JPH0257058B2 - - Google Patents

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JPH0257058B2
JPH0257058B2 JP59002106A JP210684A JPH0257058B2 JP H0257058 B2 JPH0257058 B2 JP H0257058B2 JP 59002106 A JP59002106 A JP 59002106A JP 210684 A JP210684 A JP 210684A JP H0257058 B2 JPH0257058 B2 JP H0257058B2
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Chandora Kanna Sateitsushu
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Ciba Geigy AG
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    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は次式 （式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
計ｍ＋ｎの四級アンモニウム基を有し、かつ、主
構造単位として次式 の原子団を有する強塩基性のスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体を表わし；Xは次式 の陰イオンとは異なる酸の陰イオンを表わし；ｍ
およびｎはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し；かつ、その分子量は大体107〜109に及ぶ。） で示される樹脂酸塩、その製法、およびこの樹脂
酸を含む鎮痛消炎剤組成物に関するものである。 （）式の樹脂酸塩中に活性成分として含まれ
ているｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フエニ
ル酢酸（Dichlofenac）および特にそのナトリウ
ム塩は、その消炎鎮痛作用と共に知られている。 このナトリウム塩は、例えば非ステロイド系の
消炎剤としての炎症性の病状の治療に投与され
る。その際好適な態様の薬剤は主として経口的の
みならず、更に直腸的、局部的または非経口的に
投与される。 しかしこの製剤は、色々の理由から今の所充分
満足すべきものではない。このような製剤を経口
投与した場合には、特に胃腸管の上部において、
副作用が生ずる可能性がある。またこのナトリウ
ム塩は口及び舌の粘膜に対して局所麻酔作用を有
し、また苦い味を持つている。更にこの製剤の活
性期間が限られている。その上、胃の中で遊離す
る薬剤の活性成分、即ちカルボン酸は水に僅かし
か溶けず、そのために胃の内容物に応じて多かれ
少かれ再吸収が緩慢になつたり不規則になつたり
する。 実際に今迄用いられたナトリウム−ｏ−（２，
６−ジクロロアニリノ）−フエニル酢酸の上記の
欠点やその他の既知の欠点は、（）式の新規の
樹脂酸の調製によつて除去できるか、少くとも大
幅に緩和することができる。本発明による樹脂酸
塩はナトリウム塩と比較して殆んど味がないの
で、経口用として本質的に容易に投与できる。活
性成分とイオン交換樹脂との化学量論比が大体１
〜２ならば、口腔内で味を消すのに最もよいが、
活性成分の遊離速度が好ましくなるのは、その比
が１：１の時である。（）式の新規の樹脂酸塩
は、少くとも既知ナトリウム塩と同じ薬効力で、
既知のナトリウム塩と同じ薬効力で、既知のナト
リウム塩の持つ望ましい薬物学的性質の全てを示
すけれども、その特殊な利点のために経口および
経直腸投薬として本質的に一層よく適している。
例えば、樹脂酸塩から遊離した活性成分は、主と
して腸管のアルカリ性部分中で吸収され、ここで
は水に難溶性の酸としてではなく、易溶性の塩の
形で樹脂酸塩から遊離する。また驚くべきことに
は、既知の服用形態に比較してこの活性成分にと
つて是非とも望ましいいわゆる急−緩放出効果
（quick−slow release−Effect）が生ずる。換言
すれば先ず活性成分の烈しい放出が行われ、次に
放出が緩漫となり次第に減少するようになる。更
に本発明による樹脂酸塩からの活性成分の遊離
は、胃腸管内のイオン強度、即ち１日中の或る時
間や食習慣に応じて変化し得る胃腸管の内容物に
殆んど左右されない。この有利な活性成分放出特
性は図面からも明白である。 放出速度は、その他に樹脂の粒径寸法によつて
