JPS6135199B2

JPS6135199B2 -

Info

Publication number: JPS6135199B2
Application number: JP50069249A
Authority: JP
Inventors: Fuogurio Maurichio; Furanchesuchi Jobanni; Maashi Paoro; Suaraato Antoniino
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-10
Publication date: 1986-08-12
Also published as: ATA437275A; CH615189A5; DK256975A; DE2559976C2; FR2283140A1; HU172891B; AU8198075A; NL170416C; BE830089A; NL7506741A; SE7506588L; AU501660B2; AT341539B; FR2283140B1; NO752034L; GB1472866A; CA1057284A; ZA753723B; US4012381A; JPS5111787A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はセフアロスポリンならびにその中間体
の製法に関する。さらに詳しくは、本発明は７−アミノ−セフア
ロスポラン酸（７−ACA）、７−アミノデスアセ
トキシ−セフアロスポラン酸（７−ADCA）、お
よび中間体たる３−アミノ−２−チオヒドラゾア
ゼチジノンの各誘導体の新規な製法に関する。本
出願人の昭和50年５月20日付特許出願（特願昭50
−59355号、特開昭50−160291号に相当、イタリ
ア特許出願No.23887A／74に相当）にはなかんず
く構造〔式中Ｖは水素であるかあるいは脂肪族、芳香
族、芳香脂肪族あるいはアシル残基特に残基

【式】

【式】であり、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルおよび以下の基すなわちシアノ−メチル、チエ
ニル−メチル、フリル−メチル、ナフチル−メチ
ル、フエニル−メチル、フエノキシ−メチル、フ
エニル−イソプロピル、フエノキシ−イソプロピ
ル、ピリジル−４−チオメチル、テトラゾリル−
１−メチル、から成る群から選択され、 R¹はヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ、トリクロルエトキシ、ベンジル
オキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリ
フエニルメトキシ、フエナシルオキシ、ｐ−ハロ
フエナシルオキシから成る群から選択され、Ｚは水素、ヒドロキシル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
−CO−アルキルあるいは残基−Br、−Ｉ、−N₃、
−NH₂、−Ｏ−CO−NH₂およびＳ−単核含窒素複
素環から成る群から選択され、 R²およびR³は同じかまたは異なつていて低級
アルキル、単核アリール、CN基および単核複素
環あるいは基−COR⁴、−COOR⁴、

