JPH0196116A - 急速な薬剤配送と引続く緩徐な薬剤配送からなる投薬形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、使用の環境に有用な薬剤を配送するだめの新
規で有用な投薬形に関する。更に詳しくは、本発明は、
隔室ｔ−取シ囲む壁からなる投薬形に関する。隔室は短
時間に配送される有用な薬剤を包含する第１の薄膜、お
よび延長された時間に配送される有用な薬剤を包含する
第２の薄膜からなる。壁を経る少くとも１つの経路は、
使用の環境への、その有用な薬剤を包含する第１の薄膜
の配送、およびその有用な薬剤を包含する第２の薄膜の
配送を許容する。

発明の背景 太古の始まりから、薬学および医学に従事する者は、使
用の環境への有用な薬剤の制御された投与のための配送
系として設計される投薬形を追求してきた。配送系、投
薬形について最初に記載された資料は、紀元前約１５５
２年に書かれたエバー・パピルス（Ｅｂｅｒ　Ｐａｐａ
ｙｒｕ日）中にある。エバー・ハピルスは、たとえば肛
門生薬、腟ペッサリー、軟膏、経口ピル製剤および他の
投薬製剤のような投薬形を示している。アラブの医師ラ
ゼス（Ｒｈａｚｅｓ）。

紀元８６５〜９２５年、が被ｉｆルを発明するまで投薬
形開発に何らの前進もなしに約２５００年が経過した。

約１世紀後に、ベルジャのアビセンナ（Ａｖｉｃｅｎｎ
ａ）、紀元９８０〜１０６７年、＆瓜患者の受容性を増
加するため、および医薬の有効性を高めるために、金ま
たは銀でｔルを被覆した。

また、この時代に最初の錠剤がアラビアのアル−プライ
（Ａｌ−Ｚａｈｒａｗｉ）　、紀元９６６〜１００９年
により、書かれた手積中に記載されている。この手積ば
、１対の向き合った錠剤型中の凹み（ｈｏｌｌｏｗｉｍ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ）から形成された錠剤を記載している
。

薬学および医学は、投薬形における次の革新を約８００
年間待ち続け、１８８６年にモゼス（Ｍｏｔｈｅｓ）が
、医薬を投与するためのカプセルを発明した。

投薬形における次の分は前そして大きな跳躍は、チーウ
ス（Ｔｈｅｅｕｗｅりおよびヒグチ（Ｈｌｇｕｃｈｉ）
によって発明された浸透配送適用具（ｏｓｍｏｔｉＣｄ
ｅｌｉ−ｅｒｙ　ｄｅｖｉｃｅ）の６発明で、１９７２
年にやってきた。このユニークな浸透配送適用具は、経
口使用のための１態様において製造される。この態様に
おいては、それは内部の医薬核および配送間からなる錠
剤の外ｉｔ包含する。立ち上シ時間の後、それは延長さ
れた時間にわたって医薬を制御された速度で配送する。

それは、単位時間当多制御された川伝で、胃腸管全体に
医薬を配達する最初の経口投薬形である。

単一医薬核からなる上記浸透系は、浸透配送技術におい
て顕著なそして先駆的前進を示すけれども、そしてこの
浸透系は、使用の環境に無数の医薬を調剤するために有
用であるけれども、それらの浸透系は、配送動力学およ
び浸透形の有用性を高めるために、更に改善できること
が今や発見された。即ち、驚くべきことに、浸透適用具
として製造される新規投薬形は、長時間にわたシ実質的
に一定の速度において、生体−影響医薬（ｂｉ日−ａｆ
ｆｅｃｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　）を速い速度で配送し、そ
して生体−影響医薬を遅い速度で配送するために提供で
きることが今や発見された。速い速度の配送を提供する
ことにより、投薬形は医薬を配送時間の早期において役
立つものとし、そして先行技術浸透投薬形に結び付いて
いた立ち上シ時間を基本的に除去する。本投薬形は、遅
い速度の配送を提供することによってまた、長時間にわ
た多制御されそして一定の速度における医薬配送を可能
とする。

本発明により入手しうるようになった投薬形は２つの異
った速度における配送をユニークに具体化し、それによ
って医薬提供の予め選択され、作り上げた最適計画表に
従って機能する。

発明の目的 従って、上記提示の見地において、本発明の直接の目的
は、治療効果を導くために医薬受容器に対し、速い速度
ならびに遅くそして延長された速度における医薬の制御
された配送のための、浸透配送適用具として製造される
改良された投薬形を提供することにある。

本発明の他の目的は、有用な薬剤を直ちに配送するため
の手段からなる浸透投薬形を提供することにあシ、それ
によって先行技術で知られている立ち上り時間を克服す
る。

本発明の他の目的は、有用な薬剤を直ちに配送し、引続
いて有用な薬剤を延長された時間配送するための手段か
らなる浸透投薬形を提供することにある。

本発明の他の目的は、有用な薬剤の同時そして即時の配
送のため、および有用な薬剤の延長された時間かかる遅
い速度における配送のための手段からなる侵透投薬形を
提供することにある。

本発明の他の目的に、有用な薬剤を速い配送速度で提供
するための手段、および有用な薬剤を時間のかかる遅い
速度で配送する手段を包含する隔室を暇シ囲む壁からな
る浸透投薬形を提供することにある。

本発明の他の目的は、従来の浸透投薬形と結び付いてい
た立ち上シ時間を実質的に除去するために、即時の配送
に役立ちうる医薬を含有する隔室を取シ囲む壁からなる
浸透投薬形を提供することにある。

本発明の他の目的は、医薬および放出しうる結合剤を包
含する第１の薄膜からなる浸透投薬形を提供することに
あシ、その薄膜は、医薬がその有用な効果を達成するた
めに役立ちつる時間を増加するために、医薬を直ちに配
送する。

本発明の他の目的は、医薬、および医薬を直ちに配送す
る放出しうる結合剤を含有する第１の配送薄膜、ならび
に医薬、および延長された時間がかかるより遅い速度で
医薬を配送する好ましくは異った放出しうる結合剤を含
有する遅放出の第２の薄膜からなる浸透投薬形を提供す
ることにある。

本発明の他の目的は、水性液体中に不溶性から非常に溶
解性となりえ、そして２つの異った医薬配送速度で投薬
形に配送しうる有用な医薬からなる投薬形を提供するこ
とにある。

本発明の他の目的は、直ちに、そしてまた延長された時
間制御されそして連続的な速度で役立ちうるようにされ
た非常に溶解性の医薬への低い溶解性の医薬からなる完
全な医薬規準景を温血宿主に投与しうる投薬形を提供す
ることにあシ、その使用は治療規準量の開始および可能
な終止のためのみに調停を必要とする。

本発明の他の目的は、早期破砕を実質的に回避し、そし
て少くとも８時間の延長された時間にわた９速い速度か
ら遅い速度までその医薬配送速度の変化をうける、胃腸
管中に医薬を配送するための投薬形を提供することにあ
る。

本発明の他の目的は、薄膜に入る水または生物学的液体
の存在において、薄膜中に医薬を放出するための水浴性
組成物を包含する遅く医薬を放出する薄膜との薄膜配列
において、速く医薬を放出する薄膜からなる薄膜を提供
することにある。

本発明の他の目的は、速い速度と引続く遅い速度の医薬
放出において医薬を調剤する経口の浸透適用具を提供す
ることにあシ、その速度はいずれかの場合、浸透適用具
により制御される。

