JPH0255432B2 - - Google Patents
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- JPH0255432B2 JPH0255432B2 JP59208391A JP20839184A JPH0255432B2 JP H0255432 B2 JPH0255432 B2 JP H0255432B2 JP 59208391 A JP59208391 A JP 59208391A JP 20839184 A JP20839184 A JP 20839184A JP H0255432 B2 JPH0255432 B2 JP H0255432B2
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- mefloquine hydrochloride
- hydrochloride
- mefloquine
- water
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
メフロキン（Mefloquin）塩酸塩、エリスロ−
α−２−ピペリジル−２，８−ビス（トリフルオ
ロメチル）−４−キノリンメタノール塩酸塩はマ
ラリア（malaria）のクロロキン−耐性型を処置
するための価値ある活性物質である。最終段階が
２−ピリジル２，８−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−キノリルケトンを接触水素添加するこ
とからなるメフロキンの製造方法においては、生
物学的に活性なエリスロ型に加えて、不活性な、
従つて望ましくないスレオ型の少量（約５〜15
％）が常に得られる。 エリスロ型からスレオ型の分離及びエリスロ型
の精製は、水素添加によつて得られるエリスロ−
及びスレオ−α−２−ピペリジル−２，８−ビス
（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノール
塩酸塩の混合物を水性メタノールまたはエタノー
ル（水約60〜95容量％）で処理して行うことがで
き、これによつてスレオ型が溶液内に入り、エリ
スロ型が後に残る。第二工程において、スレオ化
合物の残り並びに他の副生成物を例えばアセトン
で処理して（即ちアセトン錯体を介して）更に精
製して除去することができる。 これに関しては、純粋なメフロキン塩酸塩は結
晶学的またはそのIRスペクトルに基ずき相互に
異なり得る種々な改良型（modifications）で生
じることが立証されている。かくして、アセトニ
トリルによる精製においては、変態Ａ、メフロキ
ンHClが得られ、このものはIRスペクトルＡ（第
１図）によつて特徴ずけられ、一方、アセトンに
よる短時間の処理の場合には、変態Ｂ、メフロキ
ンHClアセトンが得られ、そして水／アルコール
混合物による処理の場合には、改良型Ｃ、メフロ
キンHCl１／２H2Oが得られる（IRスペクトルＢ及 びＣ、第２及び３図参照）。メフロキン塩酸塩を
アルコール／水混合物（水約50〜80容量％）で長
時間処理する場合、変態Ｄ、メフロキンHCl１／２ H2Oを生じ、このものは熱力学的に最も安定な
変態である（IRスペクトルＤ、第４図参照）。 少なくとも水30容量％を含むメタノール及び／
またはエタノールで処理することにより、メフロ
キン塩酸塩が殊に興味ある特性を有する同質多形
性変態Ｅに転化させることを見出した。 かくして、変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を
含む錠剤は、すでに述べた如く熱力学的に最も安
定な変態である変態Ｄにおけるメフロキン塩酸塩
を含む錠剤よりも良好な溶解性及び生物学的有効
性を有する。 変態Ｅに対するIRスペクトル特性を第５図に
示す。IRスペクトルの比較により、変態Ｅ及び
変態Ａ〜Ｄ間の差異は主に波長範囲1100〜1240cm
−1において明白であることがわかる。 また変態Ｅは第６図におけるＸ−線回折図によ
つても特徴ずけられ、これによつて線の位置のみ
ならず、また相対強度が本結晶格子及びその組成
に対して特徴ずけられる。 最後に、また変態Ｅは第６図に従つてＸ−線回
折図に基ずいて測定したｄ−値によつて特徴ずけ
られる。このｄ−値はブラツグ式（Bragg′s
equation）によつて得ることができる： ｄ＝λ／2sinθ λ＝Ｘ−線の波長 θ＝回折角（第６図において４mmは回折角1゜に
相当する） その結果を第６図及び下記第１表に示す。
α−２−ピペリジル−２，８−ビス（トリフルオ
ロメチル）−４−キノリンメタノール塩酸塩はマ
ラリア（malaria）のクロロキン−耐性型を処置
するための価値ある活性物質である。最終段階が
２−ピリジル２，８−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−キノリルケトンを接触水素添加するこ
とからなるメフロキンの製造方法においては、生
物学的に活性なエリスロ型に加えて、不活性な、
従つて望ましくないスレオ型の少量（約５〜15
％）が常に得られる。 エリスロ型からスレオ型の分離及びエリスロ型
の精製は、水素添加によつて得られるエリスロ−
及びスレオ−α−２−ピペリジル−２，８−ビス
（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノール
塩酸塩の混合物を水性メタノールまたはエタノー
ル（水約60〜95容量％）で処理して行うことがで
き、これによつてスレオ型が溶液内に入り、エリ