【式】−CONHR⁴を表わすか、あるいは R²およびR³は共同して残基

【式】あるいは

【式】（式中Ｔは＞CH₂、＞Ｎ−R⁴を表わしそしてR⁴は
低級アルキル、単核アリールおよび単核複素環等
である）を表わすことができる〕によつて表わさ
れる３−アシルアミノ−２β−チオヒドラゾアゼ
チジノンが記載されている。本発明は、構造式（式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルおよび以下の基すなわちシアノ−メチル、
チエニル−メチル、フリル−メチル、ナフチル−
メチル、フエニル−メチル、フエノキシ−メチ
ル、フエニル−イソプロピル、フエノキシ−イソ
プロピル、ピリジル−４−チオメチル、テトラゾ
リル−１−メチルから成る群から選択され、R¹
はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、トリクロルエトキシ、ベンジルオキシ、
ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリフエニル
メトキシ、フエナシルオキシ、ｐ−ハロフエナシ
ルオキシから成る群から選択され、基R²および
R³は同じかまたは異なつていてもよくそして基
−COOR⁴（ただしR⁴は低級アルキル、単核アリ
ールおよび単核複素環である）を表わし、Ｚ水素
または−Ｏ−CO−アルキルを表わす）の化合物
を有機アミンの存在下にハロゲン化りんと反応さ
せ、対応するイミノハロゲン化物を低級脂肪族ア
ルコールと反応させ、そしてかくして形成される
イミノエーテルを酸性加水分解し、そして得られ
る構造式（式中R¹、R²、R³およびＺは前述の通りの意味を
有する）の３−アミノ−２β−チオヒドラゾアセ
チジノンを最後に適当な溶媒中−100℃〜＋120℃
の温度で無機の塩基性もしくは弱酸性酸化物、無
機および有機の塩基から成る群から選択される化
合物と反応させそして場合により生成物中のアミ
ノ基をアシル化することを特徴とする、構造式（式中R¹およびＺは前述の意味を有しそしてNH₂
は場合によりアシル化されているものとする）の
化合物の製造方法を提供するものである。前記過程（）′→（′）の第１段階におい
て、出発物質（′）対ハロゲン化りんの割合は
１対1.2のモル比好ましくは４対５のモル比であ
り、そして対応するイミノハロゲン化物の低級脂
肪族に対する割合は例えばメチルアルコールの場
合100mlに対して４ミリモルが好ましい。使用す
る溶媒の例としては例えば無水ベンゼンおよびト
ルエンを挙げることができそして酸加水分解で使
用する酸の例としては例えばHCl等を挙げること
ができる。この反応は第１工程では50〜55℃つい
で第２工程では０〜室温で実施される。前記過程（′）〜（）の第２段階において
３−アミノ−２β−チオヒドラゾアゼチジノン
（′）対無機の塩基性もしくは弱酸性酸化物、無
機および有機の塩基からなる群より選択される化
合物との割合は30％KOH溶液を使用する場合に
は５ml対７mlでありそしてAl₂O₃のような弱酸性
酸化物を使用する場合には４ｇ対６ｇである。こ
の反応で使用される溶媒の例としては例えばベン
ゼンおよびトルエンを挙げることができる。この
段階の反応は好適には20〜30℃で45〜60分実施さ
れる。今や驚くべきことに、前記３−アシルアミノ−
２β−チオヒドラゾアゼチジノンは反応式（式中Ｒ、R²、R³およびＶは前述の意味を有す
る）によつてハロゲン化剤、低級脂肪族アルコー
ルおよび加水分解剤で順次処理することにより構
造（）を有する対応する３−アミノ−２β−チ
オヒドラゾアゼチジノンに脱アシル化されること
が判明した。これが本発明の目的の一つを構成し
ている。また驚くべきことにはもし該３−アミノ
−２β−チオヒドラゾアゼチジノン（式中置換分
Ｖは残基

【式】を表わす）を前記特開昭50−160291号明細書に記載されている条件に従
つて無機酸化物もしくは塩基と反応させるなら
ば、反応式（式中R¹、R²、R³およびＺは前述の通りである）
により環化して７−ACAあるいは７−ADCAの
誘導体となることが見出された。この方法は、その詳細は以下に記載されるが、
非常に巾広い一連のセフアロスポリン類の製造の
ための重要中間体である７−アミノ−セフアロス
ポラン酸（７−ACA）および７−アミノ−デス
アセトキシ−セフアロスポラン酸（７−ADCA）
の誘導体の新規且つ驚くべき製法を表わしてい
る。本発明のさらに他の目的は上述の構造（′）
の化合物から出発しこれをＲ−CO−X′化合物と
反応させて第１段階で構造（′）の３−アシル
アミノ−２β−チオヒドラゾアゼチジノンとな
し、これは前記特開昭50−160291号明細書に記載
されたと同様にして無機酸化物または塩基と反応
させると最終的に反応式（式中Ｒ、R¹、R²、R³およびＺは前述の通りであ
りそしてX′は塩素、臭素、ヒドロキシル、１〜
４個の炭素原子を有するアシルオキシ基あるいは
基

