JPH0260643B2

JPH0260643B2 -

Info

Publication number: JPH0260643B2
Application number: JP15607382A
Authority: JP
Inventors: Junichi Iwao; Tadashi Iso; Osamu Uemura
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-07
Filing date: 1982-09-07
Publication date: 1990-12-17
Also published as: JPS5944311A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬品を持続的に放出する顆粒剤に関
する。本発明の目的は医薬品が胃から腸管にわた
り徐々に放出されることによつて医薬品の有効血
中濃度を長時間維持すること、および胆汁成分が
腸液などにより分解または不活性化させる恐れの
ある医薬品を浸透圧調節剤を加えることにより安
定化させることにある。

医薬品の徐放化に関する報告は数多くなされて
いるが、それらの報告は製剤の崩壊、溶解速度の
差または製剤中の拡散速度の差を利用したもので
あり、生理的条件（消化管内のPH等）に徐放効果
が大きく影響をうけ、又、製剤のロツト間によつ
ても徐放効果が異なりやすい等の欠点があつた。
本発明者らは鋭意研究の結果、顆粒剤内部に少量
で高い浸透圧を与える物質を添加し、外壁に腸溶
性物質、腸液および胃液不溶性物質（以下不溶性
物質と略す）、即ち胃液に対して不溶性の物質で
コーテイングすることによりこれらの欠点を解決
した。尚、本発明に係る製剤の徐放効果に実質上
影響を与えない程度の量の胃溶性物質を含むこと
を妨げるものではない。

次に本発明の顆粒剤の効果について説明する。
本顆粒剤を経口投与すると、まず低PH領域の胃内
では顆粒の皮膜を通つて顆粒内に侵入した水が顆
粒中の浸透圧調節剤を溶解することにより顆粒内
部の浸透圧が上昇し、その浸透圧ポンプ的作用の
結果、顆粒から医薬品を徐々に溶出させる。次に
顆粒が腸管へ移行したとき、皮膜が徐々に溶解し
て医薬品を放出するか、または皮膜の細孔を通つ
て医薬品徐々に放出される。上記の徐放効果と同
時に、胆汁成分、高いPHの腸液または腸管内酵素
等で不活性化されやすい医薬品の顆粒剤の場合に
は、顆粒内部の低PH環境により医薬品を安定化さ
せる効果も有する。

本発明の徐放性顆粒剤の非常に大きな特徴とし
ては、従来の徐放性製剤が異なる性質を有する顆
粒の混合によつて始めて効果を発揮するのに対し
て、１種類の顆粒で上記の特筆すべき効果を示す
ことである。

本発明の徐放性顆粒に含有させる浸透圧調節剤
としては、少量で高い浸透圧を有し、顆粒内部に
低PH環境を提供する物質が好ましく、その浸透圧
調節剤としては水溶性有機酸が適しており、例え
ば、酒石酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、アスコルビン酸等をあげることができ
る。その浸透圧調節剤の含有量は顆粒全体の重量
の30〜70％である。

本発明顆粒剤の腸溶性皮膜剤としてはEudrgit
−ＳおよびＬ（商品名、ローム・フアーマ社製、
一般名：メタアクリル酸コポリマー）HP−50、
55および55S（商品名、信越化学社製、一般名：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト）、セルロースアセテートフタレート（CAP）
などが使用でき、また不溶性物質としては
Eudragit−RSおよび−RL（商品名、ローム・フ
アーマ社製、一般名：アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマー）、エチルセルロースなどが使
用できる。本顆粒の皮膜には上記物質を単独で用
いても混合して用いてもよい。

本発明顆粒はほとんどの医薬品に利用すること
ができるので、主薬となる医薬品について制限さ
れることはなく、降圧剤、解熱鎭痛消炎剤、免疫
調節剤、副腎ホルモン、糖尿病用剤、血管拡張
剤、強心剤、不整脈用剤、動脈硬化用剤、解毒剤
等様々な薬効分野の医薬品に利用できる。

本顆粒剤の特徴的な組成物は、まず浸透圧調節
作用を有する物質を主体とする球型核（メツシユ
は顆粒の大きさにより任意に選べるが、20〜40メ
ツシユが好ましい。）を作り、その周囲に主薬、
賦形剤および必要に応じて浸透圧調節剤を付結合
せしめて得られる素顆粒に胃液不溶性の皮膜剤を
コーテイングして得られるものである。

主薬と球型核形成成分との間の相互作用があ
り、変色、吸湿等の理由で製剤的に通常配合不適
と考えられる場合においても、本顆粒剤の場合は
球型核に速溶性皮膜、即ち胃溶性皮膜（例えば
TC−５（商品名、信越化学社製、一般名：ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース））を球型核の重
量の数パーセントコーテイングするか、あるいは
相互作用のない賦形剤を球型核に球型核の重量の
数パーセント付着結合させる事により、配合可能
となる。本顆粒の製造において、医薬品と賦形剤
の粉末を付着結合せしめる際の結合剤としては、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース等の低級アルコール溶液など公知の結合剤
を使用できる。