本発明の他の目的、特徴および利点は、図面および特許
請求の範囲との結合せにおいて以下の詳細な記述から、
調剤技術分野において熟練している者にはより明らかで
あろう。

図面の簡単な記述 尺度通シに描かれていないが、本発明の各種態様を説明
するために示す図面において、図面は次の如くである。

第１図は、動物の胃腸管に経口投与するために設計され
そして成型された本発明により提供される投薬形の側面
の高められた図であり、投薬形は有用な医薬を各薄膜中
に包含する２つの区別される薄膜からなる； 第２図は、投薬形の内部構造を説明するための第１図の
投薬形の開放図である； 第６因は、異った薬剤受容環境中に配送された有用な薬
剤の量を描くグラフである； 第４図は、異った出口手段を包含する投薬形で、異った
薬剤受容環境中に配送された有用な薬剤の量を描くグラ
フである； 第５図は、延長された時間にわたシ配送された有用な薬
剤の総量を描くグラフである；第６図は、異った寸法の
出口手段を経て配送された有用な薬剤の量を描くグラフ
であシ；そして第７図は、投薬形から配送された有用な
薬剤の量に対する壁の重量の影響を描くグラフである；
図面および明細書中において、関係する図中の同じ部分
は、同じ数字にょプ同定される。明細書および図面中、
そしてまたその実施態様において先に現ｎだ用語は、本
明ａＩ書のどの箇所でも更に記載する。

ここで図面の詳細に向かうが、図面は本発明により提供
される投薬形の１例であり、その例は限定とは考えられ
るべきでなく、この投薬形の１例は、第１図中に数字１
０にょシ示される。第１図において、投薬形１０は、体
１１を包含する経口適用具として製造される。体１０を
包含する投薬形１０ｆ′ｉ、それへの有用な薬剤の制御
された配送のために、使用の生物学的環境中への容易な
置換および延長された保持のために成型し、寸法をとシ
、適合し、そして構成しうる。投薬形１ｏけ、投薬形１
０の内部を投薬形の外部と連結する通路１３を有する壁
１２を包含する。

第２図において、投薬形１０は、開けた切断においてみ
られる。第２図において、投薬形１ｏは、壁１２を有す
る体１１を包含する。壁１２は、内部隔室を取シ囲み、
そして形成する。壁１２は、内部隔室１５を説明するた
めに、開けである。壁１２は、少くとも１部分、使用の
環境中に存在する外部液体の通過に透過性である半透過
性組成物を包含し、そしてそれは隔室１５中に存在しう
る有用な薬剤および他の成分の通過に実質的に不透過性
である。投薬形１０の壁１２は実質的に不活性であり、
即ちそれは有用な薬剤の調剤の間その物理的および化学
的完全性を維持し、そしてそれは無毒性組成物を形成す
る。第１図および第２図中にみられるように、投薬形１
０は、任意の通常の幾何的形状、たとえば構円形、ある
いは豆形状、環形状、長方形形状、カシレット形状（ｃ
ａｐｌｅｔＬｈａｐｅｄ　）等に作シうる。

第２図において、投薬形１０は、隔室１５中に１第１の
薄膜１６および第２の薄膜１７を包含する。

第１の薄膜１６および第２の薄膜１７は連結した配置に
おけるものであり、そしてそれらは連携して、完全に有
用な配送計画を提供するため釦機能する。第１の薄膜１
６は有用な薬剤１８、好ましくは有用な医薬を包含し、
そして第２の薄膜１７は有用な薬剤１９、たとえば医薬
を包含する。

有用な薬剤１８を包含する第１の薄膜１６は、速く放出
する薄膜である。本発明の目的のために使用される廖速
く放出する薄膜’　（’　ｆａｓｔ　ｒｅｌｅａθ−１
ｎｇｌａｍｉΩａ　Ｉ　）なる胎句は、投薬形１０が使
用の環境中において作動しているとき、速く放出する薄
膜が作動の最初の時間の間に投薬形１ｏがら放出される
ことを一般に意味する。速く放出する薄膜１６は、たと
えば殆んど直ちにｄ液になりまたは調剤可能半粘稠担体
を形成することにより調剤され、そしてそれは有用な薬
剤１８を使用の液体生物学的環境に殆んど直ちに配送す
る。有用な薬剤１８を有する速く溶解する薄膜１６の放
出は、薬剤配送における遅延した立ち上り時間を克服し
、それによって有用な薬剤１８が医薬であるとき、人間
を包含する温血動物における治療計画で、医薬の初期血
漿濃度を導くのに役立つようにする。

現に好ましい態様において、速く放出する薄膜１６ｔｊ
：、ヒドロキシプロピルセルロース、および他の薄膜１
６形成成分、たとえばヒドロキシプロビルメチルセルロ
ース、ホリビニールぎロリドン、沸騰剤たとえば重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム等、バッファーたとえば酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等、有用な薬剤等を包含す
る。本発明の目的のため妊使用されるヒドロキシゾロビ
ルセルロースは、中性−範囲および７チから１６％まで
のヒドロキシプロピル含量を有する非イオン性エーテル
である。より特定的なヒドロキシプロピルセルロースは
、７％から１０％までのヒドロキシプロピル含量、１０
から１６％までのヒドロキシプロピル金星、および１６
％から１６％までのヒドロキシプロピル含量を包含する
。薄膜１６がヒドロキシプロピルメチルセルロースを包
含する１頭−様においては、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースは、好ましくは４％から１２チまでのヒドロ
キシプロピル含量および１９％から２４％までのメチル
オキシ含量を包含する。薄膜１６を形成するために使用
しうる例示のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、
（ａ）重合度（ＤＰ）約５０、水中２％溶液として粘度
約６センチボイズおよび数平均分子倹約９２００′ｆ、
有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｂ）粘
度約６センチボイズ、重合度約５１および数平均分子倹
約９６００を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース
；（ｃ）粘度５、重合度５６および数平均分子量１１．
５００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｄ）粘度１５、重合度７９および数平均分子量１５．
９００ｆ有ｆるヒドロキシゾロぎルメチルセルロース：
および（ｅ）粘度６５、重合度１０２２よび数平均分子
量１９．６００を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースからなる群から選択されるものを包含する。一般
に、速く放出する薄膜１６を形成するために使用される
ヒドロキシゾロビルメチルセルロースは、数平均分子倹
約９０００から２５，０００までを包含しうる。速く放
出する薄膜１６は、−般にヒドロキシゾロぎルセルロー
ス約５％カラ５０％まで、およびヒドロキシゾロビルメ
チルセルロース２％から１５チまでを包含する。他の好
ましい態様における速く放出する薄膜１６は、結合剤た
とえばポリビニールピロリドン、軽交叉結合ホリビニー
ルピロリドン等を包含しつる。

ここで使用する１遅く放出する薄膜１７６（１８ユｏｗ
　ｒｅｌｅａ８ｉｎ、ｇ　ｌａｍｉｎａ　ｌ　７　”　
）なる表現は、薄膜１７が通路１３を経て、１．５時間
から１４時間まで、もしくはそれより長く制御されそし
て連続的な速度で放出されることを意味する。若干の好
ましい態様に２いて、時間は一般に２時間から１２時間
までである。有用な薬剤１９を包含する遅く放出する薄
膜１γは、有用な薬剤１９を、使用の環境に相箔する時
間かかつて放出する。