【式】を表わす）による構造（）のセフアロスポリン類を生じることによる
構造（）のセフアロスポリン類の製法である。本発明による第１段階では３−アシルアミノ−
２β−チオヒドラゾアゼチジノンを五塩化りんの
ようなハロゲン化りんと適当な溶媒中−10℃〜＋
100℃の温度においてピリジンのような第３アミ
ンの存在下で反応させることによりイミノ−ハロ
ゲン化物に変換する。溶媒を真空下で蒸発させた
のち、０℃で低級脂肪族アルコール好ましくはメ
タノールに再溶解しそして室温で数時間放置す
る。この方法で、対応するイミノエーテルが形成
される。溶媒を蒸発乾固により除去し、残留物を
テトラヒドロフラン／水のような水性溶媒中に再
溶解してイミノエーテルをアミン（）に加水分
解する。反応生成物を室温に放置し、次いで溶媒を真空
中で蒸発させ水、塩化ナトリウムおよび水と混和
しない溶媒を加えそしてこの混合物を振盪する。所望の生成物（）は完全に水性層に入り、こ
れをわずかにアルカリ性となし且つ水と混和しな
い溶媒で完全に抽出することにより抽出する。中間体（′）の７−ACAあるいは７−ADCA
（）誘導体への環化はこれまで述べてきた通り
７−アミノ−セフアロスポラン酸および７−アミ
ノ−デスアセトキシ−セフアロスポラン酸の新規
で且つ驚くべき実際的製法を構成している。中間化合物（）を適当な溶媒中−100℃〜＋
120℃の温度でAl₂O₃、Fe₂O₃、Cr₂O₃、SiO₂のよ
うな無機酸化物とあるいはKOH、Na₂CO₃、
NH₄OH、アルカリ金属アルコラート、脂肪族、
芳香族および複素環式アミン、アルキルアンモニ
ウム塩基および塩基性樹脂のような無機および有
機塩基と反応させる。この方法で誘導体（）が
得られ、これを既知方法で単離し且つ精製する。本発明はまたこれまでに記載されている構造
（′）を有する３−アミノ−２β−チオヒドラゾ
アゼチジノンから出発する本出願人の前記特開昭
50−160291号明細書に記載されている下記構造
（）を有するセフアロスポリンの製法の変法に
関する。これは化合物Ｒ−CO−X′との反応により３−
位のアミノ基がアシル化されて構造（′）の３
−アシルアミノ−２β−チオヒドラゾアゼチジノ
ンを生ずる。これらの中間体は前述の特許出願明
細書に記載されているが無機酸化物あるいは塩基
で処理することによる同じ方法により最終的に環
化されて前記構造（）（式中Ｒ、R¹およびＺは
前述の通りの意味を有しそしてX′は塩素、臭
素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する
アシルオキシ基、あるいは残基

