JPH0324009A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｛東Ｌ立１浬没夏 本発明は、Ｎ一置換アミド誘導体を有効成分とする肝臓
疾患の予防および治療剤に関する。

更象曵韮濾 肝臓は、ウィルス、アルコール、栄養不足、肝循環障害
などの種々の原因により急性または慢性の障害を受け、
脂肪肝、黄厄、肝硬変などの肝疾患を起こす．ｆｉ近、
これらの肝疾患治療剤として７口デレートなどが報告さ
れた．しかし、食事療法などの対症療法、ステロイド剤
、免疫賦活剤などによる薬物療法などを含め、真に有効
な治療法および治療剤はまだ見出されていない．本発明
のＮ一置換アミド誘導体はその一部が公知であり、たと
えば、特公昭４　１−１　６　１　６号、特公昭４５−
２１８９５号などに開示されている．しかしながら、そ
れらのいずれにおいても本発明のＮ一置換アミド誘導体
が肝臓疾患の予防および治療剤に用いられるという報告
はない．明が　決しようとする 上記のように肝疾患、特に遷延または慢性化したものに
対しては、未だ満足すべき治療剤がない． また、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法に
あっては、重篤な副作用の問題がある．一　　　　　す
るための手段 本発明者らは、上記課題を解決した肝疾患治療剤を開発
する目的で広範な研究を行った。その結果、後記式！で
示される一連のＮ一置換アミド誘導体が実験肝障害モデ
ルにおいて顕著な肝障害抑制作用を示すことを見出し、
本発明を完成した。

以下、本発明を説明する． 本発明は、下記式ｌ ［式中、Ａは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、水酸基、フエニル基もしくはアセ
チルアミノ基の１〜２個で置換されていてもよいフエニ
ル基、３，４−メチレンジ才キシフェニル基、ナフチル
基、チェニル基またはピリジル基を示し、 Ｂは式 ーじー　　　−Ｌ；Ｍ−　　　　−６一　　　　　一シ
−（式中、Ｒは低級アルキル基を示す．）で表わされる
基を示し、 Ｒ’およびＲ″は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を示し、 Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、炭素原子数１〜１８個のアルキル基、低級アル
コキシ基で置換された低級アルキル基、炭素原子数２〜
１７個のアルケニル基、フェニル基で置換された低級ア
ルケニル基またはフェニル基を示す。］で表わされるＮ
一置換アミド誘導体を有効成分とする肝疾患治療剤であ
る．本発明において低級アルキル基とは、炭素原子数１
〜４のアルキル基であり、直鎖状であっても分枝鎖状で
あってもよい．それらはたとえば、メチル基、エチル基
、ノルマルプロビル基、イソプロビル基、ノルマルブチ
ル基などである．炭素原子数１〜１８のアルキル基とは
、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、それらは
たとえばメチル基、エチル基、ノルマルプロビル基、イ
ソプロビル基、ノルマルプチル基，ノルマルペンチル基
、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマル
デシル基、ノルマルヘキサデシル基、ノルマルヘプタデ
シル基などである。低級アルコキシ基で置換された低級
アルキル基とは、炭素原子数１〜４のアルコキシ基で置
換された炭素原子数１〜４のアルキル基であり、それら
はたとえばメ，トシメチル基、エトキシメチル基、プロ
ボキシメチル基、メトキシエチル基などである．低級ア
ルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のアルフキシ基であ
り、それらはたとえば、メトキシ基、エトキシ基、ブロ
ボキシ基などである．低級アルコキシ力ルボニル基とは
、炭素原子数１〜４のアルフキシカルボニル基であり、
それらはたとえば、メトキシ力ルボニル基、エトキ，シ
カルボニル基、プロボキシカルボニル基などである．炭
素原子数２〜１７のアルケニル基とは、直鎖状であって
も分枝鎖状であってもよく、それらはたとえば、ビニル
基、１−ブロベニル基、２−ブテニル基、８，１１．１
４−へブタデ力トリエニル基などである。フエニル基で
置換された低級アルケニル基とは、フエニル基で置換さ
れた炭素原子数２〜５のアルケニル基であり、それらは
たとえば２−フェニルビニル基、３−フエニルー２−ブ
ロベニル基などである．また、ハロゲン原子とは、フッ
素、塩素または臭素原子である． 本発明の代表的な化合物を例示すれば、以下のとおりで
ある。

Ｎ−（４−フル才ロフェナシル）一Ｎ−メチルホルムア
ミド Ｎ−（２−メトキシフエナシル）−Ｎ−メチルホルムア
ミド Ｎ−（４−プロモフエナシル）−Ｎ−メチルホルムアミ
ド Ｎ−フエナシルーＮ−メチルホルムアミドＮ−フエナシ
ルーＮ一エチルホルムアミドＮ−フエナシルーＮ−プロ
ビルホルムアミドＮ−フエナシルホルムアミド Ｎ−（β−ヒドロキシフエネチル〉一Ｎ−メチルホルム
アミド Ｎ−フェナシルーＮ−メチルアセトアミドＮ−フェナシ
ルーＮ一エチルアセトアミドＮ−フェナシルーＮ−イソ
ブロビルアセトアミド Ｎ−フエナシルーＮ−メチルプロパンアミドＮ−（４−
メチルフェナシル）一Ｎ−メチルアセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシフェナシル）−Ｎ−メチルアセト