現に好ましい製造における薄膜１７は、ヒトｎゲル、セ
ルロース性ポリマーおよび有用な薬剤を包含する。例示
のヒドロゲルは、ポリアルキレンオキサイドを包含する
。ポリアルキレンオキサイドは、エチレンオキサイド、
プロぎレンオキサイドおよびブチレンオキサイドのホモ
ポリマー、ならびにエチレンオキサイド、プロピレンオ
キサイドおよびブチレンオキサイタのコポリマーを包含
しうる。ここに使用されるポリアルキレンオキサイドは
、一般に平均分子倹約１０，０００から５．０００，０
００　”ｔで、そして現に好ましい態様においては平均
分子量ｉｏ、ｏｏｏから９００，０００までを有する。

重合度は約２００から１１５，０００までである。現に
好ましいポリアルキレンオキサイドは、数平均分子量ｉ
　ｏ、ｏ　ｏ　ｏから２００．０００までを示すポリア
ルキレンオキサイドである。ポリアルキレンオキサイド
は、この技術分野に、米国特許第６．９６６，８０５号
および第４，２１１．６８１号で知られている。

現に好ましい態様において、薄膜１７を製造するために
使用されるセルロース性ポリマーは、数平均分子量９，
０００から２５０，０００までを有するヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロースを包含する。遅く放出する薄膜１
７中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースは
、速く放出する薄膜１６中に存在するヒドロキシゾロビ
ルメチルセルロースと同じかまたは異ったものであシう
る。

現に好ましい条件において、薄膜１７は、ヒドロキシゾ
ロビルセルロースを包含する薄膜１６と異っている。

遅く放出する薄膜１７の製造に有用な例示のヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロースポリマーは、ω粘度６、重合
度４８および数平均分子量９　、２００を示すヒドロキ
シゾロビルメチルセルロース：う）粘度６５、重合度１
０２および数平均分子量１９．６００を示すヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロース；（ｃ）粘度１００、重合度
１４５および数平均分子量２７，８００を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース：（ｄ）粘度４，０００
、重合度４６０および数平均分子！８８．６００を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース；　（ｅ）粘度
１５，０００、重合度６９０および数平均分子量１３２
．５００を有スルヒドロキシゾロビルメチルセルロース
；　（ｆ）粘度１００．［１００、重合度１．２６０お
よび数平均分子量２４１，９００を有するヒドロキシゾ
ロビルメチルセルロース等を包含する。他の期様におけ
る薄膜１７は、セルロースポリマーカルボキシメチルセ
ルロース、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースを包含する。

投薬形１０の壁１２は、生（ｎｅａｔ）の、または少く
とも１部分、有用な薬剤、動物宿主および投薬形１０を
包含する他の成分に悪影響を与えない半透過性壁形成組
成物を包含する。壁１２は、使用の環境中に存在する外
部液体、たとえば水および生物学的液体の通過に透過性
であり、そして壁１２は、有用な薬剤および投薬形１０
を包含する他の成分の通過に実質的に不透過性である。

壁１２の製造のために有用な選択的半透過性物質は、現
に好ましい態様において、非腐蝕性であり、そしてそれ
らは液体中に不溶である。壁１２を形成するための典型
的なポリマー物質は、セルロースエステル、セルロース
エーテルおよびセルロースエステル−エーテルか難なる
群から選択されるものを包含する。セルロース性ポリマ
ーは、それらのアンヒドログルコース単位上の置換度、
Ｄ、８．１から６までを有する。置換度は、置換基によ
ジ置換されているセルロースポリマーを包含するアンヒ
ドログルコース単位上に本来存在しているヒドロキシル
基の平均数を意味する。例示のポリマーａ物質Ｕ、セル
ロースアシレート、セルロースジアジレート、セルロー
ストリアシレート、セルロースアセテート、セルロース
ジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ
ーおよびトリーセルロースアルカニレート、モノ−、シ
ーおよヒドリ−セルロースアロイレート等からなる群か
ら選択されるものである。例のポリマーは、Ｄ、Ｓ、ｌ
。

までおよびアセチル含量２１％までを有するセルロース
アセテート：アセチル含量６２から６９．８係までを有
するセルロースアセテ−）　；　Ｄ、Ｓ、ｉｏから２ま
で、２よびアセチル含量２１％から６５％までを有する
セルロースジアセテート；　Ｄ、８．２から６まで、お
よびアセチル含量６５チから４４．８５％までを有する
セルローストリアセテート等を包含する。より特定的な
セルロースポリ−ｖ−の例は、Ｄ、Ｓ、１．８、および
プロピオニル含ｔ６９．２％から４５％まで、およびヒ
ドロキシ含量２．８チから５．４　％までを有するセル
ロースゾロビオネート；　Ｄ、Ｓ、　１．８、およびア
セチル含量１６チから１５％まで、およびブチリル含量
６４％から６９％までを有するセルロースアセテート−
ブチレート；アセチル含量２％から２９％まで、ブチリ
ル含量１７％から５６％まで、およびとドロキシ含量０
．５％から４．７％までを有するセルロースアセテート
フタレート でを有するセルローストリアシレート、たとえばセルロ
ーストリバレレート、セルローストリラウレート、セル
ローストリパルミテート、セルローストリサクシネート
およびセルローストリオクタノニー）　；　Ｄ、Ｓ、　
２．２から２．６までを有するセルロースジアジレート
、たとえばセルロースジサクシネート、セルロースジパ
ルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロース
ジベンテート等を包含する。壁１２を製造するために使
用しつる付加的半透過性ポリマーは、アセトアルデヒド
ジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカル
バメート、低−を有する環境中の使用のためのセルロー
スアセテートフタレート、セルロースアセテートメチル
カルバメート、セルロースアセテートジメチルアミンア
セテート、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン
、半透過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第６．１
７６，８７６号；第６．２７６．５８６号；第６，５４
１，００５号；第６．５４１，００６号；および第５，
５４６，１４２号中に開示された如きポリアニオンとポ
リカチオンとの共沈殿によう形成された交叉結合選択的
半透過性ポリマー：レープ（Ｌｏｅｂ）およびスリラヤ
ン（Ｓｏｕｒｉｒａｊａｎ）により米国特許第５．１６
６．１６２号中に開示された如き半透過性ポリマー：軽
交叉可争化ポリスチレン誘導体：交叉結合ポリ（ナトリ
ウムスチレンスルホネート）；交叉結合ポリ（ビニール
ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）；半透過
性壁を横切る流体靜力学的またｆ′ｉ浸透圧差癌りで表
現して１０−５から１０−”　（ＱＱ。

ｍｉｌ／ｃＩｎ２時間、気圧）の液体透過性を示す半透
過性ポリマーを包含する。ポリマーは、この技術分野に
おいて、米国特許第６．８４５，７７０号；第６．９１
６，８８９号；および第４．１６０，０２０号；ならび
にシーアールシー−プレス（′ＣＲＣＰｒｅθＢ）、ク
リーブランド、オハイオにより刊行されたスコツト（５
ｃｏｔｔ、　Ｊ、Ｒ，）およびロフ（Ｒｏｆｆ、　Ｗ、
、Ｔ、）に中に知られている。