【式】を表わす）を有するセフアロスポリンを生じる。以下の実施例により本発明を更に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。実施例１メチル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチ
ル−α−イソプロペニル−４−オキソ−３β−
アミノ−１−アゼチジンアセテート無水ピリジン1.5mlを含有する無水ベンゼン100
ml中メチル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエ
チル−α−イソプロペニル−４−オキソ−３β−
フエノキシアセトアミド−１−アゼチジンアセテ
ート2.2ｇの溶液にPCl₅1.05ｇを加えそして全体
を50℃に60分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留
物を０℃に冷却して冷メタノールに再溶解させそ
して室温に２時間放置する。溶媒を蒸発させ、残
留物を冷却下にテトラヒドロフラン／水（１：１
ｖ／ｖ）により再溶解させ、次いでこれを室温
に30分間放置する。テトラヒドロフランを真空下
に蒸発させ、食塩水および酢酸エチルを加え且つ
かきまぜる。所要の生成物はすべて水性相に移る
ので、これからNaHCO₃を用いてアルカリ性とな
し且つ酢酸エチルを用いて数回抽出することによ
り抽出する。この方法で所望の生成物1.1ｇが得
られる。 IR（CH₂Cl₂） 3400cm^-1（NHおよびNH₂） 1760cm^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム） 1735cm^-1（Ｃ＝Ｏエステルおよびカルバメー
ト）実施例２メチル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチ
ル−α−イソプロピリデン−４−オキソ−３β
−アミノ−１−アゼチジンアセテート）無水ピリジン３mlを含有する無水ベンゼン250
ml中メチル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエ
チル−α−イソプロピリデン−４−オキソ−３β
−フエノキシアセトアミド−１−アゼチジンアセ
テート5.0ｇの溶液に五塩化りん2.3ｇを加えそし
てこの混合物を50℃に90分間加熱する。ベンゼン
を蒸発させ、無水メタノールを０℃で加え、次い
でこの混合物をさらに90分間室温で放置する。メ
タノールを蒸発させそしてテトラヒドロフラン／
水（１：１ｖ／ｖ）混合物を継続して冷却しな
がら加える。これを室温でさらに40分間放置し、
テトラヒドロフランを真空下に蒸発させ、そして
食塩水および酢酸エチルを加える。生成物は水性
相中に残留しているのでこれをNaHCO₃でアルカ
リ性となしそして酢酸エチルを用いてくり返し抽
出する。この方法で生成物3.0ｇが得られる。 IR（CH₂Cl₂） 3400cm^-1（NH） 1755cm^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム） 1725cm^-1（Ｃ＝Ｏエステルおよびカルバメー
ト）実施例３ 2′・2′・2′−トリクロルエチル−２β−チオヒ
ドラゾジカルボキシエチル−α−イソプロペニ
ル−４−オキソ−３β−アミノ−１−アゼチジ
ンアセテート無水ベンゼン200ml中2′・2′・2′−トリクロルエ
チル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチル−
α−イソプロペニル−４−オキソ−３β−フエノ
キシアセトアミド−１−アゼチジンアセテート
6.55ｇの溶液に無水ピリジン３mlおよびPCl₅2.5
ｇを加えそしてこの混合物を50℃に90分間加熱す
る。ベンゼンを蒸発させ、無水メタノールを冷却
下に加え、次いで室温に60分間放置する。溶媒を
再び蒸発させ、残留物を冷却後テトトラヒドロフ
ラン／水（１：１ｖ／ｖ）混合物に溶解する。
これを室温でさらに30分間放置し、テトラヒドロ
フランを蒸発させそして食塩水および酢酸エチル
を加える。水性相を分離し、次いでNaHCO₃でア
ルカリ性となしそして酢酸エチルで数回抽出して
所望の生成物3.7ｇを得る。 IR（CH₂Cl₂） 3400cm^-1（NHおよびNH₂） 1760cm^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム） 1735cm^-1（Ｃ＝Ｏエステルおよびカルバメー
ト）実施例４７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
メチルエステルベンゼン100ml中メチル−２β−チオヒドラゾ
ジカルボキシエチル−α−イソプロペニル−４−
オキソ−３β−アミノ−１−アゼチジンアセテー
ト２ｇの溶液に磁気撹拌下で30％KOH水溶液を
加え、全体を室温に60分間放置する。有機層を分
離しそして数回水洗する。この生成物をベンゼン
−酢酸エチルを用いてシリカ上でクロマトグラフ
イーにかける。この方法で生成物0.800ｇが得ら
れる。融点123〜124℃（エチルエーテル）。かく
して得られる生成物は他の方法で調製される試料
と等しい化学的および物理的特性（m.p.、IR、
NMR、質量スペクトル）を有している。実施例５７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
の2′・2′・2′−トリクロルエチルエステルベンゼン100ml中2′・2′・2′−トリクロルエチル
−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチル−α−
イソプロペニル−４−オキソ−３β−アミノ−１
−アゼチジンアセテート2.1ｇの溶液に30％KOH
水溶液を加えそしてこの混合物を60分間かきまぜ
ながら放置する。有機層を分離しそして酸性化し
た水と共にかきまぜて生成物を塩として水に移行
させる。有機層を除去し水性層をNaHCO₃でアル
カリ性となし酢酸エチルで抽出する。このように
して1.3ｇの所望生成物が得られる。この生成物
は文献（ジヤーナル・オブ・オルガニツクケミス
トリー（1971）第36巻第1259頁）に報告されてい
る特徴と一致する。さらに、既知方法により処理
するとこれは７−アミノ−デスアセトキシセフア
ロスポラン酸（７−ADCA）を生じる。実施例６メチル−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチ
ル−α−イソプロピリデン−４−オキソ−３β
−フエニルアセトアミド−１−アゼチジンアセ
テートベンゼン80ml中メチル−２β−チオヒドラゾジ
カルボキシエチル−α−イソプロピリデン−４−
オキソ−３β−アミノ−１−アゼチジンアセテー
ト2.0ｇの溶液をかきまぜながらNaHCO₃の飽和
溶液40mlと混合しそしてこれに０℃でフエニル酢
酸クロライド1.5mlと加える。これをかきまぜな
がら室温で60分間おき、次いで有機層を分離し、
Na₂SO₄上で乾燥させ且つ蒸発させる。残留物を
シリカ上でクロマトグラフイーにかけそしてベン
ゼン−酢酸エチル（70：30 ｖ／ｖ）を用いて溶
離する。このようにして所望の生成物2.1ｇが得
られる。 IR（CHCl₃） 3420cm^-1（Ｎ−Ｈ） 1765cm^-1（Ｃ＝Ｏ β−ラクタム） 1725cm^-1（Ｃ＝Ｏエステルおよびカルバメー
ト） 1670cm^-1（Ｃ＝Ｏアミド） NMR（CDCl₃） 1.14および1.17（2t、6H、2CH₃
−Ｃ（H₂）−） 2.02および2.19（2s、6H、