アミド Ｎ−（２−メトキシフェナシル）−Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−（３−メトキシフエナシル〉一Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−＜４−メトキシフエナシル）一Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−（３．４−ジヒドロキシフエナシル）一Ｎ−メチル
アセトアミド Ｎ−（３．４−ジアセトキシフェナシル）−Ｎ−メチル
アセトアミド Ｎ−（２．５−ジメトキシフエナシル）−Ｎ−メチルア
セトアミド Ｎ−（４−フル才ロフエナシル〉一Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−（４−クロロフエナシル）一Ｎ−メチルアセトアミ
ド Ｎ−（４−プロモフエナシル）−Ｎ−メチルアセトアミ
ド Ｎ−（４−ニトロフエナシル）−Ｎ−メチルアセトアミ
ド Ｎ−（４−アセチルアミノフェナシル）−Ｎ−メチルア
セトアミド Ｎ−（４−フエニルフエナシル〉一Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−メチルーＮ−（２−ナフトイル〉メチルアセトアミ
ド Ｎ一（２−テノイル〉メチルアセトアミドＮ−（２−テ
ノイル〉メチルヘキサンアミドＮ−（１−ベンゾイ゛ル
エチル〉一Ｎ−メチルアセトアミド Ｎ−［１−（４−プロモベンゾイル〉エチル］−Ｎ一エ
チルアセトアミド Ｎ−［１−（４−プロモベンゾイル）エチル］一Ｎーメ
チルアセトアミド Ｎ−［１−（２−メトキシベンゾイル）エチル］一Ｎ−
メチルアセトアミド Ｎ−［１−（４−プロモベンゾイル）エチル］−Ｎーメ
チルプタンアミド Ｎ−［１−（４−フル才ロベンゾイル）エチル］アセト
アミド Ｎ−［１−（４−フル才ロベンゾイル）エテル］ブタン
アミド Ｎ−（１−ベンゾイルエチル）アセトアミドＮ−（１−
ベンゾイルエチル）ブタンアミドＮ−（１−ベンゾイル
エチル）一Ｎ−メチルプタンアミド Ｎ−（１−ベンゾイルエチル）一Ｎ一二チルアセトアミ
ド Ｎ−（１−べ冫ゾイルエチル）−Ｎ−エチルブタンアミ
ド Ｎ−（１−ベンゾイルブロビル）一Ｎ−メチルアセトア
ミド Ｎ−（１−ペンゾイルプ口ビル）一Ｎ一エチルアセトア
ミド Ｎ−（１−ペンゾイルブ口ピル）一Ｎ−メチルプタンア
ミド Ｎ−［１−（２−メトキシベンゾイル〉エチル］一Ｎ−
メチルブタンアミド Ｎ−［１−（４−フル才ロベンゾイル〉エチルコーＮ−
メチルブタンアミド Ｎ−（１−ベンゾイルエチル）一Ｎ−メチルベンタンア
ミド Ｎ−（１−ペンゾイル−１−メチルエチル）−Ｎーメチ
ルペンタンアミド Ｎ−（３．４−ジヒドロキシフエナシル）一Ｎ−メチル
ヘキサンアミド（Ｎ−ヘキサノイルアドレナロン） Ｎ−（３．４−ジメトキシフェナシル）−Ｎ−メチルア
セトアミド Ｎ−（３．４−ジメトキシフエナシル）−Ｎ−メチルブ
タンアミド Ｎ−（３．４−ジメトキシフェナシル）−Ｎ−メチルヘ
キサンアミド Ｎ−メチルーＮ−フエナシルー２−エトキシアセタアミ
ド Ｎ−メチルーＮ−フェナシルブタンアミドＮ−メチルー
Ｎ−フエナシルーｓｅｅ−ペンタンアミド Ｎ−メチルーＮ−フエナシルクロトンアミドＮ−メチル
ーＮ−フエナシル桂皮酸アミドＮ−（４−フル才ロフエ
ナシル）−Ｎ−メチルベンタンアミド Ｎ−（４−フル才ロフエナシル〉一Ｎ−メチルヘキサン
アミド Ｎ−（４−−フル才ロフエナシル〉一Ｎ−メチルへプタ
ンアミド Ｎ−（２−メトキシフエナシル）−Ｎ−メチルベンタン
アミド Ｎ−メチルーＮ−フェナシルペンタンアミドＮ−メチル
ーＮ−フエナシルヘキサンアミドＮ−メチルーＮ−フェ
ナシルへブタンアミドＮ−（４−フル才ロフエナシル）
−Ｎ−メチルステアリン酸アミド Ｎ−（４−フル才ロフエナシル〉一Ｎ−メチル−２−ペ
ンテンアミド Ｎ−（４−フル才ロフエナシル）一Ｎ−メチルー４−ペ
ンテンアミド Ｎ−（４−フル才ロフエナシル〉一Ｎ−メチルリノレン
酸アミド Ｎ−メチルーＮ−（３．４−メチレンジ才キシフェナシ
ル〉アセトアミド Ｎ−メチルーＮ−（３．４−メチレンジ才キシフエナシ
ル）ヘキサンアミド Ｎ−（β−ヒドロキシプエネチル）一Ｎ−メチル−２−
ブタンアミド Ｎ一（β−ヒドロキシフェネチル）一Ｎ−メチルークロ
トンアミド Ｎ−（１−ペンゾイルブ口ビル）ブタンアミドＮ−フェ
ナシルアセトアミド Ｎ−フエナシルブロバンアミド Ｎ−（４−メチルフエナシル〉アセトアミドＮ−［１−
（２−メトキシベンゾイル）エチルコアセトアミド Ｎ−（２−メトキシフエナシル〉ブタンアミドＮ−（４
−フル才ロフェナシル〉アセトアミドＮ−（４−／ロモ
フエナシル〉プロパンアミトＮ−（４−プロモフエナシ
ル〉プタンアミドＮ−（４−アセチルアミノフエナシル
〉アセトアミ　ド Ｎ−（４−アセチルアミノフェナシル〉ペンタンアミド Ｎ一（４−アセチルアミノフェナシル〉ヘキサンアミド Ｎ−（４−フル才ロフェナシル）−２−（アセチルアミ
ノ）アセトアミド Ｎ−（３．４−メチレンジ才キシフエナシル〉アセトア
ミド Ｎ−（３．４−メチレンジ才キシフェナシル）　−　ｎ
　−プタンアミド Ｎ−＜３．４−メチレンジ才キシフエナシル）　−　ｎ
　−ヘキサンアミド Ｎ−（β−ヒドロキシ−３．４一メチレンジ才キシフエ
ネチル）−Ｎ−メチルアセトアミドＮ−（β−ヒドロキ
シ−３．４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアセ
トアミド Ｎ−（β−ヒドロキシフエネチル）一Ｎ−メチルプロパ