投薬形１０は、速く放出する薄膜１６中に有用な薬剤１
８を、そして遅く放出する薄膜１７中に有用な薬剤１９
を包含する。有用な薬剤は両方の薄膜中で同じものであ
シえ、または両方の薄膜中で異ったものであシうる。こ
こで好ましい態様において使用される１有用な薬剤”　
（”　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌａｇｅｎｔ”）なる表現は
、医薬を意味する。本明細書および特許請求の範囲にお
いて、雪医薬“（’ｄｒｕｇ”）なるａは、温血動物、
人間および霊長類；鳥類；家庭、スポーツおよび農場動
物；実験動物：魚類；爬虫類；および動物園動物を包含
する動物において、局所的および全身的効果を導く任意
の生理学的または薬理学的活性物質を包含する。ここで
使用する“生理学的に＠（ｐｈｙ８ｉｏ−１ｏｇｉＣａ
ｌｌｙ　’　）なる語は、温血動物において、−般に正
常な水準および機能を導く医薬の投与を意味する。＃薬
理学的に’　（’　ｐｈａｒｍａｃｏユｏｇｉｃａ１１
７つなる語は、一般に宿主に投与された医薬の量に応じ
た変化を意味する。ウィリアムズ（Ｗ　ｉｌｌｉａｍり
およびウイルキンズ（Ｗｉｌｋｉｎｓ）　、バルチモア
、メリーランドにより刊行されたステツドマンズ・メゾ
イーＪｌルーディクショナリー（Ｓｔｅｄｍａｎ’ａ　
ＭｅｄｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ）　（１９６６）
参照。

投薬形により配送されうる有用な薬剤は、末梢神経、ア
ドレナリン作動受容器、コリン作動受容器、神経系、骨
格筋、心臓血管系、平滑筋、血液ｗｉ系、シナプス部位
、ニューロエフェクタ一連結部位、内分泌系、ホルモン
系、免疫系、生殖系、骨格系、オートコイド系、栄養お
よび排泄系、オートコイドの阻害剤およびヒスタミン系
に作用する医薬を包含する限定なしの無機または有機化
合物を包含する。それらの受容者に対し作用するために
配送しつる治療医薬は、抗痙彎剤、鎮痛剤、抗パーキン
ンン剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗微生物剤、抗マラリア剤
、抗寄生虫剤、抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素
阻害剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アＶレナリン作
動アゴニスト、α−遮断剤、殺生物剤、殺蕗剤、気管支
拡張剤、β−アドレナリン作動刺激剤、β−アドレナリ
ン作動遮断医薬、避妊剤、心臓血管医薬、カルシウムチ
ャンネル阻害剤、抑制剤、診断剤、利尿剤、電解質、催
眠剤、ホルモン剤、血糖上昇剤、筋肉収縮剤、筋肉弛緩
剤、点眼剤、精神賦活剤、副交感神経刺激剤、トランキ
ライザー、尿路医薬、腟医薬、ビタミン、カルシウムチ
ャンネル遮断剤を包含する。

投薬形１０の速く医薬放出する薄膜１６および遅く医薬
放出する薄膜１７により配送しうる例の医薬は、水性液
体中に非常に溶解性である医薬、たとえばプロクロルペ
ラジンエジシＬ’−）％（Ｄ［第一鉄、アミノカプロン
酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸ゾロカイン
アミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、
硫酸インゾロテレノール、塩酸アンフェタミン、塩酸フ
エンメトラジン、塩化ベサネコール、塩化メサコリン、
塩酸ピロカルピン、（ｄ酸アトロビン、臭化スコポラミ
ン、ヨウ化イソゾロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩
酸フェンフォルミン、塩酸メチルフエニデート、塩酸シ
メチジン、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシ
ン等である。

投薬形１０の速く医薬放出する薄膜１６および遅く医薬
放出する薄膜１７により配送しうる例の医薬は、水性液
体中に低い溶解性である医薬、たとえばゾフエニドール
、塩酸メタリジン、マレイン［７’ロクロルペラジン、
フェノキシベンズアミン、マレイン酸トリエチルペラジ
ン、アニシンドン、ジフエナジオン、エリスリチルテト
ラナイトレート、ジブキシン、イソ−フルロフェート、
アセタゾールアミド、メタシラミド、ペンドロフルメチ
アジド、クロルプロパミド、トラデミド、酢酸クロルマ
ジノン、ツェナグリコドール、アロフリノール、アルミ
ニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフ
ィンキサゾール、エリスロマイシン、プロデステン類、
エストロデン剤、黄体ホルモン剤、コルチコステロイド
類、ハイドロコーチシン、酢酸ハイドロコルチコステロ
ン、酢酸コーチシン、トリアムシノロン、メチルテスト
ステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエス
トラジオール、塩酸ゾラゾシン、エチニル　−エストラ
ジオール６−メチルエーテル、プレドニソロン、酢酸１
７−α−ハイドロシゾロデステロン、１９−ノルプロプ
ステロン、ノルデストレル、ノルエチンドロン、プロプ
ステロン、ノルデステロン、ノルエチンドロン等である
。

投薬形１００薄膜１６および薄膜１１により配送しうる
他の医薬の例は、アスピリン１．インドメサシン、ナゾ
ロキセン、フェノプロ７二ン、スリンダック、インドゾ
ｏ７二ン、ニトログリセリン、プロプラノロール、チモ
ロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン
、クロニシン、イミノ２ミン、レボドーパ、クロロプロ
マシン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン
、α−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル
、テオフィリン、グルコン戚カルシウム、テトラａ　７
　ｘン、イクフロ７工ン、セファレキシン、エリスロマ
イシン、ハロペリドール、デスビラツク、乳酸第一鉄、
ピンカミン、ジアゼパム、カプトプリル、フェノキシベ
ンデミン、二７エゾビン、ゾルチアゼム、ベラパミル、
ミルリノン、マトール、ファンベンズ、ヒドロクロロチ
アシアシト寺を包含する。有用な医薬は、この技術分＃
ｔｖｃおいて、マシン・パブリッシング・カンパニー（
ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、ン、イートン、
ペンシルバニアにより刊行され、レミントン（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ　）により編集された７アーマシユーチカル
・サイエンセサンダー・カンパ＝　−（５ｕｎｄｅｒ　
Ｃｏ、　）　、フイラゲルフイア、ペンシルバニアによ
り刊行さｎた７ウイリーーインターサイエンス（Ｗｉｌ
ｅｙ−工ｎｔθｒａ−ａｉｅｎｃｅ　）　、＝ニーヨー
クによｐ刊行さｎｆｃバーび２巻、ならびにメディカル
・エコノミックス・カンパニー　（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅ
ｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　）　、オラゲル、二ニーシ
ャーシーにより刊行されたフイシンられている。

薄膜１６中および薄膜１１中の投薬形１０中における医
薬は、各種の形、たとえばアンチャーシト分子（ｕｎｃ
ｈａｒｇｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　）、分子４１．公休
、薬理学的に受容しうる塩、たとえば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ｇ／を酸塩、ラウレート、パルミテート、リン酸
塩、硝酸塩、ホウ酸、塩、アセテート、マレニート、タ
ートレート、オレエートおヨヒサリシレートで必９５る
。酸性医薬のためには、金属、アミンまたは有機カチオ
ン、たとえば第四級アンモニウムの塩が使用できる。医
薬の誘纒体、たとえばエステル、エーテルおよびアミド
が使用できる。また、水に不溶性の医薬は、解質として
役立たせるためにそれらの水浴性誘尋体の形で使用でき
、そしてその放出形ＶＣ対し、通用具にもとの生物学的
活性形に、酵素により変換さｎ１身体−または他の伏線
過程により加水分解される。

