。 実施例 116 １−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フエ
ニル］メチル］−１−ヘプチル−３−（２，４，
６−トリフルオロフエニル）ウレア トルエン70ml中の２，４，６−トリフルオロア
ニリン5.3ｇ（0.0359モル）及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン5.6ml（5.4ｇ、0.044モル）の冷溶液
に、トルエン20ml中のフエニルクロロホルメート
5.63ｇ（0.0359モル）の溶液を滴下により加え
た。得られる混合物を室温で16時間撹拌した沈で
んを得た。この混合物を酢酸エチル及び水で希釈
して２つの層に分離させた。有機層を各々50mlの
3N塩酸で２回、次いで各々50mlのブラインで２
回洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過した。液を真空中で蒸発させて固体を
得た。この固体をヘキサンで摩砕し、過により
集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、（２，４，
６−トリフルオロフエニル）カルバミン酸フエニ
ルエステル8.38ｇが白色固体、融点127−128℃、
として96％の収率で得られた。 前記カルバメート誘導体0.97ｇ（0.004モル）、
４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ヘプチル
ベンゼンメタナミン（実施例１で製造した）1.10
ｇ（0.004モル）及びトルエン40mlの混合物を、
２時間還流させた。得られる溶液を冷却し、各々
30mlの1N水酸化ナトリウムで２回、次いでブラ
インで洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、真空中で蒸発させて、淡黄色油
を得た。球管蒸留（140−150℃／0.08mmの水銀
柱）により無色油1.5ｇを得た。この油の900mgを
再蒸留（140−150℃／0.160mmの水銀柱）して、
本実施例の生成物500mgが無色油として得られた。 実施例 117 N′−（２，４−ジフルオロフエニル）−Ｎ−ヘ
プチル−Ｎ−［［４−（３−メチルブチル）フエ
ニル］メチル］ウレア ヘキサン10ml中の２，４−ジフルオロフエニル
イソシアネート0.78ｇの溶液を、ヘキサン５ml中
のＮ−ヘプチル−４−（３−メチルブチル）−ベン
ゼンメタナミン1.38ｇの溶液に加えた。得られる
溶液を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発乾固して油
を得た。この油を球管蒸留により蒸留して、主画
分として無色の油（150−160℃）2.0ｇが得られ
たこの油をヘキサン中の５％酢酸エチルを使用す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製し
て、所望の生成物1.87ｇが無色油として得られ
た。 C₂₆H₃₆N₂F₂O 計算値：Ｃ、72.53；Ｈ、8.43；Ｎ、6.51；
Ｆ、8.82； 実測値：Ｃ、72.69；Ｈ、8.88；Ｎ、6.48；
Ｆ、9.01；。 実施例 118 Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［［４−３−メチルブチル）
フエニル］メチル］−N′−（２，４，６−トリ
フルオロフエニル）ウレア Ｎ−ヘプチル−４−（３−メチルブチル）−ベン
ゼンメタナミン1.10ｇ、Ｎ−（２，４，６−トリ
フルオロフエニル）フエニルカルボメート1.07ｇ
及びトルエン30mlの溶液を1.5時間還流させ、次
いで冷却した。混合物を1.0N水酸化ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発させて淡
黄色油とした。この油を酢酸エチル：ヘキサン
（0.5：9.5）を使用するフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製した、純粋な画分を一緒にし、
蒸発させて、所望の生成物1.5ｇが無色油として
得られた。 C₂₆H₃₅N₂F₃O 計算値：Ｃ、69.62；Ｈ、7.86；Ｎ、6.25；
Ｆ、12.71； 実測値：Ｃ、70.03；Ｈ、7.85；Ｎ、6.23；
Ｆ、12.93；。 実施例 119 N′−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニ
ル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［［４−（３−メチルブ
チル）フエニル］メチル］ウレア ジクロロメタン10ml中のＮ−ヘプチル−４−
（３−メチルブチル）−ベンゼンメタナミン1.38ｇ
の溶液に、ジクロロメタン20ml中の４−クロロ−
２，６−ジメチルフエニルイソシアネート0.91ｇ
の過した溶液を加えた。得られる溶液を室温で
１夜撹拌し、次いで蒸発乾固させて、淡黄色油が
得られた。この油を、酢酸エチル：ヘキサン
（0.5：9.5）を使用してフラツシユクロマトグラ
フイーにかけた。画分６−22を一緒にし、蒸発さ
せて淡黄色油とし、同じ溶媒系を使用して再びフ
ラツシユクロマトグラフイーにかけた。画分12−
20を一緒にし、蒸発させて、所望の生成物600mg
が油として得られた。 C₂₈H₄₁N₂ClO 計算値：Ｃ、73.57；Ｈ、9.04；Ｎ、6.13；
Cl、7.76； 実測値：Ｃ、73.75；Ｈ、9.15；Ｎ、6.01；
Cl、7.58。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
   ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
   C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
   カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
   キシ、又は基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
   を表わし、Ｙは酸素又は硫黄であり；R₁及びR₂
   は相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロア
   ルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル、又は
   芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシ、
   フエノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキ
   シ、フエニル、ハロ、トリハロメチル、アダマン
   チル又はニトロからなる群より選ばれる少なくと
   も１個の置換基を有していてもよいC₇〜C₁₄アラ
   ルキルであり；そしてR₃は水素、ベンジル、又
   はアミンもしくはハロゲンをもつベンジルであ
   る、 の化合物。 ２ Ｙが酸素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｘが少なくとも１個のハロ置換基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ＸがC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、
   ハロ、C₁〜C₄カルボアルコキシ又はベンジルか
   らなる少なくとも１個の置換基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
   ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
