JPH0260671B2 - - Google Patents
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- C07D277/38—Nitrogen atoms
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Description
本発明は新規なチアゾリルウレア誘導体、その
製法ならびにそれを含有する医薬組成物に関す
る。 さらに詳しく言えば、本発明は免疫調節作用を
有し、従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾
患に対して治療効果を有し、ウイルス性疾患また
は抗ガン免疫療法にも有用なチアゾリルウレア誘
導体、その製法ならびにそれを含有する医薬組成
物に関する。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤
が、臨床的にも数多く使われている。しかしなが
ら、これら多くの薬剤は、その薬理効果、副作
用、毒性などの点で未だ充分出来るものではな
い。本発明者らは、免疫応答に関与する細胞へ特
異的効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働ら
きを有する化学物質につき、鋭意研究の結果、本
発明により、優れた免疫調節作用を有し、かつ、
毒作用の小さい医薬として極めて望ましいチアゾ
リルウレア化合物を得ることに成功した。 本発明により提供される新規な化学物質である
チアゾリルウレア化合物は、一般式 K0402 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基又は一般式 K0403 で表わされる基である） で示されるものであるが、その代表的なものを以
下に掲げる。 Ｎ，N′−ビス（４−フエニルチアゾール−２
−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メチル−４−フエニルチ
アゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メトキシ−４−フエニル
チアゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メチルチオ−４−フエニ
ルチアゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ−（２−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（３−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（４−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−２−イル）
−N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル）ウ
レア。 本発明の新規化合物は、アミン型とイミン型の
互変異性体を示すので、本発明の化合物にはこれ
ら全ての互変異性体が包含されるものである。 本発明の新規化合物を製造するために、本発明
により提供される第一の方法は、一般式 K0404 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） で表わされる２−アミノチアゾール類と、一般式 K0405 （式中、Ｘは、塩素原子、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基又は置換又は非置換のフエノキシ
基を表わす） で示されるホスゲンまたはクロルギ酸エステル類
とを反応させることを特徴とするものである。こ
の反応は一般式（）で表わされる出発物質（こ
れは適当な酸付加塩の形態で用いることができ
る）を溶媒に溶解するか、または懸濁させてお
き、これに、一般式（）の化合物を滴下するな
どの方法で加えることにより行なわせることがで
きる。使用する溶媒としては例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが適当であ
る。反応の進行に際に生成する塩化水素を除去す
る目的で、ピリジンやトリエチルアミンのような
有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を用いても
よい。 この反応は室温以下の温度でも進行するが、反
応を加速するために溶媒の沸点に至る範囲の温度
に加熱することも可能である。 一般式（）で示される、出発原料物質である
２−アミノチアゾール類は公知の化合物で、例え
ば文献（Jacques V.Metzger、ed.The
Chemistry of Heterocyclic Compound、
Vol34.Thiazole and its Derivatives、Part
Two（1979））に詳述されている。 本発明により、さらに、一般式（）で示され
る新規化合物の製法として一般式 K0406 （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、Ｒは
低級アルキル基、ベンジル基、置換または非置換
のフエニル基を表わす） で示されるＮ−チアゾリルカーバメート類と R3−NH2 （） （式中、R3は前述の定義を有する） で示されるアミン類とを反応させる方法が提供さ
れる。この反応は通常、上記の一般式（）、
（）で示される二つの化合物をテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、キシレン、１，２
−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で混合することにより行われ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲の
温度を任意に選ぶことが出来る。反応は、通常１
〜10時間で完了する。 一般式（）で示される化合物のうち、式中の
基R3がチアゾリル基でない場合の化合物を製造
するには特にこの方法が有利である。 本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
は、有用な薬理的活性を有している。特筆すべき
ことはこれらの化合物が優れた免疫調節活性を有
することであり、しかも、この本発明化合物は毒
性が弱いので医薬として極めて有用なものであ
る。 本発明の化合物の薬理的活性は次の如くして確
認された。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に示す。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405〜416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１の割合
に溶かした液に３％となるように塩化ピクリルを
溶解したものを、剃毛したマウスの腹部に塗布し
て行なつた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印、