医薬を包含する有用な薬剤の溶解性は公知技術に１９決
定できる。薬剤の溶解性を確認するための１方法は、限
定された菫の液体中に存在する薬剤の量を分析すること
により確認するために、液体と薬剤を包含する飽和溶液
を装造することからなる。この目的のための検体装置は
、一定の温度および圧力に維持した水浴中に直立に固定
した中盤試験管からなり、その中に液体と薬剤を入れ、
そして回転ガラススパイラルで攪拌する。所定時間の攪
拌の後、液体の重量を測定し、そして攪拌を追加時間継
続する。もしも測定が、連続攪拌時間の後に、液体中に
過剰の固体薬剤の存在において、浴解した薬剤の増加を
示さなくなったならば、溶液は飽和し、そして結未金液
体中の物質の溶解度とする。もしも薬剤が溶解性である
ならば、追加の浸透的に有効な化曾物は随意には必要で
なく；もしも薬剤が液体中に″限定された溶解性で必る
ならば、浸透的に有効な化盆物が適用具申＆’Ｃ曾体し
うる。多数の他の方法が、液体中の薬剤の溶ｐｓＫを決
定するために使用される。溶解度の測定のために使用さ
れる典型的方法は、化学的および′４−Ａ的伝導度であ
る。溶解度を決定するための各種方法の詳細は、ハイジ
ェニック・ラボラトリ−（Ｈｙｇｅｎｉｃ　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ　）のユナイテッドーステーツａ　１４グリ
ツク・ヘルス・サービス・ゾルチン（Ｕｎｉｔｅｄ　５
ｔａｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　５ｅｒｖｉ
ｃｅＢｕｌｌｅｔ４ｎ　）　、（５７号；マツフグＪ：
１−−１；：に一インク（ＭｃＧｒａｗ　−Ｈｌｌｌ、
工ｎｃ、）によ多刊行され九（１９７１）；およびペル
ガモン・プレス・インク（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｅ
ａｓ工ｎｃ、）により刊行されたＰｈｙａｉｃｅ　）　
、６巷、５４７〜５５７頁（１９６２）中に記載されて
匹る。

医薬は、薄膜１６中および薄膜１１中に生で、あるいは
好ましいｍ、ｔｏ悪態様おいては、納会剤、湿潤剤、滑
沢剤、染料または他の薄膜形成成分とで存在しうる。例
示の納会剤は、ポリビニールピロリド／、軽交叉結合ポ
リビニールビａリドン等を包含し；滑沢剤は、たとえば
ステアリン販マグネシウム等でｂシ：湿潤剤は、たとえ
ば脂肪族アミン、脂肪族第四級アンそニラＡ塩、ソルビ
トールのエステル等でゐる。

′″Ｈ！調合物”（ｄｒｕｇ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
　”　）なる語句は、医薬が薄［１６中および薄膜１１
中に、生で、あるいは結合剤等を随伴して存在すること
を示す。薄膜１６および薄膜１７は、治療計画を遂行す
るため、即ち治療効果を導くために、医薬の投薬単位量
を包含する。薄膜１６中または薄膜１γ中の医薬の量は
、個々の薄膜が、たとえば２５ｎＪ’１１１１ｂ９．５
ｂ’ｌ、７０１ｇ？、２５ｍ？、１υ０９．１２５ＩＩ
Ｉ９．２５０ダ、７５０ダ、ｉ、ｏ、ｐ。

１．２＆、１．５，９等を包含して、一般に約０−０５
ｎｉＩから５ｇまで、もしくはそれ以上でめる。現に好
ましい態様におりて、遅く放出する薄膜は、速く放出す
る薄膜１６より多量の医薬で包含する。−般に、薄ｍａ
ｉｌ　７に対する薄膜１６中の医薬ｃｏｇは、１：１か
ら１＝１５までの比率である。投薬形は、１日１回、２
回または３回投与しうる。

ここで使用する１通路１３”（’″ｐａａａａｇｅｗａ
ｙ１３”）なる表現は、投薬形１０の外部を内部隔室１
５と連結する壁１２中の出口手段を意味する。

出口通路１３は、速い薄膜１６および遅い薄膜１１を、
使用の環境に放出するための手段でるる。

１製造における投薬形１０は、単一出口通路を包含する
。この製造において、速い薄膜１６は投薬形から調剤さ
れ、引続匹て遅ｉ薄膜１１が投薬形から同じ通路を経て
調剤される。他の製造において、投薬形１０は２つの通
路を包含し、１つは速い薄膜１６ｔ”向き、そして他は
遅い薄膜１１金向いている。この製造において、薄膜１
６および薄Ｍ１７は、それらのそれぞれの通路を経て調
剤される。出口手段１３ｔよ、速く放出する？Ｖ属１６
を、１分から２時間まで以上の時間で調剤する。出口通
路１３は、薄膜１６を短時間で配送するために成型され
寸法を決められる。出口通路１３は、任意の速放形状、
たとえば四辺形、長方形、平行四辺形、四角形、五角形
、六角形および同様の形状を包含しうる。１態様におい
て、出口通路１３は、長さ０−２５ｃ！ＩＬから２−　
Ｏｃｍまで、そして巾０−２０ｍから１−２５ｃｍまで
等のスリシトを包含する。出口手段１３は、機械的穴あ
け、レーデ−穴あけ、壁の切断等により作シうる。所定
の時間で速い薄膜１６を放出するための出口通路１３０
寸法は、本発明の様式および方法に従い投薬形１０を製
造し、そして通常の検定技術によりそれらの放出時間を
測定することにより確紹できる。薄膜１γの遅い放出に
、薄膜１１０単位答蓋当シの塊を規制することにより、
たとえば増加する分子菫のヒドロゲルを使用することに
より行われる。放出速＆を決定する方法に、マシク・パ
ブリッシング・カンパ＝　−（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　、イートン、ペンシル
バニアにより刊行された、レミントン（１９７０）の５
部、３６章１テステイング・アンド・アナリシス”（”
　Ｔｅｓｔｉｎｇａｎｄ　Ａｎａｌｙｓｉｓ”）：３７
章１アナリシス・オグ・メデイシナルズ”（”　Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｓ”）；３Ｅｌ
”バイオロジカル・テスティング’（”Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ’ｌ”Ｂｔｉｎｇ″’）；３９章１クリニカル・
アナリシス”（’　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ”）：４０章１りＯマドグラフ”（’　Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈ　’″）；および４１章１インスツルメ
ンタル・メソオズ・オプ・アナリシス”（”工ｎａｔｒ
ｕｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ　’　）中に教示される。

１つ（Ｄ現に好ましい製造においで、投薬形１０は、薄
膜１６または薄膜ＩＴを先ず個々に形成することにより
製造され、そのｆ′４換は、薄膜形成部の工く混合され
た組成物〃為ら装造される。たとえば、特定の薄膜は、
次の如く装造される：先ず、滑沢剤を除いて、薄膜全包
含する成分の各々を個個に篩遇し、ついで−緒に混合す
る。ついで均一な混合物を、溶媒たとえば無水エタノー
ルを加えることにより湿潤顆粒化し、そして湿＠混合物
を均一な混合物が該方法により得られるまで混合する。

次に、湿潤混付物ｋｍ過し、ぞして乾燥して溶媒を蒸発
する。生成した固体で１再び簡に通す。

次に、小量の微細に分割した滑沢剤を乾燥顆粒に加え、
そして滑沢剤および顆粒を混合して、均一な混合物を提
供する。次に、上記方法を、他の薄膜のために繰返す。

次に、２つの薄膜形成組成物を、個々に圧ｍ機の別々の
ホッパーに供給する。機械は１薄換を軽く圧縮し、つい
で第２の薄膜形成顆粒を薄膜化配列において第１の薄膜
に加え、ついで２つの薄膜を一緒に圧縮する。典型的に
は、薄膜を薄膜化するために約２ｔの圧力を適用し、そ
して最長投薬形が生成する。