ンアミド Ｎ−（２−フエニル−１．３−ジ才キソラン−２−イル
）メチルアセトアミド Ｎ−［２−（４−フル才ロフエニル）−１．３−ジオキ
ソラン−２−イル］メチルーＮ−メチルアセトアミド Ｎ−（２−フスニル−１．３−ジ才キサン−２−イル〉
メチルアセトアミド Ｎ−（２−プエニル−１．３−ジオキンラン−２−イル
）メチルベンズアミド ３−（１．１−ジエトキシー２−ヘキサンアミドエチル
〉ピリジン ３−〈ヘキサンアミドアセチル〉ピリジン３−（１．１
−ジエトキシ−２−アセタミドエチノレンビリジン ３−（アセタミドアセチル〉ピリジン ３−（１．１−ジエトキシー２、一ペンタンアミドエチ
ル）ビリジン ３−（ペンタンアミドアセチル）ビリジン３−（Ｎ−メ
チルアセタミドアセチル〉ビリジン３−（Ｎ−メチルヘ
キサンアミドアセチル）ビリジン ３−（アセタミドアセチル〉ピリジンチ才セミ′カノレ
バゾン 本発明の新規化合物は、たとえば、以下に示される方法
によって製造することができる．方法ｌ： 〈１）下記式Ｉ Ｏ １１ （式中、Ａ，Ｒ’およびＲ１は前記と同意義であり、Ｘ
はハロゲン原子である．）で示されるα一ハロゲノアセ
トフェノン化合物を式■ Ｒ”ＮＨ．　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ．（式中
、Ｒ１は前記と同意義である．）で示されるアミン類と
反応させ、弐■ ０ （式中、Ａ，Ｒ’Ｒ’およびＲ１は前記と同意義である
．）のアミノ体とする。本反応における溶媒は、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒、エチルエー
テル、ジ才キサン、テトラヒド口フランなどのエーテル
系溶媒のほか、アセトン、ベンゼン、水などを用いるこ
とができる．反応温度は−１０℃〜溶媒の沸点温度であ
り、好ましくは０゜Ｃ〜室温である．反応は瞬時に終了
するが、０．５〜２時間程度攪拌してもよい．（２）次
いで、得られた弐■のアミノ体を式Ｖ（Ｒ”ＣＯ＞１０
　ｔたは　Ｒ’ＣＯＸ　　　Ｖ（式中、Ｒ″は水素原子
を除＜Ｒ’であり、Ｘはハロゲン原子である．）で示さ
れる酸無水物または酸ハライドをアシル化剤とするアシ
ル化方法により、Ｒ４が水素原子以外である式Ｉの本発
明化合物とすることができる．本反応では、ビリジン、
Ｎ．Ｎ−ジメデルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、エチルエーテル、ベンゼン、トルエンなどを溶媒とし
て用いることができる．また、本反応は塩基存在下行う
と好都合である．それらの塩基とは、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
、ビリジン、トリエチルアミンなどである。反応温度、
反応時間などは通常のアシル化方法と同様でよい．Ｒ１
が水素原子である式■の本発明化合物は、式Ｖの化合物
の代わりに酢酸蟻酸無水物を用いて、上記（２〉と同様
にして製造することができる． （ｚ゛）　（２）の酸無水物または酸ハライドの代わり
に式 Ｒ’ＣＯＯＨ （式中、Ｒ″４ま前記と同意義である．）で示されるカ
ルボン酸を用い、脱水剤（たとえば、ジシクロへキシル
力ルポジイミドなど）の存在下反応させてもＲ４が水素
原子以外である弐〇の本発明化合物を得ることができる
．反応溶媒は、エーテル、テトラヒド口フラン、ジ才キ
サン、ジクロルメタン、ビリジンなどを用いる． 方法２： 下記式■ （式中、Ａ，Ｒ’およびＲ１は前記と同意義である．）
で示される化合物を、塩基存在下、方法１と同様の酸ハ
ライド（Ｒ″ＣＯＸ）と反応させることにより式■ ０ （式中、Ａ，Ｒ’Ｒ’およびＲ１は前記と同意義である
．）のアミド体（本発明化合物）とし、次いで、酸化す
ることによりＢがカルボニル基である式■の本発明化合
物を製造することができる．本反応で塩基とは、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、ビリジン、トリエチルアミンなどである．
反応温度仕−１０゜Ｃ〜溶媒の沸点温度であり、好まし
くは０゜Ｃ〜室温である．反応は１時間程度で十分終了
する．酸化は、アルコールをケトンに酸化する通常の方
法によればよい．それらはたとえば、クロム酸一ビリジ
ンによる酸化、ジメチルスルホキシドー無水酢酸による
酸化などである．なお、式■の本発明化合物においてＡ
が低級アルコキシ基で置換されたフェニル基である化合
物は、Ａが水酸基で置換されたフェニル基である本発明
化合物を更に炭酸カリウムなどの塩基存在下、低級アル
キルハライド（たとえば、ヨウ化メチルなど）と反応さ
せても得ることができる．また、式！の本発明化合物に
おいてＡが３．４ーメチレンジ才キシフェニル基である
化合物は、Ａが３．４−ジヒドロキシ基で置換されたフ
エニル基である本発明化合物を有機溶媒中、塩基存在下
、ジハロメタンと反応させても得ることができる．本反
応におけるジハロメタンとは、ジクロロメタン、ジプロ
モメタンなどである．有機溶媒は、Ｎ．Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることが
できる．反応温度は、室温〜溶媒の沸点温度である．反
応時間は、シリカゲル薄層クロマトグラフィーなどによ
り原料の消失を見て決めることができる． 合物は、上記の方法で得られた式■においてＢが０ １１ −Ｃ−である本発明化合物を水素化ホウ素ナトリウムで
還元することにより得ることもできる．本反応で用いら