【式】 3.57（ｓ、2H、C₆（H₅）−CH₂−CO−） 3.67（ｓ、3H、COOCH₃） 4.08（ｑ、4H、2CH₂−Ｃ（H₃）） 4.88（dd、1H、Ｃ（３）Ｈ） 5.70（ｄ、1H、Ｃ（４）Ｈ）および 6.5〜7.4δ（ｍ、7H、2CONHおよびC₆H₅）実施例７メチル−２β−チオヒドラゾルジカルボキシエ
チル−α−イソプロペニル−４−オキソ−３β
−フエニル−アセトアミド−１−アゼチジンア
セテートこれは実施例６の生成物と同様の方法で製造さ
れる。得られる生成物は既知方法により塩基で処
理した場合他の方法で調製された試料と等しくし
かも文献（ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエテイ1971年第3540頁）に報告されているデー
タと等しい特性を有する対応するデスアセトキシ
セフアロスポリンを生じる。実施例８ 2′・2′・2′−トリクロルエチル−２β−チオヒ
ドラゾジカルボキシエチル−α−イソプロペニ
ル−４−オキソ−３β〔Ｎ−（第三ブトキシカ
ルボニル）−Ｄ−α−フエニルグリシンアミ
ド〕−１−アゼチジンアセテート塩化メチレン10ml中カルボ第３級ブトキシフエ
ニルグリシン1.1ｇおよびトリエチルアミン0.62
mlの溶液を−15℃でかきまぜながら無水塩化メチ
レン10ml中に溶解したクロルぎ酸エチル0.4mlに
加える。この状態で30分間放置する。この時点で
CH₂Cl₂30ml中2′・2′・2′−トリクロルエチル−２
β−チオヒドラゾジカルボキシエチル−α−イソ
プロペニル−４−オキソ−３β−アミノ−１−ア
ゼチジンアセテート1.7ｇの溶液をかきまぜなが
らゆつくりと加える。これを−10℃で３分間放置
し、次いで水およびCH₂Cl₂を加える。有機層を
分離し、水性層をCH₂Cl₂で再び抽出し、有機層
を乾燥し且つ蒸発させて残留物を得、これをベン
ゼン−酢酸エチル（80：20、ｖ／ｖ）を用いてシ
リカ上でクロマトグラフイーにかけて所望の生成
物2.1ｇを得る。 NMR（CDCl₃） 1.14および1.17（2t、6H、2CH₃
−Ｃ（H₂）） 1.40（ｓ、9H、−Ｃ（CH₃）₃） 1.94（ｓ、3H、