他の製造においては、投薬形１０は、乾燥顆粒化製造法
により製造しうる。乾燥方法は、特定薄膜のために、先
ず滑沢剤を除くナベての薄膜形成成分を混合し、混合し
た成分を磨砕ミルに、小メツシユサイズに通し、ついで
寸法ｔそろえた粉末全乾燥コンパクタ−に移す。コンバ
クターは粉末を濃化し、その濃化された粉末をついでサ
イジングミルに通して、組成物を再磨砕する。組成物鉱
、小さな寸法、典戯的には２０メツシユもしくはそれよ
り小さく磨砕する。最後に、乾燥滑沢剤を加え、そして
成分を混合して、最終薄膜形成組成物を導く。第２の薄
膜を同様ｏ７７法で製造する。ついで各組成物を個々に
圧縮プレスに供給し、そして平行薄膜を包含する投薬形
に圧縮する。

他の標準製造法が、薄膜および薄膜化投薬形を形成させ
るために使用しうる。たとえば、各種成分を、ボールミ
ル、カレンダーかけ、攪拌またはロールミルにより溶媒
と混合し、ついで予め選定した寸法および形状の薄膜に
圧縮する。第１０薄膜に相当する形状および寸法を有す
る、同様の方法で製造した第２の薄膜を、つｉで第１Ｏ
￥４Ｍに圧力で薄膜化して、この構造の投薬形が生成す
る。

壁１２は、遅く放出する薄膜および速（放出するＮ膜（
２）ＪｔｉＪ勺に、成型し、９＜霧し、または圧縮した
薄膜を壁形成組成物中に反核することにより適用しうる
。壁を適用するために使用しうる他のそして現に好まし
い技術は、空気懸濁法である。こ０７１Ｆ法は、圧縮し
た組成物を２気および壁形成組成物の流れの中に、壁が
２つの圧縮した一緒の薄膜を取り囲みそして被覆するま
で懸濁しそして伝動することからなる。空気懸濁法は、
壁全個々に形成するためによく退会している。空気懸濁
法は、米国特許第２，７９９．２４１号；ジエー・アム
・７アルム・アンス（Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａ
ａｓｏｃ、　）　、４８巻、４５１〜４５９頁（１９５
９）、および同誌、４９巻、８２〜８４頁（１９６０）
に記載されている。投薬形成系はまた、有機溶媒、たと
えばメチレンクロライド／メタノール共溶媒、８０／２
０　ｗｔＡｔ’を使用し、固体２．５−から４チまでを
使用し、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ　）　（登録商標
〕空気懸濁被覆機で、壁形成組成物ｔもって被覆しうる
。エロマチツク（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　）　（登録商標
）空気懸濁被覆機がまた、メチレンクロライド／メタノ
ール共溶媒％　８７　／　１３　ｗｔ／ｗｔ　＜使用し
テ、薄膜の壁を適用するために使用しうる。他の壁形成
技術、たとえばパン被覆が、壁を適用するために使用し
うる。パン被覆系においては、壁形成組成物は、回転パ
ン中において、圧縮された速くおよび遅く放出する薄ｍ
を伝動することにより１ｌｌｌＬ伴する医薬上ＶＣ組成
物を連続的に噴霧することによム蓄積される。１製造に
お＾て、厚い壁を導くために、パン被覆機が使用される
。より薄い壁を導くためには、より大量のメタノールを
共溶媒中に使用しうる。最後に、壁または薄膜被覆薄膜
は、投薬形の溶媒を除去するために、強制空気炉中、５
０℃で１から７日間まで乾燥される。一般に、それら技
術により形成される壁は、２から２０ｍ１ｊ日までの厚
さを有し、現に好ましい厚さは４からｊＱｍｌｔａまで
である。

薄膜の製造に適当な例の溶媒は、＃膜、薄膜形成成分お
よび最終投薬形に悪影響を与えない＃；機および有機溶
媒を包含する。溶媒は、アルコール、ケトン、エステル
、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロダン化溶媒、脂環系
溶媒、芳谷族、′４１累環溶媒、およびそれらの混曾物
からなる群から選択されるものを巾広く包含する。典型
的溶媒は、７セトン、ジアセトン、メタノール、エタノ
ール、イソゾロビルアルコール、ブチルアルコール、酢
酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢ｍｕ−デ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン
、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチレンジクロ２イド
、エチレンシクロライド、ゾロピレンジクロライド、エ
チルエーテル、アセトンとエタノール、アセトンと水、
アセトンとメタノール、エチレンシクロライドとメタノ
ール、エチレンシクロライドとメタノールのような混会
物等を包含する。

以下の実施例で、本発明を遂行するための手段および方
法を説明する。実施例は単なる説明でめシ、そしてそれ
ら実施例および他の均等のものは本開示、図面および特
許請求の範囲の元の下で、医薬調剤技術において、より
明らかにＩｆ換しうるものであるので、それらは本発明
の範囲全限定するものとは考えられるべきでない。

例　　１ 有用な＠薬７セトアはノアエンの制御された配送のため
の投薬形を次の如く製造する：先す、アセトアミノフェ
ン１９．５７５１ｉ、分子量９．２００を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース１−６２５！ｉｔ軽交叉
結曾ナトリウムカルボキシメチルセルロース２．８７５
！ｉ、およびポリビニールピロリドン１１を、Ｖ−デレ
ンダー中で％２０から２５分間攪拌することにより、遅
アセト７ミノフェン放出薄膜を製造する。ついで、均一
な混合物をビーカーに移し、そして無水エタノール１゜
ゴを混合物に加え、そして混合を追加１０分間継続する
。湿潤混合物を２０メツシユ篩に通して、湿潤顆粒を導
く。顆粒全室温で１６時間乾燥し、ついで２０メツシユ
篩に通す。次に、顆粒ｔ１ステアリン酸マグネシウム０
．１２５．９で、Ｖ−グレングー中、３分間滑沢化する
。

次ニ、アセトアミノフェン１８．１２５．Ｌ　　ヒ）’
ロキシプロボキシ含ｔｈｔ１０％から１３％まで會示す
ヒドロキシプロピルセルロース６．２５．＠およびポリ
ビニールピロリドン０．５９を２０分間緊密に混会し、
ついでビーカーｒζ移すことによＪＸ速ぐ放出するアセ
トアミノ７エン＃膜をＲ達する。ついで、無水アルコー
ル１０μを混合物に加え、そして混合を約１０分間継続
する。ついで湿潤混合物を２０メツシユ篩に通し、そし
て室温で１６時間乾燥する。乾燥混会物金２０メツシュ
篩に再び通す。乾燥顆粒をＶ−プレンダーに入れ、そし
てステアリン酸マグネシウムＵ、１２５．９と３分間混
合する。

次に、遅く医薬放出する調含物４５１．６ダをマネステ
イ（Ｍａｎｅｓｔｙ　）　（登録商標）ノー圧縮機上７
／Ｉ　Ｕｆ′卵虚に圧縮し、そして速く放出する医薬層
２０６．９ダを遅く放出する層の上部に圧縮して２層医
薬核を提供する。