れる溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒またはエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル系溶媒が好ましい． 方法３； Ａがビリジル基である式ｌの本発明化合物は、下記の方
法によっても得ることができる．すなわち、ジヶーナル
才プザケミカルソサイアティ−（　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．　）　，　１９３８年，第７５３頁に記載の方法に
準じて製造される０−Ｐ−｝．ルエンスルホニル−３−
アセチルピリジン才キシムを、下記式■ ＭＯＲ　　　　　　　　■ （式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｍはアルカリ金Ｆ／
Ｘ原子である．）で示されるアルコキサイドと反応させ
た後、塩酸などの酸と処理することにより（ネーバー転
位）、下記式■および式■゛ＩＸ　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＩＸ・（式中、Ｒは前記と同意義である
．）で示されるアミノ体の混合物が得られる． 次いで、得られた式■および式■゛のアミノ体の混合物
を式Ｖ （Ｒ’ＣＯ）．０　またほ　Ｒ”ＣＯＸ　　　Ｖ（式中
、Ｒｓは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子である
．）で示される酸無水物または酸ハライドをアシル化剤
とするアシル化方法により、Ｒｍが水素原子である本発
明化合物とすることができる．本反応では、ピリジン，
　Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エチル工一テル、ベンゼン、トルエンなどを溶媒と
して用いることができる．また、本反応は塩基存在下行
うと好都合である．それらの塩基とは、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム
、水酸化ナトリウム、ビリジン、トリエチルアミンなど
である．反応温度、反応時問などは通常のアシル化方法
と同様でよい．Ｏ Ｉ１ 本反応では、Ｂが−Ｃ一　である式Ｉの化合物れるが、
これらは再結晶法またはカラムクロマトグラフィー法な
どにより容易に分離することができる． 方法５； Ｏ １１ の方法で得られたＢが一Ｃ一　である本発明化合物をチ
才セミ力ルバジドとともに室温〜溶媒の沸点温度で反応
させることにより得ることができる。

本反応は無溶媒またはエタノール、ベンゼン、トルエン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の有機溶媒中で行う。また、本反応は、触媒なしでも進
行するが、ベンゼンスルホン酸、バラトルエンスルホン
酸、才キシ塩化リン、三フッ化ホウ素または塩化亜鉛な
どを用いることにより効率的に反応を進行させることが
できる．本発明化合物を肝疾患治療剤として使用するた
めには、本発明化合物を固体または液体の賦形剤の担体
と混合し、軽口投与または非経口投与に適した医薬製剤
の形に調製される．医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳
剤などの液剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、
それらは慣用的な製剤技術に従って製造される。上記の
各製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの、通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。たとえば、
注射剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液など
の溶解剤、パラ才キシ安息香酸メチル、バラ才キシ安息
香酸ブロピルなどの保存剤、シロップ剤および乳剤には
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース
、シヨ糖シロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食用
油、グリセリン、エタノール、水などのほか、アラビア
ゴム、レシチンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなどの
界面活性剤を含有してもよい。固形剤にハ、乳糖、トウ
モロコシデンプン、マンニトールなどの賦形剤、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシブ口ビルセルロースなどの結合剤、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊
剤、軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ
用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年齢、
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常１
日あたり０．５ヴ１０ｍｇ／　ｋｇを１〜数回に分け投
与することができる． 免里豆皇（ 本発明化合物は、Ｄ−ガラクトサミンまたは四塩化炭素
で誘発された実験的肝障害モデル（ラットまたはマウス
）において、血清ＧＰＴ活性の上昇を著しく抑制した。

したがって、本発明化合物は、肝疾患の予防または治療