影響される。即ち粒子が大きくなる程活性成分の
放出速度は減少する。粒径の大きさは20〜200μ
ｍ、好ましくは40〜100μｍで、架橋結合は２〜
８％、好ましくは２〜４％である。コレスチラミ
ン樹脂としては、米国薬局方等級品を用いるのが
得策である。 従つて、（）式の樹脂酸塩は消炎鎮痛剤とし
て経口または直腸投薬に使用するのが最も好まし
い。 また、本発明はそれ自体既知の方法に従つて行
われる（）式の新規の樹脂酸塩の製造法に関す
る。 特に好ましい変法の一つは例えば次式 のｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フエニル酢
酸またはその塩と、好ましくは少くとも等モル量
の〔Am〕〔OH〕n+o式を有する樹脂、または
これと酸（好ましくは無機酸）との塩とを反応さ
せることを特徴とするものである。 この方法に従つて使用できる陰イオン交換樹脂
は、特に例えばDiamond Shrmrock社のDuolite
A101D、A101D／Ｕ、A102D、A113、A116、
A143、A161、A162およびES132もしくはRohm
and Haas社のAmberlite XE268Pの商標で入
手できるようなコレスチラミンであつて、約108
の重合度を示す。 方法に応じて使用できる（）式の酸の塩は、
特に反応混合物から除去できるような、例えば樹
脂中のアミノ基よりも弱いか、またはｏ−（２，
６−ジクロロアニリノ）フエニル酢酸と共に、樹
脂よりも易溶性の例えばアルカリ塩のような無機
塩の如き塩を作る塩基との塩である。 本発明は更に（）式の樹脂酸塩を含有する薬
剤組成物および薬剤組成物の製造法に関する。そ
してこの方法は（）式の樹脂酸塩と慣用的な担
体および／または補助薬とを混合してガレヌス製
剤の形に加工することを特徴としている。 更に本発明は、特に実施例に記した薬剤組成物
およびその製造法に関するものである。 （）式の樹脂酸塩を含んだ本発明の薬剤組成
物としては経口または経直腸のような経腸投与用
のものがある。 この新らしい薬剤は例えば糖衣錠、錠剤、カプ
セル、シロツプ、球薬、坐剤または直腸カプセル
のような経口および経直腸製剤のような服用量単
位形態になつている経腸投与用の薬剤組成物であ
る。 この薬剤組成物は例えば在来の混合法、造粒
法、糖衣法、溶解法または凍結乾燥法のようなそ
れ自体既知の方法で作られる。例えば、活性物質
複合体を固体の担体物質と合わせ、得られた混合
物を場合によつては造粒し、この混合物または粒
状物に、若し所望または必要ならば適当な助剤を
加えてから、錠剤または糖衣錠に加工することに
よつて経口用の薬剤組成物を得ることができる。 適当な担体物質は特に糖類（例えば乳糖、蔗
糖、マンニツトもしくはソルビツト）、セルロー
ス製品および／またはリン酸カルシウム（例えば
リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム）の
ような賦形剤、その他例えばとうもろこし、小
麦、米、ジヤガイモ澱粉を用いた澱粉糊、ゼラチ
ン、トラガントゴム、メチルセルロース、およ
び／またはポリビニルピロリドンのような結合剤
および／またはもし所望ならば前記の澱粉、その
他カルボキシメチル澱粉、架橋結合したポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン
酸ソーダのような塩の如き崩壊剤がある。助剤と
しては先ず例えばそれぞれ耐胃液性のケイ酸、滑
石、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシム
やステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸
塩および／またはポリエチレングリコールの如き
流動調整剤および滑剤がある。糖衣錠の核は適当
な被覆を有しているが、被覆の際はなかんずく、
場合によつてはアラビヤゴム、滑石、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／ま
たは二酸化チタンを含んだ濃厚な糖液を使用す
る。例えば１回の服用量が異なる活性成分の識別
または記号をつけるために色素や顔料を錠剤や糖
衣錠の被覆剤に添加してもよい。更に、場合によ
つては安定剤を加えることもできる。 その他の経口投与に用いられる薬剤組成物に
は、ゼラチンでできた差込みカプセル並びにゼラ
チンおよびグリセリンまたはソルビトールのよう
な可塑剤からできた軟質密封カプセルがある。差
込みカプセルは例えば乳糖のような賦形剤、澱粉
のような結合剤および／または滑石もしくはステ