スロ型が後に残る。第二工程において、スレオ化
合物の残り並びに他の副生成物を例えばアセトン
で処理して（即ちアセトン錯体を介して）更に精
製して除去することができる。 これに関しては、純粋なメフロキン塩酸塩は結
晶学的またはそのIRスペクトルに基ずき相互に
異なり得る種々な改良型（modifications）で生
じることが立証されている。かくして、アセトニ
トリルによる精製においては、変態Ａ、メフロキ
ンHClが得られ、このものはIRスペクトルＡ（第
１図）によつて特徴ずけられ、一方、アセトンに
よる短時間の処理の場合には、変態Ｂ、メフロキ
ンHClアセトンが得られ、そして水／アルコール
混合物による処理の場合には、改良型Ｃ、メフロ
キンHCl１／２H2Oが得られる（IRスペクトルＢ及 びＣ、第２及び３図参照）。メフロキン塩酸塩を
アルコール／水混合物（水約50〜80容量％）で長
時間処理する場合、変態Ｄ、メフロキンHCl１／２ H2Oを生じ、このものは熱力学的に最も安定な
変態である（IRスペクトルＤ、第４図参照）。 少なくとも水30容量％を含むメタノール及び／
またはエタノールで処理することにより、メフロ
キン塩酸塩が殊に興味ある特性を有する同質多形
性変態Ｅに転化させることを見出した。 かくして、変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を
含む錠剤は、すでに述べた如く熱力学的に最も安
定な変態である変態Ｄにおけるメフロキン塩酸塩
を含む錠剤よりも良好な溶解性及び生物学的有効
性を有する。 変態Ｅに対するIRスペクトル特性を第５図に
示す。IRスペクトルの比較により、変態Ｅ及び
変態Ａ〜Ｄ間の差異は主に波長範囲1100〜1240cm
−1において明白であることがわかる。 また変態Ｅは第６図におけるＸ−線回折図によ
つても特徴ずけられ、これによつて線の位置のみ
ならず、また相対強度が本結晶格子及びその組成
に対して特徴ずけられる。 最後に、また変態Ｅは第６図に従つてＸ−線回
折図に基ずいて測定したｄ−値によつて特徴ずけ
られる。このｄ−値はブラツグ式（Bragg′s
equation）によつて得ることができる： ｄ＝λ／2sinθ λ＝Ｘ−線の波長 θ＝回折角（第６図において４mmは回折角1゜に
相当する） その結果を第６図及び下記第１表に示す。
【表】
従つて、本発明は第５図によるIRスペクトル
並びに／または第６図によるＸ−線回折図及び／
またはこのＸ−線回折図に基ずいて測定したｄ−
値（第１表）により特徴ずけられる変態Ｅの形態
のメフロキン塩酸塩に関する。 更に、また本発明は少なくとも部分的に他の変
態で存在するメフロキン塩酸塩を、随時30容量％
よりも少ない水の存在下において、メタノール及
び／またはエタノールで処理することを特徴とす
るその変態Ｅの形態の純粋なメフロキン塩酸塩の
製造方法に関する。 本発明によつて提供される方法による変態Ｅの
製造は好ましくは室温で行われ、これによつて、
通常数分間の処理で全く十分である。しかしなが
ら、安全のために、処理を少なくとも30分間続け
ることが好ましい。 メタノールまたはエタノール或いはメタノール
及びエタノールの混合物のほかに、約30容量％よ
り少なく、好ましくは10容量％より少ない水が存
在していてもよい。特に、水を加えずに純粋な状
態のメタノール及びエタノールを用いることが好
ましい。 出発物質として用いる少なくとも一部分が変態
Ｅ以外の他の変態で存在するメフロキン塩酸塩は
エリスロー／スレオ−α−２−ピペリジル−２，
８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリン
メタノール混合物を水性メタノールまたはエタノ
ールで処理して製造することができ、この処理に
よつてスレオ型が溶液中に移行する。この処理は
室温で30分乃至数時間撹拌するか、或いは約80℃
に加熱し、次いで約５℃に冷却することによつて
（収量を増加させるため）行うことができる。溶
媒混合物の水含有量は広い範囲に変えることがで
き、有利には60〜95容量％、好ましくは70乃至90
容量％間である。例えば塩酸を含むメタノール中
の２−ピリジル２，８−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−キノリルケトンの触媒的水素添加にお
いて得られる如きメタノール性反応溶液の処理に
際して、有利には、まずメタノールの一部を除去
し、次に対応する量の水を加える。次に、有利に
は冷水で洗浄し、続いて乾燥して得られたかかる
メフロキン塩酸塩（粗製の物質）から望ましくな
いスレオ型を実質的に除去し、このものは本発明
によつて提供される方法に対する出発物質として
適している。 この粗製の物質は化学的、実質的に均一である
が、しかし出発物質として好ましい均一結晶型と
して、または熱力学的に最も安定な型（変態Ｄ）
としてのいずれでも存在しない。変態Ｄはこの粗
製の物質を水（約50〜80容量％）の存在下におい
てアルコール、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、但し好ましくはメタノールで
長時間、即ち少なくとも約６時間乃至約12時間撹
拌して製造することができる。この処理は室温
で、或いは収量を増加させるために、やや０℃以
上の温度に冷却しながら行うことができる。勿
論、また変態Ａ〜Ｃを出発物質として用いること
ができる。 またその変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を含