Ｐ＜0.01で有意なものには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以の活性が認められ
た。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節能）を有してい
ると考えられる。
製法ならびにそれを含有する医薬組成物に関す
る。 さらに詳しく言えば、本発明は免疫調節作用を
有し、従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾
患に対して治療効果を有し、ウイルス性疾患また
は抗ガン免疫療法にも有用なチアゾリルウレア誘
導体、その製法ならびにそれを含有する医薬組成
物に関する。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤
が、臨床的にも数多く使われている。しかしなが
ら、これら多くの薬剤は、その薬理効果、副作
用、毒性などの点で未だ充分出来るものではな
い。本発明者らは、免疫応答に関与する細胞へ特
異的効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働ら
きを有する化学物質につき、鋭意研究の結果、本
発明により、優れた免疫調節作用を有し、かつ、
毒作用の小さい医薬として極めて望ましいチアゾ
リルウレア化合物を得ることに成功した。 本発明により提供される新規な化学物質である
チアゾリルウレア化合物は、一般式 K0402 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基又は一般式 K0403 で表わされる基である） で示されるものであるが、その代表的なものを以
下に掲げる。 Ｎ，N′−ビス（４−フエニルチアゾール−２
−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メチル−４−フエニルチ
アゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メトキシ−４−フエニル
チアゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス（５−メチルチオ−４−フエニ
ルチアゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｏ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア。 Ｎ−（２−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（３−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（４−ピリジル）−N′−（４−フエニルチア
ゾール−２−イル）ウレア。 Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−２−イル）
−N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル）ウ
レア。 本発明の新規化合物は、アミン型とイミン型の
互変異性体を示すので、本発明の化合物にはこれ
ら全ての互変異性体が包含されるものである。 本発明の新規化合物を製造するために、本発明
により提供される第一の方法は、一般式 K0404 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） で表わされる２−アミノチアゾール類と、一般式 K0405 （式中、Ｘは、塩素原子、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基又は置換又は非置換のフエノキシ
基を表わす） で示されるホスゲンまたはクロルギ酸エステル類
とを反応させることを特徴とするものである。こ
の反応は一般式（）で表わされる出発物質（こ
れは適当な酸付加塩の形態で用いることができ
る）を溶媒に溶解するか、または懸濁させてお
き、これに、一般式（）の化合物を滴下するな
どの方法で加えることにより行なわせることがで
きる。使用する溶媒としては例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが適当であ
る。反応の進行に際に生成する塩化水素を除去す
る目的で、ピリジンやトリエチルアミンのような
有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を用いても
よい。 この反応は室温以下の温度でも進行するが、反
応を加速するために溶媒の沸点に至る範囲の温度
に加熱することも可能である。 一般式（）で示される、出発原料物質である
２−アミノチアゾール類は公知の化合物で、例え
ば文献（Jacques V.Metzger、ed.The
Chemistry of Heterocyclic Compound、
Vol34.Thiazole and its Derivatives、Part
Two（1979））に詳述されている。 本発明により、さらに、一般式（）で示され
る新規化合物の製法として一般式 K0406 （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、Ｒは
低級アルキル基、ベンジル基、置換または非置換
のフエニル基を表わす） で示されるＮ−チアゾリルカーバメート類と R3−NH2 （） （式中、R3は前述の定義を有する） で示されるアミン類とを反応させる方法が提供さ
れる。この反応は通常、上記の一般式（）、
（）で示される二つの化合物をテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、キシレン、１，２
−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で混合することにより行われ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲の
温度を任意に選ぶことが出来る。反応は、通常１
〜10時間で完了する。 一般式（）で示される化合物のうち、式中の
基R3がチアゾリル基でない場合の化合物を製造
するには特にこの方法が有利である。 本発明の前記一般式（）で表わされる化合物
は、有用な薬理的活性を有している。特筆すべき
ことはこれらの化合物が優れた免疫調節活性を有
することであり、しかも、この本発明化合物は毒
性が弱いので医薬として極めて有用なものであ
る。 本発明の化合物の薬理的活性は次の如くして確
認された。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に示す。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405〜416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１の割合
に溶かした液に３％となるように塩化ピクリルを
溶解したものを、剃毛したマウスの腹部に塗布し