アリン酸マグネシムのような流動調整剤また場合
によつては安定剤と混合して粒状物の形で活性物
質複合体を含有することができる。軟質カプセル
内に、活性成分は油脂、パラフイン油または液状
のポリエチレングリコールのような適当な液体に
溶解しているかまたは懸濁しているが、この場合
も同様に安定剤を含んでいてもよい。 また、経口調合剤としてはシロツプ状の飲用懸
濁液がある。 本発明による樹脂酸塩は、薬剤組成物の形であ
つても加工および貯蔵の際に幾分分解してその際
かなり稀釈しても不快な臭のする脂肪族アミンが
生ずるので、これに脱臭剤を混ぜるのが得策であ
る。脱臭剤としては特に活性炭またはスチレン−
ジビニルをベースとしてスルホン酸もしくはカル
ボキシル基を有する陽イオン交換樹脂が有効であ
る（東独特許明細書第147819号参照）。 直腸に用いることができる薬剤組成物として
は、例えば活性成分と坐剤基材との組合せから成
る坐剤が適する。坐剤の基材としては例えば天然
もしくは合成トリグリセリド、パラフイン系炭化
水素類、ポリエチレングリコールまたは高級アル
コールが適している。その他活性成分と基材との
混合物を含むゼラチン直腸用カプセルも用いるこ
とができ、その基材としては例えば液状トリグリ
セリド、ポリエチレングリコールまたはパラフイ
ン系炭化水素類が好ましい。 同様に、本発明は、なかんずく炎症、その中で
も先ず第一のリユーマチ性慢性炎症、特に慢性関
節炎の治療に対する（）式の樹脂酸塩の両途に
関するものである。 次の実施例は上記の発明について例示している
が、これ等は決して本発明の範囲を制限すべきも
のではない。温度は摂氏で、圧力はミリバールで
示してある。 実施例 １ 樹脂のコンデイシヨニング： 粒径が40〜80μｍのコレスチラミン
（Duolite143）100ｇを2NのNaOH500mlに懸濁さ
せ、50゜で４時間撹拌した後、上澄液を傾瀉して
樹脂を脱イオンした水で４回洗浄した。次に500
mlの2N HClを加え、混合液を再び50゜で４時間
撹拌した。上澄液を再び傾瀉し、傾瀉液のPHが８
〜９になる迄、脱イオンした過剰の熱脱イオン水
で樹脂を洗浄した。次に存在すると思われる有機
不純物を除くために樹脂をイソプロピルアルコー
ル中に２時間懸濁させてから樹脂を別し、脱イ
オン水で２回洗浄し、50゜で真空で恒量になる迄
乾燥した。 ａ 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク（Diclofenac）−ナトリウム
100ｇを脱イオン水５に溶かし、コンデイシヨ
ニングしたコレスチラミン（80μｍ）100ｇをこ
の溶液中に徐々に分散せしめ、この混合物を50゜
で約12時間撹拌した。得られた樹脂酸塩−薬剤複
合体を別し、50゜で真空中で恒量になる迄乾燥
した。 ｂ 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク−ナトリウム100ｇを脱イオ
ン水５に溶かし、コンデイシヨニングしたコレ
スチラミン（40μｍ）200ｇをこの溶液中に徐々
に分散せしめ、この混合物を50゜で約12時間撹拌
した。得られた樹脂酸塩−薬剤複合体を別し、
50゜で真空中で恒量になる迄乾燥した。 実施例 ２ ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分（錠剤1000個につき） 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 30ｇ 乳 糖 100.7ｇ 小麦澱粉 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ 滑 石 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱ミネラル水 適当量 調製：固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、樹脂酸塩−薬剤複合体、乳
糖、滑石、ステアリン酸マグネシムおよび澱粉の
半量を混合した。澱粉の後の半量を40mlの水に懸
濁させ、この懸濁液を100mlの水に溶かしたポリ
エチレングリコールの沸騰溶液に加え、生成した
懸濁液でもつて、必要ならば水を加えながら上記
の混合物を造粒した。この粒状物を一夜35゜で乾
燥し、1.2mmメツシユのふるいにかけてから直径
