JPH0256489A - セフアロスポリン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンにおける、またはそれに関わ
る改善に関する。よシ詳細には経口用抗生物質セフ０キ
シムアキセチルの製法に関する。

セフロキシムアキセチル、すなわち（６Ｒ，７Ｒ）−３
−カルバモイルオキシメチル−７−（（Ｚ）−２−（フ
ルー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸（セフ０キシム）の１−
７セトキシエチルエステルは英国特許第１，５７１，６
８３号に記載されている。セフロキシムアキセチルは経
口投与できるので特に価値あるセファロスポリンである
。

この化合物は広いスペクトルのグラム陽性細菌およびダ
ラム陰性細菌に対し経口投与によシ良好な抗生活性を有
しかつβ−ラクタマーゼに対し高い安定性を有すること
が示されている。

セファロスポリンエステル類は適当な７−アミツセ７ア
ロスボリンを、これに７−置換基を導入させうる化合物
を予め形成させておいてそれを用いてアシル化すること
によるか、または相当する化７７０スポリン４−カルボ
ン酸の４−カルボキシル基をエステル化する、例えばノ
・ロエステルと反応させることによシ所望のエステル基
を導入することによシ通常製造されうる。

これら一般法はセフロキシムアキセチルの製法に関する
英国特許第１，５７１，６８３号に記載されている。

今、０−メチルオキシム基を合成の最後の主要化学工程
としてのオキシム化反応によシ導入することからなるセ
フロキシムアキセチルおよびその保護された誘導体の製
法が考案された。

それゆえ、本発明の観点の一つによれば、−般式（１） （式中Ｐは水素原子またはカルバモイル保護基であシ、
２はＳまたはＳ→０でありそして点線はその化合物がセ
フ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを
示す）を有する化合物を製造するに当勺、式（Ｉｔ） （式中Ｒ，Ｚおよび点線は前記のとおシである）を有す
る化合物な０−メチル−オキシム化剤例えばメトキシル
アミンまたはその塩と反応させることからなる方法が提
供される。

このオキシム化反応は水性または非水性媒体中で、好都
合には一り０℃〜＋１ｏｏ℃、例えばＯ℃〜＋７５℃で
実施できる。

使用できる反応媒体の例をあげれば水；アルコール例え
ばメタノールまたはエタノール；エーテル例えばテトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル
またはジエチルエーテルもしくはジグリムのような非環
状エーテル；アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
ホスホラミド；ニトリル例えばアセトニトリル：ニトロ
アルカン例えばニトロメタン、スルホキシド例えばジメ
チルスルホキシド；スルホン例えばスルホラン；ハロゲ
ン化炭化水素例えばジクロロメタン；およびエステル例
えば酢酸エチル、ならびにかかる溶媒の２［またはそれ
以上の混合物である。

もしオキシム化を無水反応媒体中で実施する場合はルイ
ス酸例えば、好都合にはエーテラートのような溶媒和物
の形態のＢｒ３　、塩化マグネシウムまたは塩化亜鉛が
存在するのが望ましい。

水性条件が用いられる場合はこの反応は好都合には声２
．０〜９．０好ましくは６〜８で実施できる。声は適当
な酸または塩基、例えば塩酸もしくは硫酸のような鉱酸
またはアルカリ金属の炭酸塩もしく拡重炭酸塩例えば重
炭酸ナトリウムを添加することによシ前記範囲内に好都
合に維持できる。

このオキシム化反応に続いて所望の場合は初めに得られ
た式（りの化合物を例えば下記反応、すなわち （１）　　Ｚ　６；　Ｓ→０である化合物の２がＳであ
る化合物への還元、 （１１）Δ−異性体のΔ−異性体への変換、Ｏｎ）　　
カルバモイル上に置換基が存在する場合はその除去、 ０１種またはそれ以上によシ別の式（１）の化合物に変
換することができる。

この反応は慣用の方法により任意の好都合な順序で遂行
できる。

従って、所望の場合は本発明方法にょシ得られたΔ２−
セファロスポリンは、例えば！−エステルをピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基で処理することによ
シ相当するΔ３−誘導体に変換できる。

セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酢酸またはｍ
−クロロ過安息香酸のよ５な過酸と反応させることによ
シ酸化して相当するセフ−３−エム１−オキサイドとな
すこともできる。

生成するスルホキシドは次に以下に記載されるようにし
て還元して相当するセフ−３−エムスルフイツトとなす
ことができる。

２が８−０である式（１）の化合物が得られる場合は、
所望によシこのものは例えばその場で！ｌｌｉ製すれる
相当するアシルオキシスルホニウム塩（例えばアセトキ
シスルホニウム塩の場合にはアセチルクロライドと反応
させることによる）ｔたはアルコキシスルホニウム塩を
還元することによシ相当するスルフイツトに変換でき、
その場合還元は例えば亜ジチオン酸ナトリウムによるか
または溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラヒドロンラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド中の沃化カリウムの溶液のようなヨーダイト
イオンによシ行われる。この反応は一２０℃〜＋５０℃
で実施できる。