て行なつた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印、
Ｐ＜0.01で有意なものには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以の活性が認められ
た。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節能）を有してい
ると考えられる。
【表】
【表】
次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバンド関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節作用を調
べた。 試験例 ２ アジユバンド関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバンド注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩液に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。アジユバント注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験を行つた。試験結果についてＦ・
ｔ検定を行ない0.2％カルボキシメチルセルロー
ス生理食塩液のみを投与した対照群に対して危険
率Ｐ＜0.05で有意のものには＊印、Ｐ＜0.01で有
意のものには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと
同等乃至それ以上の活性が認められた。すなわ
ち、本発明の化合物は免疫調節作用および抗関節
炎作用を有していると考えられる。
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバンド関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節作用を調
べた。 試験例 ２ アジユバンド関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバンド注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩液に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。アジユバント注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験を行つた。試験結果についてＦ・
ｔ検定を行ない0.2％カルボキシメチルセルロー
ス生理食塩液のみを投与した対照群に対して危険
率Ｐ＜0.05で有意のものには＊印、Ｐ＜0.01で有
意のものには＊＊印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと
同等乃至それ以上の活性が認められた。すなわ
ち、本発明の化合物は免疫調節作用および抗関節
炎作用を有していると考えられる。
【表】
【表】
本発明の化合物は試験例１と試験例２の示した
ように優れた免疫調節作用を有しており、従つて
免疫機能の低下または異常が伴うことが知られて
いる疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免
疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例３にこれを示す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD50値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の化合物の毒性は弱い
と考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮して、さらに、例えば注射剤のように
水溶性であることが要求される場合には、特に、
例えば塩酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、医薬
として許容される種類の塩として、これを製剤原
料に用いることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の新規化合物の免疫調節作用を利用する
際の適用疾患としては、免疫機能の異常を伴うこ
とが知られている疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性筋炎などの自己免疫疾患、各種の感染
症、各種の癌などがあり、本発明の化合物を用い
ることによりそれらの疾患の患者の免疫機能の正
常化を期待することができる。 本発明の新規化合物を医薬として用いる際の投
与法および剤型はその疾患の種類、患者の状態な
どに応じて適宜選択することが望ましい。投与量
は経口投与の場合には体重１Kgあたりの１日量は
0.5mgないし100mg、好ましくは１mgないし30mgが
適当であり、直腸内投与の場合には１mgないし
100mg、静脈内投与の場合には１mgないし10mg、
皮下投与または筋肉内投与の場合には１mgないし
30mgがそれぞれ適当であるが、これらの投与量に
ついてはその疾患の種類、患者の状態などに応じ
てさらに適当量を選定することが望ましい。また
その疾患の種類、患者の状態によつては必要に応
じて他の薬剤を併用することにより、本発明の有
効成分の治療効果を増大させることも可能であ
る。例をあげれば癌の化学療法剤、例えばアルキ
ル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免疫能を低下さ
せる副作用を持つているので、そのような薬剤を
投与する場合に本発明の有効成分を併用すること
により、それら薬剤の副作用の発現を防止して相
乗的に治療効果を高めることが期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−フエニルチアゾール7.5ｇを
含む乾燥ピリジン溶液50ml中にホスゲン4.8ｇを
冷却下（約５℃）に吸収させ、次いで室温に戻し
た。この溶液に更に前述のチアゾール7.5ｇを加
え、一夜撹拌した。減圧下にピリジンを除いて、
残留物をメチルアルコールで粉体とした後、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドとメチルアルコールの
混合溶媒から再結晶して、Ｎ，N′−ビス（４−
フエニルチアゾール−２−イル）ウレア8.5ｇを
得た。 融点：285〜287℃ 元素分析値：C19H14N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 60.30 3.73 14.80 16.92 実験値(%) 60.42 3.76 14.98 16.87 IR（νKBr nax、cm-1）：3330、3200、3100、1720、
1705、1670、1590、1570、1540、1500、1450、
1340、1310、1270、1190、1080、910、865、
