JPH0256417A - 帯電した不溶性樹脂によるドンナン様モジュレーションを有する、制御された薬剤放出装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有益な薬（本明細書では“薬剤”という）を胃
腸管の総ての領域に、ｐＨにかかわらずに、制御された
速度で分配するための新規且つ有用な薬剤放出装置に関
する。本発明は、水不溶性で非拡散性の帯電樹脂体（本
明細書では“帯電樹脂”という）及びそれと緊密に混合
した水溶性で拡散性のイオン化した薬剤を含有する心材
区画室と、該心材組成物を取り囲んでおり且つ放出手段
（本明細書では“穴”という）を持っている無孔性で水
不溶性の壁、又は該心材組成物を取り囲んでいる微孔質
で水不溶性の壁であって、（ｉ）水に対して透過性であ
るがしかし溶質に対して実質的に不透過性であるポリマ
ー材料及び（ｉｉ）該壁全体中に分散した、（ｉ）と（
ｉｉ）との合計ｆｆＫｆｆｉ基準で０．１〜７５重量％
の少なくとも１稀の水抽出性で穴形成性の添加剤から作
られている該壁とを含む薬剤放出装置に関する。作用状
態においては、心材成分の可溶性薬剤及び不溶性樹脂は
同じ電荷を持つ。該装置は、−数的にはｐＨ１〜８のｐ
Ｈ範囲を持っている胃腸管の総ての領域中で制御された
速度で薬剤を放出する。このことによって該装置は多様
な意図された使用環境に制御された速度で有益な薬を提
供する。

薬剤を特定の期間にわたって多様な使用環境（例えば、
胃腸管）に制御された速度で放出することのできるシス
テムの必要性は十分に確立されている。水に対しては透
過性であり巨っ溶解している溶質に対しては実質的に不
透過性である速度制御性半透壁を持った浸透圧的に敏感
な装置からの薬剤放出を調整するために新規な水不溶性
で非拡散性の帯電樹脂質粉末を用いることは従来技術で
開示されてきておらず、それで薬剤放出技術及び装置組
成物における進歩を表す。米国特許第３．８５４，７７
０号及び第３，９１６，８９９号には、水に対しては透
過性であり比つ溶解している薬剤及び溶質に対しては実
質的に不透過性である半透壁を持つ装置が開示されてい
る。ドリルであけた穴として開示されている半透壁を貫
通する通路が壁を通過する薬剤のための出口として提供
されている。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，
１６０，４５２号、第 ４．２００，０９８号及び第４，２８５，９８７号には
、多数の壁層を含み、該壁の少なくとも１つが、溶解し
ている薬剤及びその他の溶質に対して実質的に不透過性
である速度制御性半透膜を通して心材成分を放出するた
めのドリルであけた穴をもっている装置が開示されてい
る。上記した装置からの薬剤の放出を調整するために帯
電樹脂を用いることは開示されていない。

微孔質材料から作られた、活性薬の制御された汁つ連続
的な放出のための装置は従来技術で公知である。−数的
には、有益な薬をその材料中に埋め込むか又はその材料
によフて取り囲み、それでそれからの薬剤の放出は外部
条件によってしばしば悪影響を受ける。例えば、米国特
許第２．８４６，０５７には、弗化ナトリウムを取り囲
んでいる多孔質セロファン壁から成る装置が開示されて
おり、この弗化ナトリウムは水がその孔中に流入して弗
化ナトリウムを溶解しそしてその装置から抽出すること
によフて放出される。放出はその装置によってではなく
て外部条件によって支配されるのでこの装置では制御さ
れた放出を得ることは難しい。即ち、放出される弗化物
の量は水の流量と共に変化し、より高い流量は時間当た
りの放出ｈ＋Ｅを増加させ、またより低い流量は時間当
たりの放出量を減少させる。同様に、米国特許第３．５
３２，２１４号には、あるｐＨで可溶な変性剤を含有す
る水不溶性プラスチックのフィルムで被覆された薬剤か
らなる装置が開示されている。この装置が胃腸管中にあ
る時には、変性剤は胃腸液によってフィルムから部分的
に又は完全に溶解されて多孔質フィルムを形成する。こ
れは流体をフィルムを通過させて薬剤を溶解させ、そし
て薬剤をその穴を通して胃腸管中に外向きに抽出する。

変性剤の選択は胃腸管の変化する酸及びアルカリ状態に
基づいていてそれは付随的に穴の形成及び流体への薬剤
の露出に影響を及ぼすので、この装置では制御された放
出は達成が困難である。類似の装置が米国特許第２，９
２８，７７０号に開示されている。この特許の装置は、
消化流体によって胃腸管中で多分除去される軟化ワック
スの充填された穴をもつ多孔質材料の上に被覆された薬
剤の外層からなる。この装置は装置によってではなくて
調節されていない外部条件によって支配される現場での
穴形成を必要とするので、この装置は制御された放出に
対してイ５頻することはできない。実質的に水不透過性
ポリマー中に穴形成剤を使用することはＪ、Ｐｈａｍ、
Ｓｅｔ、７２．７７２〜７７５頁及び米国特許第４．２
４４，９４１号、第４，２１７，８１８号及び第３，９
９３．０７２号に開示されている。

これらの装置は単純な拡散によって心材成分を放出する
。米国特許第３，９５７．５２３号には、装置の壁中に
ＰＨ感応性穴形成剤をもつ装置が開示されている。米国
特許第４，３０９，９９６号、第４，３２０，７５９号
、第 ４．２３５，２３６号には、薬剤層及び薬剤の放出のた
めの駆動力として作用する膨潤ポリマー層を含む微孔質
被覆をもつ積層装置が開示されている。上記の装置から
の薬剤の放出を調整するために帯電樹脂を用いることは
開示されていない。

米国特許第４，２２１，７７８号には、樹脂と薬剤とは
反対の電荷をもち且つ浸透圧ファクターは含まれていな
い放出装置としてのイオン交換樹脂・薬剤錯体か開示さ
れている；薬剤放出は、薬剤な樹脂からはなす、薬剤と
その他のイオンとの交換によって発動する。これらの装
置は薬剤を蒸留水中には放出せず且つ薬剤放出を発動す
る浸透圧力には感応しない。

第１図は速度制御壁が無孔である場合の本発明の一実施
態様の概要図である。装置５は薬剤種３、帯電樹脂（１
種又は２様態」二）２、及び必要な場合のその他の賦形
剤４からなる心材組成物を持っており、その賦形剤４は
６剤からの薬剤種９出［１として通した機械的に又は光
学的に製造された穴（１個又は２個以上）６を含む半透
性で水不溶性の速度決定壁１を適用するのに適した錠剤
を形成するのに必要な場合のものである。肉太矢印によ
って示されているように、作用状態では不溶性樹脂２は
壁１又は穴６を透過しないが、一方その溶解した薬剤種
３及び賦形剤４は浸透圧勾配及び濃度勾配に応じて穴を
通して自由に放出される。意図された使用環境において
は、典型的には水性環境においては、薬剤３及び樹脂２
は同じ静電荷を持つ。浸透圧流に加えて、薬剤３の移動
は、装置からの薬剤の放出挙動を第２図に図示した態様
と類似の態様に調整するドナン様効果を受ける。電気的
中性条件は、帯電粒子に対して選択的に不透過性である
いずれかの障壁を横切っての透過性帯電科の等しくない
分布を指図する。この現象は樹脂と類似の電荷をもつ薬
剤の樹脂からの移動にとって好ましく、質量移動を果す
濃度勾配及び浸透圧勾配と関連した薬剤放出プロフィル
のモジュレーションとなる。

第１ａ図は無孔性半透壁１が意図された使用環境の流体
（普通には水）に可溶性である材料の層８で被覆されて
おり、微孔質壁７が層８を外部環境から分離している本
発明のその他の実施態様である。流体環境中で層８の化
合物（１種又は２種以上）が溶解し、次いで微孔質壁７
を自由に透過して、微孔質壁と半透壁とを分離している
流体の充満した帯域を作る。半透壁１によって制御され
る速度で六６を通してポンプ移送される薬剤担持溶液は
今や流体になっている層８に入り、そこでそれは次いで
微孔質壁７を通って外部へ自由に透過する。その他の全
ての成分は前記で定義した通りである。

第１ｂ図は無孔性半透壁をもつ本発明のその他の実施態
様である。形成されているように、心材を含打する薬剤
は心材に直接に接触している微孔質壁７及び外被膜の半
透壁１からなる積層構造物で被覆されている。微孔質壁
は機械強度及び速度制御半透壁に対する支持を与えるた
めの基礎被膜として役立つ。穴６が薬剤溶液用の出口と
して設けられている。その他の成分は前記で定義した通
りである。

第８図は微孔質の速度制御壁をもつ本発明の概要図であ
る。装置１５は薬剤種１３、帯電樹脂（１種又は２種以
上）１２及び必要な場合のその他の賦形剤１４からなる
心材組成物をもっており、その賦形剤は微孔質で水不溶
性の速度決定壁を適用するのに適した錠剤を形成するの
に必要な場合のものである。肉太矢印によって示される
ように、作用状態では不溶性樹脂１２は壁１１を透過し
ないが、一方その溶解した薬剤種１３及び賦形剤１４は
浸透圧勾配及び濃度勾配に応じて自由に透過する。意図
された使用環境においては、典型的には水性環境におい
ては、薬剤１３及び樹脂２は同じ静電荷を持つ。これら
の条件は第９図に図示されているように装置からの薬剤
の放出挙動に対してドナン様効果を与える。電気的中性
条件は、帯電粒子に対して不透過性である被膜を横切っ
ての透過性帯電様の等しくない分布を指図する。この現
象は樹脂と類似の電荷をもつ薬剤の樹脂からの移動にと
って好ましく、質量移動を果す濃度勾配及び浸透圧勾配
と普通に関連する薬剤放出のモジュレーションとなる。

本発明の直接の目的は、有益な効果をもたらす新規な薬
剤放出装置を開示することである。薬剤の静電荷と同じ
静電荷をもつ不溶性帯電樹脂は、導入された穴（１箇又
は２箇以上）によって破られている無孔性半透壁で、ま
たは微孔質壁で被覆された装置からの薬剤の放出のモジ
ュレーションのために開示される。

本発明のその他の目的は、薬剤を胃腸管の全ての部分に
、実質的に一定の速度で、胃腸管のｐ）Ｉにかかわらず
に、拡散、浸透、及びドナン様静電気の局面を組み入れ
ている複雑な共働機構によって分配するための装置を提
供することである。

本発明のその他の目的は、種々の形状及び大きさの錠剤
、ビーズ、ベレット、マルチ粒状物の組成物から計画し
た速度で所定投与量の薬剤を放出するための、容易に製
作できる薬剤放出システムを提供することであり、その
ような関連した投与量は、口、はぼ、腟、直腸、鼻、目
、耳、腸管外及び関連ルートの投与について当業者によ
く知られている形態である。

本発明のその他の目的は、装置によって制御されるよう
なある範囲の放出速度で薬剤を放出するための薬剤放出
装置であって、その放出期間全体にわたってその物理的
及び化学的保全性を維持する装置を提供することである
。