式（夏）の化合物またはその中間体中に存在するカルバ
モイル保護基は反応順序中の適当な段階で容易に除去さ
れ５る基が好都合で、例をあげればγシル基特にアセチ
ルのような低級アルカノイル基、モノ−ジーまたはトリ
ークロロアセチルのようなハロ置換低級アルカノイル基
、クロロスルホニウムまたハプロモスルホニル基、ジク
ロロホスホニル基のようなジハロホスホニル基、または
２，２．２・−トリクロロエトキシカル；Ｆ：ニル（ｆ
）　ｊ　５７ｉハロゲン化アルコキシカルボニル基であ
る。

式（１）の化合物中に存在する任意のカルバモイル保護
基が当業上知られた任意の適当な方法によシ所望に応じ
て除去されうる。クロロスルホニル、ジクロロホスホニ
ルおよびトリクロロアセチルのような不安定な基は一般
に酸または塩基触媒加水分解（例えば重炭酸ナトリウム
を用いる塩基触媒加水分解）によシ開裂されうる。

２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニルのような
ハロゲン化された基も還元的に開裂でき、−方クロロア
セチルのような基はチオ尿素ノヨウなチオアミドと処理
することによって開裂されう　　る　。

反応生成物は、例えば未変化セファロスポリン出発物質
およびその他の物質を含有しうる反応混合物から溶媒に
よる抽出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフ
ィー、高圧液体クロマトグラフィー　イオン交換クロマ
トグラフィーまたは巨大網状樹脂でのクロマトグラフィ
ーを含む種々の方法によシ分離されうる。

式（Ｉ）の化合物が外性体の混合物として得られる場合
は、結晶化またはり四マドグラフィーのような慣用の方
法によシシン異性体を得ることができる。また、生成物
は例えば英国特許第２．１４５，４０９号に記載される
ようにエステル化基のｎおよびＳ異性体の約１＝１モル
比混合物の形でも回収されうる。

本発明の好ましい態様はセフロキシムアキセチルまたは
その保護された誘導体、すなわちＢが水素原子またはカ
ルバモイル保護基であシ、２が８であ夛、そして点線が
セフ−３−エム化合物を表わす式（１）の化合物の製法
、続いて所望の場合は場合によシその場での保護基の除
去に関する。

式（Ｉ［）の化合物は例えば式（Ｉｌｌ）（式中Ｒ，Ｚ
および点線は前記のとお）である）を有する化合物また
はその塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムまた
はカリウム塩）またハオニウム塩例えばアンモニウム塩
（例えば四級アンモニウム塩）を適当なハロエステル例
えば１−アセトキシエチルブロマイドでエステル化する
ことにより調製されうる。

この反応は好都合には不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ＪＮ−ジメチルアセトアミドのよう
ｆｉ　Ｎ、Ｎ−ジ置換アミド；アセトンのようなケトン
；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ジクロ
ロメタンのような７１０ゲン化炭化水素；またはアセト
ニトリルのようなニトリル中で実施される。この反応は
一５０℃〜＋１５０℃、例えば−１０℃〜＋５０℃、好
都合には一り０℃〜室温で実施され５る。

遊離の酸が出発物質として用いられる場合は、エステル
化は一般に４−カルボキシル官能基かラアニオンを生成
させうる塩基の存在下に実施される。適当な塩基の例を
あげれば無機塩基例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩である。

式（Ｉ［）の化合物は例えば英国特許第１，４５３，０
４９号に記載される慣用のアシル化法により調製されう
る。

本発明を以下に例示する。温度はすべて摂氏による。「
乾燥」なる用語は硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ムでの乾燥を意味する。はトロールとは石油エーテル（
沸点４０〜６０℃）を意味する。

中間体　１ ジフェニルメチル（６Ｂ、７１’ｌ）　−３−カルバモ
イルオキシメチル−７−（（フルー２−イル）グリオキ
サミド〕セフ−６−ニムー４−カルボキシレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−６−
カルバモイルオキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートトルエン−ｐ−スルホン酸塩（ｔ２ａｙ）を
酢酸エチル（２００ｄ、）および重炭酸ナトリウム溶液
（２ｏｏｔｎｔ）中に溶解させた。酢酸エチル層を分離
し、水洗し、乾燥しモして０℃に冷却した。この溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド（１，４６ＩＩ：ｌよ
び２−フリルグリオキシル酸（９９１ｊｌｌＦ）の酢酸
エチル溶液を加えた。

反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、−過しそしてｐ液
を真空下に蒸発させた。残留物をエタノールで摩砕して
標記化合物（３，５３１りを得た。