830、780、710 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.2〜8.0（10H、ｍ）、
7.57（2H、ｓ）、10〜11（2H、bs；D2Oで消失） 実施例 ２ ２−アミノ−４−ｐ−メチルフエニルチアゾー
ル5.7ｇをテトラヒドロフラン50ml中に溶解し、
この溶液を０〜５℃に冷却して、クロルギ酸エチ
ル2.6ｇおよびトリエチルアミン2.6ｇを加え、さ
らに室温で１時間、テトラヒドロフランの還流温
度で２時間撹拌した。反応混合物から不溶物を
別し、液を減圧下に濃縮し、残留物をＮ，
N′−ジメチルホルムアミドを用い結晶化し、Ｎ，
N′−ビス〔４−（ｐ−メチルフエニル）チアゾー
ル−２−イル〕ウレア2.5ｇを得た。 融点：300℃以上 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.04 4.36 13.78 15.78 実験値(%) 62.14 4.43 13.85 16.08 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.34（6H、ｓ）、7.2〜7.8
（8H、ｍ）、7.48（2H、ｓ）、10.8（2H、bs；
D2Oで消失） 実施例 ３ エチルＮ−（４−フエニル−２−チアゾリル）
カーバメート1.5ｇおよび２−アミノピリジン4.0
ｇとをｏ−キシレン45ml中に加え、2.5時間、還
流下に撹拌した。反応溶液を放冷し、析出してく
る結晶を取し、メチルアルコールで洗浄した。
さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメチルア
ルコール混合溶媒で再結晶し、Ｎ−（２−ピリジ
ル）−N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル）
ウレア1.2ｇを得た。 融点：247〜249℃ 元素分析値：C15H12N4OSとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 60.79 4.08 18.90 10.82 実験値(%) 60.66 3.92 18.82 10.81 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.0〜8.0（9H、ｍ）、8.39
（1H、ｄ）9.92（1H、ｓ）、12.22（1H、ｓ；
D2Oで消失） 上記実施例１〜３の操作に準じて相当する原料
化合物より、下記実施例の化合物を製造した。 実施例 ４ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：288〜292℃ 元素分析値：C21H18N4O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 57.52 4.14 12.78 14.62 実験値(%) 57.42 4.09 12.72 14.67 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：3.8（6H、ｓ）、7.0〜7.8
（8H、ｍ）、7.4（2H、ｓ） 実施例 ５ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：290〜300℃ 元素分析値：C19H12Cl2N4OS2として Ｃ Ｈ Cl Ｎ 理論値(%) 51.01 2.70 15.85 12.52 実験値(%) 51.06 2.63 15.83 12.37 Ｓ 理論値(%) 14.33 実験値(%) 14.37 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.45（4H、ｄ）、7.63
（2H、ｓ）、7.90（4H、ｓ）、10.84（2T、bs；
D2Oで消失） 実施例 ６ Ｎ，N′−ビス〔５−メチル−４−フエニルチ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：254〜256℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.04 4.46 13.78 15.78 実験値(%) 61.94 4.49 14.00 15.71 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.50（6H、ｓ）、7.35〜
7.65（12H、ｍ） 実施例 ７ Ｎ，N′−ビス〔５−メチルチオ−４−フエニ
ルチアゾール−２−イル〕ウレア 融点：207〜210℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.59 3.85 11.90 27.25 実験値(%) 53.62 4.01 11.76 27.24 実施例 ８ Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−２−イル）−
N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル〕ウ
レア 融点：212〜220℃ 元素分析値：C14H12N4O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 55.99 4.03 18.65 10.68 実験値(%) 56.01 4.07 18.75 10.62 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.4（3H、ｓ）、6.62（1H
、
ｓ）、7.3〜7.6（5H、ｍ）、7.93（1H、ｄ）、9.74
（1H、ｓ）、10.70（1H、ｓ；D2Oで消失） 実施例 ９ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：265〜268℃ 元素分析値：C19H12Cl2N4OS2として Ｃ Ｈ Cl Ｎ 理論値(%) 51.01 2.70 15.85 12.52 実験値(%) 50.84 2.84 15.79 12.32 Ｓ 理論値(%) 14.33 実験値(%) 14.01 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.6〜8.2（10H、ｍ）、
11.32（2H、br；D2Oで消失） 実施例 10 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：254〜256℃ 元素分析値：C21H12N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.98 3.02 13.99 16.01 実験値(%) 62.55 3.13 13.57 15.81 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.40（6H、ｓ）、7.17.8
