JPH0260653B2 - - Google Patents
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Description
本発明はCNS剤として有益な、特にヒトを含
むホニユウ類に対する鎮痛剤、制吐剤として有益
な、特定の新規三環式、ベンゾ結合化合物、詳細
には、式： K0029 を有する特定のオクタヒドロフエナンスレン化合
物に関連する。 今日数多くの鎮痛剤が利用出来るにもかかわら
ず、新規でしかも改良された鎮痛薬の開発が続け
られている。これらは広範にわたる苦痛の制御に
有益で、副作用が最少な薬剤の欠如を表わしてい
る。最も一般に用いられる薬剤であるアスピリン
は、はげしい苦痛の制御には実質的な価値を示さ
ず、種々の副作用を有する事が知られている。そ
の他更に効果のあるｄ−プロポキシフエン、コデ
イン、モルフインの如き鎮痛剤は耽溺性に陥りや
すい。それ故、改良された、効力のある鎮痛剤の
必要性は明白である。 米国特許4188495において、式： K0030 （式中MaはCH2、Ra、Rbは特定のアルキル及び
アラールキル基、Rc及びZaは本発明中のR1及び
Ｚで示す多くの基をそれぞれ有している。）の中
間体より製する鎮痛薬、１，９−ジヒドロキシオ
クタヒドロフエナンスレン、１−ヒドロキシオク
タヒドロフエナンスレン−９−オン及びその誘導
体について記載されている。 米国特許4260764においては、上式中Maが
NRd、RdがＨ又は特定のアルキル、アラールキ
ル、カルボキシ置換アルキル、又はアシル基、
Ra、Rb、Rc及びZaが上述で定義したものであ
る化合物について記載されている。 これと同時に出願された本出願人の特許出願に
おいて、CNS剤として活性を有する種々の置換
ドデカヒドロトリフエニレン、デカヒドロ−1H
−シクロペンタ〔ｌ〕フエナンスレン、デカヒド
ロ−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナンスリジ
ン及びデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フエナン
スリジンが開示されている。 ここに用いた命令法はRigaudy及びKlesneyに
よるI.U.P.A.C.有機化学命名法−1979年版、
Pergamon Press社、New Yorkに基ずくもので
あり、絶対配位を表わすのにＲ及びＳ相対配位を
表わすのにR*及びS*を用いている。本文中、特
に記載しないかぎり点線及び実線を示す式は一般
に相対配位を表わしている。 今日、特定のオクタヒドロフエナンスレン化合
物はホニユウ類における、トランキライザー、鎮
痙剤、利尿剤、抗下痢剤、鎮咳剤、及び縁内障の
治療薬として有益である事が判明した。これらは
特にヒトを含むホニユウ類において、鎮痛剤、嘔
吐及び嘔気、特に抗腫瘍剤で誘発される嘔吐及び
嘔気の治療及び予防薬として効力を有する。上述
の本発明化合物は非麻薬であり耽溺性に陥いらな
い。これらの化合物は式： K0031 を有する化合物である。式中；R1はＨであり；
ＱはＣ（OH）H2またはCH2NH2であり；Ｑと
CR1が互いに結合する場合は、下記式の基であ
る。 K0032 本文中炭素原子の総括的範囲は炭素原子による
全体的な基の範囲を表わしている。例えば（C1
−C5）アルカノイルはHCO−からC4H9CO−を、
（C9−C14）フエニルアルキルは（C6H5）C3H6−
から（C6H5）C8H16−を表わす。 特に好適な式（）の化合物は、式中のＺが
（C9−C14）フエニルアルキル、又は（C9−C14）
フエニルアルコキシ、特にOCH（CH3）
（CH2）3C6H5のものである。又、更に好適なＺは
５−フエニル−２−ペンチロキシ及び５−フエニ
ル−2S−ペンチロキシ、すなわち K0033 が最も良好である。 特に良好な式（）の化合物は次式に示す如く
絶対又は相対配位を有するものである。 K0034 本発明の化合物に用いた環系及び番号は次のと
うりである。 K0035 化合物（）は次の如く命名する。すなわち、
１，２，３，４，4aS，５，６，10bR−オクタヒ
ドロ−６−〔（CH2）nQ−置換〕−７−（OR1−置
換）−９−（Ｚ−置換）フエナンスレン。 同様に式（）の化合物は上述環系及び番号を
有する環状モノ−又はジケトンと命名され、式
（）の化合物は、R1がＨ、ｎが１、ＱがCOOH
である式（）の化合物の対応するラクトン又は
不飽和カルボキシル酸と命名される。 上述の式（）、(iii)及び（）を有する化合物
は、環連結する炭素（10bの位置）及びCH2Qの
付け根の炭素も不整中心がある。更に置換基Ｑ、
R1及びＺにも不整中心があり得る。本発明にお
ける、式（）のラセミ体、ジアステレオマー、
純エナンチオマー及びそのジアステレオマーは本
発明の範囲内にある。ラセミ混合物、ジアステレ
オマー混合物のみならず、純エナンチオマー及び
ジアステレオマーの利用性は以下の生物検定によ
り決定される。 上述の如く本発明の化合物は鎮痛剤、制吐剤、
抗嘔気剤として、ヒトを含むホニユウ類に用いる
のに有益である。本発明は更に、ホニユウ類の無
痛覚をもたらす方法、嘔気を催すホニユウ類の嘔
気の予防及び治療法をその範囲内に入れる。これ
らは治療効果のある量の式（）の化合物又は医
薬として適当なその塩を経口又は非経口的に投与
する。 更に鎮痛剤として、又、嘔気の治療及び予防に
用いるため、治療効果のある量の、本発明の化合
物及び医薬として適当な担体を含む薬剤組成物も
本発明の範囲内にある。 式（）、（）及び（）の価値ある中間体を
製造するために用いる事の出来る方法、治療的に
活性のある式（）の化合物への変換法を製造工
程図Ａに示す。 K0036 K0037 K0038 式（）の出発物質のエナンチオマー又はラセ
ミ体（ｔ、Ｍ、R15、Z1は前述で定義したもの、
R15はベンジル又はメチルが好適である）を脱水
条件下、環化して対応する式（）の三環性ケト
ンを得る。この種の反応において、式（）の化
合物を過剰の酢酸／無水酢酸混合物又はトリフル
オロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸混合物と約0゜〜
100℃で、環化が実質的に完了するまで反応せし
める。一般的には数分〜数時間必要である。次に
減圧下、揮発性物質を留去し、常法により抽出し
て単離するが、必要ならば再結晶、クロマトグラ
フイーにより精製する。 本反応工程の第二段階において式（）のケト
ンをアルフアーハロエステル、又はアルフアーハ
ロニトリルと、金属亜鉛の存在下Refomatsky反
応条件下で反応せしめる。しかしこの場合、式
LiCH2Q1、（Q1はCOOR4又はCN及びR4は炭素数
１〜４のアルキルである）のリチオ酢酸エステ
ル、又はリチオアセトニトリルと反応せしめた方
が好ましい。Refomatsky反応の総説は、例えば
RathkeによるOrganic Reactions、22、423−
460（1975）参照。 式（）の中間体を製造するためにリチオ試
薬、LiCH2Q1を用いる場合、当業者に良く知ら
れた多くの方法を用いて製する事が出来る。例え
ばFieserの「Reagents for Organic Chemi−
stry」、Wiley−Interscience、New York、
Vol.3、1972参照。しかしながらここに示す方法
は、反応不活性溶媒中、式CH3Q1の酢酸エステ
ル又はニトリルとリチウムジアルキルアミドを用
いる。特に良好なリチウムジアルキルアミドはリ
チウムジシクロヘキシルアミドである。本化合物
は、例えば当量のｎ−ブチルリチウムとジシクロ
ヘキシルアミドを反応不活性溶媒中反応せしめて
製する。典型的には、無水条件下、窒素ガスの如
き不活性ガス下、二種の試薬を−80〜−70℃で混
合し、出来たスラリーに当量の式CH3Q1を、同
温度にて加える。生成したリチオ試薬、
LiCH2Q1を、反応不活性溶媒中、中間体ケトン
（）と、−80〜−70℃で直ちに反応せしめる。反
応はふつう約１〜10時間で完了する。この後混合
物中に当量の強酸、例えば酢酸を加えて反応を中
止し生成物のリチウム塩を分解する。常法により
生成物を単離し、もし必要なら上述の如く精製す
る。反応不活性溶媒の例は、上述のハロエステル
又はハロニトリルの場合に用いた如き溶媒を用い
る。 上で得られた式（）の５，５−（又は６，６
−）ヒドロキシ−CH2Q1−ジ置換化合物を接触
水素添加してヒドロキシ基を保護したメチル又は
ベンジル基、R15、を除去し、式（）、（XI）又
はその混合物を得る。Q1がCOOR4の式（）の
化合物の接触水素添加は、ふつう貴金属触媒の存
在下、水素ガスを用いて行う。用いられる貴金属
の例は、ニツケル、パラジウム、白金、ロジウム
である。触媒は一般に触媒量例えば式（）の化
合物に基ずき、約0.01〜10重量パーセント用いる
が、好適には0.1〜2.5重量パーセントである。一
般に、不活性担体と触媒を懸濁させると都合良
い。特に好適な触媒は炭素の如き不活性担体に懸
濁させたパラジウムである。 本反応を行う方法は、式（）の化合物の溶液
を上述貴金属触媒の存在下水素ガス中で撹拌又は
振とうせしめる。本反応における適当な溶媒は式
（）の出発物質が溶け、接触水素添加又は接触
水素添加分解に影響しないものである。このよう
な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノールの如き低級アルカノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルの如き低分子量エス
テル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンの
如き三級アミン；及びそれらの混合物である。反
応系への水素の導入は一般に、封管中、式（）
の化合物、溶媒、触媒、水素ガスを入れて反応せ
しめると導入される。反応容器の内圧は約１〜
100Kg／cm2であるが反応容器中が本質的に水素ガ
スのみである場合、約２〜５Kg／cm2が好適であ
る。接触水素添加分解は、一般に約0゜〜60℃で行
うが約20゜〜50℃が好適である。好適な温度と水
素圧を用いると数時間例えば約２〜24時間で完了
する。 次に生成物は、当業者間での常法により、例え
ば過して触媒を除き、溶媒を留去し、水と水に
不溶の溶媒に分配して乾燥溶媒留により単離す
る。 本反応に用いる出発物質が、R15が水素又はベ
ンジル、Q1がCOOR4である式（）の化合物で
ある場合、得られる生成物は式（XII）のカルボン
酸又はエステル及びR15がＨの式（XII）、（XI）、
又は（）の化合物からR40Hの脱離によつて得
られる式（）のラクトンとの混合物である。こ
の混合物を、そのまま用いるか又は常法、例えば
再結晶、及び／又はシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより両者を分離する。 もちろん、出発物質がR15がアルキル、Q1が
COOR4である式（）の化合物の場合、得られ
る生成物は式（XI）のOR15−置換誘導体のみで
ある。当業者間で、エーテルの分解における常
法、例えばHBr／酢酸によりヒドロキシ保護基
R15を除去し式（XII）の化合物又はラクトン
（）との混合物を得る。 Q1がCNである式（）の化合物を対応する式
（XII）の化合物に変換する好適な方法は、式（）
の化合物を脱水して４−シアノメチレン誘導体に
し、これをメタノール中マグネシウムで還元して
ヒドロキシ保護誘導体（XI）を製造し、次に保護
基を除去する。 K0039 K0040 Q1がCOOR4である式（）化合物と、式
R9R10NHのアミンとの反応により、対応する
式： K0041 のアミドCNS剤を得る。 上述の式（）のニトリルの脱水反応は、反応
不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、エチ
ルエーテル中で行う。出発物質、４−ヒドロキシ
化合物の溶液に、例えば分子ふるいの如き水吸着
剤を加え、触媒量のメタンスルホン酸を加えて、
混合物を室温で一晩撹拌する。脱水生成物は常法
により単離し、メタノール中金属マグネシウムの
存在下、−10〜30℃で還元する。典型的には本反
応は約４〜48時間で完了する。次にベンジル保護
基を上述の如く接触水素添加により除去する。 式（XII、Ｑ＝CO2R4）及び（）又はその混合
物は対応する式（）の化合物の製造の有益な
中間体である。この場合、水素化リチウム アル
ミニウム又は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素アルミニウム、、ボラン、水素化アルミニウム、
水素化トリエチルホウ素リチウムの如き、金属水
素化物及び貴金属触媒による接触水素添加により
得られる。好適な還元剤は上述の金属水素化物で
あり、経済性、効率の点で、水素化リチウムアル
ミニウムが特に良好である。反応は無水条件下、
反応不活性溶媒、例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル中で行う。典
形的には式（XII、Q1＝CO2R4）、ラクトン（）
又は、その混合物を上述の反応不活性溶媒中、に
溶かし、同じ溶媒中、ほゞ当量の金属水素化物例
えば水素化リチウムアルミニウムの溶液中に加え
る。混合物を約−50゜〜50℃に保つが、０〜30℃
が好適である。このような条件下で、還元は実質
的に、約２〜24時間で完了する。この後過剰の還
元剤を分解する。例えば水湿溶媒を注意深く加え
るか又は酢酸エチルを加えて分解する。生成物は
例えば混合物の水洗乾燥後、有機層の留去の如き
常法に従つて単離する。もし必要なら再結晶又は
カラムクロマトグラフイーにより精製する。 点線が結合してないラクトン（）は、又、式
（）のラクトールの製造中間として有益で
ある。この場合、ラクトンカルボニル基を開環せ
ずに選択的に環元してカルビノールを得る。この
ような試薬は水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBALH）が好適である。典型的には本反応に
おいて、飽和ラクトン（）をトルエンの如き芳
香族炭化水素のような反応不活性溶媒中に溶か
し、無水条件下、窒素又はアルゴンの如き不活性
ガス下約−90〜50℃に冷却する。−80゜〜−60℃が
好適である。次にこの温度範囲を保ちながら当量
のDIBALHをゆつくり加える。反応が実質的に
完了するまで反応を行う。一般には約１〜10時間
が必要である。反応混合物中に、例えばメタノー
ルを加えて反応を中止し室温にまで加温する。次
に例えば、水洗、乾燥、溶媒留去により目的のラ
クトール（）を単離する。 K0042 式（）のラクトールと（R8）′が炭素数
１〜４のアルキルである式（R8）′OHのアルコ
ールを、ラクトール（ヘミアセタール）のアセタ
ールへの変換に用いる酸性条件を用いて反応せし
め対応するアセタールを得る。典型的にはラクト
ールを大過剰の、例えば溶媒量の式（R8）′OH
のアルコールに溶かし、乾燥塩化水素ガス又は濃
硫酸を、触媒量からラクトールに対して当量加
え、0゜からアルコールの沸点でアセタールの形成
が完了するまで反応せしめる。この場合室温が好
適である。反応完了には、一般に約４−48時間が
必要である。この後、常法により、例えば、水中
への注入、エーテルで抽出、乾燥、溶媒留去によ
り、アセタールを単離する。得られた生成物はア
ルフアー及びベータ−アノメリツクアセタールの
混合物であり、例えばシリカゲルクロマトグラフ
イーにより分離出来る。 式（）のラクトールは又、アルキルアミ
ノ中間体、例えば式（）のメトキシアミノ
化合物、を経て式（、ｎ＝１、Ｑ＝CH2NH2）
のアミンを製造するための有益な中間体である。
ラクトールをアルコキシアミン（メトキシアミン
が好適である）と反応せしめる。当量の反応体
を、例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン又は
その混合物中で反応せしめる。良好な溶媒はエタ
ノール、ピリジン、又はその混合物である。反応
は一般に約−20〜50℃で行う事が出来るが、約−
10〜25℃が好適である。好適な条件下で反応はふ
つう、約１〜６時間で完了する。式（）の