本発明のその他の、目的、特色及び利益は、図面及び特
許請求の範囲の記載と共に、以下の詳細な説明から当業
者には明らかであろう。

有益な薬の制御された放出のための装置が開示される。

薬は周囲のｐＨにあまり依存することなしで特定の期間
の間実質的に一定の速度で、装置を取り囲んでいる環境
に放出される。装置は、（１）帯電樹脂及び（２）少な
くとも１種の拡散性で水溶性でイオン化性の薬剤を含む
心材区画室を含む。心材は、心材成分に対して実質的に
不透過性であり目、つ使用環境中の外部流体の通過に対
して透過性である半透材料で形成された水不溶性壁によ
って取り囲まれており、該壁は有益な薬剤（１種又は２
種以上）を水不溶性壁を通過させて放出させるための手
段を持っており、または心材は壁全体中に分散した抽出
可能な穴形成性添加剤（１種又は２様態−ヒ）を含有す
る水不溶性壁によって取り囲まれており、該壁は帯電樹
脂に対して不透過性であり且つ薬剤に対して透過性であ
る。

作用状態においては、帯電樹脂（シばしばポリマー樹脂
）及び水溶性でイオン化性の薬剤は同じ静電荷をもち、
それでイオン交換錯体を形成しない。むしろ、薬剤につ
いての、ドナンの影響を受けた浸透圧質量輸送現象が放
出手段、即ち装置中の穴を通して生じ、周囲からの水に
よって作用され、自由に移動できる種（薬剤）が移動で
きない種（帯電樹脂）から移動し去る。従って、装置は
、ｐＨにあまり依存することなしでＦｉ制御された速度
で壁の放出手段を通して有益な薬剤を放出する。

本発明は、有益な薬剤を使用環境中に制御して放出する
ための薬剤放出装置であって、（Ａ）（ａ）水不溶性で
非拡散性の帯電樹脂体、及び （ｂ）該樹脂体と同じ電荷を持っている拡散性で水溶性
でイオン化性の治療活 性成分 を含む心材組成物：及び （Ｂ）該心材組成物に対して実質的に不透過性であり且
つ使用環境中の外部液体の通過に対して透過性である半
透性物質から作られており且つ該心材組成物を取り囲ん
でいる無孔性水不溶性の壁であって、該水不溶性壁を通
して治療薬を放出させるための穴（１箇又は２箇以上）
を持っている該壁；又は（Ｃ）該心材組成物を取り囲ん
でいろ水不溶性壁であって、（ｉ）水に対して透過性で
あるがしかし溶質に対して実質的に不透過性であるポリ
マー材料及び（ｉｊ）該壁全体中に分散した、（ｉ＞と
（ｉｉ）との合計重量基準で０．１〜７５重量％の少な
くとも１種の水浸出性で穴形成性の添加剤から作られて
いる該壁 を含む薬剤放出装置に指向される。

溶解している溶質に対して自由に透過性のその他の微孔
質壁及び可溶性層を無孔性の半透壁と共に組み入れるこ
とができる。

本明細書で用いる場合に表現「水不溶性で非拡散性の帯
電樹脂体」は、装置の壁を貫通することのできない静電
気的に帯電した又は静電気的に帯電できる種を広く包含
する。代表例としては、（ａ）芳香族マトリックス中に
四級アンモニウム、二級アミン、又は三級アミンの活性
基を含むか又は脂肪族マトリックス中に三級アミンの活
性基を含み、種々のｆの架橋を持っているポリスチレン
、エポキシ−アミン、フェノール又は縮合物の重合体鎖
からなるカチオン樹脂；例としてはデュオライト（Ｄｕ
ｏｌｔｔｅ）　Ｃ−２０、ウオファチット（Ｗｏｆａｔ
ｉｔ）　　Ｆ、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　　１、ア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｃ）　　Ｉ　ＲＡ　−
９００、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　２、アイオナツ
ク（Ｉｏｎａｃ）　Ａ　−５５０等がある；　（ｂ）ホ
スホン酸又はカルボン酸の活性基を含むアクリル、メタ
クリル又はフェノール重合体ＪＥＳｌを持つアニオン樹
脂、例えばダウエックス０ＣＲ−１、アンバーライトＩ
ＲＣ−５０、ゼオ・カーブ（Ｚｅｏ−にａｒｂ）　２２
６等；（Ｃ）スルホン酸の活性′基を含み種々の程度の
架橋をもつポリスチレン又はフェノール重合体主鎖をも
つアニオン樹脂、例えばアンバーライト２００、ダウエ
ックス５０、デュオライトＣ−３等がある。

帯電樹脂の広範囲にわたるがしかし非限定のリストはエ
ンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・ア
ンド・テクノロジー（ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰ
ｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ）、第７巻、６９２〜７４２頁、Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ、１ｌｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎ
ｓ社１９６７年全１９６７年発行すことができる。

使用できるその他のグループの帯電樹脂は主要な支持媒
体としてセルロースをもち、ジエチルアミノエチルセル
ロース、グアニドエチルセルロース、スルホエチルセル
ロース、スルホプロピルセルロース等を包含する。帯電
セルロースの広範囲にわたるがしかし非限定のリストは
ザ・ツールス・オブ・バイオケミストリー（Ｔｈｅ　Ｔ
ｏｏｌｓ　ｏｆＢ　ｉｏｃｈｅｍ　ｉｓ　ｔｒｙ）　、
　Ｇ　、テランス、Ｐ、クーパー著、１４３頁、ｌ１ｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、社、１９７７年発
行、中に見いだすことができる。

その他のタイプの帯電樹脂体としては架橋ビニルピリジ
ンポリマーがある。ｐＨ６以下においてはビニルピリジ
ン窒素はプロトン化し、それで正に帯電する。その他の
帯電体としては帯電シリケート、帯電クレー、帯電土類
及びゼオライトがある。

本発明で記載したように、水溶性薬剤及び水不溶性帯電
樹脂を含有する心材区画室は典型的には固体の慣用の錠
剤、ベレット又は粒状物の形態である。心材は所望の製
造特性及び放出特性を与えるように組み合された混合剤
からなることができる。心材を作るのに組み合せること
のできる試剤の数は実質的に上限はなく、上限は２成分
である。薬剤の静電荷を帯電樹脂の静電荷と同じに保つ
ために心材区画室を緩衝することが有用である。

心材についての好ましい仕様を以下に要約する： ！　、心　　の　　　　　　　　　　　さ　　：０．０
５ｎｇ〜５ｇ又はそれ以上（ヒト及び動物についての投
与形態を含む）。

２、心　の　　に　って　　　る゛　圧：普通に遭遇す
る水溶性薬剤及び賦形剤については典型的には８〜５０
０気圧；しかしながらゼロよりも大きい浸透圧はガイド
ラインの範囲内である。

３、鉦且豊邂遣：溶解性心材物質の溶解度、Ｓ、対溶解
性心材物質の密度、Ｐ、の比、即ちｓ／ｐが０．１以下
であるならば、最初に担持されていた心材物質の９０％
以上の連続的で均一な放出（ゼロ次動態）が理論的に予
示される。典型的には、このことは最初に担持されてい
た溶解性心材物質の１０％がその最初の溶解性心材物質
の全容１））に等しい容量の外部流体を飽和する時に生
じる。

０．１よりも大きいｓ／ｐ比は本発明の実施の範囲内に
入り、最初の心材物質のより少ない割合がゼロ次動態下
で放出されることになる。ｓ／ｐは安定性、放出速度、
及び製造性の許容できる組合せ特性を与えるように選択
することができる。

４、　　く°・　、Ｔ奈　し°　：全心材物質の０．０
１〜７５重量％であり、帯電容量は０．０１〜５０ｍ当
量／ｇ、好ましくは０．０１〜１５ｍ当量／ｇである。

薬剤が所望の溶解度、浸透圧、密度、安定性及び製造性
の諸特性を持っている場合には、心材中に組み入れるこ
とのできる量に関しては臨界的な上限がなく、典型的に
は心材担持（大きさ）仕様１に従う。薬剤対賦形剤の下
限比は心材組成物の所望の浸透圧活性、所望の時間の長
さ及び放出プロフィール、そして薬剤の薬理活性によっ
て指図される。−数的には心材は他の溶質（１種又は２
種以上）との混合物として０．０１〜９０重量％又はそ
れ以上の薬剤を含有する。装置から放出することができ
且つ溶質として機能することのできる代表的な組成物は
、限定されるものではなくて、面記したような心材区画
室の内側の流体に可溶な組成物である。

本明細計で用いる場合に表現「薬剤」は、有益な結果を
もたらすためにそのシステムから放出することのできる
いかなる化合物又はそれらの混合物も広く包含する。薬
剤はそ−の溜に入り且つ浸透圧的に有効な溶質として機
能する流体に可溶性であることができ、又はその流体中
での有限の溶解度を持ちそれで、そのシステムから放出
される流体に可溶性の浸透圧的に有効な溶質と混合され
てもよい。用語「薬剤」は農薬、除草剤、殺菌剤、殺生
物剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺真菌剤、殺虫剤、抗酸化剤、
植物成長促進剤、植物成長抑制剤、防塵剤、消毒薬、滅
菌剤、触媒、化学反応剤、発酵剤、食物、栄養補給、栄
養分、化粧品、医薬品、ビタミン、不妊剤、′ｆ：殖抑
制剤、繁殖促進剤、空気清浄化剤、微生物減衰器、及び
使用環境に有益なその他の薬剤を包含する。

本明細書において、用語「薬剤」は動物に局所化された
又は全身性の効果（１種又は２種以上）をもたらす生理
学的に又は薬理学的に活性ないかなる物質をも包含し、
用語動物は哨乳類、ヒト及び′２長類を包含する。その
用語はまた、家畜、スポーツ用動物又は農場動物、例え
ば羊、山羊、畜生、馬及び豚を包含し、マウス、ラット
及びモルモットのような実験動物、魚類、鳥類、爬虫類
及び動物園の動物をも包含する。本明細書で用いる場合
に用語「生理学的に」は所望の水準及び機能をもたらす
ために薬剤を投与することを意味する。用語「薬理学的
に」は、１９７４年に米国のＷ、Ｂ、５ａｎｄｅｒｓ　
Ｇｏ、によって発行されたドーランズ・イラストレーテ
ッド・メディカル・ディクショナリー（Ｄｏｒｌａｎｄ
’ｓ　ｒｌｌｕｓｔ、ｒａＬｅｄ　ＭｅｄｉｃａｌＤｉ
ｃＬｉｏｎａｒｙ）で定義されているように、生体系に
対する薬剤の作用の研究（治療法を含む）を意味する。

本明細書で用いる場合に句「薬剤処方」は薬剤及び樹脂
が区画室中にあること、又は薬剤及び樹脂が区画室中で
浸透圧用溶質、結合剤、緩衝液、染料、それらの混合物
等と混合されていることを意味する。放出され得る活性
薬剤としては無１１限に無機化合物及び有機化合物があ
り、末梢神経、アドレナリン作動性レセプタ、コリン作
動性レセプタ、神経系、骨格筋、心臓直管、平滑筋、血
液循環系、シナプス部位、神経奏効体連結部位、内分泌
及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイ
ド系、栄養及び排出系、抑制又はオータコイド及びヒス
タミン系に作用する薬剤、及び中枢神経系に作用する物
質、例えば催眠薬及び鎮静剤がある。