（10H、ｍ）、11.0（2H、br；D2Oで消失） 実施例 11 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：273〜276℃ 元素分析値：C19H12N6O5S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 48.71 2.58 17.94 13.69 実験値(%) 48.71 2.48 17.70 13.48 実施例 13 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：299〜302℃ 元素分析値：C19H12F2N4OS2として Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 理論値(%) 55.06 2.92 9.17 13.52 実験値(%) 54.93 2.81 9.29 13.47 Ｓ 理論値(%) 15.47 実験値(%) 15.27 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.2〜8.2（8H、ｍ）、7.68
（2H、ｓ）、11.0（2H、br；D2Oで消失） 実施例 14 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：263〜266℃（分解） 元素分析値：C23H24N6OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 59.46 5.21 18.09 13.80 実験値(%) 59.39 5.22 17.94 13.85 実施例 15 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：283〜284.5℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.59 3.85 11.90 27.25 実験値(%) 35.62 3.75 11.88 26.95 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.52（6H、ｓ）、7.54
（2H、ｓ）、7.24〜7.92（8H、ｍ）、10.90（2H、
br：D2Oで消失）
ように優れた免疫調節作用を有しており、従つて
免疫機能の低下または異常が伴うことが知られて
いる疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免
疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例３にこれを示す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD50値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の化合物の毒性は弱い
と考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮して、さらに、例えば注射剤のように
水溶性であることが要求される場合には、特に、
例えば塩酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、医薬
として許容される種類の塩として、これを製剤原
料に用いることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の新規化合物の免疫調節作用を利用する
際の適用疾患としては、免疫機能の異常を伴うこ
とが知られている疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性筋炎などの自己免疫疾患、各種の感染
症、各種の癌などがあり、本発明の化合物を用い
ることによりそれらの疾患の患者の免疫機能の正
常化を期待することができる。 本発明の新規化合物を医薬として用いる際の投
与法および剤型はその疾患の種類、患者の状態な
どに応じて適宜選択することが望ましい。投与量
は経口投与の場合には体重１Kgあたりの１日量は
0.5mgないし100mg、好ましくは１mgないし30mgが
適当であり、直腸内投与の場合には１mgないし
100mg、静脈内投与の場合には１mgないし10mg、
皮下投与または筋肉内投与の場合には１mgないし
30mgがそれぞれ適当であるが、これらの投与量に
ついてはその疾患の種類、患者の状態などに応じ
てさらに適当量を選定することが望ましい。また
その疾患の種類、患者の状態によつては必要に応
じて他の薬剤を併用することにより、本発明の有
効成分の治療効果を増大させることも可能であ
る。例をあげれば癌の化学療法剤、例えばアルキ
ル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免疫能を低下さ
せる副作用を持つているので、そのような薬剤を
投与する場合に本発明の有効成分を併用すること
により、それら薬剤の副作用の発現を防止して相
乗的に治療効果を高めることが期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−フエニルチアゾール7.5ｇを
含む乾燥ピリジン溶液50ml中にホスゲン4.8ｇを
冷却下（約５℃）に吸収させ、次いで室温に戻し
た。この溶液に更に前述のチアゾール7.5ｇを加
え、一夜撹拌した。減圧下にピリジンを除いて、
残留物をメチルアルコールで粉体とした後、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドとメチルアルコールの
混合溶媒から再結晶して、Ｎ，N′−ビス（４−
フエニルチアゾール−２−イル）ウレア8.5ｇを
得た。 融点：285〜287℃ 元素分析値：C19H14N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 60.30 3.73 14.80 16.92 実験値(%) 60.42 3.76 14.98 16.87 IR（νKBr nax、cm-1）：3330、3200、3100、1720、
1705、1670、1590、1570、1540、1500、1450、
1340、1310、1270、1190、1080、910、865、
830、780、710 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.2〜8.0（10H、ｍ）、
7.57（2H、ｓ）、10〜11（2H、bs；D2Oで消失） 実施例 ２ ２−アミノ−４−ｐ−メチルフエニルチアゾー
ル5.7ｇをテトラヒドロフラン50ml中に溶解し、
この溶液を０〜５℃に冷却して、クロルギ酸エチ
ル2.6ｇおよびトリエチルアミン2.6ｇを加え、さ
らに室温で１時間、テトラヒドロフランの還流温
度で２時間撹拌した。反応混合物から不溶物を
別し、液を減圧下に濃縮し、残留物をＮ，
N′−ジメチルホルムアミドを用い結晶化し、Ｎ，
N′−ビス〔４−（ｐ−メチルフエニル）チアゾー
ル−２−イル〕ウレア2.5ｇを得た。 融点：300℃以上 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.04 4.36 13.78 15.78 実験値(%) 62.14 4.43 13.85 16.08 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.34（6H、ｓ）、7.2〜7.8