生成物は常法、例えば溶媒留去、残サを水と水に
不溶の溶媒例えばエチルエーテルと分配して単離
する。 アルコキシアミノ中間体の接触水素添加によ
り、ＱがCH2NH2、R1がＨである式（）の三
環性化合物を得る。接触水素添加は水素ガス及び
貴金属触媒の存在下、上述の式（）の化合物の
接触水素添加で用いた条件を用いて行う。しかし
ながら特に好適な方法はアルカリ水溶液、例えば
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、
ニツケル／アルミニウム合金を用いるものであ
る。アルミニウムとアルカリの反応により、望ま
しい水素が生成し、同時に本反応の新鮮な触媒
（ニツケル）が得られる。本反応の特に良好な態
様において、等量のメトキシアミノ化合物（
）及びラネー合金（１：１、ニツケル／アルミ
ニウム）を希アルカリ水溶液、例えば水酸化ナト
リウムの存在下、適当とする溶媒、例えばメタノ
ール又はエタノール中で反応を行う。混合物を40
℃から混合物の還流温度に加熱する。反応は約１
〜10時間で完了する。この後、生成物（、Ｑ＝
CH2NH2、R1＝Ｈ）を、常法に従い単離し、カ
ラムクロマトグラフイーにより精製する。 又、式（、Ｑ＝CH2NH2、R1＝Ｈ）の化合
物は、式（XII、Ｑ＝CN）の化合物を、貴金属触
媒の存在下水素を用いるか、又は、ボラン、水素
化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、
水素化トリエチルホウ素リチウム、の如き金属水
素化物を用いて還元し製する事が出来る。特に良
好な方法は、、エチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン、の如き反応不活性溶媒中、上述のエステ
テル（XII、Q1＝COOR4）を同一の試薬で還元し
て式（）の化合物を製造する場合の条件下、
で水素化リチウムアルミニウムを用いるものであ
る。 式（、Ｑ＝CH2（OH）の一級アルコールは、
一級又は二級アルコールのアルデヒド及びケトン
へ酸化に用いられる酸化剤を用いて酸化し、対応
するR5が水素、C1−C5アルキル、フエニル、ベ
ンジルである式（、Ｑ＝COR5）の化合物を得
る。本酸化に用いる事の出来る酸化剤は当業者に
は、良く知られている。例えばSandler及びKaro
による「Organic Funetional Group」
Academic Press、New York、1968年pp147−
173を参照。好適な酸化剤は、クロム酸、無水ク
ロム酸、クロム酸カリウム、二酸化マンガン、四
酢酸鉛であり、特にピリジン中無水クロム酸が好
適である。上述の試薬による酸化は、例えば約0゜
〜100℃で行う事が出来るが、約10゜〜50℃が好適
である。アルコール及び過剰の無水クロム酸、例
えば100％当量過剰、を、水性ピリジン中に混合
し、上述の良好な温度範囲で反応せしめると、約
１〜８時間で反応は完了する。混合物を水中に注
入し、エチルエーテル、メチレンクロライド、ク
ロロホルムの如き水に不溶の溶媒で抽出し、溶媒
留去して生成物を単離する。 式（）の多くの出発物質を製造するための一
連の方法は、第一段階としてシクロヘキサノン又
はシクロペンタノンを置換フエニルグリニヤー試
薬と、反応不活性溶媒中、高温で加熱し次式の化
合物を得る。 K0043 式中ｔは上述で定義したもの、R15はメチル又
はベンジル、Z1は（C9−C14）フエニルアルキル
又は（C9−C14）フエニルアルコキシアルキルで
ある。アルキルアセタートとの反応、脱水反応、
中間体の加水分解により次式の不飽和酸が得られ
る。
むホニユウ類に対する鎮痛剤、制吐剤として有益
な、特定の新規三環式、ベンゾ結合化合物、詳細
には、式： K0029 を有する特定のオクタヒドロフエナンスレン化合
物に関連する。 今日数多くの鎮痛剤が利用出来るにもかかわら
ず、新規でしかも改良された鎮痛薬の開発が続け
られている。これらは広範にわたる苦痛の制御に
有益で、副作用が最少な薬剤の欠如を表わしてい
る。最も一般に用いられる薬剤であるアスピリン
は、はげしい苦痛の制御には実質的な価値を示さ
ず、種々の副作用を有する事が知られている。そ
の他更に効果のあるｄ−プロポキシフエン、コデ
イン、モルフインの如き鎮痛剤は耽溺性に陥りや
すい。それ故、改良された、効力のある鎮痛剤の
必要性は明白である。 米国特許4188495において、式： K0030 （式中MaはCH2、Ra、Rbは特定のアルキル及び
アラールキル基、Rc及びZaは本発明中のR1及び
Ｚで示す多くの基をそれぞれ有している。）の中
間体より製する鎮痛薬、１，９−ジヒドロキシオ
クタヒドロフエナンスレン、１−ヒドロキシオク
タヒドロフエナンスレン−９−オン及びその誘導
体について記載されている。 米国特許4260764においては、上式中Maが
NRd、RdがＨ又は特定のアルキル、アラールキ
ル、カルボキシ置換アルキル、又はアシル基、
Ra、Rb、Rc及びZaが上述で定義したものであ
る化合物について記載されている。 これと同時に出願された本出願人の特許出願に
おいて、CNS剤として活性を有する種々の置換
ドデカヒドロトリフエニレン、デカヒドロ−1H
−シクロペンタ〔ｌ〕フエナンスレン、デカヒド
ロ−1H−ピリド〔１，２−ｆ〕フエナンスリジ
ン及びデカヒドロピロロ〔１，２−ｆ〕フエナン
スリジンが開示されている。 ここに用いた命令法はRigaudy及びKlesneyに
よるI.U.P.A.C.有機化学命名法−1979年版、
Pergamon Press社、New Yorkに基ずくもので
あり、絶対配位を表わすのにＲ及びＳ相対配位を
表わすのにR*及びS*を用いている。本文中、特
に記載しないかぎり点線及び実線を示す式は一般
に相対配位を表わしている。 今日、特定のオクタヒドロフエナンスレン化合
物はホニユウ類における、トランキライザー、鎮
痙剤、利尿剤、抗下痢剤、鎮咳剤、及び縁内障の
治療薬として有益である事が判明した。これらは
特にヒトを含むホニユウ類において、鎮痛剤、嘔
吐及び嘔気、特に抗腫瘍剤で誘発される嘔吐及び
嘔気の治療及び予防薬として効力を有する。上述
の本発明化合物は非麻薬であり耽溺性に陥いらな
い。これらの化合物は式： K0031 を有する化合物である。式中；R1はＨであり；
ＱはＣ（OH）H2またはCH2NH2であり；Ｑと
CR1が互いに結合する場合は、下記式の基であ
る。 K0032 本文中炭素原子の総括的範囲は炭素原子による
全体的な基の範囲を表わしている。例えば（C1
−C5）アルカノイルはHCO−からC4H9CO−を、
（C9−C14）フエニルアルキルは（C6H5）C3H6−
から（C6H5）C8H16−を表わす。 特に好適な式（）の化合物は、式中のＺが
（C9−C14）フエニルアルキル、又は（C9−C14）
フエニルアルコキシ、特にOCH（CH3）
（CH2）3C6H5のものである。又、更に好適なＺは
５−フエニル−２−ペンチロキシ及び５−フエニ
ル−2S−ペンチロキシ、すなわち K0033 が最も良好である。 特に良好な式（）の化合物は次式に示す如く
絶対又は相対配位を有するものである。 K0034 本発明の化合物に用いた環系及び番号は次のと
うりである。 K0035 化合物（）は次の如く命名する。すなわち、
１，２，３，４，4aS，５，６，10bR−オクタヒ
ドロ−６−〔（CH2）nQ−置換〕−７−（OR1−置
換）−９−（Ｚ−置換）フエナンスレン。 同様に式（）の化合物は上述環系及び番号を
有する環状モノ−又はジケトンと命名され、式
（）の化合物は、R1がＨ、ｎが１、ＱがCOOH
である式（）の化合物の対応するラクトン又は
不飽和カルボキシル酸と命名される。 上述の式（）、(iii)及び（）を有する化合物
は、環連結する炭素（10bの位置）及びCH2Qの
付け根の炭素も不整中心がある。更に置換基Ｑ、
R1及びＺにも不整中心があり得る。本発明にお
ける、式（）のラセミ体、ジアステレオマー、
純エナンチオマー及びそのジアステレオマーは本
発明の範囲内にある。ラセミ混合物、ジアステレ
オマー混合物のみならず、純エナンチオマー及び
ジアステレオマーの利用性は以下の生物検定によ
り決定される。 上述の如く本発明の化合物は鎮痛剤、制吐剤、
抗嘔気剤として、ヒトを含むホニユウ類に用いる
のに有益である。本発明は更に、ホニユウ類の無
痛覚をもたらす方法、嘔気を催すホニユウ類の嘔
気の予防及び治療法をその範囲内に入れる。これ
らは治療効果のある量の式（）の化合物又は医
薬として適当なその塩を経口又は非経口的に投与
する。 更に鎮痛剤として、又、嘔気の治療及び予防に
用いるため、治療効果のある量の、本発明の化合
物及び医薬として適当な担体を含む薬剤組成物も
本発明の範囲内にある。 式（）、（）及び（）の価値ある中間体を
製造するために用いる事の出来る方法、治療的に
活性のある式（）の化合物への変換法を製造工
程図Ａに示す。 K0036 K0037 K0038 式（）の出発物質のエナンチオマー又はラセ
ミ体（ｔ、Ｍ、R15、Z1は前述で定義したもの、
R15はベンジル又はメチルが好適である）を脱水
条件下、環化して対応する式（）の三環性ケト
ンを得る。この種の反応において、式（）の化
合物を過剰の酢酸／無水酢酸混合物又はトリフル
オロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸混合物と約0゜〜
100℃で、環化が実質的に完了するまで反応せし
める。一般的には数分〜数時間必要である。次に
減圧下、揮発性物質を留去し、常法により抽出し
て単離するが、必要ならば再結晶、クロマトグラ
フイーにより精製する。 本反応工程の第二段階において式（）のケト
ンをアルフアーハロエステル、又はアルフアーハ
ロニトリルと、金属亜鉛の存在下Refomatsky反
応条件下で反応せしめる。しかしこの場合、式
LiCH2Q1、（Q1はCOOR4又はCN及びR4は炭素数
１〜４のアルキルである）のリチオ酢酸エステ
ル、又はリチオアセトニトリルと反応せしめた方
が好ましい。Refomatsky反応の総説は、例えば
RathkeによるOrganic Reactions、22、423−
460（1975）参照。 式（）の中間体を製造するためにリチオ試
薬、LiCH2Q1を用いる場合、当業者に良く知ら
れた多くの方法を用いて製する事が出来る。例え
ばFieserの「Reagents for Organic Chemi−
stry」、Wiley−Interscience、New York、
Vol.3、1972参照。しかしながらここに示す方法
は、反応不活性溶媒中、式CH3Q1の酢酸エステ
ル又はニトリルとリチウムジアルキルアミドを用
いる。特に良好なリチウムジアルキルアミドはリ
チウムジシクロヘキシルアミドである。本化合物
は、例えば当量のｎ−ブチルリチウムとジシクロ
ヘキシルアミドを反応不活性溶媒中反応せしめて
製する。典型的には、無水条件下、窒素ガスの如
き不活性ガス下、二種の試薬を−80〜−70℃で混
合し、出来たスラリーに当量の式CH3Q1を、同
温度にて加える。生成したリチオ試薬、
LiCH2Q1を、反応不活性溶媒中、中間体ケトン
（）と、−80〜−70℃で直ちに反応せしめる。反
応はふつう約１〜10時間で完了する。この後混合
物中に当量の強酸、例えば酢酸を加えて反応を中
止し生成物のリチウム塩を分解する。常法により
生成物を単離し、もし必要なら上述の如く精製す
る。反応不活性溶媒の例は、上述のハロエステル
又はハロニトリルの場合に用いた如き溶媒を用い
る。 上で得られた式（）の５，５−（又は６，６
−）ヒドロキシ−CH2Q1−ジ置換化合物を接触
水素添加してヒドロキシ基を保護したメチル又は
ベンジル基、R15、を除去し、式（）、（XI）又
はその混合物を得る。Q1がCOOR4の式（）の
化合物の接触水素添加は、ふつう貴金属触媒の存
在下、水素ガスを用いて行う。用いられる貴金属
の例は、ニツケル、パラジウム、白金、ロジウム
である。触媒は一般に触媒量例えば式（）の化
合物に基ずき、約0.01〜10重量パーセント用いる
が、好適には0.1〜2.5重量パーセントである。一
般に、不活性担体と触媒を懸濁させると都合良
い。特に好適な触媒は炭素の如き不活性担体に懸
濁させたパラジウムである。 本反応を行う方法は、式（）の化合物の溶液
を上述貴金属触媒の存在下水素ガス中で撹拌又は
振とうせしめる。本反応における適当な溶媒は式
（）の出発物質が溶け、接触水素添加又は接触
水素添加分解に影響しないものである。このよう
な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノールの如き低級アルカノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルの如き低分子量エス
テル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンの
如き三級アミン；及びそれらの混合物である。反
応系への水素の導入は一般に、封管中、式（）
の化合物、溶媒、触媒、水素ガスを入れて反応せ
しめると導入される。反応容器の内圧は約１〜
100Kg／cm2であるが反応容器中が本質的に水素ガ
スのみである場合、約２〜５Kg／cm2が好適であ
る。接触水素添加分解は、一般に約0゜〜60℃で行
うが約20゜〜50℃が好適である。好適な温度と水
素圧を用いると数時間例えば約２〜24時間で完了
する。 次に生成物は、当業者間での常法により、例え
ば過して触媒を除き、溶媒を留去し、水と水に
不溶の溶媒に分配して乾燥溶媒留により単離す
る。 本反応に用いる出発物質が、R15が水素又はベ
ンジル、Q1がCOOR4である式（）の化合物で
ある場合、得られる生成物は式（XII）のカルボン
酸又はエステル及びR15がＨの式（XII）、（XI）、
又は（）の化合物からR40Hの脱離によつて得
られる式（）のラクトンとの混合物である。こ
の混合物を、そのまま用いるか又は常法、例えば
再結晶、及び／又はシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより両者を分離する。 もちろん、出発物質がR15がアルキル、Q1が
COOR4である式（）の化合物の場合、得られ
る生成物は式（XI）のOR15−置換誘導体のみで
ある。当業者間で、エーテルの分解における常
法、例えばHBr／酢酸によりヒドロキシ保護基
R15を除去し式（XII）の化合物又はラクトン
（）との混合物を得る。 Q1がCNである式（）の化合物を対応する式
（XII）の化合物に変換する好適な方法は、式（）
の化合物を脱水して４−シアノメチレン誘導体に
し、これをメタノール中マグネシウムで還元して
ヒドロキシ保護誘導体（XI）を製造し、次に保護
基を除去する。 K0039 K0040 Q1がCOOR4である式（）化合物と、式
R9R10NHのアミンとの反応により、対応する
式： K0041 のアミドCNS剤を得る。 上述の式（）のニトリルの脱水反応は、反応
不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、エチ
ルエーテル中で行う。出発物質、４−ヒドロキシ
化合物の溶液に、例えば分子ふるいの如き水吸着
剤を加え、触媒量のメタンスルホン酸を加えて、
混合物を室温で一晩撹拌する。脱水生成物は常法
により単離し、メタノール中金属マグネシウムの
存在下、−10〜30℃で還元する。典型的には本反
応は約４〜48時間で完了する。次にベンジル保護
基を上述の如く接触水素添加により除去する。 式（XII、Ｑ＝CO2R4）及び（）又はその混合
物は対応する式（）の化合物の製造の有益な
中間体である。この場合、水素化リチウム アル
ミニウム又は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素アルミニウム、、ボラン、水素化アルミニウム、
水素化トリエチルホウ素リチウムの如き、金属水
素化物及び貴金属触媒による接触水素添加により
得られる。好適な還元剤は上述の金属水素化物で
あり、経済性、効率の点で、水素化リチウムアル
ミニウムが特に良好である。反応は無水条件下、
反応不活性溶媒、例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル中で行う。典
