JPH0260649B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ゼラチンカプセルの中に、マイク
ロカプセル入りカリウム塩（マイクロカプセル）
とこのマイクロカプセルの外部に存在させた親水
性界面活性剤とからなる混合物を収容してなる、
単胃動物への経口投与に適した親規な薬剤組成物
およびその使用法に関する。この組成物は人にお
けるカリウム欠乏症の治療およびカリウム不足の
予防のための安全で効果的な、放出速度が制御さ
れたカリウム投与形態を与える。界面活性剤の含
有により、消化管に局部的閉塞のある患者に見ら
れる局部的毒性の発現や粘膜の激しい損傷の可能
性が著しく低下する。マイクロカプセルは非腸溶
性被覆物であり、これは界面活性剤との混合状態
では狭い空間内で湿潤していても自由流動性を有
する。

塩化カリウムは、人におけるカリウム消耗を相
殺するために、またはカリウムイオンの作用が望
まれる場合に最もよく使用される塩である。この
塩は、長期の下痢もしくは嘔吐の後、また副腎ス
テロイド治療もしくはチアジド類のような或る種
の利尿剤による処置の結果として起るような低カ
リウム血症または低クロール血症性アルカローシ
スが存在する場合に使用される。これはまた、ジ
ギタリス中毒の治療に行なわれるような正常血シ
ヨウカリウム濃度の上昇にも使用され。塩化カリ
ウムは利尿剤としても使用されうる。

塩化カリウムは胃腸管の刺激物質として既知で
あり、この塩の投与は吐き気、嘔吐、上腹痛、腹
部不快感および下痢を引起すことがある。過剰投
与は、衰弱、無気力、精神錯乱、低血圧症、めま
い、心ブロツク、さらには死さえも引起すことが
ある。塩化カリウムは人に投与された場合にしば
しば毒性の微候を示し、投与は慎重に行なう必要
がある。

治療目的には、１〜２ｇの塩化カリウム量を１
日に２〜６回投与することがしばしば行なわれ
る。液剤、未被覆および腸溶性被覆錠剤、マイク
ロカプセル剤などの各種投与形態の塩化カリウム
が人への投与に使用されてきたが、これはしばし
ば胃腸の潰瘍、閉塞、出血および穿孔ならびに体
内でのカリウムイオン濃度が高くなるための前述
した毒性の症候を引起すことが認められている。

ロウマトリツクス（非腸溶皮）中に塩化カリウ
ムを含有する糖衣錠が緩効性カリウム供給源とし
て市販されている。Physicians Desk Reference
（1979）、p.794には、「腸溶性被覆塩化カリウム製
剤に比べてロウマトリツクス錠剤では腸の病変が
少ししか認められないが、ロウマトリツクス錠剤
に伴なつて上部胃腸出血が起るという報告がこれ
までにあつた。このようなロウ被覆製剤の使用は
直ちに中止すべきであり、激しい嘔吐、腹痛、膨
満または胃腸出血が起つたなら、腸の閉塞または
穿孔を考えるべきである」と述べられている。

壁材料が酢酸エチル、コア材料が塩化カリウム
であるマイクロカプセルを収容したゼラチンカプ
セル剤の投与は、他の投与形態に比べて低い副作
用で人にカリウムイオンを供給する有効な方法と
なると思われた。しかし、マイクロカプセル入り
塩化カリウムはゼラチンカプセル容器の崩壊中に
不動状態になり、消化管の中で凝集（アグロメレ
ーシヨン）することが認められた。この凝集塊は
消化管の１地点、特に局部的に閉塞された狭い管
路内にとどまる可能性があり、それにより粘膜の
損傷、たとえば潰瘍形成、さらには穿孔を引起す
ことがある。稀には、局部的閉塞がある十二指腸
で見られるように、不動化されたマイクロカプセ
ル凝集塊からの高濃度のカリウムの溶出のために
狭窄および／または潰瘍形成の病変が発現するこ
ともある。

粉末が凝集する場合の薬剤の溶解速度を高める
ために界面活性剤を用いることが提案され、溶解
速度は胃液の表面張力の減少に比例することが示
唆された（Remington′s Pharmaceutical
Sciences（1973）第５版、p297）。また、マイクロ
カプセル製造時にマイクロカプセルの内部の成分
としてPolysorbate20のような界面活性剤を使用
することも提案され、マイクロカプセルからの固
体成分の放出速度の増大に対するこのような界面
活性剤の案影響についても論じられている
（Luzzi et al.、J.Pharm.Sci.（1967）、56(9)、1174
−７）。

ゼラチンカプセル内において、マイクロカプセ
ル入りカリウム塩とマイクロカプセルの外部の親
水性表面活性剤とを組合わせることによつて、胃
での不快な副作用が比較的なく、しかも食道や十
二指腸のような消化管内に局部的閉塞がある少数
の人々（それを知つているか知らないかにかかわ
らず）に重大な副作用を及ぼさない。放出速度が
制御された単胃動物へのカリウム供給源とするこ
とは、本発明以前には知られていなかつた。さら
に、このような組合わせが、胃または腸のいずれ
かにおいて改善よりむしろより重大な局部的また
は全身的毒性状態を生ずることがないことも知ら
れていなかつたし、また、多少の毒性があるカリ
ウムイオンの吸収過程において胃の組織との授受
に対して界面活性剤がどのような効果を及ぼすか
についても知られていなかつた。

よつて、本発明は、親水性表面活性剤を塩化カ
リウムマイクロカプセルと混合し、カプセルに収
容して投与すると、この方法以外では十二脂腸の
ような消化管内の狭い局部的に閉塞された管路中
に存在するマイクロカプセル入り塩化カリウムに
より引起されるような激しい毒性がなくなり、同
時に塩化カリウムの放出速度が適当な範囲内で実
質的に一定に保たれ、消化管のどこにおいても粘
液バリアー（mucous barrier）の混乱および界
面活性剤の存在下での塩化カリウムへの露出によ
る毒性の問題をまつたく生じないという発見に基
づく。

本発明の主目的は単胃動物、特に人におけるカ
リウム欠乏症の治療に重要な薬学的用途を有する
新規組成物を提供することである。この投与形態
の組成物は、薬剤として許容されるマイクロカプ
セル入りカリウム塩と、消化管内の液体と接触し
たこのマイクロカプセルの流動性を増大させ、湿
潤したマイクロカプセルが局部的閉塞のある食道
または十二指腸に見られるような狭い孔を通つて
流れることを可能にするのに有効な量でマイクロ
カプセルの外部に存在させた薬剤として許容され
る親水性界面活性剤とからなる混合物を収容した
経口摂取に適したゼラチンカプセルからなる。界
面活性剤はまたゼラチンカプセルの崩壊およびマ
イクロカプセルからの分離の各速度も加速する。
換言すると、界面活性剤の添加により、消化管の
狭い空間内でのマイクロカプセル入りカリウム塩
の不動化が防止される。

本発明の組成物の主要な機能は、消化管路の局
部的閉塞があることがわかつているか否かを心配
せずに、患者への経口投与後に約８時間にわたつ
てイオン化形態のカリウム元素を一定の制御され
た供給量で供給することである。明らかに、この
組成物は、正常な消化管の患者へのカリウム塩の
投与に適しており、その場合に界面活性剤の存在
しないマイクロカプセルに比べて副作用が低いと
いう利点がある。２種以上のマイクロカプセル入
りカリウム塩の混合物も所望により使用できる。

別の目的は、局部的に閉塞または狭窄している
消化管の流路内を容易に移動しうる、人へのカリ
ウムの有効かつ安全な経口投与形態を提供するこ
とである。

別の目的は、放出が制御されたマイクロカプセ
ル入り形態のカリウム塩と、このマイクロカプセ
ル入りカリウム塩の外部の親水性界面活性剤とか
らなる混合物を収容したゼラチンカプセルを経口
投与することからなる、有害な副作用を最小限に
抑えた人のカリウム欠乏症の緩和、治療または予
防方法を提供することである。

さらに別の目的は以下の記載から明らかとな
り、またその他の目的は当業者には明らかであろ
う。

本発明の薬剤組成物はカプセルの形態にある。
カプセル剤は、適当な形態のゼラチンからなる硬
質または軟質のいずれかの可溶性溶器または外筒
内に目的物（この場合はカリウム塩と親水性界面
活性剤）を収容した固体剤形である。このカプセ
ルは多様な寸法および形状で使用でき、唯一の要
件はこのカプセルが使用する投与量に見合つた大
きさであるということである。カプセルの充填は
手作業または機械により行なうことができ、この
ような操作は当該分野では周知である。カプセル
の充填時における（特に機械による場合）マイク
ロカプセルの重量の均一性を確保するために、ス
テアリン酸マグネシウムまたはアルミニウムのよ
うな滑剤を、通常はタンブリング装置内の調合物
に添加して、その取扱いを容易にすることもでき
る。Remington′s Pharmaceutical Sciences、
第15版（1973）、1598〜1605ページにカプセルの
製造に関する詳細な説明が記載されている。

本発明の目的に有用なマイクロカプセルは、外
層または被覆材料が薬剤として許容されたポリマ
ー材料であり、内部すなわちコア材料がカリウム
塩であるものである。このマイクロカプセルは一
般に約３〜50重量％のポリマー材料と約50〜97重
量％のカリウム塩を含有しよう。好ましくは、マ
イクロカプセルは約10〜25重量％のポリマー材料
と約75〜90重量％のカリウム塩を含有する。本発
明の目的に有用なマイクロカプセルは公知の任意
のマイクロカプセル製造法により製造できる。こ
れらの方法においては、マイクロカプセルを形成
する固体、液滴または分散液の小粒子に薄い皮膜
を被覆する。このような方法は、得られた粒子の
大きさが非常に小さく（たとえば１ミクロン程度
の大きさ）、自由流動性粉末の特性を有している
点で、他の被覆法とは容易に識別可能である。本
発明の目的にとつては、この薄い皮膜がポリマー
材料からなり、被覆される粒子がカリウム塩から
なることが唯一の要件である。

本発明の薬剤組成物に有用なマイクロカプセル
の製造に好適なマイクロカプセル製造法の１例
は、米国のNCR社により開発された方法である。
この方法は相分離またはコアセルベーシヨン技術
に基いた本質的に化学的な方法である。この方法
は、(1)液体製造相、コア材料相および被覆材料相
という３種類の不混和相の形成；(2)コア材料への
被覆材料の沈着；および(3)一般に熱、架橋または
脱溶媒和技術によつて被覆を固化することによる
マイクロカプセルの形成という３工程からなる。
被覆材料の膜厚は、コア材料の表面積および系の
その他の物理的性質に応じてかなり変動させう
る。単離および乾燥後に、得られたマイクロカプ
セル粒子はカプセル剤の調合に適した自由流動性
粉末の状態となる。米国特許第3415758は、本発
明の目的に適したポリマー被覆型のカリウム塩マ
イクロカプセルの好適な製造法を開示している。

本発明の組成物に有用なマイクロカプセルの外
層または壁材料として使用するのに適したポリマ
ー材料は、マイクロカプセルの形成時にコアの周
囲に皮膜（壁）を沈着・形成するために、疎水性
であつて、溶液状態でカリウム塩コア材料を濡ら
すことができるものがよい。好適なポリマー壁面
形成材料は、エチルセルロース、硝酸セルロー
ス、酢酸フタル酸セルロース、ポリメタクリル酸
メチル、アクリロニトリル・スチレンコポリマ
ー、ポリスチレン、塩化ビニリデン−アクリロニ
トリルコポリマー、エポキシ樹脂などである。ポ
リマー壁面形成材料はエチルセルロース、特にエ
トキシル含有量が約47.5重量％で、80／20トルエ
ン−エタノール浴中の５重量％濃度での25℃での
粘度が22cpであるエチルセルロースであるのが
好ましい。

本発明の組成物に有用なマイクロカプセルのコ
ア材料として使用するのに適したカリウム塩は、
治療を受けている患者に十分にカリウムイオンを
供給する内用可能な任意のカリウム塩でよい。好
適なカリウム塩は塩化カリウム、ヨウ化カリウ
ム、グルコン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン
酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、リン酸
カリウムなどである。本発明の目的に好ましいカ
リウム塩は塩化カリウムである。

一般に、本発明に好適なマイクロカプセルは、
0.05〜５重量％の範囲から選ばれた量の親水性界
面活性剤と組合わせたときに、後で簡単に述べる
米国薬局方、p.651の方法で試験した場合
に６〜10時間にわたつて含まれているカリウム塩
の80〜100％を均一に放出するという特徴を有す
る。この特徴を有するマイクロカプセルは、放出
制御マイクロカプセル化カリウム塩であると見な
される。

本発明に使用するのに適した界面活性剤として
は、疎水性部分（アルキル鎖）と親水性部分（カ
ルボキシルおよびカルボキシレート基）とを有す
る界面活性剤がある。唯一の要件は、使用する界
面活性剤が親水性のものであつて、薬剤として許
容されることである。任意のこのような界面活性
剤またはその混合物であつて、親水性−疎水性バ
ランス価（HLB値）が10をこえるものが本発明
での使用に適している。HLB値は単に親水性基
の重量パーセントを５で割つた値である。たとえ
ば、100％親水性の分子（ポリエチレングリコー
ル）のHLB値は20となろう。ラウリルサルフエ
ートのようにHLB値が20をこえる界面活性剤は
ポリオキシエチレン基だけよりも大きな親水性の
挙動を示す。本発明の目的に適した界面活性剤の
例はポリオキシエチレンモノステアレート、ポリ
エチレングリコール400モノステアレート、トリ
エタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレ
ンアルキルフエノール、トラガカント、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキ
シエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノパルミテート、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレ
ート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナト
リウムなどである。２種以上の界面活性剤の混合
物も本発明の目的に好適であり、その際の唯一の
要件は、界面活性剤混合物のHLB値が10より大
となることである。このようにすれば、HLB値
の低い界面活性剤もHLB値の高い界面活性剤と
混合することにより、本発明の目的に適した界面
活性剤を得ることができる。

本発明で用いる界面活性剤は陰イオン系または
非イオン系として分類される界面活性剤から選択
するのが好ましい。これらの界面活性剤は、その
適合性、安定性および無毒性のために薬剤系に特
に有用である。界面活性剤は組成物に用いたマイ
クロカプセル化カリウム塩の約0.05〜5.0重量％、
好ましくは約0.05〜1.0重量％の量で本発明の薬
剤組成物中に存在させるべきである。唯一の要件
は、界面活性剤の使用量が有効量、すなわち、
人、特に消化管内に狭くなつた管路を持つた人に
投与したときに濡れたマイクロカプセルの流動性
を十分に増大させて、重大な局所的毒性作用が発
現するのを防止する量であるということである。
界面活性剤は通常はタンブリング装置内のマイク
ロカプセルに加えられる。好ましい界面活性剤は
ラウリル硫酸ナトリウム、Polysorbate20および
Polysorbate80である。

試験したマイクロカプセル 後出の実施例で用いたマイクロカプセルは、平
均粒度が438μの塩化カリウムの立方晶から調製
した。この結晶を、酢酸エチルと共にコアセルベ
ーシヨンして、外層または壁面材料として20重量
％のエチルセルロースおよびコア材料として80重
量％の塩化カリウムを含有するマイクロカプセル
（処方80−20）を製造することによりエチルセル
ロースでマイクロカプセル化した。得られたマイ
クロカプセルの平均粒度は509μであつた。

試験管内溶解試験法 実施例で用いた溶解試験装置は、変速モーター
の撹拌軸の先端に取りつけた40メツシユのステン
レス鋼製バスケツトからなる。カプセル剤を入れ
たこのバスケツトを、37℃に保つた水900mlに浸
し、100rpmの速度で回転させる。サンプリング
用に取り出した液と同量を加えることによつて液
体の量（容積）を一定に保持する。

結紮した局部絞窄十二指腸における有効性の比較
のための生体内試験法 大型の麻酔処置したネコの幽門を結紮し、幽門
から約７cm先方（末端側）をゆるく結紮する。こ
のゆるい結紮部から約１〜２cm先方に小さな刺創
を作り、マイクロカプセル入りカリウム塩を収容
したゼラチンカプセルまたはエチルセルローズで
カプセル化した塩化カリウムと親水性界面活性剤
との混合物を収容したゼラチンカプセルを挿入
し、ゆるい結紮部を通りこして、それより２〜６
cm上方の位置にくるように押し上げる。挿入の深
さより長い直径５mmのガラス棒を刺創から挿入し
て、ゆるい結紮部のすぐ先まで差し込み、結紮部
をガラス棒の周囲をきつく縛つた後、ガラス棒を
抜き取る。その後、ネコを頭が最も高くなるよう
にして30゜の角度に置く。この処置に４時間さら
した後、安楽死剤Ｔ−61でネコを殺し、十二指腸
を取り出し、切り開き、水で洗い、炎症、潰瘍な
どの組織損傷について評価する。水洗の前にもゼ
ラチンカプセルの残留量について観察する。

この方法で本発明の組成物（例、実施例５）を
ネコの十二指腸で試験したところ、マイクロカプ
セルは結紮部から移動しており、組織の損傷は認
められなかつた。これに対して、親水性界面活性
剤を含有しない同様の組成物を試験すると、マイ
クロカプセルは結紮部に残留し、組織損傷が起る
ことが予想される。塩化カリウムのロウ被覆錠剤
も同様に試験すると制限部に強度の組織損傷を生
ずる。

以下、実施例により本発明をさらに説明する
が、これらは本発明を制限するものではない。

実施例 １（参考例） 750mgのマイクロカプセル（上記の処方80−20）
を０号ツーピースゼラチンカプセルに手作業によ
り充填して、１カプセルに塩化カリウム600mgを
含む投与形態を形成した。このカプセルを上記の
条件下で溶解装置内に置いた。１時間後、マイク
ロカプセルは実質的に凝集していることが認めら
れた。溶解液の分析によると、塩化カリウムの
13.2重量％がこの期間内に溶解したことを示し
た。

実施例 ２ 実施例１と同じカプセル用調合物に２mg／カプ
セルのステアリン酸マグネシウム滑剤を添加し
て、カプセル用調合物を調製した。ゼラチンカプ
セルはやはり手作業により充填した。マイクロカ
プセルは溶解試験中に凝集していた。溶解後の分
析によると、１時間後に塩化カリウムの4.4重量
％が溶解していたことを示した。

実施例 ３ 実施例２と同じカプセル用調合物を使用し、ゼ
ラチンカプセルを機械充填した。マイクロカプセ
ルはやはり溶解試験中に凝集した。溶解液の分析
によると、１時間後に塩化カリウムの8.2重量％
が溶解していたことを示した。

実施例 ４ 実施例２に記載したのと同じカプセル用調合物
に0.6mg／カプセルのラウリル硫酸ナトリウムを
添加したものを使用した。ゼラチンカプセルの充
填は手で行なつた。マイクロカプセルは溶解試験
中にカプセルから急速に放出され、自由流動性に
なつた。１時間後の溶解後の分析では、塩化カリ
ウムの18.1重量％が溶解したことを示した。８時
間後、塩化カリウムの約90％がマイクロカプセル
から溶出していよう。

実施例 ５ 実施例４と同じカプセル用調合物を使用し、ゼ
ラチンカプセルを機械充填した。マイクロカプセ
ルは溶解試験中にカプセルから急速に放出され、
自由流動性になつた。１時間後の溶解液の分析で
は、塩化カリウムの28.5重量％が溶解していた。
８時間後に塩化カリウムの90％がマイクロカプセ
ルから溶出していた。

実施例 ６ 実施例２と同じカプセル用調合物に、スルホコ
ハク酸ジオクチルナトリウム70重量％とコロイド
状二酸化ケイ素30重量％との混合物３mg／カプセ
ルを添加したものを使用した。ゼラチンカプセル
の充填は手で行なつた。溶解試験中にマイクロカ
プセルはカプセルから急速に放出され、自由流動
性になつた。１時間後の溶解液の分析では塩化カ
リウムの20重量％が溶解していた。

実施例 ７ 実施例２と同じカプセル用組成物に、3.0mgの
Polysorbate80（ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）と1.9mgのコロイド状二酸化ケ
イ素を添加したものを使用した。ゼラチンカプセ
ルの充填は手で行なつた。溶解試験中にマイクロ
カプセルはカプセルから急速に放出され、自由流
動性になつた。１時間後の溶解液の分析は、塩化
カリウムの17.1重量％が溶解したことを示した。

実施例 ８ 実施例２と同じカプセル用調合物に3.0mgの
Polysorbate20（ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレート）と1.9mgのコロイド状二酸化ケ
イ素を添加したものをカプセル用調合物として使
用した。ゼラチンカプセルの充填は手で行なつ
た。溶解試験中にマイクロカプセルはカプセルか
ら急速に放出され、自由流動性になつた。１時間
後の溶解液の分析は、塩化カリウムの16.9重量％
が溶解していたことを示した。

本発明を以上に詳述したが、本発明の範囲内を
逸脱せずに変更、修正が可能であることは理解さ
れよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ マイクロカプセル入りカリウム塩とこのマイ
   クロカプセル入りカリウム塩の外部の親水性界面
   活性剤とからなる混合物を含むゼラチンカプセル
   からなる徐放性カリウム剤。 ２ 該ゼラチンカプセルが高分子材製外層及びコ
   アとしてのカリウム塩を有するマイクロカプセル
   並びにこのマイクロカプセルの外部の親水性界面
   活性剤の混合物を含む、特許請求の範囲第１項記
   載の徐放性カリウム剤。 ３ 界面活性剤が10より大きなHLB値を有し、
   約0.05〜5.0重量％の量で存在する、特許請求の
   範囲第２項記載の徐放性カリウム剤。 ４ 高分子材がエチルセルロースで、カリウム塩
   が塩化カリウムである、特許請求の範囲第３項記
   載の徐放性カリウム剤。 ５ 該マイクロカプセルは３〜50重量％の高分子
   材からなり、該親水性界面活性剤は該マイクロカ
   プセル入り塩の重量に基いて0.05〜5.0重量％の
   範囲内の量で存在する、特許請求の範囲第２項記
   載の徐放性カリウム剤。 ６ 該親水性界面活性剤がマイクロカプセル入り
   カリウム塩の重量に基いて0.05〜1.0重量％の量
   で存在する特許請求の範囲第５項記載の徐放性カ
   リウム剤。