剤として有用である．以下、その試験例を示す． 試験例１ ［Ｄ−ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用コ ウィスタ一系雄性ラット（生後８週齢、体重約２００ｇ
＞５匹を１群とし、試験に供した．本発明化合物を０．
２％力ルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、Ｃ
ＭＣ−Ｎａ　）水溶液に懸濁調製し、０．２％ＣＭＣ−
Ｎａ水溶液投与群を対照群とした。本発明化合物１５０
、２００ｍｇ／　ｋｇ体重および０，２％ＣＭＣ−Ｎａ
＊溶液（それぞれ５ｍ＋！／ｋｇ体Ｍ）を個別の動物に
経口投与し、その３０分後、精製水に可溶化しｐＨ７．
０に調製したＤ−ガラクトサミン３００〜７５０ｍｇ／
ｋｇ体重を腹腔内投与した。２４時間放置後、この動物
をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清ＧＰＴ値を全
自動生化学分析装置（日立社製、７１５０型）で測定し
た．肝障害抑制効果は対照群の血清ＧＰＴ値に対する抑
制率（％〉で判定した．その結果を第１表に示した．第
１表 （注） （ａ）；　Ｎ−（４−フル才ロフエナシル）一Ｎ−メチ
ルアセトアミド （ｂ）；　Ｎ−（４−クロロフェナシル）−Ｎ−メチル
アセトアミド （Ｃ）：　Ｎ−（１−ベンゾイルエチル）−Ｎ−メチル
アセトアミド （ｄ）：Ｎ−インプロビルーＮ−フェナシルアセトアミ
ド （ｅ）：Ｎ−メチルーＮ−フェナシルブタンアミド （ｆ）；　Ｎ−フェナシルアセトアミド（ｇ）；Ｎ−（
２−メトキシフエナシル）−Ｎ−メチルアセトアミド （ｈ）：　Ｎ−（２−メトキシフエナシル）−Ｎ−メチ
ルホルムアミド （ｉ）；Ｎ−メチルーＮ−フェナシルペンタンアミ　ド （ｊ）；Ｎ−（４−フル才ロフエナシル）−Ｎ−メチル
ペンタンアミド （ｋ）；Ｎ−フェナシルーＮ一エチルホルムアミド （１）：　Ｎ−（３．４−ジメトキシフエナシル）一Ｎ
−メチルアセトアミド （ｍ）；　Ｎ−（１−ペンゾイルブ口ピル）−Ｎ一エチ
ルアセトアミド （ｎ　）；　Ｎ−（３．４−メデレンジ才キシフエナシ
ル〉一Ｎ−メチルアセトアミド （ｏ）；　Ｎ−（４−プロモフエナシル〉プロパンアミ
　ド （ｐ）；　Ｎ−（４−フル才ロフェナシル）−Ｎ−メチ
ルステアリン酸アミド （ｑ）：　Ｎ−（４−フル才ロフエナシル）−Ｎ−メチ
ルー２−ペンテンアミド 試験例２ ［四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用］ＩＣＲ系雄
性マウス（生後６週齢、体重約３０ｇ）１０匹を１群と
し試験に供した。製造例１３で得た化合物を５％アラビ
ャゴム溶液に懸ｆ４調製し各種濃度の被験薬を調製し、
５％アラビャゴム溶液投与群を対照群とした．被験薬、
５％アラビャゴム溶液のそれぞれｘｏｍｉ！／ｋｇ＃−
重を２個別の動物に経口投与した．１８時間放置後との
動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清ＧＰＴ値
を測定した。比較薬にマロチレートを同様に調製して使
用した。

その結果を第２表に示した． 第２表 （注） Ａ；製造例１３で得たＮ−メチルーＮ−（３．４−メチ
レンジ才キシフェナシル）一アセトアミドＢ；マロチレ
ート 申；　ｍｅ　ａ　ｎｆｉＥ 試験例３ ［急性毒性］ ＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）１０匹を１群とし
、試験に供した．試験例１に準じて製造例１ｌ、１２お
よび１３で得た化合物を調製し、その各々６６７、１０
００、１５００および２２５０ｍｇ／　ｋｇを動物に等
比級数的（公比１．５）に１回経口投与した．７日間観
察後のＬＤｉｓ値をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ法により算出した。

その結果を第３表に示した． （注） Ｃ；製造例１１で得たＮ−（４−フル才ロフエナシル）
一Ｎ−メチルへプタンアミド Ｄ　；　Ｎ−（３．４−ジメトキシフエナシル）−Ｎー
メチルアセトアミド Ｅ　ｉ　ａｍ例１２で得たＮ−（４−フル才ロフエナシ
ル）−Ｎ−メチルステアリン酸アミドＦ；製造例１３で
得たＮ−メチルーＮ−（３．４−メチレンジ才キシフェ
ナシル）アセトアミドＸ蓋男 次に、製造例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する． 製造例１ 水酸化カリウム１０ｇに、４０％メチルアミン水溶液ｌ
ＯＴＩｔｌを滴下してメチルアミンを気体として発生さ
せ、４−フル才ロフエナシルクロライド５ｇ（０．　０
２９モル〉のジ才キサン４０ｍｌ溶液へ３０℃で通気し
た．室温で更に１時間攪拌した後、過剰のメチルアミン
を減圧下で除き、酢酸蟻酸無水物７．７ｇ（０．　０８
７モル）を１０〜１５℃で滴下した．反応液を室温に戻
して一夜放置した後、氷水中に注ぎジクロロメタンで抽
出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、得られた油状物質
をシリカゲノレ力ラムク口マトグラ７　イ−　（溶出液
：酢酸エチル）により精製し、標記化合物２．６ｇを得
た． ａ＞．ｐ．　１０１〜１０３℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）同様の方法に
より以下の化合物を得た．Ｎ−（２−メトキシフエナシ