形的には式（XII、Q1＝CO2R4）、ラクトン（）
又は、その混合物を上述の反応不活性溶媒中、に
溶かし、同じ溶媒中、ほゞ当量の金属水素化物例
えば水素化リチウムアルミニウムの溶液中に加え
る。混合物を約−50゜〜50℃に保つが、０〜30℃
が好適である。このような条件下で、還元は実質
的に、約２〜24時間で完了する。この後過剰の還
元剤を分解する。例えば水湿溶媒を注意深く加え
るか又は酢酸エチルを加えて分解する。生成物は
例えば混合物の水洗乾燥後、有機層の留去の如き
常法に従つて単離する。もし必要なら再結晶又は
カラムクロマトグラフイーにより精製する。 点線が結合してないラクトン（）は、又、式
（）のラクトールの製造中間として有益で
ある。この場合、ラクトンカルボニル基を開環せ
ずに選択的に環元してカルビノールを得る。この
ような試薬は水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBALH）が好適である。典型的には本反応に
おいて、飽和ラクトン（）をトルエンの如き芳
香族炭化水素のような反応不活性溶媒中に溶か
し、無水条件下、窒素又はアルゴンの如き不活性
ガス下約−90〜50℃に冷却する。−80゜〜−60℃が
好適である。次にこの温度範囲を保ちながら当量
のDIBALHをゆつくり加える。反応が実質的に
完了するまで反応を行う。一般には約１〜10時間
が必要である。反応混合物中に、例えばメタノー
ルを加えて反応を中止し室温にまで加温する。次
に例えば、水洗、乾燥、溶媒留去により目的のラ
クトール（）を単離する。 K0042 式（）のラクトールと（R8）′が炭素数
１〜４のアルキルである式（R8）′OHのアルコ
ールを、ラクトール（ヘミアセタール）のアセタ
ールへの変換に用いる酸性条件を用いて反応せし
め対応するアセタールを得る。典型的にはラクト
ールを大過剰の、例えば溶媒量の式（R8）′OH
のアルコールに溶かし、乾燥塩化水素ガス又は濃
硫酸を、触媒量からラクトールに対して当量加
え、0゜からアルコールの沸点でアセタールの形成
が完了するまで反応せしめる。この場合室温が好
適である。反応完了には、一般に約４−48時間が
必要である。この後、常法により、例えば、水中
への注入、エーテルで抽出、乾燥、溶媒留去によ
り、アセタールを単離する。得られた生成物はア
ルフアー及びベータ−アノメリツクアセタールの
混合物であり、例えばシリカゲルクロマトグラフ
イーにより分離出来る。 式（）のラクトールは又、アルキルアミ
ノ中間体、例えば式（）のメトキシアミノ
化合物、を経て式（、ｎ＝１、Ｑ＝CH2NH2）
のアミンを製造するための有益な中間体である。
ラクトールをアルコキシアミン（メトキシアミン
が好適である）と反応せしめる。当量の反応体
を、例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン又は
その混合物中で反応せしめる。良好な溶媒はエタ
ノール、ピリジン、又はその混合物である。反応
は一般に約−20〜50℃で行う事が出来るが、約−
10〜25℃が好適である。好適な条件下で反応はふ
つう、約１〜６時間で完了する。式（）の
生成物は常法、例えば溶媒留去、残サを水と水に
不溶の溶媒例えばエチルエーテルと分配して単離
する。 アルコキシアミノ中間体の接触水素添加によ
り、ＱがCH2NH2、R1がＨである式（）の三
環性化合物を得る。接触水素添加は水素ガス及び
貴金属触媒の存在下、上述の式（）の化合物の
接触水素添加で用いた条件を用いて行う。しかし
ながら特に好適な方法はアルカリ水溶液、例えば
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、
ニツケル／アルミニウム合金を用いるものであ
る。アルミニウムとアルカリの反応により、望ま
しい水素が生成し、同時に本反応の新鮮な触媒
（ニツケル）が得られる。本反応の特に良好な態
様において、等量のメトキシアミノ化合物（
）及びラネー合金（１：１、ニツケル／アルミ
ニウム）を希アルカリ水溶液、例えば水酸化ナト
リウムの存在下、適当とする溶媒、例えばメタノ
ール又はエタノール中で反応を行う。混合物を40
℃から混合物の還流温度に加熱する。反応は約１
〜10時間で完了する。この後、生成物（、Ｑ＝
CH2NH2、R1＝Ｈ）を、常法に従い単離し、カ
ラムクロマトグラフイーにより精製する。 又、式（、Ｑ＝CH2NH2、R1＝Ｈ）の化合
物は、式（XII、Ｑ＝CN）の化合物を、貴金属触
媒の存在下水素を用いるか、又は、ボラン、水素
化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、
水素化トリエチルホウ素リチウム、の如き金属水
素化物を用いて還元し製する事が出来る。特に良
好な方法は、、エチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン、の如き反応不活性溶媒中、上述のエステ
テル（XII、Q1＝COOR4）を同一の試薬で還元し
て式（）の化合物を製造する場合の条件下、
で水素化リチウムアルミニウムを用いるものであ
る。 式（、Ｑ＝CH2（OH）の一級アルコールは、
一級又は二級アルコールのアルデヒド及びケトン
へ酸化に用いられる酸化剤を用いて酸化し、対応
するR5が水素、C1−C5アルキル、フエニル、ベ
ンジルである式（、Ｑ＝COR5）の化合物を得
る。本酸化に用いる事の出来る酸化剤は当業者に
は、良く知られている。例えばSandler及びKaro
による「Organic Funetional Group」
Academic Press、New York、1968年pp147−
173を参照。好適な酸化剤は、クロム酸、無水ク
ロム酸、クロム酸カリウム、二酸化マンガン、四
酢酸鉛であり、特にピリジン中無水クロム酸が好
適である。上述の試薬による酸化は、例えば約0゜
〜100℃で行う事が出来るが、約10゜〜50℃が好適
である。アルコール及び過剰の無水クロム酸、例
えば100％当量過剰、を、水性ピリジン中に混合
し、上述の良好な温度範囲で反応せしめると、約
１〜８時間で反応は完了する。混合物を水中に注
入し、エチルエーテル、メチレンクロライド、ク
ロロホルムの如き水に不溶の溶媒で抽出し、溶媒
留去して生成物を単離する。 式（）の多くの出発物質を製造するための一
連の方法は、第一段階としてシクロヘキサノン又
はシクロペンタノンを置換フエニルグリニヤー試
薬と、反応不活性溶媒中、高温で加熱し次式の化
合物を得る。 K0043 式中ｔは上述で定義したもの、R15はメチル又
はベンジル、Z1は（C9−C14）フエニルアルキル
又は（C9−C14）フエニルアルコキシアルキルで
ある。アルキルアセタートとの反応、脱水反応、
中間体の加水分解により次式の不飽和酸が得られ
る。
【式】及び
【式】
マロナートの如き当量化合物（加水分解の後脱
炭酸してアセタートに）を置換してアルキルアセ
タートにする事が出来る。これを液体アンモニア
中のリチウムによる還元で置換酢酸誘導体のトラ
ンス−型を得る。上述の反応条件下で、これを接
触水素添加しシス−型を得る（R15がベンジルの
場合、同時に脱ベンジル化が起きる）。最後に、
Ｚがフエノールエーテル誘導体の場合、環化、脱
ベンジン化又はＯ−脱メチル化及びアルキル化に
より次式三環性ケトンを得る。
炭酸してアセタートに）を置換してアルキルアセ
タートにする事が出来る。これを液体アンモニア
中のリチウムによる還元で置換酢酸誘導体のトラ
ンス−型を得る。上述の反応条件下で、これを接
触水素添加しシス−型を得る（R15がベンジルの
場合、同時に脱ベンジル化が起きる）。最後に、
Ｚがフエノールエーテル誘導体の場合、環化、脱
ベンジン化又はＯ−脱メチル化及びアルキル化に
より次式三環性ケトンを得る。
【式】及び
【式】
式中のｎ及びＺは前述で定義したものである。
一方、適当とする置換芳香族アルデヒドをニト
ロメタンと縮合せしめ次式のトランス−１−（ジ
置換フエニル）−２−ニトロエチレンを得る。 K0048 式中R15は上述で明白なもの、Z2はメトキシ、
ベンジロキシ、Ｚは上述で明白なものである。こ
の化合物をデイールス・アルダー（Diels−
Alder）反応条件下、ブタジエンと縮合し対応す
る４−（置換フエニル）−５−ニトロシクロヘキサ
ンを製造する。Nef反応により、ニトロ化合物を
不飽和シクロヘキサノン誘導体、すなわち、６−
（置換フエニル）−３−シクロヘキセン−１−オン
に変換し、述の如く接触水素添加し（ベンジル基
が存在する場合は同時にこれが除去される。）メ
チルエーテルが存在する場合脱メチル化し（Z2が
アルコキシ誘導体の場合同時に脱アルキル化が起
きる。）、Ｚがアルコキシ誘導体の場合アルキル化
し次式のケトンを製造する。 K0049 式中のＺは上述で明白なものである。このよう
なアルキル化において例えば、５−フエニル−
2R−ペンチロキシメシレートにおいて変換が起
きて５−フエニル−2S−ペンチロキシとしての
Ｚが得られる事に注意。 Ｚが（C9−C14）フエニルアルコキシである場
合、市販で入手出来なければ、必要とするハライ
ド又はメシレートは化学の分野での常法により、
対応するアルコールから容易に得られる。このア
ルコールは市販で入手出来るし、文献における方
法で製造出来る。例えば一級アルコールは、アル
デヒド、酸、エステルのハイドライド還元により
得られるし、二級アルコールはケトンのハイドラ
イド還元により得られる。全て、種々のアルコー
ルはオレフインの水和により得られるし、エポキ
サイドとグリニヤー試薬の反応により得られる。
更に側鎖導入のための多くのハライドはオレフイ
ンの直接ハロゲン化又はオレフインにハロゲン化
水素を付加させて得られる。 本発明の化合物の１つのうちの光学活性体が必
要な場合、当業者間での常法に従い、光学活性ア
ミン／酸と、酸／塩基中間体又は最終生成物から
製したジアステレオマーの分離により分割する。
一方、アルコール中間体は、例えばヘミフタラー
トエステルの光学活性アミン塩の如き、ジアステ
レオマーエステルの形成で分割するか、又は光学
活性試薬を用いて直接合成する。しかし、望まし
くない物質の不必要な処理をさけるため、工程の
初期に分割を行うのが望ましい。 本発明の化合物の鎮痛性は、マウス尾部フリツ
ク法の如き熱有害受容器刺激を用いた検定、マウ
スにおけるフエニルベンゾキノン刺激−誘発苦脳
を抑制するための化合物の能力を検定する如き、
化学的有害受容器刺激法 熱有害受容器刺激を用いた検定 (a) マウスにおけるホツトプレート鎮痛性検定。 Wolfe及びMacDonaldの方法（J.Pharm.
Exp.Ther、80、300〜307（1944））の方法を改
良して行う。基準の熱刺激は厚さ1/8″のアルミ
ニウム板上にマウスの足を乗せて与える。アル
ミ板の底に250ワツトのリフレクター赤外線ラ
ンプを取り付ける。熱調節機を板平面のサーミ
スターと連結し、57℃の一手温度となるように
プログラムする。各マウスを、ホツトプレート
上に乗せた直径６ 1/2″のシリンダー中に入れ、
マウスの足が板上に着く時から時間を記録す
る。検定化合物投与後0.5及び２時間にマウス
の後足の片方又は両足を最初に「フリツク」し
て動かす動きを観察するか、又は「フリツク」
しないで10秒経過するまでを観察する。モルフ
インはMPE50＝４〜5.6mg／Kg（S.C.）である。 個々の患者に最も適当な投与量は医師が決定
するであろうし、年令、体重、患者の応答、投
与経路により変化する。しかし一般には、大人
で鎮痛剤として初期投与には0.01〜50mg／日で
一回又は分散して投与する。多くの場合１日に
100mgを越える必要はない。良好な経口投与量
は約0.01〜300mg／日で、0.10〜50mg／日が好
適である。非経口投与には0.01〜100mg／日が
良好で約0.01〜20mg／日が好適である。 これらの化合物を縁内障の治療に用いるのは
眼内圧を減少させる能力によるものと考えられ
る。眼内圧に関する効果は犬の検定で決定す
る。検定化合物を溶液の形で犬の眼に点滴する
か又は眼にテトラカイン塩酸塩1/2％、２滴を
点滴して麻酔した後、種々の時間で系統的に投
与する。局部麻酔後数分でSchiotzのメカニカ
ル眼圧計で眼圧を記録する。この後螢光色素を
投与した後、Holberg眼圧計で測定する。検定
薬物は次の如く溶液中で都合よく用いる。検定
薬物（１mg）、エタノール（0.05ml）、Tween80
（ソルビタンモノオレアートのポリオキシアル
キレン誘導体。Atlas Powder Co社、
Wilming ton、Del.19899；50mg）及び生理的
食塩水（全体を１mlにする）。又は更に高濃度
の溶液の場合、各成分は、それぞれ10mg、0.10
ml、100mg、１mlである。一方、本発明の化合
物はElsohly等の方法J.Clin.Pharmacol.21、pp
472 Ｓ−478S（1981）に基ずき、ウサギにおけ
る眼内圧を減少せしめる能力を検定する。ヒト
への使用は0.01mg／Kg〜10mg／Kgが有益であ
る。 利尿剤としての活性はLipschitz等の方法、
J.Pharmacol.、79、97（1943）を用い、検定動
物にラツトを用いて検定する。この目的の投与
範囲は上述の鎮痛剤として用いた場合と同じ範
囲で用いる。 本発明の化合物の制吐作用はMcCarthy及び
Borisonの方法、J.Clin.Pharmacal.、21、30S−
37S（1981）に従い、非麻酔、非拘束ネコを用い
て決定する。この投与範囲は鎮痛剤に関する範囲
を用いる。 本発明において記した、鎮痛効果及びその他の
薬理効果を有する化合物を使用に好都合な剤形の
薬剤組成物の形にすることもできる。剤形は単一
又は複合投与により前述の如く、特定の薬理作用
のための効果的な一日投与量を得る。 ここに記した化合物は固形又は液体として経口
又は非経口投与するため剤形化する事が出来る。
本発明の薬物、すなわち式（）の化合物を含む
カプセルは重量で１割の薬物、９割の担体（デン
プン又は乳糖の如きもの）を混合しゼラチンカプ
セル中に充てんして10割とする。同じ化合物を含
む錠剤は、薬物及び錠剤製造用成分、例えばデン
プン、結合剤、潤滑剤、と混合し、打錠する。各
錠剤は0.01〜100mgの薬物を含有する。 式（）の懸濁液及び溶液は薬物の安定性（例
えば酸化）、懸濁液又は溶液の保存における安定
性（例えば沈澱）の問題をさけるため、用時調整
すべきてある。本組成物は一般に乾燥固形組成物
であり注射投与のために用時両構成させるのが好
適である。 本発明は次の実施例で例示するが、実施例に記
載の特定の細部の表現にまで限定するものではな
い事を理解されたい。 １つ以上の不整炭素を含む化合物が、明示しな
い絶対又は相対配位の中心を含む場合（例えば５
−フエニル−２−ペンチル）当量者は、生成物が
２つジアステレオマー又は２つのラセミ異性体の
混合物であり、ふつう約１：１の比で存在する事
は理解されよう。 参考例 １ ３，５−ジメトキシ−ベーターニトロスチレン 34.5ｇ（0.208モル）の３，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒドおよび12.68ｇ（0.208モル）のニ
トロメタンをを40mlのメタノールに溶解した液を
窒素雰囲気下０℃に冷却する。この溶液に8.43ｇ
（0.211モル）の水酸化ナトリウムの冷水溶液（30
ml）を滴下し、滴下終了後15分間０℃にて撹拌を
続ける。反応混合物は氷水で希釈し、40mlの濃塩
酸を60mlの水で希釈した溶液を徐徐に加える。沈
澱する生成物（44ｇ）を取し、メタノールから
再結晶すると28.6ｇを得る。M.P.132℃、J.Org.
Chem.、27、376（1976）にはM.P.133.5−134.5℃
と報告されている。 参考例 ２ ４−（３，５−ジメトキシフエニル）−５−ニト
ロシクロヘキセン ステンレス鋼製耐圧容器に28.6ｇ（0.137モル）
の３，５−ジメトキシ−ベーターニトロスチレ
ン、20ｇ（0.378モル）のブタジエン40mlのトル
エンおよびヒドロキノンの結晶を少し入れる。窒
素雰囲気下容器を−78℃に冷却し、封じる。封じ
た容器を48時間100℃に加熱し、冷後反応混合物
を窒素雰囲気下濃縮する。固体残渣をメタノール
から結晶化し29.8ｇの表題化合物を得る、M.