む薬剤は本発明の一目的である。製薬学的に許容
し得る担体物質に加えて、また該薬剤には他の治
療的に価値ある物質、例えばスルフアドキシン及
びピリメタミンを含ませることができる。かくし
て、その変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩250mg、
スルフアドキシン500mg及びピリメタミン25mgを
含む錠剤が殊に価値ある抗マラリア剤である。 好ましくはその変態Ｅの形態のメフロキン塩酸
塩に対比して、他の型におけるメフロキン塩酸塩
10％未満を含む本発明によつて提供される薬剤
は、経口投与に適する有機または無機の不活性担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラ
クトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセ
リン等との混合物における製薬学的調製物として
活性成分の直接または徐放性の形態で用いること
ができる。製薬学的調製物は好ましくは固体の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤である。必
要に応じて、これらの調製物は滅菌され、そし
て／または更に補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、風味改良剤、浸透圧を変
えるための塩または緩衝剤物質を含みうる。製薬
学的調製物は当該分野に精通せる者にとつてはよ
く知られた方法で製造することができる。 変態Ｅの形態のメフロキン塩酸塩に対する好ま
しい投与単位は１乃至15mg／Kg間である。 本発明によつて提供される製薬学的調製物は、
患者の体重及び医師の処方並びに１〜４週間の間
隔で予防及び抑制治療に応じて、例えば好ましく
はメフロキン250mgを含有する１個またはそれ以
上の錠剤の形態でマラリア（全ての型）の治療処
置に適している。 実施例 １ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ２ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
けるメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ３ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを種々なエ
タノール／水混合物５mlに懸濁させ、振動ミキサ
ー中にて25℃で30分間、24時間または72時間平衡
させた。遠心分離し、そして上澄液をピペツトで
除去した後、残渣を真空乾燥器中にて室温で２時
間乾燥した。下記の第１表から明らかな如く、溶
媒混合物中の水含有量に応じた平衡時間で、その
変態Ｅの型においてメフロキン塩酸塩が得られ
た。
並びに／または第６図によるＸ−線回折図及び／
またはこのＸ−線回折図に基ずいて測定したｄ−
値（第１表）により特徴ずけられる変態Ｅの形態
のメフロキン塩酸塩に関する。 更に、また本発明は少なくとも部分的に他の変
態で存在するメフロキン塩酸塩を、随時30容量％
よりも少ない水の存在下において、メタノール及
び／またはエタノールで処理することを特徴とす
るその変態Ｅの形態の純粋なメフロキン塩酸塩の
製造方法に関する。 本発明によつて提供される方法による変態Ｅの
製造は好ましくは室温で行われ、これによつて、
通常数分間の処理で全く十分である。しかしなが
ら、安全のために、処理を少なくとも30分間続け
ることが好ましい。 メタノールまたはエタノール或いはメタノール
及びエタノールの混合物のほかに、約30容量％よ
り少なく、好ましくは10容量％より少ない水が存
在していてもよい。特に、水を加えずに純粋な状
態のメタノール及びエタノールを用いることが好
ましい。 出発物質として用いる少なくとも一部分が変態
Ｅ以外の他の変態で存在するメフロキン塩酸塩は
エリスロー／スレオ−α−２−ピペリジル−２，
８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリン
メタノール混合物を水性メタノールまたはエタノ
ールで処理して製造することができ、この処理に
よつてスレオ型が溶液中に移行する。この処理は
室温で30分乃至数時間撹拌するか、或いは約80℃
に加熱し、次いで約５℃に冷却することによつて
（収量を増加させるため）行うことができる。溶
媒混合物の水含有量は広い範囲に変えることがで
き、有利には60〜95容量％、好ましくは70乃至90
容量％間である。例えば塩酸を含むメタノール中
の２−ピリジル２，８−ビス（トリフルオロメチ
ル）−４−キノリルケトンの触媒的水素添加にお
いて得られる如きメタノール性反応溶液の処理に
際して、有利には、まずメタノールの一部を除去
し、次に対応する量の水を加える。次に、有利に
は冷水で洗浄し、続いて乾燥して得られたかかる
メフロキン塩酸塩（粗製の物質）から望ましくな
いスレオ型を実質的に除去し、このものは本発明
によつて提供される方法に対する出発物質として
適している。 この粗製の物質は化学的、実質的に均一である
が、しかし出発物質として好ましい均一結晶型と
して、または熱力学的に最も安定な型（変態Ｄ）
としてのいずれでも存在しない。変態Ｄはこの粗
製の物質を水（約50〜80容量％）の存在下におい
てアルコール、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、但し好ましくはメタノールで