有益な薬剤の例は１９８０年に米国のＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ　にｏ、によって発行されたレミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃ
ｉｅｎｃｅ）、　　１６版、１９８０年に英国のｔ、ｈ
ｅ　Ｍａｃ　Ｍｉｌｌａｎ　Ｃｏｍｐａｎｙによって発
行されたグ・ソドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）及びギルマン
（Ｇｉｌｍａｎ）によるザ・ファーマコロジカル・ベー
シス・オブ・テラピックス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃ。

ｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕ
Ｌｉｃｓ）、　６版；及び１９８３年に米国のＭｅｒｃ
ｋ　＆　Ｇｏ、によって発行されたザ・メルク・インデ
ックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋｉｎｄｅｘ）、１０版に開
示されている。溶解した薬剤は種々の形態、例えば帯電
分子、帯電分子錯体又はイオン化性塩であり得る。許容
される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウ
リル酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硼酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩、金属の塩、及びア
ミン又は有機陽イオン、例えば四級アンモニウム等があ
るが、これらに限定されるものではない。

本発明で用いるのに適したイオン化特性及び溶解度特性
を持つ薬剤誘導体、例えばエステル、エーテル及びアミ
ドは単独で又はその他の薬剤及び賦形剤との混合で用い
ることができる。また、水不溶性の薬剤は溶質として有
効に役立つようにその薬剤の水溶性でイオン化性の誘導
体である形態で用いることができ、それで装置から放出
される時に、元の形態に、又は生物学的に活性な形態に
酵素によって変換されるか、または体内ｐＨまたはその
他の代謝プロセスによって加水分解される。

用いるのに適し得る薬剤の特定例としてはベントパルビ
タールナトリウム、フェノバルビタール、゛セコバルビ
タール、チオベンタール、及びそれらの混合物；複素環
式催眠薬、例えばジオキソピペリジン及びグルタルイミ
ド；催眠薬及び鎮静剤、例えばアミド及び尿素、例えば
ジエチルイソバレルアミド及びα−ブロモイソバレリル
尿素二倍眠薬及び鎮静剤のウレタン及びジスルファン：
精神活性化剤、例えばイソカルボキシアジド、ニアルア
ミド、フェネルジン、イミブラミン、アミトリプトリン
塩酸塩、トラニルシブロミン、バルギレン、及びプロト
リブチリン塩酸塩；トランキライザー　例えばクロロプ
ロマシン、プロマシン、フルフエンザイン、レセルピン
、デセルビジン、及びメプロバメート；ベンゾジアゼピ
ン、例えばジアゼパム及びクロルジアゼポキシド；抗け
いれん薬、例えばプリミドン、フェニトイン、及びエト
スキシミド；筋肉弛緩薬及び抗パーキンソン薬、例えば
メフェネシン、メトカルボフル、シクロペンサビリン塩
酸塩、トリへキシルヘニジル塩酸塩、レボドーパ／カル
ビドーパ、及びピペリデン；抗高血圧薬、例えばα−メ
チルドーパ及びα−メチルドーパのピバロイルオキシエ
チルエステル；鎮痛薬、例えばモルフイン硫酸塩、コデ
イン硫酸塩、メペリジン、及びナロルフイン；下熱薬及
び抗炎症薬、例えばアスピリン、インドメタシン、ナト
リウムインドメタシン五水和物、サリチル酸アミド、ナ
プロキセン、コルチシン、フェノプロフェン、スリンダ
ク、ジフルニサル、ジクロフエナク、インドプロフェン
及びナトリウムサリシルアミド：局所麻酔薬１例えばプ
ロ力イン、リドカイン、テトラカイン及びジブカイン；
抗けいれん薬及び筋肉緊縮薬、例えばオキシフェノニウ
ム、バパベリン、プロスタグランジン、例えばＰＧＥ＋
　、ＰＧＥ２　、ＰＧＦ２　（ｚ　；殺菌剤及び駆虫薬
、例えばペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラ
サイクリン、クロロテトラサイクリン、クロルアムフェ
ニコル、チアベンダゾール、イベルメクチン、及びスル
ホンアミド；抗マラリア薬、例えば４−アミノキノリン
、８−アミノキノリン及びピリメタミン；ホルモン薬及
びステロイド薬、例えばデキサメタソン、プレドニソロ
ン、コルチゾン、コルチソール及びトリアムシノロン；
アンドロゲンステロイド、例えばメチルテストステロン
：エストロゲンステロイド、例えば１７α−エストラジ
オール、α−エストラジオール、エストリオール、α−
エストラジオール３−ベンゾエート、及び１７−エチニ
ルエストラジオール−３−メチルエーテル；ブロゲスタ
チオンステロイド、例えばプロゲステロン：交換神経興
奮剤、例えばエビンフリン、フェニルプロパツールアミ
ン塩酸塩、アムフエタミン、エフェドリン及びルピンフ
リン：低血圧薬、例えばヒドララジン；心臓血管薬、例
えばプロ力インアミド塩酸塩、卯硝酸アミル、ニトログ
リセリン、ジピリドアモール、硝酸ナトリウム及び硝酸
マンニトール：利尿薬、例えばクロロチアジド、アセタ
ゾールアミド、メタゾールアミド、ヒドロクロロチアジ
ド、アミロリド塩酸塩及びフルメチアジド、ナトリウム
エタクリネート、及びフロセミド；駆虫薬、例えばベフ
ェニウム、ヒドロキシナフトニート、ジクロロフェン及
びダプソン：抗腫瘍薬、例えばメクロルエタミン、ウラ
シルムスタード、５−フルオロウラシル、６−チオグア
ニン及びプロカルバジン；β−遮断薬、例えばピンドロ
ール、プロプラノロール、メトプロロール、オクスプレ
ノロール、チモロールマレエート、アテノロール：低唾
糖症薬、例えばインシュリン、イソファンインシュリン
、プロタミン亜鉛インシュリン懸濁液、グロビン亜鉛イ
ンシュリン、伸張インシュリン亜鉛懸濁液、トルブタミ
ド、アセトヘキサミド、トラザミド及びクロルプロパミ
ド：抗潰瘍薬、例えばシメチジン；栄養剤、例えばアス
コルビン酸、ナイアシン、ニコチンアミド、葉酸、コリ
ン、バイオチン、パントテン酸、必須アミノ酸；必須脂
肪；眼薬、例えばチモロールマレエート、ピロカルピン
硝酸塩、ピロカルピン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、スコ
ポラミン；電解質、例えばグルコン酸カルシウム、乳酸
カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、弗化ナトリ
ウム、乳酸第一鉄、グルコン酸第−鉄、硫酸第一鉄、フ
マール酸第−鉄及び乳酸ナトリウム：及びα−アドレナ
リン作動性レセプタに作用する薬剤、例えばクロニジン
塩酸塩がある。

追加の好ましい薬剤としてはキノリン及びナフチリジン
カルボン酸及び関連化合物、例えばノルフロキサシンが
ある。

追加の好ましい薬剤としてはブデソニド、エンプロフィ
リン、トラニラスト、アルブチロール、セロフィリン、
アミノフィリン、プロムフエニラミン、クロルフェニラ
ミン、プロメタシン、ジフェンヒドラミン、アザタジン
、シブ口へブタジン、テルブタリン、メタプロテレノー
ル、及びイソプロテレノール：抗うつ薬である薬剤、例
えばドキセビン、トラゾドン；抗精神病薬、例えばへロ
ペリドール、チオリダジン、トリフルロペラジン；鎮静
薬、催眠薬及び抗不安薬、例えばトリアゾラム、テマゼ
パム、クロルアゼベート、アルブラシラム、ジアゼパム
、フルラセパム、ロラゼバム、オキサゼパム、ヒドロキ
シジン、プラゼパム、メブロバメート、ブタルビタール
、及びクロルゾキサゾン：抗パーキンソン薬、例えばベ
ンズトロピン及びツキサジノール；ホルモン薬及びステ
ロイド薬、例えば共役エストロゲン、ジエチルスチルヘ
スチロール、ヒドロキシプロゲステロン、メトロキシプ
ロゲストロン、ルチンドロン、ベータメタソン、メチル
プレドニソロン、プレトニソン、チロイドホルモン、及
びレボチロキシン：抗高血圧症薬及び心臓血管薬、例え
ばイソソルバイドニ硝酸塩、ジゴキシン、ナドロール、
シソピラミド、ニフェジピン、キニジン、リドカイン、
ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル、プラゾシン、カプト
プリル、エナラプリル、リシノブリル、メチロシン、フ
ェロジピン、トカイニド、メキシレチン、メカミルアミ
ン、及びメチロシン；利尿剤、例えばスピロノラクトン
、クロルタリドン、メトラゾン、トリアムテレン、メチ
クロチアジド、及びインダクリノン；抗炎症薬、例えば
イブプロフェン、イブブロフェンリシネート、フェニル
ブタシン、トルメチン、ピロキシカム、メルクロフェナ
メート、アウラノフイン、フルルビプロフェン及びペニ
シラミン：鎮痛薬、例えばアセタミノフエン、オキシコ
ドン、ヒドロコドン及びプロポキシフェン；抗感染薬、
例えばセフオキシチン、セファゾリン、セファレキシン
、セファレキシン、ニカルハジン、アムプロリウム、ア
ンピシリン、アモキシシリン　セファクロール、エリス
ロマイシン、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、ド
キシサイクリン、セファドロキシル、ミコナゾール、ク
ロトリマゾール、ツェナジピリジン、クロルスルロン、
フルダラニン、ベンチジドン、シラスチン、ホスホノマ
イシン、イミベネム、アルブリノシド、及びフォスカル
ネト；胃腸薬、例えばベタネコル、クリジニウム、ジサ
イクロミン、メタリジン、プロクロルベリジン、トリメ
トベンズアミド、ロベラミド、ラニチジン、ジフェノキ
シレート、ファモチジン、メトクロプラミド及びオメブ
ラゾール：抗凝固薬、例えばワルファリン、フェニンジ
オン、及びアニシンジオン；及びその他の薬、例えばト
リエンチン、カムベンダゾール、ロニダゾール、ラフオ
キシニド、ダクチノマイシン、アスパラギナーゼ、チロ
ルフイン、リファマイシン、カルバメゼビン、メタラミ
ノール　ビタータレート、アルロブリノール、プロメタ
シン、ジエチルプロピオン、三水素化ニルゴツトアルカ
ロイド、ニスタチン、ペンタゾシン、フェニルプロパツ
ールアミン、フェニルエフリン、プソイドエフェドリン
、トリメトプリム、ロバスタチン、プラバスタチン、シ
ムバスタチン、イベルメクチン、及びミルベマイシンが
ある。