P.80.5−82℃。J.Org.Chem.、27、376（1962）に
はM.P.73−75℃と報告されている。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：3.75（s.6H、
OCH3）、4.95（m.1H、CHNO2）、5.75（S.2H、
オレフイン）、6.40（ｓ、3H、芳香族）。 参考例 ３ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−４−シク
ロヘキセン−１−オン ６−フエニル−３−シクロヘキセン−１−オン
を製造するWildmanの方法〔J.Org.Chem.、17，
588（1952）〕を用いるNef反応により28.7ｇ
（0.109モル）の４−（３，５−ジメトキシフエニ
ル）−５−ニトロシクロヘキセンから表題生成物
を得る。粗生成物をイソプロパノール／エチルエ
ーテルから再結晶して23.6ｇの表題化合物を得
る、M.P.60−62℃、文献〔J.Org.Chem.、27、
376（1962）〕ではM.P.65.5−66.6℃。 参考例 ４ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）シクロヘ
キサノン 23.6ｇの２−（３，５−ジメトキシフエニル）−
４−シクロヘキセン−１−オン、300mlのエタノ
ールおよび３ｇの10％Pd／ｃ触媒の混合物を
40psi（2.8Kg／cm2）で水素添加する。水素吸収が
止まつた後、混合物を過し、液を真空下蒸発
させ、残渣イソプロピルエーテルから再結晶して
17ｇの生成物を得る。M.P.61−62℃、文献〔J.
Org.Chem.、27、376（1962）〕ではM.P.62.5−63
℃。 参考例 ５ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−１−（メ
トキシカルボニルメチレン）シクロヘキサン 3.9ｇ（0.081モル）の50％水素化ナトリウムを
500mlの無水テトラヒドロフラン（THF）に懸濁
した液に、16.2ｇ（0.089モル）のトリメチルホ
スホノアセタートを50mlのTHFに溶解した溶液
を室温で滴下し、混合物を15分間撹拌する。17.4
ｇ（0.074モル）の２−（３，５−ジメトキシフエ
ニル）シクロヘキサノンのTHF（100ml）溶液を
少量ずつ加え、その後３時間70℃に加熱し、０℃
に冷却する。氷酢酸（5.4ｇ）を加え、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し
（Na2SO4）、蒸発乾固させて22ｇの粗生成物を
得、イソプロピルエーテルから再結晶する；20.4
ｇ、M.P.80−81℃。 1H−NMR（CDCl3）ppm
（デルタ）：3.60（s.3H、COOCＨ 3）、3.80（ｓ、
6H、OCＨ 3）、5.20（ｓ、1H、オレフイン）、6.34
（ｓ、3H、芳香族）。マススペクトル、C17H22O4
として 正確な質量 計算値；292.3783 実測値；292.1658 参考例 ６ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−１−（カ
ルボキシメチレン）シクロヘキサン 20ｇの上記メチルエステルを100mlのメタノー
ル、50mlの水および50mlのテトラヒドロフランに
溶解した溶液に、42mlの5N水酸化ナトリウムを
加え蒸気浴上３時間加熱する。氷水で希釈し、
220mlの1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、乾
燥後（Na2SO4）、真空下溶媒を留去し、20ｇの
未精製の酸を得る。メチレンクロリド／エチルエ
ーテルから再結晶して16.7ｇの生成物を得る、
M.P.154−156℃。 マススペクトル、C16H20O4として 正確な質量 計算値：278.3515 実測値：278.1526 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：3.70
（s.6H）、5.15（s.1H）、6.30（s.3H）、10.90（ｓ、
1H、COOＨ）。 参考例 ７ dl−トランス−２−〔２−（３，５−ジメトキシ
フエニル）シクロヘキシル〕酢酸 15ｇ（0.054モル）の２−（３，５−ジメトキシ
フエニル）−１−（カルボキシメチレン）シクロヘ
キサンを200mlのテトラヒドロフランおよび１リ
ツトルの液体アンモニアに溶解した溶液に−33℃
で832mg（0.119モル）の金属リチウムを加える。
青い色が現われ、２分間持続した後、15ｇの塩化
アンモニウムを添加して反応を停止する。窒素気
流によりアンモニアを蒸発させる。水（200ml）
を加え、6N塩酸によりPH3.5の酸性溶液とする。
水層からメチレンクロリドで抽出し、乾燥後
（Na2SO4）、蒸発乾固して15ｇの粗生成物を得
る。この物質をヘキサン中でこね取して14.8ｇ
の生成物を得る、M.P.110−111.5℃。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）270MHz：
1.90（d.1H、Ｊ＝14.6Hz）、2.16（dd.2H、Ｊ＝
14.7、2.3）、2.17（td.1H、Ｊ＝11.3）。 上記のNMRデータから下図の様な相対的な立
体化学構造式に帰属される。 K0050 参考例 ８ dl−4a、10b−トランス−７，９−ジメトキシ
−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
1H−フエナンスレン−６−オン 前述の実施例で得たトランス−２−〔２−（３，
５−ジメトキシフエニル）シクロヘキシル〕酢酸
（14.7ｇ、0.052モル）のトリフルオロ酢酸（28
ml）溶液に０℃にて20mlの無水トリフルオロ酢酸
を加え、０℃で15分間撹拌する。揮発成分を蒸発
させ、残渣にメチレンクロリドを加え、水、炭酸
水素ナトリウム溶液、食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、15.7
ｇの粗生成物を得、それはエチルエーテルから再
結晶して12.5ｇの表題化合物を得る、M.P.110−
111℃。マススペクトル C16H20O3として正確な質量 計算値：260.3358 実測値：260.1404 参考例 ９ dl−4a、10b−トランス−７，９−ジヒドロキ
シ−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−1H−フエナンスレン−６−オン 12.3ｇ（0.047モル）のdl−4a、10b−トランス
−７，９−ジメトキシ−２，３，４，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン−６−
オンを220mlの氷酢酸および220mlの48％臭化水素
酸に溶解した溶液を窒素雰囲気下36時間100℃に
加熱する。減圧下揮発成分を蒸発させ、残渣はシ
リカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより精製し、12ｇの生成物を得る、
M.P.200−201℃。 1H−NMR（CD3COCD3）
ppm（デルタ）：6.50−6.10（m.2H、芳香族）、13.0
（s.1H、ＯＨ）。 マススペクトル： C14H16O3として正確な質量 計算値：232.2816 実測値：232.1097 参考例 10 dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−９
−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−２，
３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フ
エナンスレン−６−オン 9.9ｇ（0.043モル）のdl−4a、10b−トランス
−７，９−ジヒドロキシ−２，３，４，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン−６−
オン、7.1ｇ（0.103モル）の炭酸カリウムおよび
120mlのジメチルホルムアミド（DMF）の混合物
を30分間70℃に加熱する。13.55ｇ（0.056モル）
の２−メチルスルホニルオキシ−５−フエニルペ
ンタンのDMF（10ml）溶液を一度に加え、窒素雰
囲気下終夜80℃に加熱する。反応混合物を氷水で
希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥後
（Na2SO4）真空下蒸発乾固し21ｇの粗生成物を
得る。750ｇのシリカゲル上、最初にクロロホル
ム／ヘキサン、続いてクロロホルムのみ最後にク
ロロホルム／エチルエーテルを溶出液とするカラ
ムクロマトグラフイーを行い14ｇの生成物を油状
物として得る。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.40
（d.3H）、4.45（m.1H）、6.20−6.50（m.2H）、
7.30（s.5H）、13.10（s.1H）。 参考例 11 dl−4a、10b−トランス−７−ベンジルオキシ
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H
−フエナンスレン−６−オン 720ml（0.015モル）の水素化ナトリウムの50％
油性分散液を25mlのジメチルホルムアミド
（DMF）に懸濁し、5.0ｇ（0.013モル）のdl−4a、
10b−トランス−７−ヒドロキシ−９−（５−フ
エニル−２−ペンチルオキシ）−２，３，４，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレ
ン−６−オンのDMF（15ml）溶液を０℃に滴下
し、混合物は放置により室温まで暖める。この液
に2.56ｇ（0.015モル）のベンジルブロミドを１
度に加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌す
る。水を加えて混合物を希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留
去して７ｇの粗生成物を得、シリカゲル上、エチ
ルエーテル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより精製する。生成物含有分画を蒸発
乾固し、5.8ｇの生成物を得る。 1H−NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：1.10（d.3H）、5.10
（s.2H）、6.23−6.54（m.2H）、6.95−7.70
（m.10H）。 参考例 12 dl−4a、10b−トランス−７−ベンジルオキシ
−６−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメ
チル−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキ
シ）−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−1H−フエナンスレン 4.07ｇ（0.0403モル）のジイソプロピルアミン
を100mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解し
た溶液に16.8ml（0.0403モル）の2.4Mn−ブチル
リチウムのヘキサン溶液を０℃に滴下し窒素雰囲
気下１時間撹拌した後−78℃に冷却する。3.55ｇ
（0.0403モル）の酢酸エチルと10mlのTHFの混合
物を滴下し、−78℃にて30分間撹拌を続けた後5.8
ｇ（0.0124モル）のdl−トランス−７−ベンジル
オキシ−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキ
シ）−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−1H−フエナンスレン−６−オンを20mlのTHF
に溶解した溶液を滴下し、混合物は10分間撹拌す
る。氷酢酸（2.5ｇ）を加えて反応を停止し、反
応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽
出液を乾燥後（Na2SO4）、真空下溶媒を留去し、
6.9ｇの生成物を得、それは更に精製することな
く次の実施例で使用する。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：4.105
（q.2H）、4.605（s.1H、ＯＨ）、5.055（s.2H、Ｃ
Ｈ2C6H5）。 参考例 13 dl−4a、10b−トランス−７−アセトキシ−６
−エトキシカルボニルメチレン−９−（５−フ
エニル−２−ペンチルオキシ）−２，３，４，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンス
レン 6.9ｇのdl−トランス−７−ベンジルオキシ−
６−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメチル
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−
フエナンスレン、250mlのエタノールおよび３ｇ
の５％Pd／ｃ触媒の混合物を40psi（2.8Kg／cm2）
で水素添加する。過して触媒を除去し、液を
蒸発させ5.7ｇの残渣を得る。これに100mlのメチ
レンクロリド、4.5ｇの無水酢酸および8.0ｇのト
リエチルアミンを加え混合物は終夜放置する。真
空下揮発分を蒸発分を蒸発させ、残渣は酢酸エチ
ルに溶解して水で洗浄後、乾燥し（Na2SO4）、
溶媒を留去し5.6ｇの生成物を得、これは更に精
製することなく次の参考例で使用する。 参考例 14 dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−カルボキシメチレン−９−（５−フエニル−
ペンチルオキシ）−２，３，４，4a，５，10b
−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレンラクト
ン K0051 Ａ 5.6ｇ（0.011モル）のdl−トランス−７−ア
セトキシ−６−エトキシカルボニルメチレン−
９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H
−フエナンスレンを75mlのテトラヒドロフラン
および25mlのメタノールに溶解した溶液に、56
mlの1N水酸化ナトリウムを加え、室温で１時
間撹拌する。56mlの1N塩酸を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し５ｇの粗生成物を得、
400ｇのシリカゲル上、エチルエーテル／ヘキ
サンを溶出液とするクロマトグラフイーにより
精製する。同じ生成物を含む分画を合わせ、蒸
発乾固させて1.44ｇのより極性の低い生成物お
よび2.2ｇのより極性の高い表題化合物を得る。
赤外スペクトル（CHCl3）：1710cm- 1。 マススペクトル、C27H30O3として 正確な質量 計算値：402.538 実測値：402.218 Ｂ より極性の低い生成物は対応する飽和ラクト
ンと同定された。赤外スペクトル（CHCl3）：
1725cm-1。 マススペクトル、C27H32O3として 正確な質量 計算値：404.554 実測値：404.239 実施例 １ dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−ベーター（２−ヒドロキシエチル）−９−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−１，２，
３，４，4a，５，６，10b−オクタヒドロフエ
ナンスレン dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−カルボキシメチレン−９−（５−フエニル−２
−ペンチルオキシ）−２，３，４，4a，５，10b
−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン、ラクト
ン（2.1ｇ、5.2ミリモル）のエチルエーテル
（100ml）溶液を400mlの液体ンモニアに加える。
金属リチウム（84mg、12ミリモル）を少量ずつ加
えると青色が２分以上持続するようになる。2.1
ｇの塩化アンモニウムで反応を停止し、窒素気流
でアンモニアを蒸発させ、残渣に水を加え、1N
塩酸でPH３の酸性となし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真空下溶媒を