約８mmの円蓋状の錠剤にプレスした。 実施例 ３ ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分（錠剤20，000個につき） 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 3000ｇ 磨砕した乳糖 350.0ｇ コロイド状二酸化ケイ素 30.0ｇ ポリビニルピロリドン 30.0ｇ 微晶質セルロース 400.0ｇ とうもろこし澱粉 960.0ｇ Zerolit236 SRC48 100.0ｇ 調製：固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、活性成分とすべての助剤とを
混合した。でき上つた錠剤用基材を、次に直径９
mm、重さ230mgの錠剤にプレスした。 実施例 ４ 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体2000ｇを10，
000個のカプセル（寸法：１号）に充填した。各
カプセルは100mgの活性成分を含有していた。 実施例 ５ 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体3000ｇを10
ｇの活性炭素と充分混合し、0.6mmメツシユのふ
るいにかけてから、この混合物を10，000個のカ
プセル（寸法：１号）に充填した。各カプセルは
150mgの活性成分を含有していた。 実施例 ６ トラガントゴム20ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル６ｇおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル1.5ｇを80〜90℃で２の水に溶かし、得られ
たゲルを冷却してから、前記の実施例1bで得ら
れた乾燥した樹脂酸塩−薬剤複合体75ｇおよび
Zerolit225（粒子の直径50μ）を加え、ホモジナイ
ザーを用いて充分に分散させ、70％のソルビツト
溶液2000ｇを加えた後、得られた懸濁液が約1.5
％の樹脂酸塩を含むように、最終容積が５にな
る迄分散液に水を加えた。この懸濁液の茶さじ１
杯分は、ジクロフエナツク−ナトリウム50mgに相
当する大体１回分の服用量を含有し、この１回分
の服用量は正確に懸濁液の５mg中に含まれてい
た。 実施例 ７ 実施例1aによつて得られたジクロフエナツク
樹脂酸塩３ｇを20ｇのポリエチレングリコール
4000とポリエチレングリコール1000の溶融混合物
（１：１）に懸濁させた。得られた溶融物を坐剤
の型に流し込んでから冷却した。各直腸用坐剤の
重さは約２ｇで、ジクロフエナツク−ナトリウム
150mgに相当する活性成分を含んでいた。 実施例 ８ 60ｇのDuolite A161（平均粒径80μｍ）を１
の1.5N NaOHに懸濁させ、この懸濁液を湯浴上
で50℃に加熱した。４〜５時間後懸濁液を過
し、液を脱イオン水で洗浄した。得られた樹脂
を１の2H HClに懸濁させ50゜で４〜５時間撹
拌した。樹脂を別し液を脱イオン水で洗浄し
上述の手順を２回くり返した。 得られた樹脂をイソプロピルアルコールに懸濁
させ４〜５時間撹拌し、別した樹脂を50゜で真
空中で乾燥した。 ジクロフエナツク−ナトリウム15ｇを１の脱
イオン水に溶かし、得られた活性化樹脂15ｇを調
製溶液に懸濁させ、この懸濁液を12時間撹拌して
から得られた樹脂酸塩を別し、50゜で真空中で
乾燥した。 この樹脂酸塩から錠剤、カプセル、懸濁液およ
び坐剤が実施例２〜６の記載通りに造ることがで
きた。 試験例 ジクロフエナツク樹脂酸塩とナトリウム塩の錠
剤の溶解率の比較 同じ、錠剤形態で、当量の活性成分を含む２種
の薬剤組成物（ジクロフエナツクナトリウム塩、
及びジクロフエナツク樹脂酸塩について、その核
の分画溶解率（光学的に測定）を明らかにした。
これは「薬品の錠剤の溶解率はその活性成分の吸
収率をあらわす」という一般常識から、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩の生体での急−緩吸収を示唆す
るものである。
【表】 ナツクナト
リウム塩
【表】 表においては、樹脂酸塩の量は、その左側に示
したナトリウム塩の量と当量であるので、例１、
２及び例３、４は各々、有効成分ジクロフエナツ
クを等量づつ（ナトリウム塩として50mg及び100
mg）含む２種の錠剤（ナトリウム塩錠剤と樹脂酸
塩錠剤）の核の組成を示した。この組成を持つ錠
剤の溶解率は、例１、例３の結果では、ジクロフ
エナツクナトリウム塩錠剤の核の際立つて迅速な
溶解の様子を示した。 例１においては30分後に既に95.8〜99.3％の分
画が溶解し、 例３においては30分後に100％の分画が溶解し
た。 これに比較して、例２、例４の結果は、ジクロ
フエナツク樹脂酸塩錠剤の核の、初期に迅速に、
かつその後緩やかに溶解する様子が明瞭であつ