次に、２麓薄層を、半透過性壁で取シ囲む。半透過性壁
形成組成物は、アセチル含ｆｉｋ５９．Ｂ係を有する８
０チセルロースアセテート、分子量１１．３００を有す
る１０−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ］１ｉ−５）および１０％ポリエチレングリコールを
包含する。牛透過法壁ハ、エロマチック（Ａθｒｏ聰ｔ
ｉｅ　）　（登録面像〕仝気懸濁被覆機中で適用する。

４チ固体を与える、メチレンクロライド−メタノール、
９０：１０ｗｔ％中に溶かしたセルロースアセテート、
ζドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレ
ングリコールを包含する被覆溶液を、２重薄膜の周ｐに
＠霧して、壁を提供する。次に、半透過性壁被覆投薬形
を強制空気炉中、５０℃で１６時間乾燥して、溶媒を蒸
発する。

次に、乾燥した投薬形を２群に分割する。１群は、投薬
形の２面ＶＣ５０ｍｍ孔をうがつ。他の評は、各面に巾
２　Ｃ１ｍｉｔ、長さ１９７　ｍ１ｔのスリットをうが
つ。ついで、両群の投薬形を人工胃液および人工腸液中
に６７℃で入れ、そして放出速度を、Ｕ８Ｐ放出放出式
躾器で確認する。２つの孔を有する投薬形の放出速度は
、第６図中にみらｔＬる。第３図において、投薬形１０
は、２つの５　Ｑ　ｍｌを通路を包含する。四角で連結
した放出速度曲ｉＭは人工腸液中でなされた測定を示し
、そして十標識で連結した放出速度曲線は人工胃液中で
なされた測定を示す。第４図において、投薬形は、２つ
の０−５ｃ！ＩＬスリツトを包含する。第４図において
、四角で連結する放出速度曲ｉａは人工腸液中でなされ
た測定を示し、そして十標識で連結した放出逮反曲線は
人工胃液中で測定された放出速度を示す。

例　　２ 使用の環境に有用な医薬を配送する投薬形を次の如く製
造する：遅く医薬放出する薄膜は、ベクター６７０イン
ド・７０−コーター（ＶｅｃｔｏｒＩＦｒｅｕｎｃＬ　
Ｆｌｏ　−Ｃｏａｔｅｒ　）中で、液体ベット顆粒化す
る。遅く医薬放出薄膜を次の如く製造する：先ず、アセ
トアミノ７二７２２．２５　時および分子量２００，０
００’（ｒ有するポリエチレンオキサイド６．０々を、
液体ベット顆粒器のボールに入れる。

ついで、粉末を混合しながら、蒸留水中の分子賦ｉｉ、
６ｏｏ’ｉ示す５チヒドロキシプロビルメチルセルロー
スの溶液３０繕を成分上に噴霧して、顆粒を形成する。

ついで、ステアリン酸マグネシウム１５０，９を、ロト
コーン（Ｒｏｔｏｃｏｎｅ〕（登録商標）混合機中で顆
粒に加え、モして混合を５分間継続する。顆粒化最終組
成物は、７４．５％アセトアミノ７エン、２０％ポリエ
チレンオキサイド、５チヒドロキプｑビルメチルセルロ
ースおよび０．５−ステアリン酸マグネシウムを包含す
る。

次に、速く医薬放出する層を、次の如く装造する。アセ
トアミノフェア２３．２５々、ヒドロキシゾロポキシ含
Ｍ１０％から１３９６までを示すヒドロキシプロピルセ
ルロース２．１ｋｇ、皿Ｒ酸ナトリラム３　ｋｇおよび
酸化第二鉄０．０９　ｋｇを、ベクター−７０インド・
７０コーターの顆粒器ボール中に入れる。成分を顆粒６
中で混会しながら、水中の平均分子［１１，３００−１
！ｆ５をｉｔ”、６５ｔｓ？、）”ｅｌキシプロピルメ
チルセルロース３０時を粉末に噴霧して、顆粒を形成す
る。ついで顆粒を、ステアリン酸マグネシウム１５４．
７に＆！で、ロトコーン混＠機中で５分間滑沢化する。

顆粒化により製造された最終組成物は、７７．３％アセ
トアミノフェン、ｉ　ｏｓｘ炭酸ナトリウム、７％ヒド
ロキシプロピルセルロース、５５Ｊヒドロキシプａビル
メチルセルロース、０．５％ステアリン酸マグネジ９Ａ
お！び０．３％酸化第二鉄を包含する。

２つの薄膜形成組成物金、マイ・ステイ（登録商標）プ
レスを用いて二重薄膜に圧縮する。先ず、遅いａ分物４
６９．８１１１９をマネステイ・プレスに加え、そして
圧縮して薄膜を形成する。ついで、速い調会物１９４−
１９をマネステイ・プレスに加え、そして圧縮して、遅
く放出する薄膜と接触する速く放出する薄膜を形成する
。

次に、二重薄膜を、半透過性壁で被覆する。半透過性膜
は、重量が３５．２ダであり、そしてアセチル含量６９
．８％を有する７０％セルロースアセ？−）、１５５Ｊ
ポリエチレングリコール３６５０、および数平均分子［
１１，３００を有する１５％ヒトａキシゾａビルメチル
セルΩ−スを包含する。

半透過性膜を、アクセラコータ（Ａｃｃｅｌａｃｏｔａ
　）（登録商標）回転開放被覆機中で適用する。被覆溶
液は、メチレンクロライド：メタノール（９０：ｌ［１
ｗｔ％〕中に溶解したセルロースアセテート、ポリエチ
レングリコールおよびヒドロキシプロビルメチルセルロ
ースからなり、４％溶液を与える。

乾燥の後、スリット通路を、レーデ−発生器を使用して
、壁に形成する。先ず、速く放出する薄膜を投薬形の外
部と接続するためにスリットを壁を通してうがつ。つい
で、投薬形をひつくり返し、　〜そしてレーデ−スリッ
ト通路そ遅く放出する薄膜に、壁を通してうがつ。

投薬形からの医薬の放出を、人工胃液中で測定する。蓄
積放出速度を、第５図に描く。

例　　６ 本実施例の製造においては、例２０方法に従う。

この例で製造される投薬形は、（υ７７．５％アセトア
ミノフェン、１０ｔ１６重炭酸ナトリウム、７％ヒドロ
キシプロピルセルロース、分子ｆｌ　１，３００を有す
る５チヒドロキシゾΩビルメチルセルロースおよび０．
５チステアリン酸マグネシウムを包含する速く溶解する
薄膜、（２）７４．５％アセトアミノ７エン、分子量２
００，０００′ｔ−有する２０チポリエチレンオキサイ
ド、分子７１１．３００ｔ−有する５チヒドロキシプロ
ビルメチルセルロースおよび０．５チステアリン酸マグ
ネシウムを包含する遅く放出する薄膜、および（３）ア
セチルｔｍ３９．８％を有ｆる７０％セルロースアセテ
ート、分子量１１．３００を有する１５％ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび１５％ポリエチレングリ
コール３３５０を包含する壁からなる。この例において
、蓄積放出速度を異ったスリット通路を有する投薬形に
つφて測定し、そして第６図にプロットし、四角を通し
て連結する＆Ｉは１−２．５ｃｍＸ０−０００７ａｎの
２つのスリット通路を包含する投薬形について放出され
る蓄積量を示し：十標識により連結する線は１−２５ａ
ｎ　Ｘ　０．０３儂の２つのスリットを包含する投薬形
を示し；ダイヤモンド形により連結する線は１ｃｍＸ０
．０７ｃＩＩＬの１つのスリットを有する投薬形を示し
：そして三角形により連結する−は１−５ｃｍＸ　ＣＪ
、０４ｃｍの１つＯスリット通路を有する投薬形を示す
。１つの好ましｉ態様においては、通路は０．２０から
０．４０１１までの領域を示す。