留去し、2.1ｇの粗生成物を得、シリカゲル上イ
ソプロピルエーテル／ヘキサン混合物で溶出する
クロマトグラフイーにより精製し、440mgの表題
化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.15（d.3H、
ＣＨ 3）、3.80（t.2H、ＣＨ 2OH）、4.25（m.1H、
OCＨ）、6.25−6.50（m.2H、芳香族）、7.20
（s.5H、フエニル）。 参考例 15 K0052 参考例14、工程Ｂで得た飽和ラクトン（630mg、
1.60ミリモル）のトルエン（20ml）溶液を−78℃
に冷却し、1.6mlの1N水素化イソブチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液を加える。反応混合物は−78
℃で15分間撹拌し、メタノールを加えて反応を停
止し、エチルエーテル中に注ぎ、50％酒石酸カリ
ウムナトリウム水溶液で洗浄する。エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去して640mgの粗ラ
クトールを得、それは更に精製することなく次の
実施例で使用する。 参考例 16 K0053 前述の参考例で得た640mg（1.6ミリモル）のラ
クトールを各々５mlのピリジンおよびエタノール
に溶解した溶液に135mg（1.6ミリモル）の。−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え室温で10分
間撹拌する。真空下揮発分を蒸発させ、残渣にエ
チルエーテルを加え水で洗浄し、乾燥（MgSO4）
する。エーテルを留去して650mgの粗生成物を得
60ｇのシリカゲル上、エチルエーテルを溶出液と
するクロマトグラフイーにより精製する。生成物
含有分画を合わせ蒸発乾固して590mgの目的のメ
トキシアミンを得る。 実施例 ２ dl−4a、10b−トランス−６−（２−アミノエチ
ル）−７−ヒドロキシ−９−（５−フエニル−２
−ペンチルオキシ）−１，２，３，４，4a，
５，６，10b−オクタヒドロフエナンスレンお
よびＮ−ホルミル誘導体 Ａ 605mg（16ミリモル）の水素化ホウ素ナトリ
ウムを50mlのテトラヒドロフランに懸濁した液
を撹拌しながら、1.82ｇ（16ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸を滴下し、混合物は５分間室温で
撹拌する。この液に590mg（16ミリモル）の前
記実施例で得たメトキシアミンを加え、３時間
加熱還流する。氷を加えることで反応を停止
し、メチレンクロリドで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を抽出し、
600mgの表題アミノ化合物を得る。 Ｂ 上記で得たアミノ化合物（600mg）を20mlの
エチルエーテル中のギ酸酢酸無水物（560mg）
と混合し、混合物は室温で１時間撹拌する。溶
媒を留去し、残渣は60ｇのシリカゲル上、エチ
ルエーテルおよび酢酸エチルを溶出液とするカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、260mg
の粗生成物を得る。粗生成物をメタノールに溶
解し、１mlの1N水酸化ナトリウムを加え０℃
にて１時間撹拌する；１mlの1N塩酸を加え反
応混合物を蒸発乾固し、エチルエーテルおよび
水に分散する。エーテルを留去し260mgのＮ−
ホルミル化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）
ppm（デルタ）：6.40（m.3H、芳香族およびＮ
Ｈ）、7.10（s.5H、フエニル）、8.00（巾広シング
レツト、2H、COＨ およびフエノール）；マ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：435（M+）、363（Ｍ−
（CH2）2NHCHO）、217（ベースピーク）。 製造例 １ ５−フエニル−２−ペンチルメジラート ５−フエニル−２−ペンタノール（482ｇ；
2.94モル）のテトラヒドロフラン（2250ml）溶液
を撹拌しながら０℃にてメタンスルホニルクロリ
ド（300ml）を内部温度が10℃以上に上がらない
速度で加える（総計添加時間；4.5時間）。添加が
完了したら反応混合物は放置により室温まで暖
め、撹拌を更に１時間続ける。反応混合物を過
し、上澄み液は淡黄色油状物となるまで濃縮し
（2800ｇ）、クロロホルム（２リツトル）に溶解し
て水（４×１リツトル）、食塩水（１×１リツト
ル）で洗浄し、活性炭（50ｇ）処理を行い、乾燥
後（MgSO4）、ケイソウ土を通して過し、濃縮
して淡いオレンジ色油状物（687ｇ、収率95％）
を得る。この物質は更に精製を行わずに使用可能
である。 1H−NMR（CDCl3）：7.23（s.5H、芳香
族）、4.53−5.13（ｍ、1H、−CH−Ｏ）、2.93（ｓ、
3H、Ｏ−SO2−CH3）、2.42−2.93（m.2H、−ＣＨ
2C6H5）、1.50−1.92（m.4H、−（CH2）2−）、1.23
（s.3H、Ｏ−CH−CH3）ppm。 製造例 ２ ４−フエニル−１−ブチルメジラート 製造例１の方法を用い、４−フエニル−１−ブ
タノールは表題生成物に変換される。黄色油状
物；ｍ／e228； 1H−NMR（CDCl3）：7.22（bs、
5H、芳香族）、4.08−4.34（ｍ、2H、−CH2−Ｏ
−）、3.93（s.3H、SO2CH3）、2.40−2.82（m.2H、
ＣＨ 2C6H5）、1.51−1.93（m.4H、−CH2CH2−）
ppm。 製造例 ３ ｄ（＋）−２−オクチルメジラートおよびｌ（−）
−３−オクチルメジラート 製造例１の方法により２−オクタノールの光学
活性体は以下の化合物に変換される： ｌ（−）−２−オクチルメジラート；無色油状
物、〔アルフア〕25 D＝−9.695゜（CHCl3、Ｃ＝2.6）、
1H−NMR（CDCl3）：4.79（bp、1H、−CH−Ｏ
−）、2.97（s.3H、Ｓ−CH3）、1.40（ｄ、3H、ＣＨ
３−CH）、0.87（t.3H、ＣＨ 3CH2）、1.0−2.0
〔m.10H、−（CH2）5−〕ppm；および ｄ（＋）−２−オクチルメジラート；〔アルフア〕
25 D＝＋9.238゜（CHCl3、Ｃ＝2.8）、 1H−NMRはｌ
（−）型と同一。 製造例 ４ エチル２−（２−フエニルエチル）アセトアセ
タート エチルアセトアセタート（53.8ｇ、0.29モル）
を110ml無水エタノールに溶解する。ナトリウム
メトキシド（17.3ｇ、0.36モル）を少々ずつ撹拌
溶液に加える（温度が40−50℃に上がる）。反応
混合液を加熱還流し（０−82℃）、フエネチルブ
ロミド（53.8ｇ、0.32モル）を１時間以上かけて
滴下する。還流を20時間続ける。反応混合物を30
−35℃に冷却し、ケイソウ土を通して過し、エ
タノールで洗浄する。液と洗液を合わせ真空下
50℃で濃縮し、25℃に冷却して15mgのヘキサンお
よび40mlの水で希釈し、6NHClにてPH6.5−7.0の
酸性とする。ヘキサン層を分離し、25mlの新しい
水で洗浄する。水層を合わせ40mlの新しいヘキサ
ンで逆洗浄する。ヘキサン層を合わせ60mlの水で
洗浄し、15ｇのMgSO4で乾燥し、過後溶媒を
留去して表題生成物を油状物として得る（62ｇ、
91％）。 製造例 ５ ５−フエニル−２−ペンタノン 前記製造例の生成物（30.5ｇ、0.13モル）と
130mlのエタノール、25mlの水およびKOH（85％、
0.6ｇ、0.31モル）を混合する。反応混合物を３
時間加熱還流し、冷後真空下80mlまで濃縮し、90
mlの水および60mlのヘキサンで希釈する。水層を
分離し、40mlの新しいヘキサンで洗浄する。有機
層を合わせ30mlの水で逆洗浄し、乾燥後
（MgSO4）、過し溶媒を留去して12.8ｇの粗生
成物を油状物として得、蒸留して精製する（9.5
ｇ、b.p.104゜／２mm）。 製造例 ６ ５−フエニル−２−ペンタノール 窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（755
mg、0.02モル）を30mlの無水エタノールに溶解
し、０−5゜に冷却する。前記製造例のケトン
（10.3ｇ、0.064モル）を30分以上かけて撹拌しな
がら滴下し、その間温度を５−15℃に保つ。３ml
のメタノールを５分以上かけて加えまた２mlの濃
HClを30分以上かけて加えると温度は２時間で22
℃に上昇し、その後10−12℃に下がる。反応混合
物を20mlの水に注いで反応を停止し、ヘキサン
（50ml）で抽出する。抽出液を乾燥後（MgSO4）
過し、濃縮して油状物を得、蒸留して表題生成
物を得る（8.7ｇ、83％、b.p.90−100゜／0.3mm）。 製造例 ７ ５−フエニル−２−ペンチル水素フタル酸 無水フタル酸（21.5ｇ、0.145モル）と前記製
造例のアルコール（23.7ｇ、0.145モル）を撹拌
し90゜に加熱する。90゜より少し上で発熱反応が起
こり温度は徐々に上昇し130℃となる。発熱反応
が起こつた時温度が155℃より上がらないように
する。発熱反応に続き反応液を１時間130−140℃
に保つた後50℃に冷却して125mlのアセトニトリ
ルで希釈する。表題生成物のその溶液を直接次の
段階に使用する。 製造例 ８ ５−フエニル−2S−ペンチルブルシンフタラ
ート ブルシン（57.6ｇ、0.146モル）のアセトニト
リル（105ml）溶液を前記製造例のエステルのア
セトニトリル溶液に加え、55−60℃に加熱する。
この温度を保ちながらイソプロピルエーテル
（610ml）を絶え間なく加える。溶液を23℃まで
徐々に冷却すると、45−55℃において結晶性物質
が生成し始め、16時間粒状にした後取して回収
し、55℃で風乾する（33ｇ）。高度に光学分割さ
れた物質の〔アルフア〕CHCl D3は＋40.0である。もし
この段階で旋光が＋38.5℃未満の場合は、アセト
ニトリル−イソプロピルエーテルから再結晶する
（33ｇの粗生成物に対し、130mlのアセトニトリル
および300mlのイソプロピルエーテルを使用し、
26ｇの純粋な表題生成物を回収する）。 製造例 ９ ５−フエニル−2S−ペンタノール 前記製造例のＳ−ブルシン塩（10.0ｇ、14.2ミ
リモル）に125mlのトルエンおよび150mlの水を加
える。撹拌しながら約６mlの3N HClでPHを1.7
に調整する。水層を分離し２×40mlのトルエンで
抽出する。水層のPHを50％NaOHで11.5に調整す
るとブルシンが沈澱する。イソプロピルアルコー
ルから再結晶すると再使用できる。トルエン層を
合わせ、75mlの水で逆洗浄し、濃縮して45−50ml
となす。新しい水（65ml）続いてKOH（85％、
1.90ｇ、28.8ミリモル）を加え、混合物は室温で
１時間その後82−840で２時間撹拌する。反応混
合物を25℃に冷却し、トルエン層を分離し水層は
３×20mlのトルエンで洗浄する。トルエン層に合
わせ、１×20mlの飽和NaClで洗浄して乾燥後
（MgSO4）、過し、濃縮して表題生成物を油状
物として得（1.91ｇ）、真空下蒸留して精製する
（1.64ｇ）b.p.85−92゜／0.1mm、〔アルフア〕25 D＋8.
24
から＋8.57゜。 製造例 10 ５−フエニル−2R−ペンタノール ラセミ体の５−フエニルペンタン−２−オール
（4.9ｇ、0.03モル）のトルエン（50ml）溶液にｄ
−マンデル酸（4.5ｇ、0.03モル）および微量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合物は10時
間還流し、Dean Starkの装置を用い、水を除去
する。冷後50mlのベンゼンを加え、３×100mlの
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥後
（MgSO4）濃縮して7.0ｇの無色油状物を得る。
（78％）。この油状物の一部分（5.4ｇ）を500ｇの
シリカゲルを用いエチルエーテル−ヘキサン（１
から４）溶媒系によるカラムクロマトグラフイー
分離にかける。マンデラートのジアステレオマー
の分離は簡単に 1H−NMRで追跡できる。最初
に溶出する５−フエニル−2R−ペンタノールは
1.05ppmに中心があるCH3のダブレツトを持ち、
２番目に溶出する５−フエニル−2S−ペンタノ
ールは1.25ppmである。フラクシヨンコレクター
を用い、150の15mlずつの分画を上記のカラムで
集める。分画101−110は、最初の溶出異性体の異
性体比が約95：５である（HPLC）。これらの分
画を合わせ濃縮して0.90ｇの生成物を得る：〔ア
ルフア〕25 D＝37.56℃（CHCl3）。 精製した最初に溶出する異性体の一部（0.80
ｇ、0.0027モル）を25mlのメタノールおよび2.0
mlのH2Oに溶解し、0.50ｇのK2CO3（0.0036モル）
を加え、25℃で24時間撹拌する。その後水（10
ml）を加え、２×25mlのEtoAcで抽出し、乾燥後
（MgSc4）、濃縮して0.40ｇ（90％）の５−フエニ
ルペンタン−２−オール｛〔アルフア〕25 D＝7.16℃
（CHCl3）｝を得る。 製造例 11 ベンジルメタンスルホナート 窒素雰囲気下、メチレンクロリド（1.4リツト
ル）、ベンジルアルコール（129.6ｇ、1.2モル）
およびトリエチルアミン（182ｇ、1.8モル）を混
合し、撹拌しながら氷−水−アセトン浴で−５℃
に冷却する。メタンスルホニルクロリド（150ｇ、
1.31モル）のメチレンクロリド（100ml）溶液を
49分以上かけて滴下し、その間温度を−５℃から
２℃の間に保つ。０−２℃で10分間撹拌後、前も
つて５℃に冷却した500mlの水で希釈する。有機
層を分離し、２×500mlの冷水で洗浄し、MgSO4
で乾燥後過し、真空下蒸発乾固し、表題生成物
を淡黄色油状物として得る〔190ｇ；85％ 1H−
NMR（CDCl3）デルタ（ppm）：2.9（ｓ、3H）、
5.2（ｓ、2H）、7.4（ｍ、5H）；Rf 0.75（CH2Cl2）〕
。
この生成物は次の段階で使用するまで冷凍してお
く。 製造例 12 エチル2S−ベンジルオキシプロピオナート 窒素雰囲気下、撹拌しながらベンジルメタンス
ルホナート（181.5ｇ、0.975モル）とＳ−乳酸エ
チル（エチル2S−ヒドロキシプロピオナート；
393ｇ、3.33モル）を混合し、その溶液は蒸気浴
上15分以上かけて94℃に加熱し、この温度に1.5
時間保つ。反応混合物を45℃に冷却し、２リツト
ルの冷トルエンに注ぐ。水（500ml）を加え５分
間撹拌する。水層を分離し、200mlの新しいトル
エンで抽出する。有機層を合わせ、２×500mlの
H2O、１×500mlの飽和NaHCO3、２×500mlの
水、１×500mlの飽和NaClの順に洗浄し、
MgSO4で乾燥後過し、真空下蒸発させ粗生成
物を油状物として得る〔228ｇ、112％〔アルフ
ア〕25 D−60.8℃、Ｃ＝1.11（CHCl3）〕、この生成物
の 1H−NMRは乳酸エチルが混入している事を
示している。真空下蒸留して以下の分画を得る。
最初の溶媒沸謄後の分画１〔25ml、b.p.79℃ま
で／1.2mm；〔アルフア〕D−6.9℃、Ｃ＝1.13
（CHCl3）〕；分画２−８〔74ml、b.p.82℃／1.3mmか
ら114℃／３mm；〔アルフア〕D−42.1℃から−76.2
℃、Ｃ＝1.09−1.16（CHCl3）〕をＳ−乳酸エチル
および表題生成物の混合物として；分画９−12
〔57ml；b.p.115℃／３mm、98−100℃10.75mm、102
−106℃／1.0mm；〔アルフア〕D−80.0℃から−83.7
℃、Ｃ＝1.01−1.17（CHCl3）〕を実質的に純粋な
表題生成物として。高沸点残渣が49ｇ残る。分画
10の一部（３ｇ）α100mlのヘキサンおよび30ml
のH2Oの平衡状態にすることにより根跡の乳酸
エチルを除く。ヘキサン層を分離し、３×30mlの
水で洗浄しMgSO4で乾燥後、過し濃縮して油
状物となす〔2.4ｇ：Rf0.32（６：１ヘキサン；酢
酸エチル）；〔アルフア〕25 D−83.3℃。Ｃ＝1.13
（CHCl3）〕。 製造列 13 2S−ベンジルオキシ−１−プロパノール 上記蒸留の分画２−９および12（106.1ｇ総計、
0.45モルのエチルＳ−ベンジルオキシプロピオナ
ートおよび0.25モルのＳ−乳酸エチル）を100ml
の無水エタノールに溶解し、窒素雰囲気下
NaBH4（37.85ｇ、1.0モル）および500mlの無水エ
タノールの混合物へ１時間以上かけて滴下する。
20℃の水浴で冷却する事により添加中の温度を25
−30℃に保つ。室温で20時間撹拌後、反応混合物
を10℃に冷却し、95mlの12N HCl（1.14モル）を