ル）一Ｎ−メチノレホルムアミド ｍ．ｐ．　５８〜６０℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）Ｎ−（４−’
；／ロモフエナシル）一Ｎ−メチノレホノレムアミド ｍ．ｐ．　　８０．５〜８２℃ （工一テルより再結晶） 製造例２ 水酸化カリウム１５ｇに、４０％メチルアミン水溶液１
５ｍｌを滴下してメチルアミンを気体として発生させ、
３−メトキシフエナシルブロマイド７．５ｇ（３２．　
８ミリモル）のジ才キサン６０ｔ＋ｔＱ溶液へ１０゜Ｃ
で通気した．室温で更に１時間攪拌した後、過剰のメチ
ルアミンを減圧下で除き、ピリジン１０．　４　ｇ（１
３１．　２ミリモル）を加え、無水酢酸１０．０ｇ（９
８．４ミリモル）を５℃で滴下した．反応液を室温に戻
して一夜放置した後、氷水中に注ぎクロロホルムで抽出
し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、得られた油状物質を
シリカゲル力ラムクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エ
チル）により精製し、標記化合物２．　１７　ｇを得た
． Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｌ３　）　　Ｓ　（ｐｐｎ）　
：２．　１９（３Ｈ．ｓ）　，　３．　０９（３Ｈ．ｓ
）　，　３．　８５（３Ｈ，ｓ）　．４．　８３（２Ｌ
　ｓ）　，　７．　１〜７．　６（４Ｈ，　ｍ）ＭＳ（
ｍ／ｅ）： ２２１（Ｍ”）　，　１３５（ｂａｓｅ）同様の方法に
より以下の化合物を得た．Ｎ−　　２−メトキシフエナ
シル）−Ｎ−メチルアセトアミド ｂ．ｐ．　　１６０　〜１６３℃／　０．　４３ｍｍＨ
ｇＮ−（４−メトキシブエナシル〉一Ｎ−メチルアセト
アミド Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＲ３）　　δ（ｐｐｓｉ＞　：２
．　１９（３Ｈ．ｓ）　，　３．　１０（３Ｈ．ｓ）　
．　３．　８７（３Ｈ，ｓ）．４．　８０（２｝１．　
ｓ）　，　６．　９　〜７．　１（２Ｈ，　ｍ）　，７
．９　〜８．１（２Ｈ．ａ＋） ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２２１（Ｍ”）　，　１３５（ｂａｓｅ）Ｎ−（４−フ
ル才ロフェナシルーＮ−メチルアセトアミド ｍ．ｐ．　１０２　〜１０３°Ｃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）Ｎ−（４−ク
ロロフェナシルーＮ−メチルアセトアミド ｓａ．ｐ．　１１８．５　〜１２０．５℃（ｎ−ヘキサ
ンー酢酸エチルより再結晶）Ｎ−（４−プロモフェナシ
ル）一Ｎ−メチルアセトアミド ｍ．ｐ．　１０５．５〜１０７．５℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）Ｎ−（４−ニ
トロフエナシルーＮ−メチルアセトアミド ｆｆｉ−１＞．　　１２５〜１２８℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）Ｎ−（４−フ
ェニルフェナシル〉一Ｎ−メチルアセトアミド ｍ．ｐ．　１４３〜１４４．　５℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）製造例３ エチルアミンの５モル　ジ才キサン溶液４０ｍｌに、α
−クロロ−ｐ−／口モプロピ才フエノン５ｇ＜０．０２
モル）を５〜１０℃で加え、続いて１０℃で１２時間攪
拌した．反応後、１０℃以下で濃塩酸を加えてｐＨを２
とし、未反応のプロビ才フエノンをエーテルに溶解させ
て除去し、析出した白色沈殿を濾取、乾燥してα一エチ
ルアミノーｐ−プロモブロビ才フェノン塩酸塩４．　８
８　ｇを得た。

上記で得たα一エチルアミノーｐ−プロモブロビ才フエ
ノン塩酸塩を水１０ｍｌ！に溶かし、１０゜Ｃ以下で４
０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１０とし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥、濃縮してα一エチルアミノーｐ−プロモ
プロピ才フエノン４．０５ｇヲ得た。このα一エチルア
ミノーｐ−プロモプロピ才フエノン１．０ｇに塩化アセ
チル５ｍｌを加えて２時間還流した後、残留の塩化アセ
チルを留去し、残渣を氷水中に注ぎ、エーテル抽出した
．エーテル層を、１．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、濃縮
して得られた固体を酢酸エチルー石油エーテルで再結晶
し、標記化合物０．　２３７　ｇを得た．ｍ，ｐ．　１
０４〜１０６℃ 同様の方法により以下の化合物を得た．Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
ＣＤＣ＆）３）　　δ（ｐｐｍ）　：１．２８（３Ｈ，
ｄ）　，　２．０４（３Ｈ．ｓ）　．　２．７６（３Ｈ
．ｓ）．６．　１０（ＩＨ．Ｑ）　，　７．　６０（２
Ｈ，ｄ）　，　７．　８８（２｝１．ｄ）Ｍ　Ｓ　（ｍ
／ｅ）： ２８４（Ｍ”＋１）　，　５８（ｂａｓｅ）製造例４ 水酸化カリウム５ｇに、４０％メチルアミン水溶液５Ｉ
ＴＩＱを滴下してメチルアミンを気体として発生させ、
α−プロモーＯ−メトキシプ口ピ才フエノン２．２ｇ（
９．０５ミリモル）のジ才キサンｌａｍｆ１溶液へ５〜
１０℃で通気した．室温で更に１時間攪拌した後、過剰
のメチルアミンを減圧下で除き、ピリジン２．　８６　
ｇ　（３６．　２ミリモル〉を加え、無水酢酸２．　７