本顆粒剤の徐放効果の例として、降圧剤である
（2R、4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３
−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリ
ジカルボン酸を主薬とする顆粒剤の効果を第１図
及び第２図に示した。顆粒は実施例１で製造した
ものを用い、対照製剤として同一薬物を主薬とす
る素錠を用いた。素錠の処方を下記に示す。

（2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−
３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸 10mg ダアラクトース（商品名、フロイント産業製、一
般名：乳糖） 63mg アビセル301（商品名、旭化成工業製、一般名：結
晶セルロース） 15mg ヒドロキシプロピルセルロース１mg ステアリン酸マグネシウム１mg 計 90mg 上記処方のものを混合し、直接打錠法により素
錠とした。

尚、試験においては、本顆粒中の主薬の量と対
照の素錠中の主薬の量が同一となるようにして行
つた。

第１図は日本薬局方第10改正（以下第10局と略
す）の溶出試験器を用い第10局の溶出試験法第１
法の回転バスケツト（100rpm）法により、溶出
試験を行ない、縦軸を溶出率（％）、横軸を時間
とし溶出曲線を示した。溶出液は最初の２時間ま
では第10局の第１液（PH1.2）を用い、２時間以
後は第10局の第２液（PH6.8）を用いた。定量は
高速液体クロマトグラフ法（検出波長286nｍ）
で行つた。１は本発明の顆粒剤、２は対照素錠で
ある。第１図より明らかな如く本発明顆粒剤は対
照素錠よりはるかに徐々に主薬が溶出している。

第２図は本発明顆粒剤及び対照素錠を健康人に
軽食後投与（主薬として50mg／人）し、血中濃度
の経時的推移を示した。縦軸は血中濃度（ng／
ml）、横軸は時間である。定量はペンタフルオロ
ベンジルブロマイドでSH基を保護し、ジアゾメ
タンでエステル化した後ガスクロマトグラフ法で
行つた。１は本発明顆粒剤、２は対照素錠であ
る。第２図より明らかな如く本発明顆粒剤は対照
素よりはるかに長時間主薬の血中濃度が維持され
ている。

以下に実施例を示すが、本発明は実施例に限定
されるものではない。

実施例１（2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸（以下化合物Ａと略す）
を主薬とする顆粒剤Ａの製造 ●核物質の製造工程遠心流動装置を用いて、ｄ−酒石酸の結晶
（核成分1^*500ｇに７％（Ｗ／Ｖ、以下同じ）ヒ
ドロキシプロピルセルロース−エタノール溶液
（結合剤１）を噴霧しながら、ｄ−酒石酸の粉
末（核成分2^*）を900ｇと粉末乳糖（賦形剤）
300ｇの混合粉砕品を徐々に散布し付着結合さ
せる。乾燥後、篩過により24〜32メツシユの球
型酒石酸核を得る。

●素顆粒の製造工程上記球型酒石酸核500ｇに７％ヒドロキシプ
ロピルセルロースエタノール溶液（結合剤２）
400mlを噴霧しながら、ｄ−酒石酸（浸透圧調
節剤）300ｇおよび粉末乳糖（賦形剤）500ｇの
混合粉砕物に化合物Ａ（主薬）30ｇを配合した
微粉末を付着結合させる。乾燥後篩過により16
〜28メツシユの素顆粒を得る。

●皮膜剤のコーテイング工程上記素顆粒500ｇにトリアセチン（可塑剤）
４ｇ、Eudragit Ｓ（皮膜剤１）50ｇおよびHP
−55（皮膜剤２）50ｇのアセトン−イソプロピ
ルアルコール（皮膜液）１：１混合液1000mlの
溶液を、遠心流動層内でコーテイングする。乾
燥後篩過により20〜28メツシユの顆粒415ｇを
得る。

^*核成分１および２は浸透圧調節作用を有す
る（以下の実施例についても同じ）。

実施例２化合物Ａを主薬とする顆粒剤Ｂの製造下記処方を用い、実施例１と同様の操作で20〜
58メツシユの標記顆粒550ｇを得る。

●核物質製造工程核成分１ｄ−酒石酸結晶 500ｇ核成分２ｄ−酒石酸粉末 900ｇ賦形剤乳糖 300ｇ結合剤１７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 600ml ●顆粒製造工程核物質ｄ−酒石酸核 500ｇ主薬化合物Ａ 30ｇ浸透圧調節剤ｄ−酒石酸粉末 300ｇ結合剤２７％ヒドロキシプロピルセルロース
−エタノール溶液 400ml 賦形剤乳糖 500 ●皮膜剤コーテイング工程素顆粒 700ｇ皮膜剤１ Eudragit Ｓ 35ｇ皮膜剤２ HP−55 35ｇ皮膜液アセトン−イソプロピルアルコール
（１：１） 800ml 可塑剤トリアセチン４ｇ実施例３化合物Ａを主薬とする顆粒剤Ｃの製造下記処方を用い、実施例１と同様の操作で20〜
28メツシユの標記顆粒380ｇを得る。