窒素ガスを通じながら15分以上かけて滴下する。
得られるスラリーを過し、100mlのエタノール
で洗う。液および洗液に合わせ、真空下150ml
まで濃縮する。濃縮液を200mlの水および300mlの
酢酸エチルで希釈し、PHを50mlの4N NaOHで
1.5から9.0に調整し、（沈澱した固体を溶解す
る）、層を分離する。水層を１×100ml続いて１×
50ml酢酸エチルで洗浄する。３つの有機層を合わ
せ、２×150mlのH2O、続いて１×150mlの飽和
NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、溶媒を
留去し、表題生成物を油状物として得る〔50.5
ｇ：〔アルフア〕25 D＋47.9、Ｃ＝1.08（CHCl3）；＋
27.736（ニート）；Rf0.1（CH2Cl2）〕。 製造例 14 2S−ベンジルオキシ−１−プロピルメジラー
ト 窒素雰囲気下、2S−ベンジルオキシ−１−プ
ロパノール（49.8ｇ、0.3モル）、400mlのCH2Cl2
およびトリエチルアミン（40.5ｇ、0.4モル）を
混合し、氷−水−アセトン浴中−５℃に冷却して
撹拌する。−５℃を保持しながら、メタンスルホ
ニルクロリド（37.8ｇ、0.33モル）のCH2Cl2（30
ml）溶液を１時間以上かけて加える。−５℃で0.5
時間撹拌後、H2O（200ml、５℃）を加える。層
を分離し、水層を１×100mlのCH2Cl2で洗浄す
る。合わせた有機層を、１×100mlのH2O、１×
100mlの1N HCl、１×100mlのH2O、１×100ml
の飽和NaHCO3、および１×100mlのH2Oの順に
洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、真空下濃縮し
て表題生成物を油状物として得る〔72.2ｇ、98.5
％；〔アルフア〕25 D＋7.7、Ｃ＝1.00（CHCl3）；
Rf0.6（CH2Cl2）〕。 製造例 15 2S−ベンジルオキシ−１−プロピルヨ−ジド 窒素雰囲気下、撹拌しながらヨウ化ナトリウム
（90ｇ、0.6モル）を１リツトルの乾燥アセトンに
溶解する。32℃において、2S−ベンジルオキシ
−１−プロピルメジラート（71.5ｇ、0.293モル）
を加える。反応混合物を59−60℃（緩かな還流）
に加温し20時間保つ、この時点においてtlcは約
20％の出発物質が残つていることを示す。更にヨ
ウ化ナトリウム（30ｇ、0.2モル）を加え、還流
を３時間続ける。反応液を室温まで冷却し、過
しアセトンで洗浄する。合わせた液および洗液
は150mlの油性固形物にまで濃縮し、300mlのトル
エンおよび200mlのH2Oで希釈し、層を分離し、
水層は２×100mlのトルエンで抽出する。３つの
有機層を合わせ、２×200mlのH2Oで洗浄し、
MgSO4で乾燥後過し溶媒を留去して表題生成
物を油状物として得る〔79ｇ、96％；〔アルフア〕
D＝＋8.0℃、Ｃ＝1.08（CHCl3） 1H−NMR
（CDCl3）デルタ（ppm）：1.4（ｄ、3H）、３−3.6
（ｍ、3H）、4.6（ｓ、2H）、7.35（ｓ、5H）〕。 製造例 16 エチル−２−ベンゾイル−41−ベンジルオキシ
バレラート 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（50％油性
液、13.6ｇ、0.283モル）を３×200mlの乾燥ヘキ
サンで洗浄する。ヘキサンで湿つたNaHに130ml
のジメチルホルムアミドを加え、続いてエチルベ
ンゾイルアセタート（54.4ｇ、0.283モル）を45
分以上かけて滴下し、その間10℃の水浴で温度を
28−32℃に保持し、またN2を通じて発生するH2
を追い出す。25℃で85分撹拌後、2S−ベンジル
オキシ−１−プロピルヨージド（78ｇ、0.283モ
ル）を加え40mlのジメチルホルムアミドで洗浄す
る。反応混合物を122−126℃に加熱し２時間撹拌
する（その間固体が沈澱する）、70℃に冷却し、
350mlのトルエンおよび560mlの氷水で希釈し、層
を分離する。水層は３×150mlのトルエンで抽出
する。４つの有機層を合わせ３×150mlのH2O続
いて１×150mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で
乾燥後過し、真空下濃縮して表題生成物を油状
物として得る〔90ｇ、94％；〔アルフア〕25 D＋15.8
℃、Ｃ＝1.12（CHCl3）；Ｒ＋0.35（６：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）〕。 製造例 17 4S−ベンジルオキシ−１−フエニル−１−ペ
ンタノン エチル２−ベンゾイル−4S−ベンジルオキシ
バレラート（89ｇ、0.26モル）、エタノール（175
ml）、水（175ml）およびKOH（85％、51ｇ、0.8
モル）を混合し、窒素雰囲気下撹拌するとその間
温度が45℃に上昇する。還流冷却器を付け、反応
混合物を79℃に加熱し、18時間保つ。反応混合物
を25℃に冷却し、350mlの水および300mlのトルエ
ンで希釈し、層を分離し、水層は１×200mlおよ
び２×150mlのトルエンで洗浄する。有機層を合
わせ、２×00mlのH2Oおよび１×200mlの飽和
NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、真空下
濃縮して表題生成物を油状物として得る〔45.5
ｇ、65％；〔アルフア〕25 D＋21.92℃、Ｃ＝1.20
（CHCl3）；Rf0.55（６：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）〕。 製造例 18 ５−フエニル−2S−ペンタノール 4S−ベンジルオキシ−１−フエニル−１−ペ
ンタノン（45ｇ、0.168モル）を150mlのトルエ
ン、15mlの無水アルコールおよび３滴の濃HClに
溶解し、４ｇの50％水で湿つた５％Pd／Ｃ上、
50−60psigの圧力下25℃で水素添加する。６時間
水素添加した後、更に４ｇの触媒を加え2.5時間
水素添加を続ける、その間３当量の水素が消費さ
れ、最後の1.5時間は吸収が起きない。過して
触媒を除く。液は５c.c.の容量の固体NaHCO3
と撹拌して中和し、MgSO4で乾燥して過し、
真空下濃縮して表題生成物と油状物として得る
〔22ｇ、80％〔アルフア〕25 D＋8.63、Ｃ＝1.02
（CHCl3）；Rf0.2（６：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）〕。もし望むなら表題生成物は単に蒸留するだ
けで微量のtlc原点の物質が除け更に精製され
（b.p.90−94／0.7mm）、しかも殆んど定量的に回収
される。
ロメタンと縮合せしめ次式のトランス−１−（ジ
置換フエニル）−２−ニトロエチレンを得る。 K0048 式中R15は上述で明白なもの、Z2はメトキシ、
ベンジロキシ、Ｚは上述で明白なものである。こ
の化合物をデイールス・アルダー（Diels−
Alder）反応条件下、ブタジエンと縮合し対応す
る４−（置換フエニル）−５−ニトロシクロヘキサ
ンを製造する。Nef反応により、ニトロ化合物を
不飽和シクロヘキサノン誘導体、すなわち、６−
（置換フエニル）−３−シクロヘキセン−１−オン
に変換し、述の如く接触水素添加し（ベンジル基
が存在する場合は同時にこれが除去される。）メ
チルエーテルが存在する場合脱メチル化し（Z2が
アルコキシ誘導体の場合同時に脱アルキル化が起
きる。）、Ｚがアルコキシ誘導体の場合アルキル化
し次式のケトンを製造する。 K0049 式中のＺは上述で明白なものである。このよう
なアルキル化において例えば、５−フエニル−
2R−ペンチロキシメシレートにおいて変換が起
きて５−フエニル−2S−ペンチロキシとしての
Ｚが得られる事に注意。 Ｚが（C9−C14）フエニルアルコキシである場
合、市販で入手出来なければ、必要とするハライ
ド又はメシレートは化学の分野での常法により、
対応するアルコールから容易に得られる。このア
ルコールは市販で入手出来るし、文献における方
法で製造出来る。例えば一級アルコールは、アル
デヒド、酸、エステルのハイドライド還元により
得られるし、二級アルコールはケトンのハイドラ
イド還元により得られる。全て、種々のアルコー
ルはオレフインの水和により得られるし、エポキ
サイドとグリニヤー試薬の反応により得られる。
更に側鎖導入のための多くのハライドはオレフイ
ンの直接ハロゲン化又はオレフインにハロゲン化
水素を付加させて得られる。 本発明の化合物の１つのうちの光学活性体が必
要な場合、当業者間での常法に従い、光学活性ア
ミン／酸と、酸／塩基中間体又は最終生成物から
製したジアステレオマーの分離により分割する。
一方、アルコール中間体は、例えばヘミフタラー
トエステルの光学活性アミン塩の如き、ジアステ
レオマーエステルの形成で分割するか、又は光学
活性試薬を用いて直接合成する。しかし、望まし
くない物質の不必要な処理をさけるため、工程の
初期に分割を行うのが望ましい。 本発明の化合物の鎮痛性は、マウス尾部フリツ
ク法の如き熱有害受容器刺激を用いた検定、マウ
スにおけるフエニルベンゾキノン刺激−誘発苦脳
を抑制するための化合物の能力を検定する如き、
化学的有害受容器刺激法 熱有害受容器刺激を用いた検定 (a) マウスにおけるホツトプレート鎮痛性検定。 Wolfe及びMacDonaldの方法（J.Pharm.
Exp.Ther、80、300〜307（1944））の方法を改
良して行う。基準の熱刺激は厚さ1/8″のアルミ
ニウム板上にマウスの足を乗せて与える。アル
ミ板の底に250ワツトのリフレクター赤外線ラ
ンプを取り付ける。熱調節機を板平面のサーミ
スターと連結し、57℃の一手温度となるように
プログラムする。各マウスを、ホツトプレート
上に乗せた直径６ 1/2″のシリンダー中に入れ、
マウスの足が板上に着く時から時間を記録す
る。検定化合物投与後0.5及び２時間にマウス
の後足の片方又は両足を最初に「フリツク」し
て動かす動きを観察するか、又は「フリツク」
しないで10秒経過するまでを観察する。モルフ
インはMPE50＝４〜5.6mg／Kg（S.C.）である。 個々の患者に最も適当な投与量は医師が決定
するであろうし、年令、体重、患者の応答、投
与経路により変化する。しかし一般には、大人
で鎮痛剤として初期投与には0.01〜50mg／日で
一回又は分散して投与する。多くの場合１日に
100mgを越える必要はない。良好な経口投与量
は約0.01〜300mg／日で、0.10〜50mg／日が好
適である。非経口投与には0.01〜100mg／日が
良好で約0.01〜20mg／日が好適である。 これらの化合物を縁内障の治療に用いるのは
眼内圧を減少させる能力によるものと考えられ
る。眼内圧に関する効果は犬の検定で決定す
る。検定化合物を溶液の形で犬の眼に点滴する
か又は眼にテトラカイン塩酸塩1/2％、２滴を
点滴して麻酔した後、種々の時間で系統的に投
与する。局部麻酔後数分でSchiotzのメカニカ
ル眼圧計で眼圧を記録する。この後螢光色素を
投与した後、Holberg眼圧計で測定する。検定
薬物は次の如く溶液中で都合よく用いる。検定
薬物（１mg）、エタノール（0.05ml）、Tween80
（ソルビタンモノオレアートのポリオキシアル
キレン誘導体。Atlas Powder Co社、
Wilming ton、Del.19899；50mg）及び生理的
食塩水（全体を１mlにする）。又は更に高濃度
の溶液の場合、各成分は、それぞれ10mg、0.10
ml、100mg、１mlである。一方、本発明の化合
物はElsohly等の方法J.Clin.Pharmacol.21、pp
472 Ｓ−478S（1981）に基ずき、ウサギにおけ
る眼内圧を減少せしめる能力を検定する。ヒト
への使用は0.01mg／Kg〜10mg／Kgが有益であ
る。 利尿剤としての活性はLipschitz等の方法、
J.Pharmacol.、79、97（1943）を用い、検定動
物にラツトを用いて検定する。この目的の投与
範囲は上述の鎮痛剤として用いた場合と同じ範
囲で用いる。 本発明の化合物の制吐作用はMcCarthy及び
Borisonの方法、J.Clin.Pharmacal.、21、30S−
37S（1981）に従い、非麻酔、非拘束ネコを用い
て決定する。この投与範囲は鎮痛剤に関する範囲
を用いる。 本発明において記した、鎮痛効果及びその他の
薬理効果を有する化合物を使用に好都合な剤形の
薬剤組成物の形にすることもできる。剤形は単一
又は複合投与により前述の如く、特定の薬理作用
のための効果的な一日投与量を得る。 ここに記した化合物は固形又は液体として経口
又は非経口投与するため剤形化する事が出来る。
本発明の薬物、すなわち式（）の化合物を含む
カプセルは重量で１割の薬物、９割の担体（デン
プン又は乳糖の如きもの）を混合しゼラチンカプ
セル中に充てんして10割とする。同じ化合物を含
む錠剤は、薬物及び錠剤製造用成分、例えばデン
プン、結合剤、潤滑剤、と混合し、打錠する。各
錠剤は0.01〜100mgの薬物を含有する。 式（）の懸濁液及び溶液は薬物の安定性（例
えば酸化）、懸濁液又は溶液の保存における安定
性（例えば沈澱）の問題をさけるため、用時調整
すべきてある。本組成物は一般に乾燥固形組成物
であり注射投与のために用時両構成させるのが好
適である。 本発明は次の実施例で例示するが、実施例に記
載の特定の細部の表現にまで限定するものではな
い事を理解されたい。 １つ以上の不整炭素を含む化合物が、明示しな
い絶対又は相対配位の中心を含む場合（例えば５
−フエニル−２−ペンチル）当量者は、生成物が
２つジアステレオマー又は２つのラセミ異性体の
混合物であり、ふつう約１：１の比で存在する事
は理解されよう。 参考例 １ ３，５−ジメトキシ−ベーターニトロスチレン 34.5ｇ（0.208モル）の３，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒドおよび12.68ｇ（0.208モル）のニ
トロメタンをを40mlのメタノールに溶解した液を
窒素雰囲気下０℃に冷却する。この溶液に8.43ｇ
（0.211モル）の水酸化ナトリウムの冷水溶液（30
ml）を滴下し、滴下終了後15分間０℃にて撹拌を
続ける。反応混合物は氷水で希釈し、40mlの濃塩
酸を60mlの水で希釈した溶液を徐徐に加える。沈
澱する生成物（44ｇ）を取し、メタノールから
再結晶すると28.6ｇを得る。M.P.132℃、J.Org.
Chem.、27、376（1976）にはM.P.133.5−134.5℃
と報告されている。 参考例 ２ ４−（３，５−ジメトキシフエニル）−５−ニト
ロシクロヘキセン ステンレス鋼製耐圧容器に28.6ｇ（0.137モル）
の３，５−ジメトキシ−ベーターニトロスチレ
ン、20ｇ（0.378モル）のブタジエン40mlのトル
エンおよびヒドロキノンの結晶を少し入れる。窒
素雰囲気下容器を−78℃に冷却し、封じる。封じ
た容器を48時間100℃に加熱し、冷後反応混合物
を窒素雰囲気下濃縮する。固体残渣をメタノール
から結晶化し29.8ｇの表題化合物を得る、M.
P.80.5−82℃。J.Org.Chem.、27、376（1962）に
はM.P.73−75℃と報告されている。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：3.75（s.6H、
OCH3）、4.95（m.1H、CHNO2）、5.75（S.2H、
オレフイン）、6.40（ｓ、3H、芳香族）。 参考例 ３ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−４−シク
ロヘキセン−１−オン ６−フエニル−３−シクロヘキセン−１−オン
を製造するWildmanの方法〔J.Org.Chem.、17，
588（1952）〕を用いるNef反応により28.7ｇ
（0.109モル）の４−（３，５−ジメトキシフエニ
ル）−５−ニトロシクロヘキセンから表題生成物
を得る。粗生成物をイソプロパノール／エチルエ
ーテルから再結晶して23.6ｇの表題化合物を得
る、M.P.60−62℃、文献〔J.Org.Chem.、27、
376（1962）〕ではM.P.65.5−66.6℃。 参考例 ４ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）シクロヘ
キサノン 23.6ｇの２−（３，５−ジメトキシフエニル）−
４−シクロヘキセン−１−オン、300mlのエタノ
ールおよび３ｇの10％Pd／ｃ触媒の混合物を
40psi（2.8Kg／cm2）で水素添加する。水素吸収が
止まつた後、混合物を過し、液を真空下蒸発
させ、残渣イソプロピルエーテルから再結晶して
17ｇの生成物を得る。M.P.61−62℃、文献〔J.