長時間、即ち少なくとも約６時間乃至約12時間撹
拌して製造することができる。この処理は室温
で、或いは収量を増加させるために、やや０℃以
上の温度に冷却しながら行うことができる。勿
論、また変態Ａ〜Ｃを出発物質として用いること
ができる。 またその変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を含
む薬剤は本発明の一目的である。製薬学的に許容
し得る担体物質に加えて、また該薬剤には他の治
療的に価値ある物質、例えばスルフアドキシン及
びピリメタミンを含ませることができる。かくし
て、その変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩250mg、
スルフアドキシン500mg及びピリメタミン25mgを
含む錠剤が殊に価値ある抗マラリア剤である。 好ましくはその変態Ｅの形態のメフロキン塩酸
塩に対比して、他の型におけるメフロキン塩酸塩
10％未満を含む本発明によつて提供される薬剤
は、経口投与に適する有機または無機の不活性担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラ
クトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセ
リン等との混合物における製薬学的調製物として
活性成分の直接または徐放性の形態で用いること
ができる。製薬学的調製物は好ましくは固体の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤である。必
要に応じて、これらの調製物は滅菌され、そし
て／または更に補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、風味改良剤、浸透圧を変
えるための塩または緩衝剤物質を含みうる。製薬
学的調製物は当該分野に精通せる者にとつてはよ
く知られた方法で製造することができる。 変態Ｅの形態のメフロキン塩酸塩に対する好ま
しい投与単位は１乃至15mg／Kg間である。 本発明によつて提供される製薬学的調製物は、
患者の体重及び医師の処方並びに１〜４週間の間
隔で予防及び抑制治療に応じて、例えば好ましく
はメフロキン250mgを含有する１個またはそれ以
上の錠剤の形態でマラリア（全ての型）の治療処
置に適している。 実施例 １ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ２ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
けるメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ３ メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）1.5ｇを種々なエ
タノール／水混合物５mlに懸濁させ、振動ミキサ
ー中にて25℃で30分間、24時間または72時間平衡
させた。遠心分離し、そして上澄液をピペツトで
除去した後、残渣を真空乾燥器中にて室温で２時
間乾燥した。下記の第１表から明らかな如く、溶
媒混合物中の水含有量に応じた平衡時間で、その
変態Ｅの型においてメフロキン塩酸塩が得られ
た。
【表】
実施例 ４
メフロキン塩酸塩（変態Ａ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ５ メフロキン塩酸塩（変態Ｃ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ６ 次の成分を含有する錠剤： メフロキン塩酸塩、 274.12mg 変態(E) （メフロキン250mg相当） ポロキサルコール （Poloxalkol） 2.94mg 微結晶性セルロース 63.02mg クロスポビドン （Crosspovidone） 40.0mg アルギン酸カルシウム アンモニウム 11.76mg トウモロコシ殿粉 28.88mg ラクトース 50.58mg タルク 11.0mg ステアリン酸マグネシウム 11.0mg 493.3mg メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）をアルコール中の
ポロキサルコールの溶液で湿らせ、そしてこねま
ぜた；次にこのものを乾燥し、そしてふるいにか
けた。変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を含む顆
粒が得られた。 この顆粒を微結晶性セルロース、ラクトース、
トウモロコシ殿粉、クロスポビドン（一部）並び
にアルギン酸カルシウムアンモニウムと混合し
た。この粉末混合物を水／アルコール混合物で湿
らせ、そしてこねまぜた。次にこのものを造粒
し、乾燥し、そしてふるいにかけた。 得られた顆粒に、クロスポビドン（第二の部
分）並びにタルク及びステアリン酸マグネシウム
のふるいにかけた混合物を加えた：全ての粉末成
分を相互に混合し、得られた混合物を適当な大き
さの錠剤に圧縮した。 実施例 ７ 次の成分を含有する錠剤： メフロキン塩酸塩、 274.12mg 変態(E) （メフロキン250mg相当） サルフアドキシン （Sulfadoxine） 500.0mg ピリメタミン （Pyrimethamine） 25.0mg スルホコハク酸 ナトリウムジオクチル 1.0mg メチルセルロース 7.5mg ナトリウムカルボキシ メチル殿粉 35.0mg 微結晶性セルロース 48.38mg ステアリン酸マグネシウム 9.0mg 900.0mg メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）をアルコールで湿