７　ｇ（２７．　２　ミリモル〉を５℃で滴下した．反
応液を室温に戻して一夜放置した後、氷水中に注ぎクロ
ロホルムで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、得ら
れた油状物質をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（
溶出液：酢酸エチル）により精製し、標記化合物１．　
１３　ｇを得た． Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｊ？３’）　　Ｓ　（ｐｐａ＋）
　：１．　３６（３Ｈ．ｄ）　，　２．０２（３Ｈ．ｓ
）　，　２．８８（３Ｈ．ｓ）　，３．　８９（３Ｈ，
ｓ）　，　５．８７（ＩＨ．ｑ）　，６．　９Ｌ〜７．
　１０（２８．　ｍ）　．　７．　３９〜７．　６４（
２Ｂ．　ｎ＋）Ｍ　Ｓ　（！１１／ｅ）： ２３５（Ｍ”）　，　５８（ｂａｓｅ）製造例５ ３０％メチルアミンのエタノール溶液１５ｔｎｌｌにα
一クロローｐ−プロモプロビ才フエノン５．　０　ｇ　
（０．　０２モル〉を５〜１０゜Ｃで加え、続いて６時
間攪拌した．水冷のまま塩酸を加えてｐＨを２とし、未
反応のα−クロローｐ−プロモプロビ才フェノンをエー
テル抽出で除き、水層を濃縮して白色結晶７ｇを得た．
これを再結晶してα−メチルアミノーｐ−プロモプロビ
才フエノン塩酸塩４．５ｇを得た。

ｎ一酪酸１．１ｇ（１２．６ミリモル）の無水ジクロロ
メタン１５ｍｌ溶液にジシクロへキシル力ルボジイミド
２．６ｇを０〜５゜Ｃで加えて３０分攪拌し、上記で得
たα−メチルアミノーｐ−プロモプロピ才フエノン塩酸
塩３．０７ｇ（１２．６ミリモル〉のジクロロメタン５
ｍｌ！溶液をＯ〜５°Ｃで加え、室温で２時間攪拌した
．反応液を濾過し、濾液を２０ｍｌの水に加え、有機層
を冷却した２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して油状物
質３．５ｇを得た．これをシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；工一テル：石油エーテル−１＝１）
で精製し、標記化合物１．　９８　ｇを得た． Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ＃３　＞８　（ｐｐｍ）　：０．
９２（３Ｈ．ｔ）　，　１．３４（３Ｈ．ｄ）　，　１
．６８（２Ｈ．ｄｑ）　．２．　２６（２Ｈ．ｔ）　，
　２．　７６（３Ｈ．ｓ）　，　６．　０８（ＩＨ，ｑ
）　，７．４０〜７．６４（３Ｈ．ａｅ）　．　７．８
４（２｝１．ｄ）同様の方法により以下の化合物を得た
．Ｎ−（１−ペンゾイルエデルーＮ−メチルブタンアミ
ド Ｎ　Ｍ　　Ｒ　（ＣＤＣｊ＞３　）　　　　８　　（ｐ
ｐａ＋）：０．　９５（３Ｈ．ｔ）　，　１．　３８（
３｝１．ｄ）　，　１．　６６（２Ｈ．ｄｑ）　，２．
２６（２Ｈ．ｔ）　，　２．８４（３Ｈ，ｓ）　，　６
．２６（ＬＨ，ｑ＞　．７．４０〜７．　７２（３Ｈ．
ｍ）　，　８．　０８（２Ｈ．ｄ）ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２３４（Ｍ”＋１）　，　５８（ｂａｓｅ）Ｎ−　　１
−ベンゾイルエチルーＮ−エチルプタンアミド Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｉ）３）　　８　（ｐｐｍ）　：
０．　９０（３Ｂ，ｔ）　．　１．　０６（３Ｈ．ｔ）
　．　１．　３８（３１｛．ｄ）　．１．６６（２Ｈ．
　ｔｑ＞　，　２．　３２（２Ｈ．．ｔ＞　．　３．　
２４（２Ｈ．ｑ＞　，６．０２（ＬＨ．ｑ），７．３２
〜７．　６０（３Ｈ．　ｍ）　．７．　９２（２Ｈ．ｄ
） ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２４７（Ｍ”）　，　７２（ｂａｓｅ）製造例６ 水酸化カリウム２０ｇに、４０％メチルアミン水溶液２
０ｍｌｌを滴下してメチルアミンを気体として発生させ
、２−プロモブチロフェノン５．０ｇ（２２ミリモル）
のジ才キサン４０ｙｎｌ溶液へ１０〜１５℃で通気した
．室温で更に２時間攪拌した後、過剰のメチルアミンを
減圧下で除き、ピ・リジン７．０ｇ（８８ミリモル〉を
加え、無水ｎ一醋酸１０．　４　ｇ　（６６ミリモル〉
を１０゜Ｃで滴加した．反応液を室温に戻して一夜放置
した後、氷水中に注ぎクロロホルムで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥次いで濃縮し、得られた油状物質をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィ−（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル−３：２）により精製し、標記化合物３．４
ｇを得た．ｂ．ｐ．　１３１　〜１３４”Ｃ／０．７７
ｍｍＨｇ同様の方法により以下の化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ）３　）　　δ（ｐｐｍ）　：
０．　８６（３Ｈ．ｔ）　，　１．　３６（３Ｈ．ｄ）
　．１．４６＝１．７２（２Ｈ．ｍ）　，　２．１６〜
２．４０（２Ｈ．ｍ）　．２．　８８（３Ｈ．ｓ）　，
　３．　８８（３Ｈ．ｓ）　，　５．　８１（ＩＨ．ｑ
）　，６．８９〜７．　０９＜２Ｈ．ｆｆｉ）　．　７