融点１６９〜１７１℃。

中間体　２ （６１１，７Ｒ）　−３−カルバモイルオキシメチル−
７−〔（フルー２−イル）グリオキサミド〕セフー３−
エム−４−カルボン酸 アニソール（５，５ｍ１）および中間体１の生成物（ｔ
ａ４．９）の冷却（０℃）され攪拌された混合物中にト
リフルオロ酢酸（５，５ｍ）を加えた。１０分後に、こ
の反応混合物を水性重炭酸ナトリウム（１００ｙｄ）お
よび酢酸エチル（１００ｍｊ）中に注入した。水層を分
離し、酢酸エチル（１００１Ｒｔ）で洗いそして酢酸エ
チルの下−１２に酸性化した。不溶性物質を一過し、そ
して酢酸エチル層を洗浄、乾燥および蒸発後に得られた
固形物と合した。

この生成物をメタノールから結晶化して標記化金物（６
７８１ｖ）を得た。

〔α〕ゎ＋６４°（Ｃ１９′８８、水性重炭酸ナトリウ
ム中） 中間体　３ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル−（６Ｒ，７Ｒ
）＝３−カルバモイルオキシメチル−７−（（フルー　
２−　イル）−グリオキサミド〕セフー３−エム−４−
カルボキシレート ジメチルホルムアミド（３ａｍｔ）中の中間体２の生成
物（３，００，Ｐ）の溶液を窒素の下２２℃で１時間炭
酸カリウム（［１５３１）と攪拌した。この混合物を約
ＯＣに冷却しそして（Ｒ，Ｓ）　−ｊ−アセトキシエチ
ルブロマイド（１，３９４＃）と３時間攪拌した。この
混合物を２Ｍ・塩酸および酢酸エチルの間に分配した。

水層な酢酸エチルで抽出しく２回）そして有機層を合し
、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブライ
ンで洗った。

この溶液を乾燥し、濃縮して約１５ｍｇとなしそしてイ
ト四−ルに加えて標記化合物を固形物（２，４２１１）
として得た。

’ｍｈｘ　（ＣＨＢｒ５　）　１７８８および１７３６
ａｎ−’；Ｊ　（ＣＤＣｌ２）　ａｏ７　（ＩＨ，ｄ、
ｒ　４Ｈ２）、ａｏ　１　（ＤＪ、　ｃｌ　、７８Ｈｚ
　）、７．７５　（ＩＨ，ａ）、７．　ＣＪ　９および
、６．９７　（１ａ、ｑ）、６．６１　（ＩＨ，ｍ）、
５．８０　（１Ｈ，ｍ）、５．０３　（１１（、ｄ、Ｔ
ｌ３Ｈｚ）、４．９３　（２Ｈ，ｓ）、４．８１および
５．０８　（２Ｈ，ｍ）、五６および３．４４　（２Ｈ
，ｍ）、２．０２　（３Ｈ，ｓ）および１．５２　（３
Ｈ，ｄ　Ｊ　４Ｈｚ）。

実施例 （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−５−カルバモイルオキシメチル−７−１）−２−（フ
ルー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート エタノール（１ＱｍＺ）中の中間体３の生成物（ＳＯＯ
η）およびメトキシルアミン塩酸塩（１７８■）の懸濁
液をジメチルホルムアミド（３ゴ）と約ＯＣで攪拌して
溶液を得た。ピリジン（ｃＬ５６ｔｎｔ）ヲ添加して水
と振盪した部分が困４．２となるようにし、そしてこの
溶液な０〜４℃で５０時間攪拌した。この溶液を酢酸エ
チルと２Ｍ塩酸との間に分配し、水層を分離して酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合し、水、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗った。この溶液を乾燥し、
約５−となるまで濃縮しそしてはトロールに加えて標記
化合物を固形物（２５８■）として得、これをＨＰＬＣ
によシセフロキシムアキセチルの標準試料と比較するこ
とにより同定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子またはカルバモイル保護基であり、
   ＺはＢまたは−ＳＯ−でありそして点線はその化合物が
   セフ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であること
   を示す） を有する化合物を製造するに当り、式（II）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ、Ｚおよび点線は前記したとおりである）を有
   する化合物をＯ−メチル−オキシム化剤と反応させ続い
   て所望の場合ははじめに得られた式（ I ）の化合物を
   下記反応、すなわち （ｉ）Ｚが−ＳＯ−である化合物のＺがＳである化合物
   への還元、 （ｉｉ）Δ＾２−異性体のΔ＾３−異性体への変換、 （ｉｉｉ）カルバモイル上に置換基が存在する場合はそ
   の除去、 の１種またはそれ以上により別の式（ I ）の化合物に
   変換することからなる方法。 ２）オキシム化反応が−２０℃〜１００℃の範囲の温度
   で実施されることからなる請求項１記載の方法。 ３）オキシム化剤がメトキシルアミンまたはその塩から
   なる請求項１または２記載の方法。 ４）式II（式中Ｒは水素原子またはカルバモイル保護基
   であり、ＺはＳでありそして点線はセフ−３−エム化合
   物を示す）を有する化合物を前記Ｏ−メチルオキシム化
   剤と反応させることからなる前出の請求項のいずれかに
   記載の方法。 ５）前出の請求項のいずれかに記載の方法により製造さ
   れた請求項１記載の一般式（ I ）を有する化合物。 ６）請求項４記載の方法により製造されたセフロキシム
   アキセチル。