た。 例２においては30分後に47.3〜48.4％が溶解
し、その後60分後迄の30分間に約16％、その後の
30分間に９％というように、徐々に溶解速度をゆ
るめながら、300分後には97.4〜98.8％に達した。 例４においては同様に最初の30分間で44.8〜
46.0％まで溶解し、その後の30分毎に16％、９
％、６％、４％のように徐々に溶解速度をゆるめ
ながら、300分後には93.1〜94.9％に達した。 この特微的な急−緩放出効果により、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩がナトリウム塩と比較して血中
濃度を初期に急激に上昇させ、その後、ゆるやか
に上昇させることにより長時間にわたる効果が期
待出来ることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
図は二つの異なつたジクロフエナツクの服用形
態の生物有効性を示す。図において、それぞれ、
四角印を結ぶ一点鎖線はVoltaren錠剤（活性成
分：ジクロフエナツクナトリウム）50mgを、円印
を結ぶ点線は実施例４のカプセル内のジクロフエ
ナツク樹脂酸塩100mgを用いた場合のヒトの血液
の血漿濃度の経時変化を表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
    計ｍ＋ｎの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
    主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
    ビニルベンゼン共重合体を表わし； Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし；
    ｍおよびｎはこの共重合体の全イオン容量を表わ
    し；その分子量は約107〜109である） で示される樹脂酸塩。 ２ 活性成分とイオン交換樹脂との化学量論比
    が、大体１：１〜１：２である特許請求の範囲第
    １項に記載の樹脂酸塩。 ３ 樹脂の粒径が20〜200μｍである特許請求の
    範囲第１項又は第２項に記載の樹脂酸塩。 ４ 樹脂の粒径が40〜100μｍである特許請求の
    範囲第３項に記載の樹脂酸塩。 ５ 樹脂の架橋結合が２〜８％である特許請求の
    範囲１ないし４のいずれか１項に記載の樹脂酸
    塩。 ６ 樹脂の架橋結合が２〜４％である特許請求の
    範囲第５項に記載の樹脂酸塩。 ７ 陰イオン交換樹脂としてコレスチラミンを用
    いる特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
    か１項に記載の樹脂酸塩。 ８ 次式 （式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
    計ｍ＋ｎの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
    主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
    ビニルベンゼン共重合体を表わし； Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし；
    ｍおよびｎはこの共重合体の全イオン容量を表わ
    し；その分子量は約107〜109である） で示される樹脂酸塩を含有する鎮痛消炎剤組成
    物。 ９ 次式 （式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
    計ｍ＋ｎの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
    主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
    ビニルベンゼン共重合体を表わし； Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし；
    ｍおよびｎはこの共重合体の全イオン容量を表わ
    し；その分子量は約107〜109である） で示される樹脂酸塩の製造方法であり、Ｏ−（２，
    ６−ジクロロアニリノ）フエニル酢酸もしくはそ
    の塩と、次式 〔Am〕〔OH〕n+o の樹脂またはこれと酸との塩を反応させることを
    特徴とする樹脂酸塩の製造方法。
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