（8H、ｍ）、7.48（2H、ｓ）、10.8（2H、bs；
D2Oで消失） 実施例 ３ エチルＮ−（４−フエニル−２−チアゾリル）
カーバメート1.5ｇおよび２−アミノピリジン4.0
ｇとをｏ−キシレン45ml中に加え、2.5時間、還
流下に撹拌した。反応溶液を放冷し、析出してく
る結晶を取し、メチルアルコールで洗浄した。
さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメチルア
ルコール混合溶媒で再結晶し、Ｎ−（２−ピリジ
ル）−N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル）
ウレア1.2ｇを得た。 融点：247〜249℃ 元素分析値：C15H12N4OSとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 60.79 4.08 18.90 10.82 実験値(%) 60.66 3.92 18.82 10.81 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.0〜8.0（9H、ｍ）、8.39
（1H、ｄ）9.92（1H、ｓ）、12.22（1H、ｓ；
D2Oで消失） 上記実施例１〜３の操作に準じて相当する原料
化合物より、下記実施例の化合物を製造した。 実施例 ４ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：288〜292℃ 元素分析値：C21H18N4O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 57.52 4.14 12.78 14.62 実験値(%) 57.42 4.09 12.72 14.67 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：3.8（6H、ｓ）、7.0〜7.8
（8H、ｍ）、7.4（2H、ｓ） 実施例 ５ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：290〜300℃ 元素分析値：C19H12Cl2N4OS2として Ｃ Ｈ Cl Ｎ 理論値(%) 51.01 2.70 15.85 12.52 実験値(%) 51.06 2.63 15.83 12.37 Ｓ 理論値(%) 14.33 実験値(%) 14.37 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.45（4H、ｄ）、7.63
（2H、ｓ）、7.90（4H、ｓ）、10.84（2T、bs；
D2Oで消失） 実施例 ６ Ｎ，N′−ビス〔５−メチル−４−フエニルチ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：254〜256℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.04 4.46 13.78 15.78 実験値(%) 61.94 4.49 14.00 15.71 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.50（6H、ｓ）、7.35〜
7.65（12H、ｍ） 実施例 ７ Ｎ，N′−ビス〔５−メチルチオ−４−フエニ
ルチアゾール−２−イル〕ウレア 融点：207〜210℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.59 3.85 11.90 27.25 実験値(%) 53.62 4.01 11.76 27.24 実施例 ８ Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−２−イル）−
N′−（４−フエニルチアゾール−２−イル〕ウ
レア 融点：212〜220℃ 元素分析値：C14H12N4O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 55.99 4.03 18.65 10.68 実験値(%) 56.01 4.07 18.75 10.62 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.4（3H、ｓ）、6.62（1H
、
ｓ）、7.3〜7.6（5H、ｍ）、7.93（1H、ｄ）、9.74
（1H、ｓ）、10.70（1H、ｓ；D2Oで消失） 実施例 ９ Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−クロロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：265〜268℃ 元素分析値：C19H12Cl2N4OS2として Ｃ Ｈ Cl Ｎ 理論値(%) 51.01 2.70 15.85 12.52 実験値(%) 50.84 2.84 15.79 12.32 Ｓ 理論値(%) 14.33 実験値(%) 14.01 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.6〜8.2（10H、ｍ）、
11.32（2H、br；D2Oで消失） 実施例 10 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−メチルフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：254〜256℃ 元素分析値：C21H12N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 62.98 3.02 13.99 16.01 実験値(%) 62.55 3.13 13.57 15.81 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.40（6H、ｓ）、7.17.8
（10H、ｍ）、11.0（2H、br；D2Oで消失） 実施例 11 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｍ−ニトロフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ウレア 融点：273〜276℃ 元素分析値：C19H12N6O5S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 48.71 2.58 17.94 13.69 実験値(%) 48.71 2.48 17.70 13.48 実施例 13 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−フルオロフエニル）
チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：299〜302℃ 元素分析値：C19H12F2N4OS2として Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 理論値(%) 55.06 2.92 9.17 13.52 実験値(%) 54.93 2.81 9.29 13.47 Ｓ 理論値(%) 15.47 実験値(%) 15.27 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：7.2〜8.2（8H、ｍ）、7.68
（2H、ｓ）、11.0（2H、br；D2Oで消失） 実施例 14 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−ジメチルアミノフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：263〜266℃（分解） 元素分析値：C23H24N6OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 59.46 5.21 18.09 13.80 実験値(%) 59.39 5.22 17.94 13.85 実施例 15 Ｎ，N′−ビス〔４−（ｐ−メチルチオフエニ
ル）チアゾール−２−イル〕ウレア 融点：283〜284.5℃ 元素分析値：C21H18N4OS2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.59 3.85 11.90 27.25 実験値(%) 35.62 3.75 11.88 26.95 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）：2.52（6H、ｓ）、7.54
（2H、ｓ）、7.24〜7.92（8H、ｍ）、10.90（2H、
br：D2Oで消失）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0390 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基又は一般式 K0391 で表わされる基である） で示されるチアゾリルウレア誘導体。 ２ 前掲一般式（）において、R1が置換又は
非置換のフエニル基であり、R2は水素原子であ
り、R3が２−ピリジル基、５−メチル−２−イ
ソオキサゾリル基又は一般式 K0392 で表わされる基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ 一般式 K0393 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基、又は一般
式 K0394 で表わされる基である） で示されるチアゾリルウレア誘導体の製造法であ
つて、一般式 K0395 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） で表わされる２−アミノチアゾール類と、一般式 K0396 （式中、Ｘは、塩素原子、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基又は置換又は非置換のフエノキシ
基を表わす） で示されるホスゲンまたはクロルギ酸エステル類
とを反応させることを特徴とする前記一般式
（）で表わされるチアゾリルウレア誘導体の製
造法。 ４ 一般式 K0397 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基又は一般式 K0398 で表わされる基である） で示されるチアゾリルウレア誘導体の製造法であ
つて、 一般式 K0399 （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、Ｒは
低級アルキル基、ベンジル基、置換又は非置換の
フエニル基を表わす） で示されるＮ−チアゾリルカルバメート類と一般
式 R3−NH2 （） （式中、R3は前述の定義を有する） で示されるアミン類とを反応させることを特徴と
する前記一般式（）で表わされるチアゾリルウ
レア誘導体の製造法。 ５ 一般式 K0400 （式中、R1は置換又は非置換のフエニル基を表
わし、R2は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルキルチオ基を表わし、R3はピリジル基、５
−低級アルキル−イソオキサゾリル基又は一般式 K0401 で表わされる基である） で示されるチアゾリルウレア誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする免疫調節用医薬組
成物。 ６ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
合させた特許請求の範囲第５項に記載の免疫調節
用医薬組成物。 ７ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
請求の範囲第５項記載の免疫調節用医薬組成物。 ８ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
第５項記載の免疫調節用医薬組成物。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP56006320A JPS57136579A (en) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
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| US06/420,260 US4490393A (en) | 1981-01-21 | 1982-01-21 | Thiazolylurea derivatives, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same |
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| EP82900311A EP0069784B1 (en) | 1981-01-21 | 1982-01-21 | Thiazolylurea derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
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| JP56006320A JPS57136579A (en) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
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-
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- 1982-01-21 WO PCT/JP1982/000021 patent/WO1982002553A1/ja not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
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