上記した薬剤は余す所のないことを意味するものではな
い。その他の多くの薬剤が本発明において確かに作動す
る。

薬剤は溶液、分散液、ペースト、クリーム、粒子、粒体
、エマルジョン、懸濁液又は粉末として心材区画室中に
存在することができる。また、薬剤は結合剤、分散剤、
乳化剤、緩衝剤、浸透剤又は湿潤剤及び染料と混合する
ことができる。

薬剤、又は装置中に存在するその他の浸透的に活性な溶
質及び緩衝剤と混合している薬剤の量は一般的には初期
には、その溜に入る流体中に溶解することができる量を
越えている。薬剤が過剰であり且つ帯電樹脂と組み合わ
されている時のこの物理的状態下では、その装置はドナ
ン様モジュレーションで浸透的に動作して実質的に一定
の放出速度を与える。薬剤放出パターンは、装置からの
放出のために種々の濃度の薬剤を含有する溶液を形成す
るために溜中に種々の量の薬剤を含むことによって変化
することもできる。一般的には、装置は０．０５ｎｇ〜
５ｇまたはそれ以上の薬剤を収容することができ、個々
の装置は、例えば２５０ｇ、Ｉ　Ｂ、　　５Ｂ、　２５
０ｍｇ、　　５００ｍｇ。

１．５ｇ等を含有する。

薬剤とその他のｐＨ変更用化合物及び／又は浸透的に活
性な化合物との混合物を用いて、流体を装置中に吸引し
、装置から放出される化合物の溶液を作り、そして随伴
的に薬剤を装置の外部へ移す。その例としては硫酸マグ
ネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リ
チウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸°リチウ
ム、塩化カリウム、炭酸水素カルシウム、硫酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム水素酒石酸、くえ
ん酸、アジピン酸、カリウム又はナトリウムのモノ−又
はジホスフェート、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール
、尿素、イノシトール、ソルビトール、ペンタエリスリ
トール、こはく酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水
酸化マグネシウム、トロメタミン、酒石酸、炭水化物類
、例えばラフイノーズ、サッカローズ、グルコース、α
−ｄ−ラクトース、−・水和物、それらの混合物等があ
るが、これらに限定されるものではない。その化合物は
過剰に存在することができ、粒子、結晶、ベレット、錠
剤、ストリップ、フィルム又は粒体のような任意の物理
形状であることができる。

本発明の速度制御壁の１つのタイプは、半透過性であり
、無孔フィルムを形成することができ、且つ薬剤、動物
体、又はホストに悪影響を及ぼさない材料製であり、例
えば、水等のような外部流体に対しては透過性であり、
一方装置中の所定の生成物、薬剤、試薬、樹脂又はその
他の化合物に対しては本質的に不透過性である材料製で
ある。壁を形成する選択的透過性材料又は膜は体液に不
溶性であり且つ非腐食性であり、又はそれは所定の期間
の後に生物浸食性であることができ、生物腐食は活性薬
剤の放出期間の終りに相当する。各々の場合にそれは溶
剤に対して半透過性であるが、溶質及び樹脂に対しては
半透過性ではなく、また浸透増強装置の構成に適してい
る。壁を形成するための典形的な材料としては浸透膜及
び逆浸透膜として当業界で公知の膜がある。一般的には
、使用温度で飽・和生成物溶液又は飽和溶質溶液に対し
て大気圧において０．０１〜１０　ｃｃ／ｃｍ２ｘ時間
又は日又はそれ以上の流体透過度をもち、一方間時に生
成物又は溶質に対して高程度の不透過性をもつ膜が本発
明の装置を製作するのに有用である。

無論、本発明の目的に対して動作できるその他の半透膜
も本発明の範囲内で用いることができる。

更に、無孔性半透壁の好ましい仕様には次のものが含ま
れる：即ち、 １、　　　　　びフラックス　　　　　。

壁材料１００部に対してＯ〜５０、好ましくはｏ、ｏｏ
ｔ〜５０部 ２、影証丘作■並迦１： 壁材料１００部に対して、０〜４０、好ましくは０．０
０１〜４０部 ３、贋亙ユ 典形的には１〜１０００、好ましくは２０〜５００μｍ
１ ただしより薄いもの及びより厚いものも本発明の範囲内
である。

本発明の速度制御壁の第２の型はここで述べる水に不溶
の透過率制御微孔質壁であり、それは心材組成物質に吹
きつけ塗布法により塗布されうるものである。壁は（ａ
）目的とする使用環境の流体に不溶である重合体材料、
（ｂ）外環境に可溶であるか或は壁に浸出するその他の
添加賦形剤から成る。浸出された壁は電子顕微鏡でスキ
ャンして観察したときに、空間を持った非連続内部組織
を形成する無数の開かれた又閉ぢられた細胞によって構
成されたスポンヂ様構造をしている。この制御された多
孔質壁は水の人口及び心材組成物液の出［１の両方の役
に立）ている。壁は水及び溶質の両方に透過性であり、
かつ使用環境で構成される様に小さい溶質反射係数、σ
、を持ち、又標準的な浸透細胞中におかれたときは、半
透性能は低い値を示す。

壁の仕様は下記の様に総括され、また以下を含む： １、隻りＪＬｉ口りゑ立： ６．９６Ｘ　１０す’　〜６．９６Ｘ　ｔｏ−１ｃｍ３
ｓｅｃ／ｇ（１０−’　〜１０−’ｃｍ３−ｎｉｌ／ｃ
ｍ２−ｈｒ−ａＬｍに相当）２、反１目り数： 多孔壁は下記で定義される反射係数、σ、を持つ： ここで、σは１より小さく、通常０．８以下であり、好
ましくは０．５以下、最も好ましくは０．１以下である
。

史に、好ましい壁仕様は下記を含む： １、　　　　　びフラックス　　　加　：壁材料１００
部に対し０〜５０、好ましくは０．００１〜５０部。

２、Ｌ証五且亘迦１： 壁材料１００部に対し、０〜４ｏ、好ましくは０．００
１〜４０部。

３、緊亙二 共形的には１−１０００、好ましくは２０〜５００μｍ
、ただしより薄いもの又より厚いものも本発明の範囲内
である。

４．１孔且Ｉ： 直径１０オングストロームから１００μｍの間の孔が５
〜９５％。

５、茂脛玖益迦〕： 穴形成添加物及び重合体の全重量基準で０．１〜７５％
、好ましくは０．１〜５０屯量％、穴形成添加物は、好
ましくはａ）固体添加物０．１〜５０％、好ましくは０
．１〜４０重量％；ｂ）流体添加物０．１〜４０重量％
、ただし全穴形成物の７５％以下。

先に定義した様に、水を透過し１、しかし木質的に溶質
を透過しない重合体が使用されつる。例としては、置換
置度、Ｄ、Ｓ、　、即ち置換基群によって置換された重
合体の脱水グルコース単位上のとドロキシ基の平均数が
、１までであり、アセチル化度が２１％までの酢酸セル
ローズ；Ｄ、Ｓ、値が１〜２かつアセチル化度が２１〜
３５％の二酢酸セルローズ；Ｉ）、ｓ、値が２〜３かつ
アセチル化度が３５〜４４．８％の三酢酸セルローズ：
アセチル化度が１．５〜７％、プロピオニル化度が２．
５〜３％、平均結合プロピオニル化度３９．２〜４５％
かつヒドロキシル価２．８〜５．４％のプロピオン酸セ
ルローズ；Ｄ、Ｓ、値１．８、アセチル化度１３〜１５
％かつブチリル化度３４〜３９％の酢酸・酪酸セルロー
ズ：アセチル化度２〜９９．５％、ブチル化度１７〜５
３％かつヒドロキシル価０．５〜４．７％の酢酸セルロ
ーズ；セルローズトリバレレート、セルローズトリラウ
レート、セルローズトリバレレ−ト、セルローズトリス
クシネート、セルローズトリへブチレート、セルローズ
トリカプリレート、セルローズトリオクタノエート及び
セルローズトリプロピオネートの様なり、Ｓ、値２．９
〜３の三酢酸セルローズ；低置換かつセルローズシカプ
リレートやセルローズジペンタネートの様なり、Ｓ、値
２．２〜２．６の二酢酸セルローズを生成する様な相対
するトリエステルの加水分解によって得られるセルロー
ズジエステル：及びセルローズアセテートバレレート、
セルロースアセテートスクシネート、セルローズプロピ
オネートスクシネート、セルローズアセテートオクタネ
ートセルローズバレレートパルミテート、セルローズア
セテートパルミテート及びセルローズアセテートパルミ
テ−トの様な同じセルロース重合体に結合している異っ
たアシル基を含むエステルを生成するエステル化反応に
於て酸無水物或はアシル化酸から作られるエステル類、
などがある。

本発明の目的に使用できるその他の重合体にはセルロー
ズアセテートアセトアセテート、セルローズアセテート
クロロアセテート、セルローズアセテートバレレ−ト、
ジメトキシエチルセルローズアセテート、セルローズア
セテートカルボキシメトキシプロピオネート、セルロー
ズアセテートベンゾエート、セルローズブチレートナフ
チレート、セルローズアセテートベンゾエート、メチル
セルローズアセテート、メチルシアノエチルセルローズ
、セルローズアセテートメトキシアセテート、セルロー
ズアセテートエトキシアセテート、セルローズアセテー
トジメチルスルファメート、エチルセルローズ、エチル
セルローズジメチルスルファメート、セルローズアセテ
ートｐ−トルエンスルフォネート、セルローズアセテー
トメチルスルフォネート、セルローズアセテートジプロ
ピルスルフォメート、セルローズアセテートブチルスル
フォネート、セルローズアセテートラウレート、セルロ
ーズステアレート、セルローズアセテートメチルカーバ
メート、アガーアセテート（ａｇａｒ　ａｃｅｔａｔｅ
）、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテ
ート、ベータゲルカントリアセテート、アセトアルデヒ
ドジメチルアセテート、セルローズアセテートエチルカ
ーバメート、セルローズアセテートフタレート、セルロ
ーズアセテートジメチルアミノアセテート、セルローズ
アセテートエチルカーボネート、ポリ（ビニルメチル）
エーテル共重合体、アセチル化したヒドロキシエチルセ
ルローズを持つセルローズアセテート、セルローズ、ヒ
ドロキシル化エチレンビニルアセテ−―−ポリ（オルソ
エーテル）類、ポリアセタール類、半透過ポリグリコリ
ック或はポリ酢酸及びその誘導体類、周囲温度で１〜５
０重量％の吸水率を持ち、現在は３０％以Ｆの好ましい
吸水率を持つ壁形成材料類、アシル化ポリサッカライド
類、アシル化澱粉、水性液体に透過性を示す有機窒素を
含む重合性材料、重合性エポキサイドから作られた壁、
アルキレンオキサイド及びアルキルグリシジルエーテル
の共重合体類、ポリウレタン、ポリアクリレート及びポ
リメタクリレート重合体、及び誘導体その他が含まれる
。各種重合体混合物もまた使用可能である。

記載した重合体類は良く知られており或はそれらはオハ
イオ州クリーブランドのＣＲＣ出版社から１９７１年に
出版されたＪ、Ｒ，スコツト及びＷ、Ｊ、ロフ著「ハン
ドブック　オブ　コモンポリマース」の中に、ニューヨ
ーク州インターサイエンス出版社より出版された［エン
サイクロペディア・オブ・ポリマーサイエンス・アンド
・テクノロジー」第３＠、３２５〜３５４頁及び４５９
〜５４９頁中に、及び米国特許第 ３．１３３，１３２号、第３，１７３，８７６号、第３
，２７６．５８６号、第 ３．５４１，０５５号、第３，５４１，００６号、及び
第３，５４６，１４２号中に記載の手順に従って作るこ
とができる。

ここで使用される述語「放出手段」或は穴（類）は心材
から半透壁を通って薬剤が浸透的に放出されるのに適し
たこれら手段及び方法を含む。

この述語は下記を含む：孔、オリフィス、穴、生成物が
移動できるポーラス要素、薬剤通過に適当な中空なセル
ローズ繊維、キャピラリー管、クラック、及びその他。

この述語はまたあらかじめ制御された寸法の浸透径路を
作りだす使用環境に於て侵食する生物侵食材料を含む。

径路を作りだすのに適当な共形的な生物侵食材料は侵食
性ポリ（グリコリック）酸及びポリ（ラフチック）酸、
ポリ（オルソエステル類）、侵食性ゼラチン繊維、ポリ
（ビニルアルコール）その他が含まれる。

水に不溶性、透過性、非変化制御性微孔質壁は無孔性半
透壁の塗布或はそれに続く吹きつけ塗布工程に先たって
心材組成物物体に塗布されうる。

微孔質壁は二積層構造を形成する無孔性半透壁に直接接
触しても或は流体可溶性材料層によって無孔性半透壁か
らはなれてあっても良く、この流体可溶性層は使用環境
で溶解する薬剤を含むことができ、微孔質壁及び半透壁
の間をわける液体壁を形成する。この微孔質壁は（ａ）
目的とする使用環境の流体（通常水）に不溶の重合体材
料、（ｂ）環境液体に溶解するか壁に浸出するその他の
添加賦形剤より成る。浸出された壁は電子顕微鏡でスキ
ャンして観察したときに、空間を持った非連続内部組織
を形成する無動の開かれた又閉ぢられた細胞によって構
成されたスポンジ様構造をしている。この壁は水及び溶
質の両方を透過性であり、そして使用環境で構成される
様に小さい溶質反射係動、Ｓ、を持ち、かつ標準的浸透
性細胞中におかれたときには、半透性能は低い値を示す
。徴孔貿壁用のその他の仕様には次のものが含まれる： １、鼎： 共形的には１〜１０００、好ましくは２０〜５００μｍ
、ただしよりうすいものまたより厚いものも本発明に含
まれる。

２、茂肢底盃羞士： 穴形成添加物及び重合体Ｇ全重量に対して０．１〜９０
％、好ましくは０．１〜７５重量％、穴形成添加物は好
ましくは、ａ）固体添加物０．１〜５０重１％、ｂ）液
体添加０．１〜４０重計％。

制御された開孔壁は一般的にスポンジ様外観を持つ如く
に記述されつる。孔は微孔性薄板の両面に開口を持つ連
続孔、曲った、曲線状の任意方向に向った連続孔、連結
の阻害された孔及び顕微鏡検査で検知できる孔径路を含
む規則的又不規則的形状のねじ曲った径路を通る内部連
結孔であり得る。−数的に微孔性薄板は、孔径、孔数、
微孔径路のねじまがり及び孔径及び孔数に関係する有孔
率によって定義される。微孔性薄板の孔径は電子顕微鏡
下での材料表面の観察された孔の直径を測定することで
推定される。−・数的に５〜９５％の孔を持ち、孔径１
０オングストロームから１００μｍの材料が使用できる
。

穴形成添加物は本発明に使用できる。微孔質壁はこのシ
ステムの使用中に微孔質壁を形成する様にそれを溶解す
るか或は浸出させて除去する穴形成材によって、その場
で形成し得る。孔はまたこのシステムの使用に先立って
壁の最終形態に空間や孔を形作る重合体液をキユアリン
グ中のガス発生によっても壁に作ることもできる。穴形
成材は固体或は液体であり得る。本発明で使用される述
語液体は半固体又は粘性流体を含む。穴形成材は無機或
は有機物質であり得る。本発明に適当な穴形成材は重合
体中で化学変化を伴なわないで抽出できる穴形成材を含
む。固体添加剤は塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩
化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリウム、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸
ナトリウムなどのアルカリ金属塩：塩化カルシウム、硝
酸カルシウム、などのアルカリ土類金属塩、塩化第二鉄
、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化銅などの遷移金属塩を含
む。水は穴形成材として使用できる。

穴形成材はジメチルスルホン、ニコチン酸アミド、サツ
カライド及びアミノ酸の様な有機化合物を含む。サツカ
ライドは砂糖シュークロース、グルコース、フルクトー
ス、マンノース、カラクトース、アルドヘキソース、ア
ルドロース、タロース、ラクトース、モノサッカライド
、ジサッカライド及び水溶性ポリサッカライドを含む。

またソルビトール、ペンタエリスリトール、マンニトー
ル、有機脂肪属及び芳香族油、ポリハイドリックアルコ
ールに代表されるジオール及びポリオール、ポリ（アル
キレングリコール類）、ポリグリコール、アルキレング
リコール、ポリ（α、ω）アルキレンジオール類、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ズ及び水溶性重合性材料。孔はまた重合体溶液中の成分
の蒸発或は本発明のを孔壁の如く挙動する重合体泡の生
戊申にできる心材へ６溶液の塗布中や塗布に先立ってガ
スを発生する重合体中での化学反応によって壁に形成す
ることができる。穴形成材は無毒性であり、その除去に
際して、チャネルが形成され、液体で満たされる。チャ
ネルは流体の移動径路となる。好ましい実施態様として
、非毒性穴形成剤は水溶性無機及び有機化合物及び塩類
、炭水化物類、ポリオール類、ポリアルキレンゲリコー
ル類、ポリ（α、ω）アルキレンジオール類、アルキレ
ングリコール類のエステル類、グリコール類、生物学的
環境で使用されるそれらからなる群から選択される。

微孔性材料は腐食したニューフレアトラッキングにより
、氷点以下に流動性のある重合体溶液を冷却しつづいて
穴形成のために溶媒を蒸発させることにより、キユアリ
ング中に穴形成がおこる重合体溶液中のガス発生によっ
て、低温或は高温下で孔が形成するまで冷或は熱延伸す
ることによって、適当な溶媒によって可溶性成分を重合
体からに浸出させることによって、イオン交換樹脂によ
って及び電解用合法によって作ることができる。

微孔性材料の製法はジョンウィリー会社により・１９８
５年に出版されたＲ、Ｅ、ケスティング著、「シンセテ
ィック・ポリマー膜：構造的観察」第２集第７及び第８
章；「ケミカル・レビュー：限外濾過第１８巻、３７３
〜４５５頁、（１９，３４年）：「ポリマー・エンジニ
アリング・アンド・サイエンス」第１１巻、第４号、２
８４〜２８８貞（１９７１年）：　ｒＪ、アップリケ−
ジョン・ポリマー・サイエンス」第１５巻、８１１〜８
２９頁（１９７１年）：及び米国特許第３．５６５，２
５９号、第３，６１５，０２４号、第３，７５１，５３
６号、第 ３．８０１，６２９号、第３，８５２，２２４号、及び
第３，８４９，５２８号に記載されている。

製法的立場から、−数的に溶媒中で半透壁或は微孔質壁
のどちらかが含まれる重合体を混合するのが望ましい。

本発明装置の壁製造に適当な溶媒の例としては、心材、
壁及び最終壁を形成する材料を損なはない無機及び打機
溶媒が含まれる。溶媒は広義に水性溶媒、アルコール類
、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素
、塩素化溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類。

エーテル類、脂肪族炭化水素、塩素化溶媒、環式脂肪族
、芳香族、複素環式溶媒及それらの混合物から成る群か
ら選ばれる。共形的な溶媒としてはアセトン、ジアセト
ンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エ
チルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチル
アセテート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、エチルラ
クテート、ｎ−ベブタン、エチルグリコールモノエチル
ニーデル、エチレングリコールモノエチルアセテート、
メチレンダイクロライド、エチレンジクロライド、プロ
ピレンジクロライド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニト
ロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン
、ジメチルブロマイド、ベンセ゛ン、トルエン、ナフサ
、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム
、水、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトン
とエチルアルコール、メチレンダイクロライドとメタノ
ール及びエチレンジクロライドとメタノールの様な混合
物がある。混合溶媒の例としてはアセトン−メタノール
（８０：２０）、アセトン−エタノール（９０：１０）
、メチレンダイクロライド−メタノール（８０：２０）
、エチルアセテート−エタノール（８０：２０）、エチ
レンダイクロライド−メタノール（８０：、２０）、メ
チレンダイクロライド−メタノール（５０：　５０）、
メチレンダイクロライド−メタノール（７８：　２２）
　、アセトン−水（９０：１０）、クロロホルム−エタ
ノール（８０：２０）、メチレンダイクロライド−エタ
ノール（７９：２１）、メチレンクロライド−メタノー
ル−水（１５：１０：ｌ）、四塩化炭素−メタノール（
７０：３０）（以下は重量二重量で表現されている）な
どがある。適当な重合体の水ベースラテックスフオーム
もまた本発明の指針の範囲内である。

本発明における壁形成に適した可塑化剤の例としては、
壁の二次相転移温度又は弾性係数を低下させ、同時に壁
の加工性及び可撓性を向上させる可塑化剤が含まれる。

可塑化剤は水または水性溶液等の液体に対する壁の透過
性を向Ｆ又は低下させることもある。本発明の目的に使
用できる可塑化剤には環状可塑化剤と非環状可塑化剤と
がある。代表的可塑化剤は、フタル酸、リン酸、クエン
酸、アジピン酸、酒石酸、セバシン酸、コハク酸、グリ
コール酸、グリセリン酸、安息香酸及びミリスチン酸の
塩又はエステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、並びにハロゲン化フェニルから選択さ
れたものである。

般に、ｏ、ｏｏｔ乃至５０部の可塑化剤又はｉＪ塑化剤
の混合物がｉｏｏ部の壁形成材料に加えられる。

代表的可塑化剤には、フタル酸ジアルキル、フタル酸ジ
シクロアルキル、フタル酸ジアリール及び混合アルキル
アリール、例えばフタル酸ジメチル、フタル酸ジプロピ
ル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジ（２−エチルヘキ
シル）、フタル酸ジイソプロピル、フタル酸シアミル及
びフタル酸シカプリル；リン酸アルキル及びリン酸アリ
ール、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リ
ン酸トリオクチル、リン酸トリクレジル及びリン酸トリ
フェニル；クエン酸アルキル及びクエン酸トリブチル、
クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトレートの
ようなりエン酸エステル；アジピン酸ジオクチル、アジ
ピン酸ジエチル、アジピン酸ジ（２−メチルオキシエチ
ル）のようなアジピン酸アルキル：酒石酸ジエチル、酒
石酸ジブチルのような酒石酸ジアルキル；セバシン酸ジ
エチル、セバシン酸ジプロピル、セバシン酸ジノニルの
ようなセバシン酸アルキル；コハク酸ジエチル、コハク
酸ジブチルのようなコハク酸アルキル：グリコール酸ア
ルキル、・グリセリン酸アルキル、グリコールエステル
及びグリセリンエステル、例えばグリセリンジアセテー
ト、グリセリントリアセテート、グリセリンモノラクテ
ートジアセテート、メチルフタリルエチルグリコレフト
、ブチルフタリルブチルグリコレート、エチレングリコ
ールジアセテート、エチレングリコールジアセテート、
トリエチレングリコールジブチレート、トリエチレング
リコールジプロピオネートなどがある。他の可塑化剤と
しては、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレン
グリコール２０．０００、カンフル、Ｎ−エチル−（〇
−及びｐ−トルエン）スルホンアミド、塩素化ビフェニ
ル、ベンゾフェノン、Ｎ−シクロへキシル−ｐ−トルエ
ンスルホンアミド、及び置換エポキシドがある。