Org.Chem.、27、376（1962）〕ではM.P.62.5−63
℃。 参考例 ５ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−１−（メ
トキシカルボニルメチレン）シクロヘキサン 3.9ｇ（0.081モル）の50％水素化ナトリウムを
500mlの無水テトラヒドロフラン（THF）に懸濁
した液に、16.2ｇ（0.089モル）のトリメチルホ
スホノアセタートを50mlのTHFに溶解した溶液
を室温で滴下し、混合物を15分間撹拌する。17.4
ｇ（0.074モル）の２−（３，５−ジメトキシフエ
ニル）シクロヘキサノンのTHF（100ml）溶液を
少量ずつ加え、その後３時間70℃に加熱し、０℃
に冷却する。氷酢酸（5.4ｇ）を加え、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し
（Na2SO4）、蒸発乾固させて22ｇの粗生成物を
得、イソプロピルエーテルから再結晶する；20.4
ｇ、M.P.80−81℃。 1H−NMR（CDCl3）ppm
（デルタ）：3.60（s.3H、COOCＨ 3）、3.80（ｓ、
6H、OCＨ 3）、5.20（ｓ、1H、オレフイン）、6.34
（ｓ、3H、芳香族）。マススペクトル、C17H22O4
として 正確な質量 計算値；292.3783 実測値；292.1658 参考例 ６ ２−（３，５−ジメトキシフエニル）−１−（カ
ルボキシメチレン）シクロヘキサン 20ｇの上記メチルエステルを100mlのメタノー
ル、50mlの水および50mlのテトラヒドロフランに
溶解した溶液に、42mlの5N水酸化ナトリウムを
加え蒸気浴上３時間加熱する。氷水で希釈し、
220mlの1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、乾
燥後（Na2SO4）、真空下溶媒を留去し、20ｇの
未精製の酸を得る。メチレンクロリド／エチルエ
ーテルから再結晶して16.7ｇの生成物を得る、
M.P.154−156℃。 マススペクトル、C16H20O4として 正確な質量 計算値：278.3515 実測値：278.1526 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：3.70
（s.6H）、5.15（s.1H）、6.30（s.3H）、10.90（ｓ、
1H、COOＨ）。 参考例 ７ dl−トランス−２−〔２−（３，５−ジメトキシ
フエニル）シクロヘキシル〕酢酸 15ｇ（0.054モル）の２−（３，５−ジメトキシ
フエニル）−１−（カルボキシメチレン）シクロヘ
キサンを200mlのテトラヒドロフランおよび１リ
ツトルの液体アンモニアに溶解した溶液に−33℃
で832mg（0.119モル）の金属リチウムを加える。
青い色が現われ、２分間持続した後、15ｇの塩化
アンモニウムを添加して反応を停止する。窒素気
流によりアンモニアを蒸発させる。水（200ml）
を加え、6N塩酸によりPH3.5の酸性溶液とする。
水層からメチレンクロリドで抽出し、乾燥後
（Na2SO4）、蒸発乾固して15ｇの粗生成物を得
る。この物質をヘキサン中でこね取して14.8ｇ
の生成物を得る、M.P.110−111.5℃。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）270MHz：
1.90（d.1H、Ｊ＝14.6Hz）、2.16（dd.2H、Ｊ＝
14.7、2.3）、2.17（td.1H、Ｊ＝11.3）。 上記のNMRデータから下図の様な相対的な立
体化学構造式に帰属される。 K0050 参考例 ８ dl−4a、10b−トランス−７，９−ジメトキシ
−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
1H−フエナンスレン−６−オン 前述の実施例で得たトランス−２−〔２−（３，
５−ジメトキシフエニル）シクロヘキシル〕酢酸
（14.7ｇ、0.052モル）のトリフルオロ酢酸（28
ml）溶液に０℃にて20mlの無水トリフルオロ酢酸
を加え、０℃で15分間撹拌する。揮発成分を蒸発
させ、残渣にメチレンクロリドを加え、水、炭酸
水素ナトリウム溶液、食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、15.7
ｇの粗生成物を得、それはエチルエーテルから再
結晶して12.5ｇの表題化合物を得る、M.P.110−
111℃。マススペクトル C16H20O3として正確な質量 計算値：260.3358 実測値：260.1404 参考例 ９ dl−4a、10b−トランス−７，９−ジヒドロキ
シ−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−1H−フエナンスレン−６−オン 12.3ｇ（0.047モル）のdl−4a、10b−トランス
−７，９−ジメトキシ−２，３，４，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン−６−
オンを220mlの氷酢酸および220mlの48％臭化水素
酸に溶解した溶液を窒素雰囲気下36時間100℃に
加熱する。減圧下揮発成分を蒸発させ、残渣はシ
リカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより精製し、12ｇの生成物を得る、
M.P.200−201℃。 1H−NMR（CD3COCD3）
ppm（デルタ）：6.50−6.10（m.2H、芳香族）、13.0
（s.1H、ＯＨ）。 マススペクトル： C14H16O3として正確な質量 計算値：232.2816 実測値：232.1097 参考例 10 dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−９
−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−２，
３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フ
エナンスレン−６−オン 9.9ｇ（0.043モル）のdl−4a、10b−トランス
−７，９−ジヒドロキシ−２，３，４，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン−６−
オン、7.1ｇ（0.103モル）の炭酸カリウムおよび
120mlのジメチルホルムアミド（DMF）の混合物
を30分間70℃に加熱する。13.55ｇ（0.056モル）
の２−メチルスルホニルオキシ−５−フエニルペ
ンタンのDMF（10ml）溶液を一度に加え、窒素雰
囲気下終夜80℃に加熱する。反応混合物を氷水で
希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥後
（Na2SO4）真空下蒸発乾固し21ｇの粗生成物を
得る。750ｇのシリカゲル上、最初にクロロホル
ム／ヘキサン、続いてクロロホルムのみ最後にク
ロロホルム／エチルエーテルを溶出液とするカラ
ムクロマトグラフイーを行い14ｇの生成物を油状
物として得る。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.40
（d.3H）、4.45（m.1H）、6.20−6.50（m.2H）、
7.30（s.5H）、13.10（s.1H）。 参考例 11 dl−4a、10b−トランス−７−ベンジルオキシ
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H
−フエナンスレン−６−オン 720ml（0.015モル）の水素化ナトリウムの50％
油性分散液を25mlのジメチルホルムアミド
（DMF）に懸濁し、5.0ｇ（0.013モル）のdl−4a、
10b−トランス−７−ヒドロキシ−９−（５−フ
エニル−２−ペンチルオキシ）−２，３，４，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレ
ン−６−オンのDMF（15ml）溶液を０℃に滴下
し、混合物は放置により室温まで暖める。この液
に2.56ｇ（0.015モル）のベンジルブロミドを１
度に加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌す
る。水を加えて混合物を希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留
去して７ｇの粗生成物を得、シリカゲル上、エチ
ルエーテル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより精製する。生成物含有分画を蒸発
乾固し、5.8ｇの生成物を得る。 1H−NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：1.10（d.3H）、5.10
（s.2H）、6.23−6.54（m.2H）、6.95−7.70
（m.10H）。 参考例 12 dl−4a、10b−トランス−７−ベンジルオキシ
−６−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメ
チル−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキ
シ）−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−1H−フエナンスレン 4.07ｇ（0.0403モル）のジイソプロピルアミン
を100mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解し
た溶液に16.8ml（0.0403モル）の2.4Mn−ブチル
リチウムのヘキサン溶液を０℃に滴下し窒素雰囲
気下１時間撹拌した後−78℃に冷却する。3.55ｇ
（0.0403モル）の酢酸エチルと10mlのTHFの混合
物を滴下し、−78℃にて30分間撹拌を続けた後5.8
ｇ（0.0124モル）のdl−トランス−７−ベンジル
オキシ−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキ
シ）−２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−1H−フエナンスレン−６−オンを20mlのTHF
に溶解した溶液を滴下し、混合物は10分間撹拌す
る。氷酢酸（2.5ｇ）を加えて反応を停止し、反
応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽
出液を乾燥後（Na2SO4）、真空下溶媒を留去し、
6.9ｇの生成物を得、それは更に精製することな
く次の実施例で使用する。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：4.105
（q.2H）、4.605（s.1H、ＯＨ）、5.055（s.2H、Ｃ
Ｈ2C6H5）。 参考例 13 dl−4a、10b−トランス−７−アセトキシ−６
−エトキシカルボニルメチレン−９−（５−フ
エニル−２−ペンチルオキシ）−２，３，４，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−フエナンス
レン 6.9ｇのdl−トランス−７−ベンジルオキシ−
６−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメチル
−９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H−
フエナンスレン、250mlのエタノールおよび３ｇ
の５％Pd／ｃ触媒の混合物を40psi（2.8Kg／cm2）
で水素添加する。過して触媒を除去し、液を
蒸発させ5.7ｇの残渣を得る。これに100mlのメチ
レンクロリド、4.5ｇの無水酢酸および8.0ｇのト
リエチルアミンを加え混合物は終夜放置する。真
空下揮発分を蒸発分を蒸発させ、残渣は酢酸エチ
ルに溶解して水で洗浄後、乾燥し（Na2SO4）、
溶媒を留去し5.6ｇの生成物を得、これは更に精
製することなく次の参考例で使用する。 参考例 14 dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−カルボキシメチレン−９−（５−フエニル−
ペンチルオキシ）−２，３，４，4a，５，10b
−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレンラクト
ン K0051 Ａ 5.6ｇ（0.011モル）のdl−トランス−７−ア
セトキシ−６−エトキシカルボニルメチレン−
９−（５−フエニル−２−ペンチルオキシ）−
２，３，４，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−1H
−フエナンスレンを75mlのテトラヒドロフラン
および25mlのメタノールに溶解した溶液に、56
mlの1N水酸化ナトリウムを加え、室温で１時
間撹拌する。56mlの1N塩酸を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し５ｇの粗生成物を得、
400ｇのシリカゲル上、エチルエーテル／ヘキ
サンを溶出液とするクロマトグラフイーにより
精製する。同じ生成物を含む分画を合わせ、蒸
発乾固させて1.44ｇのより極性の低い生成物お
よび2.2ｇのより極性の高い表題化合物を得る。
赤外スペクトル（CHCl3）：1710cm- 1。 マススペクトル、C27H30O3として 正確な質量 計算値：402.538 実測値：402.218 Ｂ より極性の低い生成物は対応する飽和ラクト
ンと同定された。赤外スペクトル（CHCl3）：
1725cm-1。 マススペクトル、C27H32O3として 正確な質量 計算値：404.554 実測値：404.239 実施例 １ dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−ベーター（２−ヒドロキシエチル）−９−（５
−フエニル−２−ペンチルオキシ）−１，２，
３，４，4a，５，６，10b−オクタヒドロフエ
ナンスレン dl−4a、10b−トランス−７−ヒドロキシ−６
−カルボキシメチレン−９−（５−フエニル−２
−ペンチルオキシ）−２，３，４，4a，５，10b
−ヘキサヒドロ−1H−フエナンスレン、ラクト
ン（2.1ｇ、5.2ミリモル）のエチルエーテル
（100ml）溶液を400mlの液体ンモニアに加える。
金属リチウム（84mg、12ミリモル）を少量ずつ加
えると青色が２分以上持続するようになる。2.1
ｇの塩化アンモニウムで反応を停止し、窒素気流
でアンモニアを蒸発させ、残渣に水を加え、1N
塩酸でPH３の酸性となし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真空下溶媒を
留去し、2.1ｇの粗生成物を得、シリカゲル上イ
ソプロピルエーテル／ヘキサン混合物で溶出する
クロマトグラフイーにより精製し、440mgの表題
化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.15（d.3H、
ＣＨ 3）、3.80（t.2H、ＣＨ 2OH）、4.25（m.1H、
OCＨ）、6.25−6.50（m.2H、芳香族）、7.20
（s.5H、フエニル）。 参考例 15 K0052 参考例14、工程Ｂで得た飽和ラクトン（630mg、
1.60ミリモル）のトルエン（20ml）溶液を−78℃
に冷却し、1.6mlの1N水素化イソブチルアルミニ
ウムのヘキサン溶液を加える。反応混合物は−78
℃で15分間撹拌し、メタノールを加えて反応を停
止し、エチルエーテル中に注ぎ、50％酒石酸カリ
ウムナトリウム水溶液で洗浄する。エーテル層を
乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去して640mgの粗ラ
クトールを得、それは更に精製することなく次の
実施例で使用する。 参考例 16 K0053 前述の参考例で得た640mg（1.6ミリモル）のラ
クトールを各々５mlのピリジンおよびエタノール
に溶解した溶液に135mg（1.6ミリモル）の。−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え室温で10分
間撹拌する。真空下揮発分を蒸発させ、残渣にエ
チルエーテルを加え水で洗浄し、乾燥（MgSO4）
する。エーテルを留去して650mgの粗生成物を得
60ｇのシリカゲル上、エチルエーテルを溶出液と
するクロマトグラフイーにより精製する。生成物
含有分画を合わせ蒸発乾固して590mgの目的のメ
トキシアミンを得る。 実施例 ２ dl−4a、10b−トランス−６−（２−アミノエチ
ル）−７−ヒドロキシ−９−（５−フエニル−２
−ペンチルオキシ）−１，２，３，４，4a，
５，６，10b−オクタヒドロフエナンスレンお
よびＮ−ホルミル誘導体 Ａ 605mg（16ミリモル）の水素化ホウ素ナトリ
ウムを50mlのテトラヒドロフランに懸濁した液
を撹拌しながら、1.82ｇ（16ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸を滴下し、混合物は５分間室温で
撹拌する。この液に590mg（16ミリモル）の前
記実施例で得たメトキシアミンを加え、３時間
加熱還流する。氷を加えることで反応を停止
し、メチレンクロリドで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を抽出し、
600mgの表題アミノ化合物を得る。 Ｂ 上記で得たアミノ化合物（600mg）を20mlの
エチルエーテル中のギ酸酢酸無水物（560mg）
と混合し、混合物は室温で１時間撹拌する。溶
媒を留去し、残渣は60ｇのシリカゲル上、エチ
ルエーテルおよび酢酸エチルを溶出液とするカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、260mg
の粗生成物を得る。粗生成物をメタノールに溶
解し、１mlの1N水酸化ナトリウムを加え０℃
にて１時間撹拌する；１mlの1N塩酸を加え反
応混合物を蒸発乾固し、エチルエーテルおよび
水に分散する。エーテルを留去し260mgのＮ−
ホルミル化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）
ppm（デルタ）：6.40（m.3H、芳香族およびＮ
Ｈ）、7.10（s.5H、フエニル）、8.00（巾広シング
レツト、2H、COＨ およびフエノール）；マ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：435（M+）、363（Ｍ−
（CH2）2NHCHO）、217（ベースピーク）。 製造例 １ ５−フエニル−２−ペンチルメジラート ５−フエニル−２−ペンタノール（482ｇ；
2.94モル）のテトラヒドロフラン（2250ml）溶液
を撹拌しながら０℃にてメタンスルホニルクロリ
ド（300ml）を内部温度が10℃以上に上がらない
速度で加える（総計添加時間；4.5時間）。添加が
完了したら反応混合物は放置により室温まで暖
め、撹拌を更に１時間続ける。反応混合物を過
し、上澄み液は淡黄色油状物となるまで濃縮し
（2800ｇ）、クロロホルム（２リツトル）に溶解し
て水（４×１リツトル）、食塩水（１×１リツト
ル）で洗浄し、活性炭（50ｇ）処理を行い、乾燥
後（MgSO4）、ケイソウ土を通して過し、濃縮
して淡いオレンジ色油状物（687ｇ、収率95％）
を得る。この物質は更に精製を行わずに使用可能
である。 1H−NMR（CDCl3）：7.23（s.5H、芳香
族）、4.53−5.13（ｍ、1H、−CH−Ｏ）、2.93（ｓ、
3H、Ｏ−SO2−CH3）、2.42−2.93（m.2H、−ＣＨ
2C6H5）、1.50−1.92（m.4H、−（CH2）2−）、1.23
（s.3H、Ｏ−CH−CH3）ppm。 製造例 ２ ４−フエニル−１−ブチルメジラート 製造例１の方法を用い、４−フエニル−１−ブ
タノールは表題生成物に変換される。黄色油状
物；ｍ／e228； 1H−NMR（CDCl3）：7.22（bs、
5H、芳香族）、4.08−4.34（ｍ、2H、−CH2−Ｏ
−）、3.93（s.3H、SO2CH3）、2.40−2.82（m.2H、
ＣＨ 2C6H5）、1.51−1.93（m.4H、−CH2CH2−）
ppm。 製造例 ３ ｄ（＋）−２−オクチルメジラートおよびｌ（−）
−３−オクチルメジラート 製造例１の方法により２−オクタノールの光学
活性体は以下の化合物に変換される： ｌ（−）−２−オクチルメジラート；無色油状
物、〔アルフア〕25 D＝−9.695゜（CHCl3、Ｃ＝2.6）、
1H−NMR（CDCl3）：4.79（bp、1H、−CH−Ｏ
−）、2.97（s.3H、Ｓ−CH3）、1.40（ｄ、3H、ＣＨ
３−CH）、0.87（t.3H、ＣＨ 3CH2）、1.0−2.0
〔m.10H、−（CH2）5−〕ppm；および ｄ（＋）−２−オクチルメジラート；〔アルフア〕
25 D＝＋9.238゜（CHCl3、Ｃ＝2.8）、 1H−NMRはｌ
（−）型と同一。 製造例 ４ エチル２−（２−フエニルエチル）アセトアセ
タート エチルアセトアセタート（53.8ｇ、0.29モル）
を110ml無水エタノールに溶解する。ナトリウム
メトキシド（17.3ｇ、0.36モル）を少々ずつ撹拌
溶液に加える（温度が40−50℃に上がる）。反応
混合液を加熱還流し（０−82℃）、フエネチルブ
ロミド（53.8ｇ、0.32モル）を１時間以上かけて
滴下する。還流を20時間続ける。反応混合物を30
−35℃に冷却し、ケイソウ土を通して過し、エ
タノールで洗浄する。液と洗液を合わせ真空下
50℃で濃縮し、25℃に冷却して15mgのヘキサンお
よび40mlの水で希釈し、6NHClにてPH6.5−7.0の
酸性とする。ヘキサン層を分離し、25mlの新しい
水で洗浄する。水層を合わせ40mlの新しいヘキサ
ンで逆洗浄する。ヘキサン層を合わせ60mlの水で
洗浄し、15ｇのMgSO4で乾燥し、過後溶媒を
留去して表題生成物を油状物として得る（62ｇ、
91％）。 製造例 ５ ５−フエニル−２−ペンタノン 前記製造例の生成物（30.5ｇ、0.13モル）と
130mlのエタノール、25mlの水およびKOH（85％、
0.6ｇ、0.31モル）を混合する。反応混合物を３
時間加熱還流し、冷後真空下80mlまで濃縮し、90
mlの水および60mlのヘキサンで希釈する。水層を
分離し、40mlの新しいヘキサンで洗浄する。有機
層を合わせ30mlの水で逆洗浄し、乾燥後
（MgSO4）、過し溶媒を留去して12.8ｇの粗生
成物を油状物として得、蒸留して精製する（9.5
ｇ、b.p.104゜／２mm）。 製造例 ６ ５−フエニル−２−ペンタノール 窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（755
mg、0.02モル）を30mlの無水エタノールに溶解
し、０−5゜に冷却する。前記製造例のケトン
（10.3ｇ、0.064モル）を30分以上かけて撹拌しな
がら滴下し、その間温度を５−15℃に保つ。３ml
のメタノールを５分以上かけて加えまた２mlの濃
HClを30分以上かけて加えると温度は２時間で22
℃に上昇し、その後10−12℃に下がる。反応混合
物を20mlの水に注いで反応を停止し、ヘキサン
（50ml）で抽出する。抽出液を乾燥後（MgSO4）
過し、濃縮して油状物を得、蒸留して表題生成
物を得る（8.7ｇ、83％、b.p.90−100゜／0.3mm）。 製造例 ７ ５−フエニル−２−ペンチル水素フタル酸 無水フタル酸（21.5ｇ、0.145モル）と前記製
造例のアルコール（23.7ｇ、0.145モル）を撹拌
し90゜に加熱する。90゜より少し上で発熱反応が起
こり温度は徐々に上昇し130℃となる。発熱反応
が起こつた時温度が155℃より上がらないように
する。発熱反応に続き反応液を１時間130−140℃
に保つた後50℃に冷却して125mlのアセトニトリ
ルで希釈する。表題生成物のその溶液を直接次の
段階に使用する。 製造例 ８ ５−フエニル−2S−ペンチルブルシンフタラ
ート ブルシン（57.6ｇ、0.146モル）のアセトニト
リル（105ml）溶液を前記製造例のエステルのア
セトニトリル溶液に加え、55−60℃に加熱する。
この温度を保ちながらイソプロピルエーテル
（610ml）を絶え間なく加える。溶液を23℃まで
徐々に冷却すると、45−55℃において結晶性物質
が生成し始め、16時間粒状にした後取して回収
し、55℃で風乾する（33ｇ）。高度に光学分割さ
れた物質の〔アルフア〕CHCl D3は＋40.0である。もし
この段階で旋光が＋38.5℃未満の場合は、アセト
ニトリル−イソプロピルエーテルから再結晶する
（33ｇの粗生成物に対し、130mlのアセトニトリル
および300mlのイソプロピルエーテルを使用し、
26ｇの純粋な表題生成物を回収する）。 製造例 ９ ５−フエニル−2S−ペンタノール 前記製造例のＳ−ブルシン塩（10.0ｇ、14.2ミ
リモル）に125mlのトルエンおよび150mlの水を加
える。撹拌しながら約６mlの3N HClでPHを1.7
に調整する。水層を分離し２×40mlのトルエンで
抽出する。水層のPHを50％NaOHで11.5に調整す
るとブルシンが沈澱する。イソプロピルアルコー
ルから再結晶すると再使用できる。トルエン層を
合わせ、75mlの水で逆洗浄し、濃縮して45−50ml
となす。新しい水（65ml）続いてKOH（85％、
1.90ｇ、28.8ミリモル）を加え、混合物は室温で
１時間その後82−840で２時間撹拌する。反応混
合物を25℃に冷却し、トルエン層を分離し水層は
３×20mlのトルエンで洗浄する。トルエン層に合
わせ、１×20mlの飽和NaClで洗浄して乾燥後
（MgSO4）、過し、濃縮して表題生成物を油状
物として得（1.91ｇ）、真空下蒸留して精製する
（1.64ｇ）b.p.85−92゜／0.1mm、〔アルフア〕25 D＋8.
24
から＋8.57゜。 製造例 10 ５−フエニル−2R−ペンタノール ラセミ体の５−フエニルペンタン−２−オール
（4.9ｇ、0.03モル）のトルエン（50ml）溶液にｄ
−マンデル酸（4.5ｇ、0.03モル）および微量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合物は10時
間還流し、Dean Starkの装置を用い、水を除去
する。冷後50mlのベンゼンを加え、３×100mlの
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥後
（MgSO4）濃縮して7.0ｇの無色油状物を得る。
（78％）。この油状物の一部分（5.4ｇ）を500ｇの
シリカゲルを用いエチルエーテル−ヘキサン（１
から４）溶媒系によるカラムクロマトグラフイー
分離にかける。マンデラートのジアステレオマー
の分離は簡単に 1H−NMRで追跡できる。最初
に溶出する５−フエニル−2R−ペンタノールは
1.05ppmに中心があるCH3のダブレツトを持ち、
２番目に溶出する５−フエニル−2S−ペンタノ
ールは1.25ppmである。フラクシヨンコレクター
を用い、150の15mlずつの分画を上記のカラムで
集める。分画101−110は、最初の溶出異性体の異
性体比が約95：５である（HPLC）。これらの分
画を合わせ濃縮して0.90ｇの生成物を得る：〔ア
ルフア〕25 D＝37.56℃（CHCl3）。 精製した最初に溶出する異性体の一部（0.80
ｇ、0.0027モル）を25mlのメタノールおよび2.0
mlのH2Oに溶解し、0.50ｇのK2CO3（0.0036モル）
を加え、25℃で24時間撹拌する。その後水（10
ml）を加え、２×25mlのEtoAcで抽出し、乾燥後
（MgSc4）、濃縮して0.40ｇ（90％）の５−フエニ
ルペンタン−２−オール｛〔アルフア〕25 D＝7.16℃
（CHCl3）｝を得る。 製造例 11 ベンジルメタンスルホナート 窒素雰囲気下、メチレンクロリド（1.4リツト
ル）、ベンジルアルコール（129.6ｇ、1.2モル）
およびトリエチルアミン（182ｇ、1.8モル）を混
合し、撹拌しながら氷−水−アセトン浴で−５℃
に冷却する。メタンスルホニルクロリド（150ｇ、
1.31モル）のメチレンクロリド（100ml）溶液を
49分以上かけて滴下し、その間温度を−５℃から
２℃の間に保つ。０−２℃で10分間撹拌後、前も
つて５℃に冷却した500mlの水で希釈する。有機
層を分離し、２×500mlの冷水で洗浄し、MgSO4
で乾燥後過し、真空下蒸発乾固し、表題生成物
を淡黄色油状物として得る〔190ｇ；85％ 1H−
NMR（CDCl3）デルタ（ppm）：2.9（ｓ、3H）、
5.2（ｓ、2H）、7.4（ｍ、5H）；Rf 0.75（CH2Cl2）〕
。
この生成物は次の段階で使用するまで冷凍してお
く。 製造例 12 エチル2S−ベンジルオキシプロピオナート 窒素雰囲気下、撹拌しながらベンジルメタンス
ルホナート（181.5ｇ、0.975モル）とＳ−乳酸エ
チル（エチル2S−ヒドロキシプロピオナート；
393ｇ、3.33モル）を混合し、その溶液は蒸気浴
上15分以上かけて94℃に加熱し、この温度に1.5
時間保つ。反応混合物を45℃に冷却し、２リツト
ルの冷トルエンに注ぐ。水（500ml）を加え５分
間撹拌する。水層を分離し、200mlの新しいトル
エンで抽出する。有機層を合わせ、２×500mlの
H2O、１×500mlの飽和NaHCO3、２×500mlの
水、１×500mlの飽和NaClの順に洗浄し、
MgSO4で乾燥後過し、真空下蒸発させ粗生成
物を油状物として得る〔228ｇ、112％〔アルフ
ア〕25 D−60.8℃、Ｃ＝1.11（CHCl3）〕、この生成物
の 1H−NMRは乳酸エチルが混入している事を
示している。真空下蒸留して以下の分画を得る。
最初の溶媒沸謄後の分画１〔25ml、b.p.79℃ま
で／1.2mm；〔アルフア〕D−6.9℃、Ｃ＝1.13
（CHCl3）〕；分画２−８〔74ml、b.p.82℃／1.3mmか
ら114℃／３mm；〔アルフア〕D−42.1℃から−76.2
℃、Ｃ＝1.09−1.16（CHCl3）〕をＳ−乳酸エチル
および表題生成物の混合物として；分画９−12
〔57ml；b.p.115℃／３mm、98−100℃10.75mm、102
−106℃／1.0mm；〔アルフア〕D−80.0℃から−83.7
℃、Ｃ＝1.01−1.17（CHCl3）〕を実質的に純粋な
表題生成物として。高沸点残渣が49ｇ残る。分画
10の一部（３ｇ）α100mlのヘキサンおよび30ml
のH2Oの平衡状態にすることにより根跡の乳酸
エチルを除く。ヘキサン層を分離し、３×30mlの
水で洗浄しMgSO4で乾燥後、過し濃縮して油
状物となす〔2.4ｇ：Rf0.32（６：１ヘキサン；酢
酸エチル）；〔アルフア〕25 D−83.3℃。Ｃ＝1.13
（CHCl3）〕。 製造列 13 2S−ベンジルオキシ−１−プロパノール 上記蒸留の分画２−９および12（106.1ｇ総計、
0.45モルのエチルＳ−ベンジルオキシプロピオナ
ートおよび0.25モルのＳ−乳酸エチル）を100ml
の無水エタノールに溶解し、窒素雰囲気下
NaBH4（37.85ｇ、1.0モル）および500mlの無水エ
タノールの混合物へ１時間以上かけて滴下する。
20℃の水浴で冷却する事により添加中の温度を25
−30℃に保つ。室温で20時間撹拌後、反応混合物
を10℃に冷却し、95mlの12N HCl（1.14モル）を
窒素ガスを通じながら15分以上かけて滴下する。
得られるスラリーを過し、100mlのエタノール
で洗う。液および洗液に合わせ、真空下150ml
まで濃縮する。濃縮液を200mlの水および300mlの
酢酸エチルで希釈し、PHを50mlの4N NaOHで
1.5から9.0に調整し、（沈澱した固体を溶解す
る）、層を分離する。水層を１×100ml続いて１×
50ml酢酸エチルで洗浄する。３つの有機層を合わ
せ、２×150mlのH2O、続いて１×150mlの飽和
NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、溶媒を
留去し、表題生成物を油状物として得る〔50.5
ｇ：〔アルフア〕25 D＋47.9、Ｃ＝1.08（CHCl3）；＋
27.736（ニート）；Rf0.1（CH2Cl2）〕。 製造例 14 2S−ベンジルオキシ−１−プロピルメジラー
ト 窒素雰囲気下、2S−ベンジルオキシ−１−プ
ロパノール（49.8ｇ、0.3モル）、400mlのCH2Cl2
およびトリエチルアミン（40.5ｇ、0.4モル）を
混合し、氷−水−アセトン浴中−５℃に冷却して
撹拌する。−５℃を保持しながら、メタンスルホ
ニルクロリド（37.8ｇ、0.33モル）のCH2Cl2（30
ml）溶液を１時間以上かけて加える。−５℃で0.5
時間撹拌後、H2O（200ml、５℃）を加える。層
を分離し、水層を１×100mlのCH2Cl2で洗浄す
る。合わせた有機層を、１×100mlのH2O、１×
100mlの1N HCl、１×100mlのH2O、１×100ml
の飽和NaHCO3、および１×100mlのH2Oの順に
洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、真空下濃縮し
て表題生成物を油状物として得る〔72.2ｇ、98.5
％；〔アルフア〕25 D＋7.7、Ｃ＝1.00（CHCl3）；
Rf0.6（CH2Cl2）〕。 製造例 15 2S−ベンジルオキシ−１−プロピルヨ−ジド 窒素雰囲気下、撹拌しながらヨウ化ナトリウム
（90ｇ、0.6モル）を１リツトルの乾燥アセトンに
溶解する。32℃において、2S−ベンジルオキシ
−１−プロピルメジラート（71.5ｇ、0.293モル）
を加える。反応混合物を59−60℃（緩かな還流）
に加温し20時間保つ、この時点においてtlcは約
20％の出発物質が残つていることを示す。更にヨ
ウ化ナトリウム（30ｇ、0.2モル）を加え、還流
を３時間続ける。反応液を室温まで冷却し、過
しアセトンで洗浄する。合わせた液および洗液
は150mlの油性固形物にまで濃縮し、300mlのトル
エンおよび200mlのH2Oで希釈し、層を分離し、
水層は２×100mlのトルエンで抽出する。３つの
有機層を合わせ、２×200mlのH2Oで洗浄し、
MgSO4で乾燥後過し溶媒を留去して表題生成
物を油状物として得る〔79ｇ、96％；〔アルフア〕
D＝＋8.0℃、Ｃ＝1.08（CHCl3） 1H−NMR
（CDCl3）デルタ（ppm）：1.4（ｄ、3H）、３−3.6
（ｍ、3H）、4.6（ｓ、2H）、7.35（ｓ、5H）〕。 製造例 16 エチル−２−ベンゾイル−41−ベンジルオキシ
バレラート 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（50％油性
液、13.6ｇ、0.283モル）を３×200mlの乾燥ヘキ
サンで洗浄する。ヘキサンで湿つたNaHに130ml
のジメチルホルムアミドを加え、続いてエチルベ
ンゾイルアセタート（54.4ｇ、0.283モル）を45
分以上かけて滴下し、その間10℃の水浴で温度を
28−32℃に保持し、またN2を通じて発生するH2
を追い出す。25℃で85分撹拌後、2S−ベンジル
オキシ−１−プロピルヨージド（78ｇ、0.283モ
ル）を加え40mlのジメチルホルムアミドで洗浄す
る。反応混合物を122−126℃に加熱し２時間撹拌
する（その間固体が沈澱する）、70℃に冷却し、
350mlのトルエンおよび560mlの氷水で希釈し、層
を分離する。水層は３×150mlのトルエンで抽出
する。４つの有機層を合わせ３×150mlのH2O続
いて１×150mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で
乾燥後過し、真空下濃縮して表題生成物を油状
物として得る〔90ｇ、94％；〔アルフア〕25 D＋15.8
℃、Ｃ＝1.12（CHCl3）；Ｒ＋0.35（６：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）〕。 製造例 17 4S−ベンジルオキシ−１−フエニル−１−ペ
ンタノン エチル２−ベンゾイル−4S−ベンジルオキシ
バレラート（89ｇ、0.26モル）、エタノール（175
ml）、水（175ml）およびKOH（85％、51ｇ、0.8
モル）を混合し、窒素雰囲気下撹拌するとその間
温度が45℃に上昇する。還流冷却器を付け、反応
混合物を79℃に加熱し、18時間保つ。反応混合物
を25℃に冷却し、350mlの水および300mlのトルエ
ンで希釈し、層を分離し、水層は１×200mlおよ
び２×150mlのトルエンで洗浄する。有機層を合
わせ、２×00mlのH2Oおよび１×200mlの飽和
NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥後過し、真空下
濃縮して表題生成物を油状物として得る〔45.5
ｇ、65％；〔アルフア〕25 D＋21.92℃、Ｃ＝1.20
（CHCl3）；Rf0.55（６：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）〕。 製造例 18 ５−フエニル−2S−ペンタノール 4S−ベンジルオキシ−１−フエニル−１−ペ
ンタノン（45ｇ、0.168モル）を150mlのトルエ
ン、15mlの無水アルコールおよび３滴の濃HClに
溶解し、４ｇの50％水で湿つた５％Pd／Ｃ上、
50−60psigの圧力下25℃で水素添加する。６時間
水素添加した後、更に４ｇの触媒を加え2.5時間
水素添加を続ける、その間３当量の水素が消費さ
れ、最後の1.5時間は吸収が起きない。過して
触媒を除く。液は５c.c.の容量の固体NaHCO3
と撹拌して中和し、MgSO4で乾燥して過し、
真空下濃縮して表題生成物と油状物として得る
〔22ｇ、80％〔アルフア〕25 D＋8.63、Ｃ＝1.02
（CHCl3）；Rf0.2（６：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）〕。もし望むなら表題生成物は単に蒸留するだ
けで微量のtlc原点の物質が除け更に精製され
（b.p.90−94／0.7mm）、しかも殆んど定量的に回収
される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 K0023 （式中R1はＨであり； Ｑは式Ｃ（OH）H2またはCH2NH2であるか、
あるいはＱおよびOR1が互に結合すると次式の基
を形成する； K0024 Ｚは（C9−C14）フエニルアルキル、（C9−C14）
フエノキシアルキル、（C9−C14）フエニルアルコ
キシあるいは（C9−C14）フエニルアルコキシア
ルキルである） の化合物。 ２ Ｚが（C9−C14）フエニルアルキルあるいは
（C9−C14）フエニルアルコキシである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 K0025 の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｚが（C9−C14）フエニルアルコキシである
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ ＱがCH2OHまたはCH2NH2である特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 ６ ＱがCH2OHである特許請求の範囲第５項記
載の化合物。 ７ ＺがOCH（CH3）（CH2）3C6H5である特許請
求の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｚが次式の基 K0026 （式中R13およびR14の１つはＨであり他はCH3で
ある） である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ ＱがCH2OHであり、R1がＨである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。 １０ 式 K0027 の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ持許
請求の範囲第８項記載の化合物。 １１ 式 K0028 の絶対あるいは相対的立体化学構造式を持つ特許
請求の範囲第８項記載の化合物。
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