らせ、そしてこねまぜた；次にこのものを乾燥
し、そしてふるいにかけた。変態Ｅにおけるメフ
ロキン塩酸塩を含む顆粒が得られた。 サルフアドキシン、ピリメタミン、ナトリウム
カルボキシメチル殿粉及びメフロキン塩酸塩の顆
粒を処理してスルホコハク酸ナトリウムドデシル
及びメチルセルロースの水溶液にし、得られた混
合物をこねまぜた。次に造粒し、乾燥し、そして
ふるいにかけた。 この顆粒にふるいにかけた微結晶性セルロース
及びふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを
加えた：全ての粉末成分を相互に混合し、得られ
た混合物を錠剤に圧縮した。
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ５ メフロキン塩酸塩（変態Ｃ）1.5ｇを純粋なエ
タノール５mlに懸濁させ、振動ミキサー中にて25
℃で30分間平衡させた。遠心分離し、そして上澄
液をピペツトで除去した後、残渣を真空乾燥器中
にて室温で２時間乾燥した。その変態Ｅの型にお
いてメフロキン塩酸塩が得られた。 実施例 ６ 次の成分を含有する錠剤： メフロキン塩酸塩、 274.12mg 変態(E) （メフロキン250mg相当） ポロキサルコール （Poloxalkol） 2.94mg 微結晶性セルロース 63.02mg クロスポビドン （Crosspovidone） 40.0mg アルギン酸カルシウム アンモニウム 11.76mg トウモロコシ殿粉 28.88mg ラクトース 50.58mg タルク 11.0mg ステアリン酸マグネシウム 11.0mg 493.3mg メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）をアルコール中の
ポロキサルコールの溶液で湿らせ、そしてこねま
ぜた；次にこのものを乾燥し、そしてふるいにか
けた。変態Ｅにおけるメフロキン塩酸塩を含む顆
粒が得られた。 この顆粒を微結晶性セルロース、ラクトース、
トウモロコシ殿粉、クロスポビドン（一部）並び
にアルギン酸カルシウムアンモニウムと混合し
た。この粉末混合物を水／アルコール混合物で湿
らせ、そしてこねまぜた。次にこのものを造粒
し、乾燥し、そしてふるいにかけた。 得られた顆粒に、クロスポビドン（第二の部
分）並びにタルク及びステアリン酸マグネシウム
のふるいにかけた混合物を加えた：全ての粉末成
分を相互に混合し、得られた混合物を適当な大き
さの錠剤に圧縮した。 実施例 ７ 次の成分を含有する錠剤： メフロキン塩酸塩、 274.12mg 変態(E) （メフロキン250mg相当） サルフアドキシン （Sulfadoxine） 500.0mg ピリメタミン （Pyrimethamine） 25.0mg スルホコハク酸 ナトリウムジオクチル 1.0mg メチルセルロース 7.5mg ナトリウムカルボキシ メチル殿粉 35.0mg 微結晶性セルロース 48.38mg ステアリン酸マグネシウム 9.0mg 900.0mg メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）をアルコールで湿
らせ、そしてこねまぜた；次にこのものを乾燥
し、そしてふるいにかけた。変態Ｅにおけるメフ
ロキン塩酸塩を含む顆粒が得られた。 サルフアドキシン、ピリメタミン、ナトリウム
カルボキシメチル殿粉及びメフロキン塩酸塩の顆
粒を処理してスルホコハク酸ナトリウムドデシル
及びメチルセルロースの水溶液にし、得られた混
合物をこねまぜた。次に造粒し、乾燥し、そして
ふるいにかけた。 この顆粒にふるいにかけた微結晶性セルロース
及びふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを
加えた：全ての粉末成分を相互に混合し、得られ
た混合物を錠剤に圧縮した。
第１〜５図はメフロキン塩酸塩変態Ａ〜Ｅの
IRスペクトルを示す。第６図はメフロキン塩酸
塩変態ＥのＸ−線回折図を示す。
IRスペクトルを示す。第６図はメフロキン塩酸
塩変態ＥのＸ−線回折図を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも部分的に他の変態で存在するメフ
ロキン塩酸塩を、随時30容量％より少ない水の存
在下において、メタノールまたはエタノールで処
理することによつて得ることができ、且つそのＸ
−線回折図に基いて測定される下記のｄ−値： 線No. ｄ(Å) 線No. ｄ(Å) １ 18.99 15 3.81 ２ 13.28 16 3.74 ３ 9.93 17 3.70 ４ 9.50 18 3.60 ５ 9.35 19 3.57 ６ 6.84 20 3.37 ７ 6.70 21 3.34 ８ 5.98 22 3.18 ９ 5.05 23 3.05 10 4.94 24 2.93 11 4.41 25 2.86 12 4.21 26 1.91 13 3.95 27 1.90 14 3.84 28 1.78 によつて特徴づけられる変態Ｅの形態のメフロキ
ン塩酸塩。 ２ 少なくとも部分的に他の変態で存在するメフ
ロキン塩酸塩を、随時30容量％より少ない水の存
在下において、メタノール及び／またはエタノー
ルで処理することを特徴とする変態Ｅの形態の純
粋なメフロキン塩酸塩の製造方法。 ３ 10容量％より少ない水が随時存在する特許請