壁形成材料と配合するのに適した可塑化剤は、当該材料
に対して強力な溶解力を有し、加工及び使用温度範囲を
通じて当該材料とよく混ざり合い、可塑化壁内に残留す
る傾向に現れる持続性を示し、当該材料に可撓性を付与
し、動物、人間、鳥類、魚類および爬虫類に対して無毒
性である可塑化剤から選ぶことができる。所望の特性を
有する可塑化剤を選ぶ毛法は、エンサイクロペディア・
オブ・ポリマーサイエンス・アンドテクノロジー（Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、第１０巻
、第２２８〜３ｏ６頁、１９６９年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙ　ｌｋ　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、刊行、に開示されてい
る。また、溶媒パラメータ及び相溶性例えばヒルデブラ
ンド（Ｈｉ　Ｉｄｅｂｒａｎｄ）溶解度パラメータδ、
フローリー−ハギンス（Ｆｌｏｒｙ−ｔｌｕｇｇｉｎｓ
）相互作用パラメータχ及び凝集エネルギー密度ＣＥＤ
パラメータといったものを含む可塑化剤の物性の測定に
関する詳細な説明は、プラスティサイゼイション・アン
ド・プラスティサイザー・プロセス（Ｐｌａｓｔｉｃｉ
ｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｌａｓｌ、１ｃｉｚｅｒＰｒ
ｏｃｅｓｓｅｓ、　　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　５ｅｒｉｅｓ）４８、第１章、第
１〜２６頁、１９６５年、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ刊行に開示されている。可塑
化剤の一般的な添加量は、所望の壁を作るのに十分な量
であり、可塑化剤及び他の壁形成材料によって変わる。

通常は、約０．００１部乃至５０部の可塑化剤が１００
部の壁材料に対して用いられる。

明細書中、「フラックス制御剤」、「フラックス向上剤
」および「フラックス低下剤」なる表現は、壁形成材料
に加えられたときに、流体の壁透過性（フラックス）を
制御するのに役たつ化合物を意味する。この剤は、流体
のフラックスを増加あるいは減少させるために、予め選
択することができる。水のような流体の透過性を大きく
向上させる剤は多くの場合本質的に親水性であり、水の
ような流体の透過性を大きく低下させる剤は多くの場合
本質的に疎水性である。ある種の態様におけるフラック
ス制御剤は、薄膜の可撓性および多孔性を増加すること
もできる。フラックス制御剤の例としては、多価アルコ
ール及びその誘導体、例えば式Ｈ−（０−アルキレン）
。−ＯＨ（式中、２僅のアルキレン基は直鎖又は分枝鎖
であってｌ乃、至１０個の炭素原子を有し、ｎは１乃至
５００あるいはそれ以上である。）であられされるポリ
アルキレングリコールがある。共形的なグリコールとし
ては、式Ｈ−（ＯＣＨ３ＣＨ２）。

−ＯＨであられされるポリエチレングリコール３００．
４０゛０．６００．１５００．１５４０．４０００＆び
６０００が含まれ、式中ｎは共形的にはそれぞれ５乃至
５．７．８．２乃至９．１．１２．５乃至１３．９．２
９乃至３６．２９．８乃至３７．６８乃至８４、および
１５８乃至２０４である。他のポリグリコールとしては
、低分子量のポリプロピレン、ポリブチレン及びポリア
ミレンゲリコールがある。

その他のフラックス制御剤はポリ（α、ω）アルキレン
ジオールを含み、ここでアルキレンは２−４炭素原子の
直鎖又は分枝鎖であり、例えばポリ（１，３）プロパン
ンジオール、ポリ（１゜４）ブタンジオール、ポリ（１
，５）ベンタンジオール及びポリ（１，６）ヘキサンジ
オールなどである。ジオールはまた式ＨＯＣｎＨ２ｎＯ
Ｈの脂肪族ジオールを含み、ここでｎは２〜１０であり
、かつジオールは場合により、末端でない炭素原子に結
合している、例えば、１，３−ブチレンゲリコール、１
．４−ペンタメチレングリコール、１．５−へキサメチ
レングリコール及び１゜８−デカメチレングリコールな
ど：及び３〜６個の炭素原子を持つアルキレントリオー
ル、例えば、グリセリン、１，２．３−ブタントリオー
ル・　１・゛２．３−ペンタントリオール、１．２゜４
−ヘキサントリオール、及び１，３．６−ヘキサントリ
オールなと。

その他のフラックス制御剤は弐ＨＯ＋アルキレン−〇）
ｎ−Ｈのアルキレングリコールのエステル及びポリエス
テルを含む、ここで二価のアルキレン基は２〜６個の炭
素を持つ直鎖基及び同質量形体を含み、ｎは１〜１４で
ある。エステル及びポリエステルはグリコールと単塩基
或は二塩基性酸或は酸無水物のどちらかを反応させて形
成する。フラックス制御剤の例としては、エチレングリ
コールジプロピオネート、エチレングリコールブチレー
ト、エチレングリコールジアセテート、トリエチレング
リコールジアセテート、ブチレンゲリコールジプロピオ
ネート、エチレングリコールとクエン酸のポリエステル
、ジエチレングリコールとマレイン酸のポリエステル、
及びトリエチレングリコールとアジピン酸のポリエステ
ルが含まれる。

材料に加えられるフラックス制御剤の量は一般に、所望
の透過性を生成するのに十分な量であり、しかもそれは
薄板形成材料及び半透壁を調整するのに使はれるフラッ
クス制御剤によって変化する。通常０．００１から５０
部までであり、或はフラックス制御剤のより多い量は所
望の結果を達成するために使用され得る。

本発明の壁に有用な界面活性剤は壁形成材料や他の材料
に加えられたとき、装置の作動壁の作成に有用である総
合的組成物を作りだすのに助けになる様な界面活性剤で
ある。界面活性剤は組成物中への混合を向上させるため
に材料の表面エネルギーを制御することで作用する。組
成物材料は薬剤放出期間中使用環境の中でそれらを保全
する装置を製造するのに使用される。一般に、界面活性
剤は疎水性部分と親水性部分よりなる両親媒性分子であ
る。界面活性剤はアニオニック、カチオニツク、ノニオ
ニック或は両性である。アニオニック界面活性剤は硫化
、硫酸化或はカルボキシル化エステル類、アミド類、ア
ルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭
化水素類、アシル化アミン類、及びペグタイド類を含む
。金属アルキル燐酸塩類は別のクラスのアニオン界面活
性剤である。典形的なカチオン界面活性剤は１級、２級
、３級或は４級アルキルアンモニウム塩、アシル化した
ポリアミン類、及び複素環式アミン類の塩である。非イ
オン界面活性剤は典形的にはポリオキシアルキレングリ
コール、ポリハイドリックアルコール類或はフェノール
類のエステル及びエーテル類である。ボロキンマー類は
非イオン界面活性剤に含まれる。界面活性剤は「サーフ
ァクタントシステム、その化学、医薬及び生物学」Ｄ、
アットウッド及びＡ、Ｔ、フローレンス著、チャプマン
・アンド・ホール出版１９８３年、１〜８頁で論議され
ている。

界面活性剤の例としては、ラウリン酸カリウム、ドデシ
ル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸、ジオクチル硫酸
スクシン酸ナトリウム、ヘキサデシル（セチル）トリメ
チルアンモニウムブロマイド、ドデシルピリジニウムク
ロライト、ドデシルアミン塩酸塩、Ｎ−ドデシル−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベタイン、パイル酸及び塩類、アカシア、
トラガカンス、イゲパル、ソルビタンエステル類（スバ
ンス）、ポリソルベート（トウィーンス）、トリトン−
Ｘ同類体、ブリッブ（Ｂｒｉｊ）同類体、ミリ（Ｍｙｒ
ｊ）同類体、プルロニックス、テトロニックス、表面活
性剤、例えば、フェノチアジン及びトリサイクリックア
ンチディスパーザントなどがある。

適当な界面活性剤は上記及び界面活性剤の親油−親水バ
ランス数、ＨＬＢを使用して壁形成材料と混合すること
のできる他の界面活性剤から選ばれる。このＨＬＢは界
面活性剤中の親油−親水性基の重量百分率を表はす。使
用上、この数値は界面活性剤の挙動を示す。即ち、この
数値が高いほど界面活性剤の親木性は高く、低いほど親
油性は高い。壁形成材料と混合するのに必要なＨＬＢ数
は既知のＨＬＢ値の界面活性剤を選び、材料と混合し、
その結果を観察してきめられる。一体組成物は正しいＨ
ＬＢ値で形成され、一方、非一体組成物は異った数値が
必要なことを示している。この新しい数値は先行のＨＬ
Ｂ値をガイドとして使用することによって選ぶことがで
きる。ＨＬＢ値は多くの界面活性剤について知られてお
り、かつそれらは実験的に決定することができる。一般
的に１０或はそれ以下のＨＬＢ値は親油性挙動を示し、
１０或はそれ以上では親水性挙動を示す。またＨＬＢ値
は代数的に加算できる。この様に、高ＨＬＢ値に低ＨＬ
Ｂ値を使用することによって、両者の中間のＨＬＢ値を
持つ界面活性剤のブレンド品が調整できる。ＨＬＢの概
念は「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス」第１６版、マック出版（１９８０）、３１６−３
１９頁に詳記しである。界面活性剤の必要量は壁形成材
料とブレンドしたときに所望の壁組酸物を形成する量で
あり、かつそれは壁を作る様にブレンドされる特定の界
面活性剤と材料によって変化する。

一般的に、界面活性剤の量は壁、１００部に対して０．
００１部から４０部までである。

孔を持つｔ造壁及び微孔質壁の中間に位置する流体＝ｒ
溶性材料層は使用環境の流体に可溶である有機或は無機
化合物類から選ばれる材料の層であり、薬剤が場合によ
り含まれる。このシステムに入る流体（通常水）はこの
層をとかして溶液を形成し、その溶液は微孔質壁を通っ
て外部に開放される。半透壁中の孔を出て行く薬剤を含
んだ溶液は半透壁によフて制御された割合でこの液体層
に入り、そこから薬剤は微孔質壁を通って外部に開放さ
れる。この層を形成するのに使用できる代表的な無機化
合物は塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸マグネシウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、
亜硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、亜硫酸リチウ・ム、酸性燐酸カ
リウム、酸性燐酸ナトリウム、その他である。典形的な
有機化合物は炭水化物、例えば、グルコース、シューク
ロース、フルクトース、ラフィノース及びラフトス、水
溶性及び生物学的流体のその他の有機化合物、例えば、
マンニトール、イノシトール、尿素、クエン酸マグネシ
ウム、酒石酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルローズなどである。

下記実施例は本発明の薬剤放出装置の製造及び使用環境
への一種或はそれ以上の治療活性成分の制御された放出
について説明しているが、特許請求の範囲に記載された
本発明を限定するものと考えるべきでない。

実ＪＬ例 以下の実施例ではジルチアゼム塩酸塩がモデル薬剤とし
て使用された。ジルチアゼム塩酸塩のｐＫａ値は約７．
７である。下記装置に於て、心材区画室はジルチアゼム
及び樹脂を正帯電に保つためにｐＨ６以下に保つ様に緩
衝された。

夾五±１ 正帯電（４級アンモニウム塩）樹脂として、ダウエック
ス−１（８％架橋、２００〜４００メツシユ）を含む複
数の薬剤放出システムが以下の様に準備された。即ち、
ジルチアゼム塩酸塩、ペンタエリスリトール、ダウエッ
クス１、クエン酸及びアジピン酸をそれぞれ２：１０：
４：１：１混合して含む湿潤粒が作られた。１０％（重
量／重量）ポリビニル−ピロリドン（２９−３２Ｋ）が
結合剤として使用された。心材となる錠剤はシングルス
テーション油圧機で２トンをかけて５／１６インチ標準
コーンケイプ打錠機中に乾粒６００　ｒｎｇ分（６０ｍ
ｇ薬剤負荷）を圧縮することによって調整された。次に
、微孔質壁がこれら心材区画室に塗布された。

アセチル化度３２％の酢酸セルローズ３６ｇ及びアセチ
ル化度３９％の酢酸セルローズ３６ｇを二塩化メタン／
メタノール混液に溶かした。この溶液に穴形成剤として
ソルビトール３６ｇ及び水／メタノール混液に溶解され
た２０ｇのポリエチレングリコール４００がフラックス
向上剤／可舅剤として加えられた。この溶液組成物は水
：メタノール：二塩化メタンを約１：１０：１５の割合
で含んだ。この溶液は市販のユニ・ブラット（Ｕｎｉ−
ｇｌａｔｔ）流動床塗布機でコア上にふきつけられた。

重量１００ｍｇの壁が塗布された。

この装置からのインビトロでの、共にＮａＣｆ１で等張
に（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）された、ｐＨ１，２Ｈｃｆｆｉ
緩衝液及びｐＨ８，０燐酸塩緩衝液の３７℃、９００ｍ
１１容量中へのジルチアゼム塩酸塩の放出はｕｓｐ溶解
法＃２機で５０　ｒｐｍ定攪拌Ｆに監視された。高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）がジルチアゼムの分
析に使用された。両ｐＨ値に於ける平均放出率は第３表
に示されている。放出の割合は短時間内では一定であり
、装置のまわりのｐｔｉに無関係であった。

支ム■ユ 非帯電樹脂を使用した複数の薬剤放出装置が作られた。

湿潤粒剤はジルチアゼム塩酸塩、ペンタエリスリトール
、クエン酸及びアジピン酸２：１０：１：１をそれぞれ
と１０％（重量／重量）ポリビニルピロリドン（２９−
３２Ｋ）を結合剤として加えて調整された。心材区画室
は実施例１の様に５／１６インチ標準コーンケイプ打錠
機中で乾燥粒の４６２　ｍｇ（６０ｍｇ薬剤負荷）を圧
縮することによって調整された。次いで、微孔質壁がこ
れら心材に施された。アセチル化度３９％の酢酸セルロ
ーズ７２ｇが二塩化メタン／メタノール混液中に溶解さ
れた。この溶液に穴形成剤としてニコチン酸アミド５４
ｇ及びメタノールに溶解したフラックス向上剤／可塑剤
としてのポリエチレングリコール４００の４０ｇが加え
られた。この液体組成物は二塩化メタン：メタノールを
１．１４：１の割合で含んでいた。この溶液は市販のユ
ニ・ブラット流動床塗布機で心材上に吹きつけられた。

４１０μｍの厚みの壁が塗布された。

ジルチアゼム塩酸塩のインビトロ放出が実施例１に従っ
て監視された。正電荷樹脂をもたないときの放出の割合
は顕著に外界のｐＨ値に依存していた（第４図参照）。

１惠１ユ ジルチアゼム塩酸塩及び正帯電不溶性樹脂ポリ−４−ビ
ニルピリジン塩酸塩を含む複数の薬剤放出装置が作られ
た。ビニルピリジン窒素はプロトン化され、かくし−（
、ｐＨ６或はそれ以下で正に帯電した。クエン酸及びア
ジピン酸を心材区画室に含ませ、使用中の心材区画室の
ｐｉ−ｔを６以下に保った。この様にして、樹脂及び薬
剤の両方を正帯電状態に保った。１１％（重量／重量）
ジルチアゼム塩酸塩、５６％（重量／重量）ペンタエリ
スリトール、１０％（重量／重量）ポリ−４−ビニルピ
リジン塩酸塩、６．５％（重量／重量）クエン酸、６．
５％（重量／重量）アジピン酸及び１０％（重量／重量
）ポリビニルとロリドン（２９−３２Ｋ）を含んだ湿潤
粒剤が調整された。心材区画室は実施例１の様に５／１
６インチ標準コーンケイプ打錠機に乾燥粒剤５４０　ｍ
ｇ分（６０ｍｇ薬剤負荷）を圧縮することによって調整
した。次いで、微孔質壁がこれら心材区画室に塗布され
た。実施例２と同じ塗布液が実施例２と同様に塗布され
た。

４１０μＩの厚みの壁が塗布された。

ジルチアゼム塩酸塩のインビトロ放出が実施例１と同様
に監視された。ジルチアゼムのｐ）１１．２５及びｐＨ
８，００緩衝液中への放出の概要は本質的に同しであり
、かつ第５図に示されている様にｐＨに無関係であった
。正帯電不溶性ポリ−４−ビニルピリジン樹脂の合体に
よって、実施例２に記載の様にジルチアゼム塩酸塩放出
のｐＨ依存性が除去された。

夫ム１ ジルチアゼム塩酸塩及び正帯電不溶性樹脂ポリ−４−ビ
ニルピリジン塩酸塩を含む複数の薬剤放出装置が作られ
た。９．５％（重量／重量）ジルチアゼム塩酸塩、４８
％（重量／重量）ペンタエリスリトール、２１％（重量
／重量）ポリ−４−ビニルとリジン塩酸塩、５．５％（
重量７重、！′ｊｔ）クエン酸、５．５％（重量／重量
）アジピン酸及び１０％（重量／重量）ポリビニルピロ
リドンを含む湿潤粒剤が作られた。心材区画室は実施例
１と同様に５／１６インチ標準コーンケイプ打錠機中に
乾燥粒の６３６ｍｇ分（６０ｍｇ薬剤負荷）を圧縮する
ことで調整された。次いで、微孔質壁が塗布された。実
施例２のそれと同じ塗布液が実施例２と同様に心材区画
室に塗布された。４２０μｍの厚みの壁が塗布された。

ジルチアゼム塩酸塩放出は実施例１と同様に監視された
。ｐＨ１，２５及びｐＨ８，００緩衝液中へのジルチア
ゼム塩酸塩の放出の概要は本質的に同じであり、第６図
に示されている様にｐＨに無関係である。正帯電不溶性
ポリ−４−ビニルピリジンを実施例３より多く合体して
も実施例２で観察されたジルチアゼム放出のｐＨ依存性
は区別できない水準まで減少された。

火ム（Ｍ＋　５ 第４図及び第６図の４．８．１２及び２４時間観測点は
第７図でグラフにより比較される。ｐＨに無関係に放出
を促進する樹脂の明らかな効果が証明された。

夾ム■ｊ 正帯電（４級アンモニウム塩）樹脂としてダウエックス
１（８％架橋、２００−４００メツシユ）を含む複数の
薬剤放出装置が以下の様に作られた、即ち、ジルチアゼ
ム塩酸塩、ペンタエリスリトール、ダウエックス１、ク
エン酸及びアジビ′ン酸を各、２：１０：４：１：１を
含み、バインダーとして１０％（重量／重量）ポリビニ
ルピロリドン（２９−３２Ｋ）　　が使はれた湿潤粒剤
が調整された。心材錠剤はシングルスチーシコン油圧機
で２トンをかけて５／１６インチ標準コーンケイプ打錠
機中に乾燥粒の６００ｍｇ分（６０ｍｇ薬剤負荷）を圧
縮することによって調整された。次いで、半透壁がこれ
ら心材に塗布された。アセチル化度３２％の酢酸セルロ
ーズ３６ｇ及びアセチル化度３９％の酢酸セルローズ３
６ｇが二塩化エタン／エタノール混液に溶解され、この
溶液中に水／メタノール混液に溶解したフラックス向上
剤／可塑剤としてのポリエチレングリコール４００の２
０ｇが加えられた。この溶液組成物は水：メタノール：
二塩化メタンを約１：１０：１５の割合で含んでいる。

この溶液は市販のユニ・ブラット流動床塗布機で心材ト
に吹きつけられた。１００から２００μｌの厚さの壁が
塗布された。直径０．１５＋Ｉｌ［Ｏの孔があけられた
。

Ｘ蔦」目 ジルチアゼム塩酸塩及び正帯電不溶性樹脂ポリ−４−ビ
ニルピリジン塩酸塩を含む複数の薬剤放出装置が作られ
た。ビニルとリジン窒素はプロトン化され、この様にｐ
Ｈ６或はそれ以下で正に帯電した。クエン酸及びアジピ
ン酸が使用中の心材区画室内のｐＨを６以下に保つため
心材区画室に合体され、この様にして、樹脂及び薬剤の
両方を正帯電状態に保持した。１１％（重量／重量）ジ
ルチアゼム塩酸塩、５６％（重量／重量）ペンタエリス
リトール、１０％（重量／垂量）ポリ−４−ビニルピリ
ジン塩酸塩、６．５％（重量／重量）クエン酸、６′、
５％（重量／重量）アジピン酸及び１０％（重量／重量
）ポリビニルピロリドン（２９−３２に）を含む湿潤粒
剤が調整された。心材区画室は実施例６と同様に５７１
６インチ標準コーンケイプ打錠機中に乾燥粒の５４０　
ｍｇ分（ｅｏｍｇ薬剤負荷）を圧縮することで調整され
た。次いで、半透壁がこれら心材区画室に塗布された。

実施例６と同じ塗布液が実施例６と同様に塗布された。

直径ｏ、ｔｓｍｍの孔があけられた。

叉１ｄ吐旦 ジルチアゼム塩酸塩及び正帯電不溶性樹脂ポリ−４−ビ
ニルピリジン塩酸塩を含む複数の薬剤放出装置が作られ
た。９．５％（重量／重量）ジルチアゼム塩酸塩、４８
％（重量／重量）ペンタエリスリトール、２１％（重量
／重量）ポリ−４−ビニルピリジン塩酸塩、５．５％（
重量／重量）クエン酸、５．５％（重量／重量）アジピ
ン酸及び１０．５％（重量／重量）ポリビニルピロリド
ン（２９−３２に）を含む湿潤粒剤が調整された。心材
区画室は実施例１と同様に５／１６インチ標準コーンケ
イプ打錠機に乾燥粒の６３６ｍｇ分（６０ｍｇ薬剤負荷
）を圧縮することで調整された。次いで、微孔質壁が塗
布された。アセチル化度３９％の酢酸セルローズ７２ｇ
が二塩化メタン／メタノール混液中に溶解された。この
溶液に穴形成剤としてのニコチン酸アミド５４ｇ及びメ
タノールにとかしたフラックス向上剤／可塑剤としての
ポリエチレングリコール４００の４０ｇが加えられた。

この溶液はユニ・ブラット流動床塗布機で心材上に塗布
され２０−０μｍの厚みの微孔質壁を形成した。

この微孔質壁は実施例６と同様な方法で半透壁で被覆し
微孔質壁及び半透壁両方に直径０．１５ｍｍの孔をあけ
た。

支五■ユ ジルチアゼム塩酸塩及び正帯電不溶性樹脂ポリ−４−ビ
ニルピリジン塩酸塩を含む複数の薬剤放出装置が作られ
た。９．５％（重ＭＡＬ量）ジルチアゼム塩酸塩、４８
％（重量／重量）ペンタエリスリトール、２１％（重量
７重りポリ−４−ビニルピリジン塩酸塩、５．５％（重
量／重量）クエン酸、５．５％（重量／重量）アジピン
酸及び１０．５％（重量／重量）ポリビニルピロリドン
（２９−３２Ｋ）を含む湿潤粒剤が調整された。心材区
画室は実施例６と同様に５／１６インチ標準コーンケイ
プ打錠機に乾燥粒の６３６ｍｇ分（６０ｍｇ薬剤負荷）
を圧縮することにより調整された。

コアは実施例１記載と同様に直径０．１５ｍｍの孔を持
つ厚さ２００μｍの半透壁で被覆された。

この装置は次いでポリビニルピロリドンとソルビトール
（１：　２５１１）比）混合物で厚さ１１０μｍの水溶
性層を吹きつけ塗布された。この層は更にアセチル化度
３２％の酢酸セルローズ、アセチル化度３９％の酢酸セ
ルローズの二塩化メタン／メタノール／水（１：１：１
）混合溶液により吹きつけ塗布され厚さ１００μｍの微
孔質壁で被覆された。ソルビトールは穴形成用添加剤と
して加えられた。

叉ＪＬＬＬ旦 化学的に７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキ
サヒドロ−２（ｓ）、　６　（ｓ）−ジメチル−８（ｓ
）−（２，２−ジメチルブチリロキシ）ナツタフェニル
−１（Ｓ）］　−３（Ｒ）　。

５（Ｒ）−ジヒドロキシベブタノン酸と表はされる開環
ジヒドロキシ酸型のＨＭＧ　　ＣｏＡ還元酵素阻害剤シ
ムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）のカルボン酸
塩と負帯電不溶性樹脂ダウエックス５ｏを含む複数の薬
剤放出装置が作られた。３４％（重量／重量）トロメタ
ミン遊離塩基、３３％（重量／重量）マニントール、９
％（重量／重量）開環ジヒドロキシ酸型のシンパスタチ
ン、１６％（重量／重量）ドウエックス５０及び８％（
重量／重量）プロピトン２９−３２にを含む湿溜粒剤が
調整された。心材区画室は３７８インチ標準コーンケイ
プ機に乾燥粒の３０５ｍｇ分を圧縮することによって調
整された。

コアはユニ・ブラット流動床機で吹きつけ塗布され厚さ
３４５μｍの微孔質壁が形成された。塗布液は酢酸セル
ローズ３９８−３０の５４ｇ、酢酸セルローズ３２０ｓ
の１８ｇ１ソルビト一ル５２ｇ、ポリエチレングリコ―
ル４００の１４．４ｇ水８０ｇ、二塩化メタン９８０ｍ
ｊＬメタノール８８０ａ＋ｉＬを含んでいた。

同様に、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎｅ）の開
環ジヒドロキシ酸型が使用されて、実施例１０の一般的
手順に従って複数の薬剤放出装置が作られた。

【図面の簡単な説明】

第１図は速度制御壁が開放手段をもつ無孔性の半透壁で
ある場合の本発明の一実施態様の概要図である。 第１ａ図は無孔性半透壁をもつ本発明の他の実施態様で
ある。 第ｔｂ図は無孔性半透壁をもつ本発明の他の実施態様で
ある。 第２図及び第９図は、浸透圧流に加えて、薬剤の移動が
、装置からの薬剤の放出挙動を調整するドナン効果を受
けることを開示している。 第３図は実施例１の装置についての両ｐＨでの平均放出
速度を示している。 第４図は正に帯電した樹脂の不存在下での実施例２の装
置の放出速度が環境のｐＨに著し・く依存したことを示
している。 第５図は実施例３の装置からｐＨ１，２５及びｐＨ８，
００の緩衝液中へのジルチアゼム・ＨＣｆｆｉの放出プ
ロフィルが本質的に同じであり１つｐＨに依存しなかっ
たことを示している。 第６図は実施例４の装置からｐＨ１，２５＆びｐＨ８，
００の緩衝液中へのジルチアゼム・ＨＣＩＩの放出プロ
フィルが本質的に同じであり１つｐＨに依存しなかった
ことを示している。 第７図はグラフ的に比較した第４図及び第６図の４．８
．１２及び２４時間のデータ点を示して゛いる。 第８図は微孔質速度制御壁をもつ本発明の概要図である
。 １は半透壁、２は帯電樹脂、３は薬剤種、４は賦形剤、
５は装置、６は穴、７は微孔質壁、８は可溶性層、１１
は微孔質壁、１２は帯電樹脂、１３は薬剤梯、１４は賦
形剤、１５は装置である。 図面の浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、２ 塗膜 ＦＩＧ、旧 ＦＩＧ 時間 ＦＩＧ 時間 ＦＩＧ 時間 ＦＩＧ 時間 ＦＩＧ、８ ＦＩＧ、９ イオン ＦＩＧ、　７ 時間 手続補正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６３年特許願第１９４３２３号 ２、発明の名称 帯電した不溶性樹脂によりトナン様 モジュレーションを示す、薬剤の 制御された放出のための装置 コ、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療活性成分を使用環境中に制御して放出するため
   の薬剤放出装置であって、 （Ａ）（ａ）水不溶性で非拡散性の帯電樹脂体、及び （ｂ）該樹脂体と同じ電荷を持っている拡散性で水溶性
   でイオン化性の治療活性成分 を含む心材組成物；及び （Ｂ）該心材組成物に対して実質的に不透過性であり且
   つ使用環境中の外部流体の通過に対して透過性である半
   透性物質から作られており且つ該心材組成物を取り囲ん
   でいる無孔性で水不溶性の壁であって、該水不溶性壁を
   通して治療薬を放出させるための手段を持っている該壁
   ；又は （Ｃ）該心材組成物を取り囲んでいる水不溶性壁であっ
   て、（ｉ）水に対して透過性であるがしかし溶質に対し
   て実質的に不透過性であるポリマー材料及び（ｉｉ）該
   壁全体中に分散した、（ｉ）と（ｉｉ）との合計重量基
   準で０．１〜７５重量％の少なくとも１種の水浸出性で
   穴形成性の添加剤から作られている該壁 を含むことを特徴とする薬剤放出装置。 ２、該樹脂体が （ａ）芳香族マトリックス中に四級アンモニウム、二級
   アミン、又は三級アミンの活性基を含むか又は脂肪族マ
   トリックス中に三級アミンの活性基を含むポリスチレン
   、エポキシ−アミン、フェノール又は縮合物の重合体主
   鎖から成る群から選ばれたカチオン樹脂； （ｂ）ホスホン酸又はカルボン酸の活性基を含むアクリ
   ル、メタクリル又はフェノール重合体主鎖を持つアニオ
   ン樹脂； （ｃ）スルホン酸の活性基を含むポリスチレン又はフェ
   ノール重合体主鎖を持つアニオン樹脂； （ｄ）ジエチルアミノエチルセルロース、グアニドエチ
   ルセルロース、スルホエチルセルロース、及びスルホプ
   ロピルセルロースから成る群から選ばれたセルロースポ
   リマー； 又は （ｅ）架橋ビニルピリジンポリマー である請求項１記載の薬剤放出装置。 ３、治療活性成分が外部流体に可溶であり且つ該壁を横
   切って該外部流体に対して浸透圧勾配を示す請求項１記
   載の薬剤放出装置。 ４、治療活性成分がジルチアゼム塩酸塩、及びシムバス
   タチン又は開環ジヒドロキシ酸形態のロバスタチンから
   成る群から選ばれたものである請求項３記載の薬剤放出
   装置。 ５、治療活性成分は外部流体中で有限溶解度を持ってお
   り且つ該流体に可溶性な浸透圧的に有効な溶質と混合さ
   れており、該壁を横切って該外部流体に対して浸透圧勾
   配を示し、更に場合によっては水溶性賦形剤、緩衝剤、
   不溶性緩衝剤、増量剤、及び浸透圧調節剤から選ばれた
   一員を心材中に含んでいる請求項１記載の薬剤放出装置
   。 ６、該心材組成物を取り囲んでいる水不溶性壁であって
   、（ｉ）水に対して透過性であるがしかし溶質に対して
   実質的に不透過性であるポリマー材料及び（ｉｉ）該壁
   全体中に分散した、（ｉ）と（ｉｉ）との合計重量基準
   で０．１〜７５重量％の少なくとも１種の水浸出性で穴
   形成性の添加剤から作られている該壁を用いる請求項１
   記載の薬剤放出装置。７、０．１〜５０重量％の該穴形
   成性添加剤を用いる請求項６記載の薬剤放出装置。 ８、該穴形成性添加剤が水、アルカリ金属塩、アルカリ
   土類金属塩、サッカライド、脂肪族ポリオール、芳香族
   ポリオール、ニコチン酸アミド及びそれらの混合物から
   成る群から選ばれたものである請求項７記載の薬剤放出
   装置。 ９、該穴形成性添加剤がポリエチレングリコール、ソル
   ビトール、グルコース及びそれらの混合物から成る群か
   ら選ばれたものである請求項８記載の薬剤放出装置。 １０、該心材組成物を取り囲んでいる無孔性で水不溶性
   の壁が、該心材組成物に対して実質的に不透過性であり
   且つ使用環境中の外部流体の通過に対して透過性である
   半透性物質から作られており、該壁が該水不溶性壁を通
   して治療薬を放出させるための手段を持っている請求項
   １記載の薬剤放出装置。