   C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
   カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
   キシ又は基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
   を表わし、Ｙは酸素又は硫黄であり；R₁及びR₂
   は相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロア
   ルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル又は芳
   香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシ、フ
   エノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、
   フエニル、ハロ、トリハロメチル、アダマンチル
   又はニトロからなる群より選ばれる少なくとも１
   個の置換基を有していてもよいC₇〜C₁₄アラルキ
   ルであり；そしてR₃は水素、ベンジル、又はア
   ミンもしくはハロゲンをもつベンジルである、 のアリールイソシアネートまたはアリールチオイ
   ソシアネートを式 式中、R₁及びR₂は上記定義の通りである、の
   第二級アミンと反応させることを特徴とする式 式中、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂及びR₃は上記定義の通
   りである、 の化合物の製造方法。 ６ 式 式中、Ｙは酸素又は硫黄であり、そしてＡ及び
   Ｂはハロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル
   チオ、フエノキシ、４−クロロフエノキシ又は４
   −ニトロフエノキシである、 の化合物を式 式中、R₁及びR₂は相異なり、C₁〜C₁₂アルキ
   ル、C₄〜C₁₂シクロアルキル、C₄〜C₁₂シクロアル
   キルアルキル又は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁
   〜C₁₀アルコキシ、フエノキシ、ベンジルオキシ、
   メチレンジオキシ、フエニル、ハロ、トリハロメ
   チル、アダマンチル又はニトロからなる少なくと
   も１個の置換基を有していてもよいC₇〜C₁₄アラ
   ルキルである、 の第二級アミンと反応させて式 式中、Ａ、Ｙ、R₁及びR₂は上記定義の通りで
   ある、 の中間体を生成させ、そして該中間体を式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
   ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
   C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
   カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
   キシ、又は基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
   を表わし、Ｙ、R₁及びR₂は上記定義の通りであ
   り、R₃は水素、ベンジル又はアミンもしくはハ
   ロゲンをもつベンジルである、 のアリールアミンと反応させることを特徴とする
   式 式中、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂及びR₃は上記定義の通
   りである、 の化合物の製造方法。 ７ 式 式中、Ｙは酸素又は硫黄であり；そしてＡ及び
   Ｂはハロ、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル
   チオ、フエノキシ、４−クロロフエノキシ又は４
   −ニトロフエノキシである、 の化合物を式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
   ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
   C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
   カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
   キシ又は基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
   を表わし、Ｙは上記定義の通りであり；R₁及び
   R₂は相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シク
   ロアルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル又
   は芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ
   シ、フエノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオ
   キシ、フエニル、ハロ、トリハロメチル、アダマ
   ンチル又はニトロからなる群より選ばれる少なく
   とも１個の置換基を有していてもよいC₇〜C₁₄ア
   ラルキルであり；そしてR₃は水素、ベンジル又
   はアミンもしくはハロゲンをもつベンジルであ
   る、 のアリールアミンと反応させて式 式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ及びR₃は上記定義の通りで
   ある、 の中間体を生成させ、そして次に該中間体を式 式中、R₁及びR₂は上記定義の通りである、の
   第二級アミンと反応させることを特徴とする式 式中、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂及びR₃は上記定義のと
   おりである、 の化合物の製造方法。 ８ 式 式中、Ｘは水素、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
   シ、C₁〜C₄アルコキシ、フエノキシ、C₁〜C₄ア
   ルキルチオ、アミノ、ハロ、トリハロメチル、
   C₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル、C₁〜C₄アル
   カンアミド、カルボキシ、C₁〜C₄カルボアルコ
   キシ又は基 からなる群より選ばれる少なくとも１個の置換基
   を表わし、Ｙは酸素又は硫黄であり；R₁及びR₂
   は相異なり、C₁〜C₁₂アルキル、C₄〜C₁₂シクロア
   ルキル、C₄〜C₁₂シクロアルキルアルキル、又は
   芳香環がC₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシ、
   フエノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキ
   シ、フエニル、ハロ、トリハロメチル、アダマン
   チル又はニトロからなる群より選ばれる少なくと
   も１個の置換基を有していてもよいC₇〜C₁₄アラ
   ルキルであり；そしてR₃は水素、ベンジル又は
   アミンもしくはハロゲンを有するベンジルであ
   る、 の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と
   共に含有することを特徴とする処置を必要とする
   哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の処
   置、動脈壁のコレステロールエステル含量の減
   少、アテローム性動脈硬化的病変発展の抑制及
   び／または過脂血症の処置に適する薬剤組成物。