求の範囲第２項記載の方法。 ４ 純粋なメタノールを用いる特許請求の範囲第
２項または第３項記載の方法。 ５ 純粋なエタノールを用いる特許請求の範囲第
２項または第３項記載の方法。 ６ 出発物質として熱力学的に最も安定なＤ型の
メフロキン塩酸塩を用いる特許請求の範囲第２〜
５項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH545983 | 1983-10-07 | ||
| CH5459/831 | 1983-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60105675A JPS60105675A (ja) | 1985-06-11 |
| JPH0255432B2 true JPH0255432B2 (ja) | 1990-11-27 |
Family
ID=4293958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59208391A Granted JPS60105675A (ja) | 1983-10-07 | 1984-10-05 | メフロキン塩酸塩 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579855A (ja) |
| EP (1) | EP0137375B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60105675A (ja) |
| AT (1) | ATE55387T1 (ja) |
| BG (1) | BG60836B2 (ja) |
| DE (1) | DE3482926D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0329236D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Arakis Ltd | Crystalline forms of (+)- and (-)- erthro-mefloquine hydrochloride |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77364A1 (ja) * | 1977-05-18 | 1979-01-19 | ||
| DE2940443A1 (de) * | 1979-10-05 | 1981-04-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von erythro-(alpha)-2-piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-methanol |
| DE3038504A1 (de) * | 1980-10-11 | 1982-06-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 4-chinolinmethanderivate, ihre herstellung und verwendung zur darstellung von substanzen mit arzneimittelwirkung |
| US4507482A (en) * | 1982-04-14 | 1985-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Purification of mefloquin hydrochloride |
-
1984
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- 1984-09-20 EP EP84111231A patent/EP0137375B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 DE DE8484111231T patent/DE3482926D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-01 US US06/655,813 patent/US4579855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-05 JP JP59208391A patent/JPS60105675A/ja active Granted
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098581A patent/BG60836B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG60836B2 (bg) | 1996-04-30 |
| JPS60105675A (ja) | 1985-06-11 |
| ATE55387T1 (de) | 1990-08-15 |
| EP0137375A2 (de) | 1985-04-17 |
| DE3482926D1 (de) | 1990-09-13 |
| EP0137375B1 (de) | 1990-08-08 |
| US4579855A (en) | 1986-04-01 |
| EP0137375A3 (en) | 1988-02-03 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |