JPH02289512A

JPH02289512A - 徐放性医薬製剤

Info

Publication number: JPH02289512A
Application number: JP2073152A
Authority: JP
Inventors: Herman J Eichel; ハーマン・ジェイ・エイチェル; Brent D Massmann; ブレント・ディー・マスマン
Original assignee: KINAFORM TECHNOL Inc
Current assignee: KINAFORM TECHNOL Inc
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1990-11-29
Also published as: HUT74088A; EP0391518A3; AU5079290A; AR244088A1; EP0391518B1; DE69003568T2; US5026559A; MX166703B; HU900583D0; HU214576B; AU622526B2; DD299946A5; DE69003568D1; EP0391518A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、多単位徐放性医薬製剤及びそれらの製造法に
関する。更に、詳細には、本発明は、消化液に溶解性の
顆粒状薬物から形成されｔ：微粒子に関し、その薬物は
多層構造物で被覆されており遅延性及び徐放性の薬物送
達を与える。多層被覆されている薬物の微粒子を中間放
出用薬物及び／又は単一層で被覆されている薬物と混合
して、或は中間放出用薬物及び／又は単一層で被覆され
ている薬物で同心的に被覆して、改良した徐放性系を与
えることかできる。

よく知られているように、多くの医薬製剤、特にアスピ
リン、アセトアミノフェン、インドメタンン、塩酸プロ
プラノロール、デキストロメトルファン等の薬物を含有
する製剤の最大有効時間は、体内の生物学的変態及び／
又は消失のため、はんの数時間しかない。従って、薬物
の治療濃度を長期間得るために、頻度高く繰り返して投
与をしなければならない。更に、これらの薬物は、普通
、消化液に容易に溶解し、総投与量が直ちに血流中に入
ってしまう。最初の高いピーク濃度後、血流中の薬物濃
度は、生物学的消失により、定常的に減少し、かくて、
投与と投与との間の最終時期には治療効果かほとんどな
いか全くなくなってしまう。結果として、通常、谷対山
比により測定されるように、血中の薬物濃度のピーク及
び谷に対応して投与の間で薬物効果が絶えず変化する。

数時間にわたって薬物の定常的な血中濃度を与える放出
時間調節医薬製剤を開発する多くの試みがなされてさた
。

つの共通的な試みには、例えは、アスピリンをカブセル
層用材料でマイクロカプセル化し、そうしないアスピリ
ンよりも溶出速度を一層ゆっくりさせることがある。そ
の点に関する初期の研究は、米国特許環３，１５５，５
９０号、第３．３４１．４１６号、第３，４８８，４１
８号及び第３，５３１．４１８号各明細書に示されてい
る。とりわけ、これらの特許明細書は、エチルセルロー
スを含有するシクロヘキサン熱溶液中にアスピリン粒子
を分散させ、次いでブチルゴム又はポリエチレン等の相
分離誘導剤を導入することを開示する。

冷却すると、アスピリン粒子はエチルセルロースで被覆
されるようになる。次いで、被覆された粒子と錠剤用賦
形剤と混合し投与寸法の錠剤にする。

服用されると、錠剤はすぐに崩壊し、カプセル封入され
ているアスピリンの個々の粒子が胃中に分散される。胃
液がゆっくりとカプセル壁中に拡散し、アスピリンを溶
解し、そして溶解したアスピリンはゆっくりとカプセル
壁より体中に拡散し浸出する。１得られる血中濃度は測
定できる程度に持続するが、アスピリンは、すぐに体中
に拡散されて、最初、高血中濃度であり、数時間以内に
急速に減少してしまう。これらの溶出特性は、血中アス
ピリン濃度対時間曲線を望ましいものにしない。

まず第一に、服用後、治療濃度に到達するのに必要な時
間が、放出時間についてなにも処理しないアスピリンよ
りも放出時間調節アスピリンの方か長い。この理由のた
め、なにもしないアスピリンを被覆したアスピリンと一
緒に打錠することが提唱された。例えば、一連の層で被
覆されているアスピリン粒子と被覆していないアスピリ
ンとを混合し、被覆粒子が被覆していないアスピリン中
に封入されるように打錠することを開示する米国特許環
３，１１５，４４１号明細書を参照されたい。

この方法により製造された錠剤は、被覆されていないア
スピリン（開始時の投与量分を含む）が服用時直ちに溶
解するためすぐ放出する利点を有する。しかし、上記で
他の製剤について検討したように、錠剤は胃中ですぐに
崩壊してしまう。

多層錠を開示するガイ（Ｇｕｙ）氏による米国特許環４
，０２５，６１３号明細書も参照されたい。

つの層は酢酸フタル酸セルロースで被覆したアスピリン
からなり、他の層は被覆しないアスピリンである。しか
し、ダン（Ｄｕｎｅ）氏による米国特許環４．５２０．
００９号明細書に記載されているように、ガイ氏の方法
により調製されたアスピリン錠はインビトロでは望まし
い放出特性を示すが、実際の製造において、加工上の難
点にぶつかる。そこで、大量バッチ法が容易にできる改
良法があるべきであるとダン氏は記述する。ダン氏によ
れば、アスピリン、微細結晶セルロース、酢酸フタル酸
セルロース、可塑剤、トウモロコシデンプン及び滑沢剤
の混合物を錠剤形態に打錠する。ダン氏では、それ自体
マイクロカプセル化しない。従って、マイクロカプセル
化されている粒子からなる多単位の利点を、加工の容易
性を優先させてやめにしている。

上で検討したように、マイクロカプセル化されている粒
子について、溶出速度は急に減少してしまい、８時間に
おける適切なアスピリン濃度を維持させるために、２〜
３時間における血中アスピリン濃度は、治療濃度を大幅
に超えなければならない。結果として、溶出速度を調節
し、従って、薬物の徐放性の時間的調節をする努力がな
されてきた。例えば、溶出速度が塗布されるスプレーコ
ーチング剤のワックス／エチルセルロース比を調節する
ことによりコントロールされると記載されているベータ
ーズ氏による米国特許第３．４９２゜３９７号明細書、
及びインドメタシンについて制御された放出特性を、コ
ーチング剤のエチルセルロース対ヒドロキシグロピルセ
ルロースの比に応じて変動させる、メサ氏による米国特
許第４，７５２．４７０号明細書を参照されたい。種々
の薬物の溶出速度をそれらの薬物に塗布するコーチング
の厚さを変動させることにより制御できることを記載す
る米国特許第４，２０５，０６０号及び第３．４８８，
４１８号各明細書も参照するとよい。

従って、アスピリンばかりでなく消化液に溶解性のその
他の薬物も、消化系中で薬物の一層調節された放出を得
るために努力して、処理されるか調合されてきた。前述
したように、それらの多くの試みにカプセル封入化法等
がある。

カプセル封入されている医薬組成物を与える別の方法が
、公表されている欧州特許出願環７７゜５９６号（１９
８３年５月４日公表）明細書中に検討されている。欧州
特許公開環７７．５９６号明細書は、被覆されている医
薬化合物及び食料等のコア材料を含有するマイクロカプ
セルの使用を開示する。層形成材料としてエチルセルロ
ースを含有する溶液中に、このコア材料を分散させるこ
とによりコーチングを施す。この分散物を冷却すること
により、コア材料の分散物からエチルセルロースを相分
離させる。この冷却中、エチルセルロースがまだ「ゲル
」状態にある間に、攪拌下で腸溶性ポリマー材料を添加
することにより、この腸溶性ホリマー材料をエチルセル
ロースコーチング層中に配合する。こうして添加された
腸溶性ポリマー材料はコーチング層中に浸透し且つ分散
される。マイクロカプセルが投与されても、通常、活性
化合物の放出が胃中で起こらない。しかし、腸溶性ポリ
マー材料は、腸管中では容易に溶解し、それによりマイ
クロカプセルを多孔質にする。マイクロカプセルの多孔
性は、腸管中での活性化合物の急速な放出を促進する。

同様なアプローチが特公昭第５６−１２６１４号公報明
細書（１９８１年３月２３日に公告）中に見いだされる
。該明細書には、酸性の胃液には容易に溶解しないが、
腸内のｐＨで急速（数分以内）に溶解する腸溶性保護コ
ーチング組成物が開示されている。腸溶性コーチング剤
は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ジアセチン等のゲル化剤、及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの水性分散物である。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートを腸溶性コーチン
グ剤として使用する特公昭第５６−１１６８７号公報明
細書（１９８１年３月１６日に公告）も参照されたい。

上記欧州特許及び日本特許公報明細書に記載されている
系は、本質的に「遅延」放出機構である。

胃中で薬剤放出の遅延があり、しかし、−旦、被覆薬剤
が腸に到達すると薬剤の放出が急速におこる。腸内での
薬剤の徐放はおこらない。

更に、医薬製剤をカプセル化又はコーチングするその他
の系が知られている。例えば、レーマン（Ｌｃｋｓａａ
ｎ）氏等の「プラクティカル・コース・イン・ラッカー
・コーチング」（ローム拳ファーマ）は、コーチング剤
の可能な組み合わせについて論じている。レーマン氏等
は、多層糖衣の設計を使用して所望の放出形を達成する
ことを示唆する。

レーマン氏等は、目的が放出パターンを変えることにあ
る場合に、胃液に抵抗性のある、オイドラギットアクリ
ル酸樹脂遅延性コーチング剤及びラッカー物質の混合物
を使用することを開示する。しかし、レーマン氏等は、
所望の放出形を達成するためのいずれの特定の処方又は
指針も開示又は示唆していない。

三種類の別個の放出処方の使用を開示するメサ氏等の米
国特許第４．７２８，５１２号明！ｍ書に注意すべきで
ある。この製剤は活性薬剤物質を含有する三種の別個の
偏球物群からなる。第一の偏球物群は被覆されていない
で、服用時すぐに崩壊して薬剤物質の開始時の用量を放
出し、次いで、第二の偏球物群はｐ　Ｈに感受性のコー
チング剤で被覆され第二の用量を与え、そして最後に第
三の偏球物群はｐＨに無関係のコーチング剤で被覆され
第三の用量をあたえる。メサ氏等は、単一のマイクロカ
プセル化した偏球処方ではなくてカプセル剤型中に封入
されている三種の別個の偏球物を使用する。従って、均
一の徐放てはなくて、異なる時間における三種の別個の
放出をもたらす。更に、この処方を使用するとき、種々
の放出プロフィールを達成するのに柔軟性が非常に制限
される。

最後に、継続欧州出願第８７３０２５１８．３号に基づ
く、１９８７年９月３０日に公開されｔ；公開欧州出願
第０．２３９，３６１号明細書に言及する。継続出願に
１よ、エチルセルロース等のマイクロカプセルコントロ
ールコーチングの内層と酢酸フタル酸セルロース等の腸
溶性コーチングの外層とを有する二重に被覆された薬物
からなる徐放性医薬製剤が開示されている。このような
二層剤は胃中にある間コア薬物を１時間当たり約１０％
未漏放出するが、しかし腸内ではコア薬物をゆっくりと
放出して８時間若しくはそれ以上の間にわたって適当な
薬物濃度を与える。これは改良された結果を示すが、遅
い方の放出成分から薬物の溶出の一層の遅れを与えるシ
ステムがあれば、徐放性プロフィール、特に、広範囲の
薬物に対して一日一回の徐放性を設計するのに一層大き
な柔軟性を与えるであろう。

従って、投与間隔を長くし、−層一定した血中濃度を与
え、経済的に製造され、そして多単位処方の利点ををす
る更に改良されている徐放性医薬製剤の必要性が存在す
る。

本発明は、コア薬物、腸溶性内層コーチング（好ましく
は、腸溶性コーチング内に固体の酸を配合するか又は腸
溶性コーチング上に核酸の層を設ける）、そして次いで
マイクロカプセル封入用コントロール外層コーチングを
有する多層被覆薬剤の形態の多単位の微粒子を与えるこ
とにより前記の必要性を満足させる。この薬剤の服用後
、腸溶性コーチング内の酸又は腸溶性コア及びコントロ
ールコーチング間の酸の層は、低いｐＨにおいて腸溶性
材料を保持することにより薬物放出を妨げる。

究極的には、酸は消化液により溶解されて拡散するか、
又は中和される。Ｈの除去又は中和に続いて、より高い
ｐＨの腸液が腸溶性コア内に拡散し、薬物は溶解してコ
ントロールされた態様でコントロール外層コーチングか
ら放出される。

遅延時間は、存在する酸の量、酸の中和若しくは溶解の
速度及び拡散の速度、及び／又は腸溶性材料を溶解又は
分散するのに要する時間により調節される。遅延に続く
薬物放出の速度は、コアからの薬物溶出の速度及びコン
トロール外層コーチングよりの拡散の速度により決定さ
れる。これにより、過剰の薬物濃度は可及的に少なくさ
れ、薬物の安定した長時間の放出が最大限となる。

腸溶性内層コーチングは、好ましくは、ポリメタクリル
酸／アクリル酸コポリマー又は酢酸フタル酸セルロース
等のマイクロカプセル封入用のものである。両方共、公
知のコーチング材料である。

この性質の腸溶性内層コーチングは、酸（もし含有され
ているなら）によって又は胃の胃液によって与えられる
ような５以下のｐＨにおいて、コア薬物の放出を大さく
妨げる。しかし、酸（もし存在するなら）の拡散又は酸
の中和後見いだされるようなｐＨ５，５〜７．５におい
て、このような腸溶性コーチングは溶解して腸内で薬物
の放出をする。酸が腸溶性コーチングに配合され若しく
は腸溶性層上に層を施されることにより与えられるか又
は胃の胃液により与えられる酸性環境中では溶解若しく
は分散しないが、しかし、腸の腸液中で溶解又は分散す
る限り、その他の腸溶性フーチングを使用できる。例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ポリビニルアセテート７タレート、ヒドロキ７エチルエ
チルセルロースフタレート、セルロースアセテートテト
ラヒドロ７タレー１・、アクリル酸樹脂、セルロースア
セテートトリメリテート、又は腸内で溶解又は分散する
がしかし胃中で無傷で残るその他のフィルム形成性材料
がある。

酸は、コアの腸溶特性を保持するのに足る低いｐＨを維
持できるいずれかの固体の非毒性酸からなる群から選択
される。例えば、可能なものには、クエン酸、アスコル
ビン酸、アジピン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸及
びコハク酸、高分子酸、並びに、カルボキシメチルセル
ロース及びアンバーライト（Ａｓｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ
　ＲＰ　−６４（ローム・アンド・ハース、フィラデル
フィア、ＰＡ）等の酸性イオン交換樹脂等がある。

マイクロカプセル封入用コントロール外１１コーチング
は、好ましくは、メタクリル酸エステルコポリマー類及
びエチルセルロースからなる群から選択される。両方共
、胃又は湯中で容易に溶解又は分散しないが、しかしカ
プセル層を通過して水溶性薬物が放出できる、共通のマ
イクロカプセル封入用コーチングである。

コア薬物は、マイクロカプセル封入用コントロール外層
コーチングを通過して腸内でゆっくりと放出されうるよ
うに消化液中でほどよく溶解性であるものであるべきで
ある。好ましいものには、アスピリン、アセトアミノ７
エン、インドメタシン、塩酸プロプラノロール、臭化水
素酸デキストロメトル７了ン、燐酸シソピラミド及びプ
ロアミド等がある。消化液に溶解しうるその他の使用可
能な薬物には、種々のビタミン類、ミネラル類、抗生物
質及びその他の鎮痛薬等がある。薬物顆粒の好ましい寸
法は約１００〜約２０００ミクロン、より好ましくは、
概ね５００〜８００ミクロンである。

薬物顆粒は、好ましくは、腸溶性フーチングでコアセル
ベーション、スプレーコーチング又はその他の方法によ
りマイクロカプセル封入化される。

外層コントロールコーチングも、好ましくは、コアセル
ベーション、スプレーコーチング又はその他の方法によ
り被覆される。スプレーコーチング法が最も好ましい。

腸溶性コーチングでマイクロカプセル封入されたコア薬
物への被覆量は、顆粒寸法及び薬物の溶解性に応じて、
腸溶性被覆されたビーズの総重量のほぼ４〜２５％が好
ましい。

これにより、約５〜約１００ミクロンの内層の厚さがも
たらされる。酸が分離した層として存在するとき、核酸
もスプレーコーチングまたはその他の方法により被覆さ
れる。酸の層のコーチング量は、好ましくは、所望の遅
延時間に応じて、酸被覆ビーズの総重量の０〜５０％で
ある。これにより、θ〜約１５０ミクロンの厚さの酸の
層がもたらされる。また、酸は、被覆の総重量のほぼ０
〜５０％の範囲で腸溶性コーチングに含有させてもよい
。酸及び腸溶性コーチングの配合物の被覆重量は、はぼ
４〜５０％が好ましく、はぼ５〜２００ミクロンの厚さ
の内層をもたらす。マイク−カプセル封入用外層コント
ロールコーチングの被覆重量は、顆粒寸法、薬物の溶解
性及び所望の放出速度に応じて、好ましくは、最終ビー
ズの総重量のほぼ３〜２０％、より好ましくは４％〜ｌ
Ｏ％である。これにより、約５〜約５０ミクロンの厚さ
の外層がもたらされる。微粒子の総寸法は約１１０〜２
３００ミクロンである。多単位のこれらの微粒子はゼラ
チンカプセル中に充填されるか、又は打錠されて所望の
剤型を得る。

この形態では、多層被覆薬剤は胃中では有意量の薬物が
放出しない。しかし、酸（最初に存在する場合）がマイ
クロカプセル内で中和されるか又は溶解及び拡散した後
に腸溶性内層コーチングは腸内で溶解又は分散する。マ
イクロカプセル封入用外層コントロールコーチングは残
存するので、薬物は腸内でゆっくりと一定して放出され
る。

多単位微粒子は、その他の少量のなにも施していない薬
物及び／又は放出時間調節薬物と混合又はそれで同心円
的に被覆してもよい。この混合物を、結合剤、賦形剤、
滑沢剤等のその他の普通の成分と一緒にしてカプセル剤
又は錠剤にしてもよい。この形態では、なにも施してい
ない薬物は胃中で直ちに放出される。多層被覆薬剤は胃
中で薬物を放出しないで、腸内で放出する。マイクロカ
プセル内に含有される酸の量により決定された遅延時間
後、薬物は、上述で検討した機構で、混合物の多層被覆
部分からゆっくりと一定して放出される。従って、混合
物は薬物の直後の放出及び遅延した除数を与える。

本発明の微粒子がなにも施されていない薬物か又は単一
層被覆薬物で包まれているか否かにかかわらず、次の利
点が多単位のこれらの微粒子の使用により得られる。即
ち、ａ）各微粒子が個々に作用し胃腸管中に分散されて統計
学的に利点のある放出を与えるので、薬物のより均一で
より長い除数があり、ｂ）各微粒子による個々の小さな局在化された放出のた
め１、薬物による胃腸管の可能性のある刺激か可及的に
少なくされ、そしてＣ）小さな個々に放出する微粒子が統計学的な除数を確
実にするので、多くの非徐放性剤型で起こることか知ら
れている［破裂（ｂｕｒｓｔ）Ｊ　、ｒサージング（ｓ
ｕｒ（ｅ）Ｊ又は［ダンプ（ｄ＋＋＋＊ｐ）Ｊ影響によ
る過剰投与の危険性又は徐放性剤型の欠陥のための早す
ぎる放出が実質的に除去される。欠陥のある微粒子によ
る早すぎる放出は、各微粒子が全薬物量のほんの一部の
みであるので、重要でない。

従って、本発明の目的は、望ましい放出速度論を有し、
更に一層良好な治療係数を有し、及び／又は多単位剤型
の望ましい特徴を生み出し保有するのに一層経済的な徐
放性医薬製剤を提供することである。本発明の別の目的
は、単味であっても又はその他の少量のなにも施してい
ない薬物及び／又は放出時間調節薬物と配合してもよい
多層被覆薬剤を徐放性医薬製剤として提供することであ
る。

本発明の他の目的及び利点は、次の記載及び特許請求の
範囲から明らかになるであろう。

本発明の好適な多層被覆薬剤は、ポリメタクリル酸／ア
クリル酸コポリマー又は酢酸フタル酸セルロース腸溶性
内層コーチング、次いでクエン酸、アジピン酸、又は酸
性イオン交換樹脂層、そして次いでエチルセルロース又
はメタクリル酸エステルコポリマーマイクロカプセル封
入用外層コントロールコーチングママイクロ力プセル化
されている顆粒状のコア薬物である。又、別の好適な実
施態様は、腸溶性被覆上に酸の層を設ける代わりにポリ
メタクリル醸／アクリル酸腸溶性被覆内にクエン酸を含
有させることである。

コア薬物として使用できる薬物の例に、最も好適には、
アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩
酸プロプラノロール、プロアミド、燐酸ジソピラミド及
び臭化水素酸デキストロメトルファン等かある。これら
の種類の薬物に加えて、その他のものも使用できる。例
えば、ビタミン類、ミネラル類、抗生物質、及び鎮痛薬
もコア薬物として使用できる。薬物は、薬物がマイクロ
カプセル封入用外層コントロールコーチングを通って腸
内に放出しうるに足る溶解性を有し、顆粒（即ち、約１
００〜約２０００ミクロンの粒径）であるか、顆粒に製
造でき、そして、顆粒状薬物に施される本発明の多層構
造を持つことができる限り、使用できる。

上述したように、マイクロカプセル封入用外層コントロ
ールコーチングは、胃又は腸内で容易に溶解若しくは分
散しないものであるべきである。

しかし、それは、カプセル壁を通って水性腸液が拡散で
き、水溶性コア薬物を溶解させ、そして、カプセル壁を
通ってゆっくりと拡散するか漏出させなければならない
。又、それは、コアセルベーション、スプレーコーチン
グ又はその他の方法により顆粒状薬物に好適に適用でき
る材料でなければならない。

酢酸フタル酸セルロース又はポリメタクリル酸／アクリ
ル酸コポリマーは好適な腸溶性内層コーチングである。

これらの材料は、マイクロカプセル内に含有される酸に
より、又は胃中の胃液により与えられる低ｐ）（で容易
に溶解又は分散しない（実際上、これらの材料は該条件
下では溶解しないで残る。）不浸透性バリヤーを形成す
るので、特に好適である。更に、腸液のより高いｐＨに
おいて、これらの腸溶性コーチングは溶解または分散す
る。このような目的に使用できるその他の材料に、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニ
ルアセタートフタレート、ヒドロキシエチルエチルセル
ロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロ
フタレート、アクリル酸樹脂、セルロースアセタートト
リメリテート及び既に前述したようなフィルム形成性ポ
リマーの７タレート若しくはポリフタレートエステルが
ある。

流動層スプレー被覆法では、腸溶性内層コーチングを、
デキストロメトルファン等の顆粒状コア薬物上に酢酸フ
タル酸セルロース又はポリメタクリル酸／アクリル酸コ
ポリマーを噴霧することにより形成する。続いて、腸溶
性内層コーチングを乾燥させる。次いで、酸の層、例え
ば、クエン酸、アジピン酸又は酸性イオン交換樹脂を、
腸溶性内層コーチング上に噴霧して被覆する。酸の層を
乾燥させた後、酸層上にマイクロカプセル封入用外層コ
ントロールコーチングを噴霧被覆する。

腸溶性内層コーチング相の被覆濃度は、はぼ４％〜２５
％、より好ましくは、はぼ５％〜ｌＯ％である。酸の層
の被覆濃度は、好ましくは、０〜５０％である。マイク
ロカプセル封入用外層コーチングの被覆濃度は、好まし
くは、はぼ３％〜２０％、より好ましくは、はぼ４％〜
ｌＯ％である。

被覆濃度により、上述したように、層の厚さ、即ち、約
５〜約１００ミクロンの内層の厚さ範囲、約０〜１５０
ミクロンの酸の層の厚さ範囲及び約５〜５０ミクロンの
外層の厚さ範囲をもたらす層の厚さが決まる。或は、酸
層と腸溶性層とを単一層に配合してもよく、好ましくは
０〜５０重量％の酸を含有する。この層の被覆濃度は、
好ましくは、４〜５０％であり、５〜２００ミクロンの
層の厚さをもたらす。次いで、外層コントロール被覆を
上述したように施す。

遅延時間の長さは、マイクロカプセル中に存在する酸の
量と、酸の溶解及び拡散若しくは中和の速度とにより調
節される。既に述べたように、遅延後の薬物放出速度は
、コアからの薬物の溶出速度及びバリヤーを通って拡散
する速度により決定する。下記の諸表は、４時間程度に
わたって薬物放出を妨害する腸溶性層の不浸透性を酸が
維持することを示す。

実施例１以下に示すようなワースター法を使用して、活性成分デ
キストロメトルファン２８％、腸溶性被覆１６％、クエ
ン酸被覆２０％、及びコントロール被覆４％及び６％を
含有する２種類の徐放性医薬製剤を調製した。即ち、Ａ、下記の処方ｌに示すデキストロメトルファンビーズ
（２８％）を、２５／３０メツシュ白糖球をワースター
コーチングすることにより調製しｌ二　。

処方ｌ　臭化水素三デキストロメトルファン層用処方デキストロメトルファンＨＢｒ　　　　４０％オパドラ
イ（Ｏｐｓｄｒｙ）”’ＹＳ−ｌ−７００６　　５％タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　２％水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５３％（１′
：　　結合剤、カラーコン社、ウェストポイント、ＡＢ１次いで、デキストロメトルファンビーズを、下記の
処方２の腸溶性内層の１６％被覆をワースターコーチン
グで製した。

処方２　腸溶性コーチング用処方オイドラギッド（ＥｕｄｒＢ口）　Ｌ３０Ｄ１３１　７
０％マイバセット（Ｍｙｖａｃｅｌ）　９−４０”’　
　　　３％ツイーン　８０°′０．２％水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
．８％（３）：　　ポリメタクリル酸／アクリル酸コポ
リマーロームψファルマＧＭＢＨ，パイチルスタッド、
西独 ”’：　　可塑剤、ディスタレ−ジョン・プロダクツ社
、ロチニスター、ＮＹ（Ｓ）：　　乳化剤、ＩＣＩアメリカ、ニューキャッス
ル、ＤＥＣ１次いで、腸溶性内層被覆処理したデキストロメトル
ファンビーズを、処方３を使用して２０％クエン酸でワ
ースター被覆した。

処方３　クエン酸層用処方クエン酸　　　　　　　　　　　　４５％ポビドン（Ｐ
＋＋ｖｉｄｏａり　Ｋ２Ｏ”’　　　　　６％タルク　
　　　　　　　　　　　　　４％水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４５％３″＝　　結合剤、Ｇ
ＡＦ社、テキサス・シティーＴＸＤ、Ｊｔ後に、４％及び６％外層コントロール被覆を、
次の処方４を使用してワースター法により施しｔこ。

処方４　コントロール被覆用処方オイドラギノド　Ｅ３０Ｄ”　　　　７１．５％ステア
リン酸マグネシウム　　　３．５％水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２５．０％＋′：　　メタ
クリル酸／アクリル酸エステルコポリマー、ローム・フ
ァルム　ＧＭＢＨ，西独得られる微粒子は、平均はぼ７
５０ミクロンの顆粒状コア薬物径、はぼ２０ミクロン厚
さの腸溶性内層、はぼ３０ミクロン厚さの固体酸層、及
びほぼ５及び８ミクロン厚さの外層コントロール被覆を
をし、微粒子の１ｅｉ！、径はほぼ８５０ミクロンであ
っｔ二。

Ｅ、上記で調製したマイクロカプセルについて下記のよ
うな溶出試験を実施した。

表　　■ 溶解％経過時間　　　４％　コントトル被覆　　　　６％　コ
ントロール被覆０．５０　　ｈ　　　　　　　　　０　
　　　　　　　　　　　　　　０１．００　　ｈ　　　
　　　　　　１．３　　　　　　　　　　　　　　Ｇ１
．５０　　ｈ　　　　　　　　　６．７　　　　　　　
　　　　　　２．５２．００　　ｂ　　　　　　　　　
９．４　　　　　　　　　　　　　２．７３．００　　
ｈ　　　　　　　　　２０．２　　　　　　　　　　　
　７．２５．００　ｈ　　　　　３６．９　　　　　　
　目、８ＵＳＰＸＸＩバスケツト法を使用して試験を実
施した。バスゲントに、はぼ５００ｍｇの試料を入れ、
５０ＲＰＭで５時間、腸液のｐＨ（即ち、ｐＨ６，８）
の緩衝液の入った１リツトルの容器中で実施した。表Ｉ
が示すように、２０％酸層は、約２時間にわたって１６
％腸溶性層の不浸透性を維持し、それにより、薬物（表
■のデキストロメトルファン）の所望の遅延性と徐放性
を与える。

理解できるように、−旦酸が拡散し、又は核酸が中和さ
れ腸溶性ポリマーが酸から塩形に変換されると、コア薬
物は調節された速度でマイクロカフセルから拡散する。

より薄いコントロール被覆は遅延時間が短くなり、薬物
放出速度を増加させる。

実施例■ 微粒子の第二のバッチを調製した。これらの微粒子を実
施例Ｉと同様にして６％コントロール被覆を含有させて
調製したが、デキストロメトルファンビーズを２２．２
％活性薬物とし、次の処方５を２０％酸層に使用した点
は相違させた。

処方５　アジピン酸層用処方アジピン酸　　　　　　　　　　　２６．５％ポビドン
　Ｋ９０９″′　　　　　　　　３．５％水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０％１
″：実施例■と同様得られた微粒子は、平均がほぼ７２５ミクロンの顆粒状
コア薬物であり、腸溶性内層コーチングがほぼ２０ミク
ロン厚さ、固体の酸層がほぼ３０ミクロン厚さ、そして
、コントロール外層被覆がほぼ８ミクロン厚さであり、
全体ではほぼ８５０ミクロンの平均微粒子径であった。

再耶、溶出試験を実施し、次の結果を得た。

表　　■ 経過時間　　　　　　　　　溶解％０．５０　ｂ　　　　　　　　　　　　０１．００　ｂ
　　　　　　　　　　　Ｏ，５％１、ｓｏ　ｂ　　　　
　　　　　　　２．５％２．００　ｋ　　　　　　　　
　　　５．３％３、ＯＧ　ｈ　　　　　　　　　　　１
５．７％５．００　ｈ　　　　　　　　　　　３７．８
％上の表で、同様のｕｓｐｘｘバスケット法を使用した
。表■は、アジピン酸もまた不浸透性状態の腸溶性内層
被覆を保持することを示す。従って、アジピン酸層の付
加も、クエン酸と同様、薬物の所望の遅延した徐放性を
与える。

実施例■ 次ぎのようにして、２４％のデキストロメトルファン、
１６％の腸溶性被覆、及び種々の量のコントロール被覆
（酸の層は含まず）からなる徐放性医薬製剤を調製した
。

Ａ、処方ｌの量を活性薬物の量が２４％であるように調
節した以外は、実施例Ｉと同様にしてデキストロメトル
ファンビーズを調製した。

Ｂ、次いで、２４％活性デキストロメトルファンヒーズ
（はぼ７２５ミクロン粒径）をほぼ２０ミクロン厚さの
腸溶性被覆を形成する実施例ＩＢと同様に腸溶性内層コ
ーチングで被覆した。

Ｃ９実施例！と異なり、酸を使用しなかった。

Ｄ、実施例ＩＤと同様の処方４を使用する４％及び６％
のコントロール被覆した二種類の試験品を製造した。被
覆の厚さはほぼ５及び８ミクロンであっに。

Ｅ０次ぎのように、溶出試験を二種類のマイクロカプセ
ルで行った。

表■ ０．５０　ｈ　　　　　　　　１．９％１．００　ｂ　
　　　　　　２７．２％１．５０　ｋ　　　　　　　３
９．７％１１１０　ｈ　　　　　　　　５１０％３．５
０　ｋ　　　　　　　７７．１％５．００　ｈ　　　　
　　　９０．６％０．４％　　　　　　　　０．２％７．０％　　　　　　　　　１．３％１２．５％　　　　　　　　３．４％２２．０％　　　　　　　　６．６％３６゜３％　　　　　　　　１ｓ、４％５２．４％　　
　　　　　２３．３％表■の結果も、コントロール被覆層を薄くすると、腸溶
性被覆が浸透性になり、薬物の放出速度が増し、それに
より徐放する前の目的の遅延がなくて薬物を放出するこ
とを示す。更に、結果は、酸の層を使用しないとき、よ
り速く溶出することが例示されていることかられかるよ
うに、酸の層を含有する好適な実施態様が望ましいこと
を示す。

酸の層が、薬物の放出の所望の遅延をもたらす不浸透性
の酸の形態での腸溶性被覆を維持することにより薬物放
出を妨害すると考えられる。

実施例■ 以下のようにして、３５％活性薬物、３０％腸溶性被覆
及び種々の量のコントロール被覆を含有する（酸の層は
含有しない）徐放性塩酸プロプラノロール製剤を調製し
た。

Ａ０次の処方を使用して２５／３０メツシユの白糖球で
塩酸プロプラノロールに層を施して３５％活性ビーズを
形成した。

処方６　プロプラノロール層相処方プロプラノロール　　　　　　　　３５．７％オパドラ
イ＋１１　　　　　　　　　　　４．５％タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　１．８％水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５８．０％１：
実施例■と同じ８０次いで、はぼ７７５ミクロン粒径の塩酸グロプラノ
ロールビーズを、実施例ＩＢの処方２を使用して３０％
腸溶性内層被覆を施してほぼ５０ミクロン厚さの内層を
製した。

Ｃ１実施例■と異なり、酸の層を使用しなかっｔこ。

Ｄ、実施例ＩＤの処方４を使用して、各々６％、９％及
び１２％ののコントロール被覆を有する三種の試験品を
調製した。コントロール被覆の厚さはほぼ１０．１５及
び２０ミクロンであった。得られたマイクロカプセルの
径はほぼ９００ミクロンであっに。

Ｅ、下記のような溶出試験を、三種のマイクロカプセル
について実施した。

表■ １．００　ｋ　　　　　　　　０％　　　　　　　　０
％　　　　　　　　　０％２．００　ｋ　　　　　　　
０．１％　　　　　　　　０％　　　　　　　　　０％
３．００　ｈ　　　　　　　２．２％　　　　　　　０
．７％　　　　　　　　０．２％４．００　ｋ　　　　
　　　ｇ、ｏ％　　　　　　３．１％　　　　　　　　
１．３％６．００　ｋ　　　　　　２６．２％　　　　
　　９．９％　　　　　　　　５．１％１１００　ｈ　
　　　　　６７．９％　　　　　　３２．９％　　　　
　　　　８．４％ＩＬＯＯｂ　　　　　　１３．２％　
　　　　　４ｓ、４％　　　　　　　３４．０％２０．
００　ｋ　　　　　　９１４％　　　　　　５５．３％
　　　　　　　４２．３％Ｈ，ＯＯｈ　　　　　　９１
０％　　　　　　６４．０％　　　　　　　５１．２％
表■に示されている溶出試験は、まずｐ）（１，１（胃
液に疑似）において２時間にわたっておこない、次いで
、３〜２４時間にわってｐＨ６，１ｌｌｔ衝液（腸液に
疑似）でおこなった。実施例■と同様に、・コントロー
ル被覆の厚さの増加の効果は明らかである。

溶出法も消化液に似せたものを使用して実施できる。緩
衝液及び消化液の組成はｕｓｐｘｘに記載されている。

本実施例の場合には、疑似腸液はｐＨ６，８に置き換え
た。消化液の使用は、酵素か溶出に影響を及ぼす場合に
好適であり、そして、コーチングか脂質ポリマー又はそ
の他の酵素分解材料を含有する場合必要である。しかし
、これらの条件のいずれも上記の表（又は下記の表）の
溶出試験で存在せず、疑似消化液中の溶出試験の達成か
本発明の多層被覆薬剤溶出速度に顕著に影響を及ぼさな
い。

実施例■ 本実施例は、好適な噴霧被覆法による本発明の多層マイ
クロカプセルの形成を例証する。

１２００ｇの顆粒状アスピリン（Ａｓａｇｒｓｎ　１６
４Ｇ）をユニブラット（Ｕ＋＋１ｔｌｓｌｌ）流動層噴
霧被覆機のワースターポール中に入れた。内層フーチン
グ用分散物を、１２ｇのタルク［２７５５０−ミクロン
（Ｌｏ−＋５ｉｃｒｏｎ）タルクＵＳＰ、フイッテーカ
ー（Ｗｈ口＋１ｋｅｒ）社１．０．７５ｇの消泡剤［医
薬用消泡ＡＦエマルジョン（ＭＣｄｉｃｘｌ　Ａ口１ｉ
ｌｏ＆＋ｇ　ＡＦ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ダウ・コーニ
ング（Ｄｏｖ　Ｃｏｒ＋＋ｉｎｇ）社１及びｌＯｇのポ
リエチレングリコール８０００　［ベーカ〜（Ｂａｋｅ
ｒ）社１のブレンド中に３２５ｇの水をゆつくりと攪拌
下に加えることにより調製した。この懸濁物を、４００
ｇのすイドラギｙトＬ３０Ｄアクリル酸樹脂分散物（ポ
リメタクリル酸／アクリル酸コポリマー）［ローム・フ
ァーム（Ｒｏｂｍ　Ｐｂｓｔｍａ）社］中に注いだ。こ
の１０％腸溶性コーチングわ施した後、このアスピリン
剤を乾燥し、冷却しＩこ。

外層のマイクロカプセル封入用層も流動層噴霧被覆によ
り層を施した。１２００ｇの腸溶性被覆処理したアスピ
リン［Ａｓａｇｒａｎ　１６４０、モンサント（ｌｏｎ
ｓｓｎｔ）社］をユニブラット（Ｕｎｉｇｌａｔ＋）流
動層噴霧被覆機のワースターポール中に入れた。１２０
ｇの水性エチルセルロース分ｌｉｄ（ＦＭＣコーポレー
ション）、９ｇのフィバセット９−４０アセチル化モノ
グリセライド［イーストマン・ケミカル−プロダクツ（
Ｅａｓｔｍｘｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
）〕及び２０ｇの水からなる分散物をアスピリン剤に噴
霧して３．２％のコントロール被覆を製した。

続いて、得られたマイクロカプセルを乾燥させ、冷却し
た。

コア薬物の粒子径は、４００〜１１００ミクロンの範囲
である。腸溶性内層コーチングは、はぼ１５ミクロン厚
さである。外層コントロール被覆は、はぼ５ミクロン厚
さである。

前述の表に記載したデータに関連して使用された同様の
バスケット溶出法を、本実施例で調製した多層マイクロ
カプセルの試験に使用した。噴霧被覆により製した多層
マイクロカプセルの試験から得られたデータを表Ｖ−Ａ
及び表Ｖ−Ｂに記載する。表Ｖ−Ａは、二層構造が消化
液とほぼ同じｐＨの胃中の条件を似せたｐＨ１，１の緩
衝液中の溶出（及び薬物の放出）を有効に妨げることを
示す。表Ｖ−Ｂは、アスピリンが湯中の条件を似せたｐ
　Ｈ７，５緩衝液中で調節されて放出されることを示す
。

表　　Ｖ−ＡｐＨ１，１のＨＣＩ／ＮａＣ１緩衝液経過時間　　　　　　　　　　　　　溶解％ｌ　ｈ　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０未満２　ｈ　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０未満表Ｖ−Ｂｐ　Ｈ７，５の燐酸塩緩衝液実施例■ 本実施例では、酸を腸溶性層に含有させている。

ワースター法を使用して、２８％の活性インドメタシン
ビーズ、２７％の腸溶性内層被覆（３５％のクエン酸を
含有）、及び６％の外層拡散バリヤーコントロール被覆
からなる徐放性医薬製剤を調製した。これらの実施例に
使用されている被覆％濃度は、施す被覆の重量を、被覆
後のビーズの総重量で割って計算している。

Ａ、インドメタシンビーズ（２８％活性薬物）を、以下
の処方のものに２５／３０メツシユの白糖球をワースタ
ー被覆することにより調製した。

インドメタシン　　　　　　　　　　３０％オバドライ
１１１　　　　　　　　　　　５％水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６５％１１）：実
施例Ｉと同様８０次いで、インドメタシンビーズを、下記の処方を使
用して３５％のクエン酸を含有する２７％腸溶性内層被
覆を施して製した。

オイドラギットＬ３０Ｄ”　　　　　　　　　　５２％
クエン酸　　　　　　　　　　　　　１０．５％マイバ
セット！−４０”’　　　　　　　　　２．３％タルク
　　　　　　　　　　　　　　　１．６％ツイ７１１０
＋ｓ１０．１％水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３３．５％１’３１　＋４１１５１　、実施例■と同様
Ｃ１下記の処方を使用して６％の外層コントロール被覆
を施した。

オイドラギノトＮＥ３０Ｄ”　　　　　　　７１　、　
５％ステアリン酸マグネシウム　　　　　３．５％水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５％１１）：実施例■と同様ここで調製したマイクロカプセルは、粒径はぼ７２５ミ
クロンの薬物ビーズである。腸溶性剤及び酸の内層はほ
ぼ４０ミクロン厚さであり、外層コントロール被覆はほ
ぼ１０ミクロン厚さである。

最終マイクロカプセルの粒径はほぼ８２５ミクロンであ
る。

Ｄ、ＵＳＰＸＸＩバスケット法を使用して上記で調製し
たマイクロカプセルについて溶出試験を実施した。バス
ケットにほぼ４００　ｍ　ｇのマイクロカプセルを入れ
、７５０ｍ１の０．１ＮＨＣ１（胃のｐＨに合わせるた
め）中で２時間５０ｒｐｍで回転させた。２５０ｍ　ｌ
の０．２モルＮａ５ＰＯ６をｐＨ６，８に調整するため
に加えた（腸内の条件に合わせるため）。以下に結果を
示す。

表　　■ Ｉ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４６２０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７ｓ２４　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８Ｓ表■が示すよ
うに、腸溶性被覆に含有されているクエン酸は、４時間
にわたって腸溶層の不浸透性を保持する。その後、調節
された速度で溶出が起こる。はぼ１５％のなにも被覆を
ほどこしていない薬物とほぼ８５％のこれらのマイクロ
カプセルとの配合は、−回経口投与において、インドメ
タンンの開始時直後の用量を、次いで４時間後に第二の
徐放用量を与えるであろう。インビボ性能についてのコ
ンピューターモデルは、この製剤が治療ピーク以上の濃
度を避けながら２４時間にわたって治療薬物濃度を維持
するであろうことを示す。

実施例■ ２％及び４％のコントロール被覆濃度の試料を採用した
以外は実施例■と同様にしてマイクロカプセルを調製し
た。溶出中、ｐＨを６．８に維持した以外は実施例■と
同様にして溶出を実施した。

下記の表かられかるように、コーチング厚さを増加させ
ると遅延時間を延ばし、遅延後の溶出速度を減少させる
。

表■ 経過時間（時間）　２％被覆溶解％　　４％被覆溶解％
　　６３覆溶解％２　　　　　　　　　　Ｈ１４２実施例■ 内層コーチング濃度を２７％の代わりに１０％であった
以外は実施例■と同様にしてマイクロカプセルを調製し
た。内層の厚さはほぼ１５ミクロンである。実施例■と
同様にして溶出試験を実施した。下表から理解できるよ
うに、実施例■と比較することにより、内層被覆を２７
％から１０％へ減少させると、４時間から２時間まで遅
延時間を短縮させる。

表　　■ 経過時間（時間）　　　　　　　　　　溶解％実施例■ ５％の腸溶性被覆、２０％の酸性イオン交換樹脂（Ａ＋
ａｂｓｒｌｉｌｅ　ＩＲＰ−６４）層及び１４％の拡散
バリヤーコントロール被覆を施されている３４％プロア
ミドヒーズをワースター法により調製した。

Ａ、３４％プロアミドビーズを、以下の処方のものに３
５／４０メツシユの白糖味の層を施すことにより調製し
た。

７　ロ　セ　ミ　　ド　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　％
ポビドンｘ３ｏ　１６＋　　　　　　　　　　　　　３
％タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　７％ツイ
ーンｇｏ＋ｓｌ　　　　　　　　　　　０．２％水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９．
８％いｌ　Ｈ＋　、実施例■と同様。

Ｂ、下記の処方を使用して５％腸溶性被覆を施し　ｔこ
　。

オイドラギント　Ｌ３０Ｄ”　　　　　　　　　７０％
マイバセノト　９−４０′４１　　　　　　　　　３０
％タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２％ツ
イーンＢ５５１　　　　　　　　　　０．２％水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．８％
＋３１　ｉｌｌ　＋５１　、実施例！と同様。

Ｃ０下記の処方を使用して、腸溶性被覆した薬物ビーズ
に、２０％アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｊｅ）ＩＲ
Ｐ−６４酸性イオン交換樹脂の層を施した。

アンバーライト（＾ａ＋ｂｅｒｌｉｌＣ）ＩＲＰ−６４
”’　　１３％オパドライ　ＹＳ−１−７００６”’　
　　　　　　　　２％ポビドンに３０　（ａ＋　　　　
　　　　　　　　　６％水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７９％ｉｌｌ　ｉｌｌ　
、実施例Ｉと同様。

（―）：酸性イオン交換樹脂、ローム・アンド・ハース
社製、フイラデルフイア、ペンシルバニア。

Ｄ、実施例■の処方Ｃを使用して、上記のビーズに１４
％拡散バリヤーコントロール被覆を施した。得られたマ
イクロカプセルは、はぼ６００ミクロン直径の薬物ビー
ズ、５ミクロン厚さの腸溶性被覆、２５ミクロンの酸層
、及び１５ミクロンのコントロール被覆であった。マイ
クロカプセルの全直径はほぼ７００ミクロンであった。

実施例■に記載した方法を使用してマイクロカプセルの
溶出を行った。結果は以下の表の通りである。

表　　■ 経過時間（ｈ「）上記の表に示されているように、酸性イオン交換樹脂は
、約４時間にわたって腸溶性コアの不浸透性を保持する
。その後、薬物は調節されながら溶解する。これは、腸
溶性被覆上に施された酸性イオン交換樹脂層が所望の期
間にわたって不浸透性形態に腸溶性材料を保持すること
を示す。

その他の層状の形態も、薬物の遅延放出性及び徐放性を
与えることができる。例えば、水溶性薬物の別の層を外
層コントロールコーチング上に施して薬物の放出をすぐ
に行わせてもよい。この層状形態は、コア薬物、次いで
腸溶性内層、酸の層、外ｊｌコントロールコーチング及
び最後に別の薬物層からなり、胃中における迅速な薬物
の放出を与える。別の可能性のある層状形態は、この構
成の薬物外層の上に別のコントロール被覆を施すことか
らなり、それにより、薬物の胃中の迅速な放出をゆっく
りとさせる。

本発明を基礎にする層状形態の別の例は、薬物コア、次
いで腸溶性被覆、酸の層、それから別の薬物層そして最
後に外層コントロールコーチングからなるものがある。

この構成も、外層コントロールコーチングなしの場合に
得られる胃中の直後放出ではなくて、薬物のゆっくりと
した放出を与える。薬物の遅延した徐放性を与えること
のできる更に別の形態の例は、コントロール被覆した薬
物コア、腸溶性層、酸の層そして第二の拡散バリヤーか
らなるものがある。これらの形態の総てで、遅延した徐
放性を与えるための本質的な要素は、酸が拡散するか若
しくは中和される、及び／又は高い９Ｈの腸液により腸
溶性・コアが溶解されるまで腸溶性コアからの薬物放出
を防止する酸の層にある。酸の層と腸溶性層とを単一層
に合わせてもよい。

本明細書で記載した製造物と方法は本発明の好適な実施
態様を構成するが、本発明がこの製造物及び方法に限定
されるものではないということと本発明の範囲から逸脱
しないで変更できるということを了解すべきである。

Claims

【特許請求の範囲】１、ａ）被覆されていないか又は単一層で被覆されてい
る薬物；及びｂ）多層に被覆されている微粒子状薬剤の多単位；の混
合物からなる徐放性医薬製剤であって：前記多層に被覆
されている薬剤が、、胃中では容易に溶解若しくは分散
しないが、しかし腸中では溶解若しくは分散するマイク
ロカプセル封入用腸溶性内層コーチングと腸中で容易に
溶解若しくは分散しないが、しかし前記薬物を通過させ
て放出させうるマイクロカプセル封入用外層コントロー
ルコーチングとで被覆されている前記薬物のコアからな
ることを特徴とする、前記徐放性医薬製剤。２、前記腸溶性内層コーチングが、ポリメタクリル／ア
クリルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
セテートフタレート、ヒドロキシエチルエチルセルロー
スフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタ
レート、アクリル樹脂及びセルロースアセテートトリメ
リテートからなる群から選択される請求項１記載の徐放
性医薬製剤。３、前記マイクロカプセル封入用外層コントロールコー
チングがメタクリル酸エステルコポリマー及びエチルセ
ルロースからなる群から選択される請求項２記載の徐放
性医薬製剤。４、前記薬物が、アスピリン、アセトアミノフェン、イ
ンドメタシン、塩酸プロプラノロール、臭化水素酸デキ
ストロメトルファン、燐酸ジソピラミド及びプロアミド
からなる群から選択される請求項３記載の徐放性医薬製
剤。５、前記マイクロカプセル封入用腸溶性内層コーチング
内に配合されるか又はその上に層をなす固体の酸を更に
含む請求項４記載の徐放性医薬製剤。６、前記酸が、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン酸
、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、コハク酸、高分子酸
、及び酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される請
求項５記載の徐放性医薬製剤。７、前記薬物がインドメタシン、前記マイクロカプセル
封入用腸溶性内層コーチングがポリメタクリル／アクリ
ルコポリマーであり、そして、前記マイクロカプセル封
入用外層コントロールコーチングがメタクリル酸エステ
ルコポリマーである請求項１記載の徐放性医薬製剤。８、前記腸病性内層コーチング内に配合されるか又は該
内層上に層を施された、クエン酸、アスコルビン酸、ア
ジピン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、コハク酸、
高分子酸、及び酸性イオン交換樹脂からなる群から選択
される固体の酸の層を更に含む請求項７記載の徐放性医
薬製剤。９、前記混合物が約１５％の被覆していない薬物、及び
８５％の多層被覆薬剤からなる請求項８記載の徐放性医
薬製剤。１０、ａ）水溶性薬物を含むコアｂ）ポリメタクリル／アクリルコポリマー、酢酸フタル
酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレー
ト、セルロースアセテートテトラヒドロキシフタレート
、アクリル樹脂及びセルロースアセテートトリメリテー
トからなる群から選択されるマイクロカプセル封入用腸
溶性内層コーチングｃ）前記マイクロカプセル封入用腸溶性内層コーチング
中に配合又はその上に層として施されているクエン酸、
アスコルビン酸、アジピン酸、エチレンジアミン四酢酸
、乳酸、コハク酸、高分子酸、及び酸性イオン交換樹脂
からなる群から選択される酸、及びｄ）メタクリル酸エステルコポリマー及びエチルセルロ
ースからなる群から選択されるマイクロカプセル封入用
外層コントロールコーチングからなる多層被覆薬剤。１１、前記コア薬物が、アスピリン、アセトアミノフェ
ン、インドメタシン、塩酸プロプラノロール、臭化水素
酸デキストロメトルファン、燐酸ジソピラミド及びプロ
アミドからなる群から選択される請求項１０記載の多層
被覆薬剤。１２、前記腸病性内層コーチングがポリメタクリル／ア
クリルコポリマーである請求項１１記載の多層被覆薬剤
。１３、前記酸の層のコーチングがクエン酸である請求項
１２記載の多層被覆薬剤。１４、前記マイクロカプセル封入用外層コントロールコ
ーチングがメタクリル酸エステルコポリマーである請求
項１３記載の多層被覆薬剤。１５、前記コア薬物がインドメタシンである請求項１４
記載の多層被覆薬剤。１６、前記水溶性薬物が２８重量％、前記腸病性内層コ
ーチングが２７重量％、前記酸が前記腸病性内層コーチ
ング上の層であり、且つ３５重量％であり、そして前記
マイクロカプセル封入用外層コントロールコーチングが
６重量％である請求項１５記載の多層被覆薬剤。１７、第二の前記水溶性薬物層が前記マイクロカプセル
封入用外層コントロールコーチングの外側にある請求項
１０記載の多層被覆薬剤。１８、第二の前記マイクロカプセル封入用外層コントロ
ールコーチングが前記第二の水溶性薬物層の外側にある
請求項１７記載の多層被覆薬剤。１９、第二の前記水溶性薬物層が酸の層と前記マイクロ
カプセル封入用外層コントロールコーチングとの間にあ
る請求項１０記載の多層被覆薬剤。２０、第二のマイクロカプセル封入用外層コントロール
コーチングが前記水溶性薬物と前記マイクロカプセル封
入用腸溶性内層コーチングとの間にある請求項１０記載
の多層被覆薬剤。