【式】） 4.08（ｑ、4H、2CH₂−Ｃ（H₃）） 4.90（ｓ、1H、

【式】） 4.88および5.00（2d、2H、−COO−CH₂−
CCl₃） 5.07および5.16（広くなつたｓ、2H、＝CH₂） 5.28（ｓ、1H、

【式】） 5.3〜5.7（ｍ、2H、β−ラクタムのＨ）および 6.5〜8.0δ（ｍ、8H、芳香族Ｈおよび3NH）実施例９ 2′・2′・2′−トリクロルエチル−７−〔Ｎ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フエニルグ
リシンアミド〕−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートベンゼン100ml中2′・2′・2′−トリクロルエチル
−２β−チオヒドラゾジカルボキシエチル−α−
イソプロペニル−４−オキソ−３β−〔Ｎ−（第三
ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フエニルグリシ
ンアミド〕−１−アゼチジンアセテート0.4ｇの溶
液を過剰のAl₂O₃の存在下にかきまぜる。この状
態で２時間置き、次いでAl₂O₃をろ去し、残留物
をシリカ上でクロマトグラフイーにかけベンゼン
−酢酸エチル（90：10 ｖ／ｖ）を用いて溶離し
てセフアロスポラン酸生成物200mgを得る。この
生成物は文献（ジヤーナル・オブ・オルガニツ
ク・ケミストリー1971年第36巻第1259頁）に報告
されている特徴を有し、既知方法により処理する
と文献（ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミ
ストリー1971年第36巻第1259頁）に報告されてい
るのと同じ特性を有する７−（Ｄ−アミノ−α−
フエニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸が得られる。以下に本発明により開示された新規な技術的特
徴を列記すると次の通りである。１構造式（式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルおよび以下の基すなわちシアノ−メチ
ル、チエニル−メチル、フリル−メチル、ナフ
チル−メチル、フエニル−メチル、フエノキシ
−メチル、フエニル−イソプロピル、フエノキ
シ−イソプロピル、ピリジル−４−チオメチ
ル、テトラゾリル−１−メチルから成る群から
選択され、R¹はヒドロキシ、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、トリクロルエトキ
シ、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオ
キシ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、ベンズヒド
リルオキシ、トリフエニルメトキシ、フエナシ
ルオキシ、ｐ−ハロフエナシルオキシから成る
群から選択され、基R²およびR³は同じかまた
は異なつていて基−COOR⁴（ただしR⁴は低級
アルキル、単核アリールおよび単核複素環等で
ある）を表わし、Ｚは水素あるいは−Ｏ−CO
−アルキルから成る群から選択される）を有す
る３−アシルアミノ−２β−チオヒドラゾアゼ
チジノンから出発して構造式（式中R¹およびＺは前述の意味を有する）を有
する７−アミノ−セフアロスポラン酸および７
−アミノ−デスアセトキシセフアロスポラン酸
の誘導体の製造にあたり、化合物（′）をピ
リジンのような第３アミンの存在下五塩化りん
あるいはオキシ塩化りんのようなハロゲン化り
んと反応させ、対応するイミノハロゲン化物を
低級脂肪族アルコールと反応させ、そしてかく
して形成されるイミノエーテルを酸性媒質中で
水で加水分解し、そして得られる構造式（式中R¹、R²、R³およびＺは前述の通りの意味
を有する）の３−アミノ−２β−チオドラゾア
ゼチジノンを最後に適当な溶媒中−100℃〜＋
120℃の温度で無機の塩基性もしくは弱酸性酸
化物、無機および有機の塩基から成る群から選
択される化合物と反応させて最終的に所望の化
合物（）を得、これを既知方法で単離精製す
ることを特徴とする方法。２中間体（′）を所望の化合物（）に変換
するのに使用される無機塩基性もしくは弱酸性
酸化物は酸化アルミニウム、鉄、クロム、ある
いはけい素から成る群から単独であるいは他の
無機化合物と混合して選択される前記第１項に
よる方法。３中間体（′）を所望の化合物（）に変換
するために使用される無機塩基はアルカリ金属
およびアルカリ土類金属水酸化物、水酸化アン
モニウム、炭酸アルカリおよびアルカリ金属ア
ルコラートから成る群から選択される前記第１
項による方法。４中間体（′）を所望の化合物（）に変換
するために使用される有機塩基は脂肪族、芳香
族および複素環式アミンおよび塩基性イオン交
換樹脂から成る群から選択される前記第１項に
よる方法。５構造式〔式中Ｖは水素であるかあるいは脂肪族、芳香
族、芳香脂肪族あるいはアシル残基であり、特
に残基

【式】

【式】（ここでR¹、R²、R³およびＺは前記第１項に記
述されている意味を有し、Ｍは水素あるいは低
級アルキルを意味する）である〕を有する３−
アミノ−２β−チオヒドラゾアゼチジノンを製
造するにあたり、式（式中Ｒは前記第１項に記述されている意味を
有する）を有する化合物をイミノ塩化物、イミ
ノ−エーテルに変換し、次いで酸性媒質中で水
で加水分解して最終的に所望の化合物（）を
得ることを特徴とする前記第１項による方法。６前記第１項により得られる構造（′）を有する３−アミノ−２β−チオヒドラゾアゼ
チジノンから出発する構造（）を有するセフアロスポリンの製造にあたり該中
間体（′）を化合物Ｒ−COXと反応させて構
造（式中Ｒ、R¹、R²、R³、Ｚは前記第１項におけ
ると同じ意味を有し、X′は塩素、臭素、ヒド
ロキシル、１〜４個の炭素原子を有するアシル
オキシあるいは残基

【式】を表わす）を有する３−アシルアミノ−２β−チオヒドラゾアゼチジノンを
得、この化合物（′）を次いで（′）に環化さ
せることを特徴とする方法。

Claims

【特許請求の範囲】１構造式（式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルおよび以下の基すなわちシアノ−メチル、
チエニル−メチル、フリル−メチル、ナフチル−
メチル、フエニル−メチル、フエノキシ−メチ
ル、フエニル−イソプロピル、フエノキシ−イソ
プロピル、ピリジル−４−チオメチル、テトラゾ
リル−１−メチルから成る群から選択され、R¹
はヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、トリクロルエトキシ、ベンジルオキシ、
ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリフエニル
メトキシ、フエナシルオキシ、ｐ−ハロフエナシ
ルオキシから成る群から選択され、基R²および
R³は同じかまたは異なつていてもよくそして基
−COOR⁴（ただしR⁴は低級アルキル、単核アリ
ールおよび単核複素環である）を表わし、Ｚは水
素または−Ｏ−CO−アルキルを表わす）の化合
物を有機アミンの存在下にハロゲン化りんと反応
させ、対応するイミノハロゲン化物を低級脂肪族
アルコールと反応させ、そしてかくして形成され
るイミノエーテルを酸性加水分解し、そして得ら
れる構造式（式中R¹、R²、R³およびＺは前述の通りの意味を
有する）の３−アミノ−２β−チオヒドラゾアゼ
チジノンを最後に適当な溶媒中−100℃〜＋120℃
の温度で無機の塩基性もしくは弱酸性酸化物、無
機および有機の塩基から成る群から選択される化
合物と反応させそして場合により生成物中のアミ
ノ基をアシル化することを特徴とする、構造式（式中R¹およびＺは前述の意味を有しそしてNH₂
は場合によりアシル化されているものとする）の
化合物の製造方法。