●核物質製造工程核成分１コハク酸結晶 500ｇ核成分２コハク酸粉末 900ｇ賦形剤乳糖 300ｇ結合剤１５％ポリビニルピロリドン−エタノ
ール溶液 450ml ●素顆粒製造工程核物質コハク酸核 500ｇ主薬化合物Ａ 30ｇ浸透圧調節剤コハク酸粉末 300ｇ結合剤２７％ポリビニルピロリドン−エタノ
ール溶液 400ml 賦形剤乳糖 500ｇ ●皮膜剤コーテイング工程素顆粒 500ｇ皮膜剤１ Eudragit Ｓ 50ｇ皮膜剤２ HP−55 50ｇ皮膜液アセトン−イソピロピルアルコール
（１：１） 1000ml 可塑剤トリアセチン４ｇ実施例４化合物Ａを主薬とする顆粒剤Ｄの製造下記処方を用い、実施例１と同様の操作で20〜
28メツシユの標記顆粒1100ｇを得る。

●核物質製造工程核成分１クエン酸結晶 500ｇ核成分２クエン酸粉末 900ｇ賦形剤乳糖 300ｇ結合剤１７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 420ml ●素顆粒製造工程核物質クエン酸核 500ｇ主薬化合物Ａ 30ｇ浸透圧調節剤クエン酸粉末 300ｇ結合剤２７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 400ml 賦形剤乳糖 500ｇ ●皮膜剤コーテイング工程素顆粒 1300ｇ皮膜剤１ Eudragit Ｓ 130ｇ皮膜剤２ HP−55 130ｇ皮膜液アセトン−イソプロピルアルコール
（１：１） 2100ml 可塑剤トリアセチン 11ｇ実施例５Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−システイン（以下化合物Ｂと略す）
を主薬とする顆粒剤Ｅの製造下記処方を用い、実施例１と同様の操作で20〜
28メツシユの標記顆粒400ｇを得る。

●核物質製造工程核成分１クエン酸結晶 500ｇ核成分２クエン酸粉末 1000ｇ賦形剤粉末乳糖 300ｇ結合剤１７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 600ml ●素顆粒製造工程核物質クエン酸核 500ｇ主薬化合物Ｂ 200ｇ浸透圧調節剤クエン酸粉末 500ｇ結合剤２７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 500ml 賦形剤粉末乳糖 300ｇ ●皮膜剤コーテイング工程素顆粒 500ｇ皮膜剤 Eudragit RL 100ｇ皮膜液アセトン−イソプロピルアルコール
（２：１） 1200ml 可塑剤トリアセチン５ｇ実施例６化合物Ａを主薬とする顆粒剤Ｆの製造 ●核物質製造工程遠心流動装置を用いて、クエン酸結晶（核成
分１）500ｇに７％ヒドロキシプロピル−セル
ロースエタノール溶液（結合剤）600mlを噴霧
しながら、クエン酸粉末（核成分２）1200ｇを
徐々に散布し付着結合させる。乾燥後篩過によ
り24〜34メツシユの球型クエン酸核を得る。次
いで、この核500ｇにTC−５（速溶性皮膜）の
５％（Ｘ／Ｖ）塩化メチレン−メタノール
（１：１）溶液500mlを遠心流動層装置内で噴霧
しコーテイングした後乾燥する。篩過により20
〜28メツシユの球型核を得る。以下、下記の処
方を用い、実施例１と同様の操作にて20〜58メ
ツシユの標記顆粒410ｇ得る。

●素顆粒製造工程核物質球型核 700ｇ主薬化合物Ａ 25ｇ結合剤２７％ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 250ml 賦形剤粉末乳糖 400ｇ ●皮膜剤コーテイング工程素顆粒 500ｇ皮膜剤 Eudragit Ｌ 100ｇ皮膜液アセトン−イソピロピルアルコール
（３：１） 1600ml

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は夫々本発明顆粒剤および
対照素錠の主薬溶出試験結果および経口投与後の
主薬血中濃度測定結果を示すグラフである。図に
おいて１は本発明顆粒剤、２は対照素錠である。

Claims

【特許請求の範囲】１医薬として許容される水溶性の有機酸からな
る浸透圧調節剤を主体とする球型核の周囲に、医
薬品、賦形剤および必要に応じて前記規定の浸透
圧調節剤を付着結合させた素顆粒を胃液不溶性皮
膜剤でコーテイングした、該浸透圧調節剤の総重
量が顆粒全体の重量の30〜70％であることを特徴
とする徐放性顆粒剤。２有機酸が酒石酸、コハク酸またはクエン酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の徐放性顆粒剤。３医薬として許容される水溶性の有機酸からな
る浸透圧調節剤を主体とする球型核の周囲に、医
薬品、賦形剤および必要に応じて前記規定の浸透
圧調節剤を付着結合させ、得られた素顆粒を胃液
不溶性皮膜剤でコーテイングし徐放性顆粒剤を得
る製法であつて、該浸透圧調節剤の総重量が顆粒
全体の重量の30〜70％であることを特徴とする徐
放性顆粒剤の製法。