例　　４ この実施例は、投薬形から放出される蓄積量に対する壁
の重量の効果を説明する。添付の第７図において、単一
通路、遅く放出する薄膜および速く放出する薄膜を包含
する投薬形から放出されるアセトアミノフェンの蓄積量
は、次の如く説明される二四角形で連結する線は重量１
３．１９の壁を有する投薬形から放出される量を示し、
十標識で連結する巌は壁が重量７７＃ｌ＆でめるとき放
出されるｉを示し、三角形での線は壁が重量２５ノダで
あるとき放出される量を示し、セしてＸでの腺は壁が重
量６１１ｎ９でゐるとき放出される蓄積量金示す。

例　　５ この実施例は、遅く放出する薄膜が異った成分を包含す
る場会Ｏ投薬形の放出速度を説明する。

投薬形の速く放出する薄膜は、８０．０％塩酸フェニル
プロパツール（ＰＰＡ＋ＣＬ）、１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース、５チ重炭酸ナトリウムおよび分子７１
１．５００’を有する４、７５％ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよび０．２５％ステアリン酸マグネシ
ウムを包含する。速く放出する薄膜は、異った遅く放出
する薄膜を包含する２つの投薬形で使用される。遅く放
出する薄膜は、（転）分子量９，２００を有するｉｏ＊
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子ｊｔ２４１
ｊ９００ｉ有ｆる４％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、３％ヒドロキシプロピルセルロース、分子量１１
．３００を有する２％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、８０．５％ＰＰＡ　ＨＣｌおよびＬ］、５％ステ
アリン酸マグネシウムを包含する遅く放出する薄膜；お
よび伽）分子！２４１．９［ＪＯを有する４％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、３１ヒドロキシプロピル
セルロース、分子ｉｉｉ、、ｓｏｏを有する１２チヒド
ロキシプａビルメチルセルロース、８０．５−ＰＰＡ　
Ｅ（ｃ２および０．５％ステアリン酸マグネシウムを包
含する遅く放出する薄膜である。

遅く放出する薄膜は重量６２．１１”＆でめシ、そして
速く放出する薄膜は重量３１．２５ダである。速くおよ
び遅く放出する二重薄膜は、各面上にスリット通路を有
する壁により８まれる。速く放出゛する薄Ｍは、ＰＰＡ
　ＨＣｌ　２５　ｍ９を短時間テ＆１ｆｌＬ、そして遅
く放出する薄膜はＰＰＡ　ＨＣｌ５　Ｄ　ｍ９を延長さ
れ要時間にわたり放出する。

本発明の１態様は、有用な医薬を動物、たとえば人間に
投与するのに適している。有用な医薬を制御された速度
で投与するための方法は、次の工程を包含する：に）液
体の通過に透過性でろシ、そして医薬の通過に実質的に
不透過性である手透過性ポリマー組成物を少くとも１部
分包含する壁（υ；壁を取シ囲む内腔（２）；　１分間
から２時間までで投薬形から配送される内腔中の速く溶
解する薄膜（３）：１．５時間から２４時間までで投薬
形から配送される内腔中の遅く放出する＊ｇ（４）：逮
く放出する薄膜中の医薬（５）：速く放出する薄膜中に
おけると同じかまたは異ったものである遅く放出する薄
膜中　２の医薬（６）；速く放出する薄膜を投薬形の外
部と連結する壁を経る、１分間から２時間までで投薬形
から速く放出する薄膜を配送するために寸法を決められ
た出口中段（力からなる投薬形を動物に与える；０３）
薄膜を町調剤調会物に連続的に変化させるために、半透
過住換の透過性および壁を横切る浸透圧によル決定され
る速度で各薄膜中に半透過性壁を経て液体を吸収させる
；および、医薬を投与するために、薄膜で投薬形から流
体静力学的圧力下に配達して治療効果を導く。

本発明の新規投薬形は、同時に受容者に対し有用な治療
を提供しながら、使用の環境に正確な放出速度を得るた
めの手段を包含する。現に好ましい態様に適用される如
く、本発明の特徴で記載しそして指摘してきたが、調剤
技術分野において熟練している者は、説明しそして記載
してきた投薬形における種々の変形、変化、付加および
ｔｕ除が本発明の精神から逸脱することなしになしうろ
ことを認識しうるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の投薬形の外観図でめシ、第２図は、
Ｍ１図に示した投薬形の部分切欠図であｐｌそしてＭ６
図〜第７図は、本発明の投薬形の医薬放出速度を示すグ
ラフである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）使用の環境に有用な薬剤を配送する投薬形であつ
   て： （ａ）その壁が取り囲みそして形成する液体の通過に透
   過性であり、そして有用な薬剤の通過に実質的に不透過
   性である少くとも１部分半透過性の組成からなる壁； （ｂ）隔室； （ｃ）短時間に配送する隔室中の薄膜； （ｄ）長時間に配送する隔室中の薄膜； （ｅ）少くとも１薄膜中の同様のまたは同様でない有用
   な薬剤から選択される有用な薬剤； および （ｆ）投薬形の外部を、そして短時間で配送する薄膜と
   連絡する壁中の出口手段であつて、該出口手段は使用の
   環境に出口手段を経て短時間に該薄膜を配送するために
   成型されそして寸法が決められたものからなる投薬形。
2. （２）使用の環境が胃腸管であり、そして投薬形が胃腸
   管への経口摂取のために設計されている、請求項１記載
   の使用の環境に有用な薬剤を配送するための投薬形。
3. （３）投薬形が長時間に配送する薄膜と向き合つた壁中
   の出口手段からなり、該出口手段が延長された時間かか
   つて使用の環境に出口手段を経て薄膜を配送するために
   成型されそして寸法を決められている、請求項１記載の
   使用の環境に有用な薬剤を配送するための投薬形。
4. （４）短時間に配送される薄膜がゲル組成からなり、そ
   して長時間に配送される薄膜が異つたゲル組成からなる
   ものである、請求項１記載の使用の環境に有用な薬剤を
   配送するための投薬形。
5. （５）短時間に配送される薄膜がセルロース性組成物か
   らなり、そして長時間に配送される薄膜が異つたセルロ
   ース性組成物からなるものである、請求項１記載の使用
   の環境に有用な薬剤を配送するための投薬形。
6. （６）出口手段が巾広いよりは、より長いものである、
   請求項１記載の使用の環境に有用な薬剤を配送する投薬
   形。
7. （７）短時間に配送される薄膜が、長時間に配送される
   薄膜と最初に接触している、請求項１記載の使用の環境
   に有用な薬剤を配送するための投薬形。
8. （８）短時間に配送される薄膜が、長時間に配送される
   薄膜と平行している、請求項１記載の使用の環境に有用
   な薬剤を配送するための投薬形。
9. （９）長時間に配送される薄膜が、短時間に配送される
   薄膜より厚いものである、請求項１記載の使用の環境に
   有用な薬剤を配送するための投薬形。
10. （１０）長時間に配送される薄膜が、短時間に配送され
    る薄膜中のポリマー部より大きな分子量を示す少くとも
    １つのポリマー部からなる、請求項１記載の使用の環境
    に有用な薬剤を配送するための投薬形。