．　３７〜７．　６２（２｝１劃〉ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２６３（Ｍ”）　，　５８（ｂａｓｅ）ｂ．ｐ．　　１
３３〜１３５℃／　１．　１ｍａ＋ＨｇＮ−　　１−ベ
ンゾイルエチルーＮ−　メチルペンタンアミド Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｊ？３）　　８　（ｐｐｍ）　：
０．　８９（３Ｈ，ｔ）　，　１．２０〜１．　４６（
２Ｈ，ｍ）　，１．３５（３Ｈ．ｄ）　，　１．４９〜
１．７２（２Ｈ劃），２．２３〜２．４２（２Ｇ劃）　
，　２．７９（３Ｈ，ｓ）　．６．　１８（ＬＨ．ｑ）
　，　７．　４０〜７、６４（３Ｈ劃〉，７．９４〜８
．０４（２１劃〉 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２４７（Ｍ”）　，　５８（ｂａｓｅ）製造例７ アドレナロン塩酸塩１６。３２　ｇ　（０．　０７５モ
ル）をクロロホルム１５ｙ＋ｔｌ１に加えて窒素置換し
、Ｏ〜２℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液１１２．５
ｍＱを加えた。

更に２規定水酸化ナトリウム・水溶液３７．　５ｔｄと
ヘキサン酸クロライド１２．　１　ｇ　（０．　０９モ
ル〉のクロロホルム溶液７５ｍＱを滴下し、同時に終了
するように滴下速度を調節した．続いて水冷下で２時間
攪拌し、４規定塩酸７５ｍｌを加えて、更に１時間攪拌
した．析出した固体を濾取、水洗後、９５％エタノール
：水（２：１）で再結晶して標記化合物１１．　９　ｇ
を得た． ｗ＋．ｐ．　ｉ１３〜ｌｌ４’ｃ 製造例８ Ｎ−ヘキサノイルアドレナロン１．　４　ｇ　（０．　
００５モル）のアセトン１５減溶液に、無水炭酸カリウ
ム１．　７５　ｇ（０．０１３モル〉およびヨウ化メチ
ル５　ｇ　（０．０３５モル）を加え、４．５時間還流
した．冷却後、濾過し、濾液を濃縮して残渣，をジクロ
ロメタンに溶かし、不溶物を濾過して除き、濾液を水洗
、乾燥、濃縮して得られた油状物質を少量のエーテルで
再結晶して標記化合物０．　９１　ｇを得た． ｍ．ｐ．　４７〜４８℃ 同様の方法により以下の化合物を得た．ｍ．ｐ，１０４
〜１０５℃ （エタノールー水から再結晶） 製造例９ エトキシ酢酸２．　０６６　ｇ　（１９．　８７ミリモ
ル）のクロロホルム２５ｍＱ溶液にジシクロへキシル力
ルポジイミド４．　０９　ｇ　（１９．　８７ミリモル
）を水冷下で加えて１５分間攪拌した後、２−ヒドロキ
シーＮ−メチル−２−フエニルエチルアミン３　ｇ　（
１９．８７ミリモル）ヲ加えて室温でｌ．５時間攪拌し
た．反応液を濾過し、濾液を３規定塩酸、飽和炭酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥
、濃縮して白色固体５．１２ｇを得た． これをエーテルで再結晶しＮ−（β−ヒドロキシフェネ
チル）−Ｎ−メチル−２−エトキシアセタミド３．　１
１　ｇを得た． 上記で得たＮ−（β−ヒドロキシフエネチル〉一Ｎ−メ
チル−２−エトキシアセタミド３．　１１　ｇ　（１３
．　１ミリモル）、ジメチルスルホキシド３５ｍｌｌお
よび無水酢酸を混合し、室温で４８時間放置した。反応
液を氷水中に注ぎエーテル抽出し、エーテル層を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、乾燥、濃縮して残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー（石油エーテルでジメチルスルホキシドを溶出後
、エーテルで溶出）で精製し、標記化合物１．４ｇを得
た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ’３）　　δ（ｐｐｍ＞　：１
．０４，１．３０（３Ｈ．２ｔ）　，　３．０７．３．
１６（３Ｈ．２ｓ）　，３．４８．３．６７（２Ｈ．２
ｑ）　，　４．１２．４．３２（２Ｈ．２ｓ）　，４．
８６．４．９４（２Ｈ．２ｓ）　，　７．６０　〜８．
０２（５Ｈ．ｍ）　．同様の方法で以下の化合物を得た
。

Ｎ−メチルーＮ−フェナシルブタンアミドｍ．ｐ．　　
７２〜７３℃ （エーテルから再結晶） Ｎ−メチルーＮ−フエナシルーｓｅｃ−ペンタンアミド Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ１３）８（ｐｐｍ）　：０．　９
２（３Ｈ．ｔ）　，　１．　１６（３Ｈ，ｄ）　，　１
．　６０（２Ｈ，ｍ）　，２．７２（１１，ｍ）　，　
３．１２（３Ｈ．ｓ）　，４．　７７．　４．　８０＜
２Ｈ．　２ｓ）　，　７．　４６　〜７．　８８＜５Ｈ
．　ｍ）Ｎ−メチルーＮ−フェナシルクロトンアミドｍ
．　ｐ，　９９〜１００’Ｃ （エーテルから再結晶） 製造例１０ Ｎ−メチルーＮ−プエナシル　　酸アミドの遺 ２−ヒドロキシーＮ−メチル−２−フエニルエチルアミ
ンＩｇ（６．６ミリモル）をベンゼン２０ｍｌｌに溶か
し、無水炭酸カリウム２ｇ（１４．５ミリモル〉、桂皮
酸クロライド（６．６ミリモル）のベンゼン５ｔｄ溶液
を加え、室温で２時間攪拌後、更に２時間遠流した．冷
却後、反応液を水洗し、乾燥、濃縮して淡黄色固体１．
８３ｇを得た．これを、シリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール−９８．５
：１．５）で精製し、更にベンゼンで再結晶してＮ−（
β−ヒドロキシフエネチル）−Ｎ−メチル桂皮酸アミド
１．１ｇを得た。

ｍ，　ｐ，　１３５”　１３７”Ｃ あらかじめ無水クロム酸８ｇ（８０ミリモル〉を水８ｍ
ｌに溶かし、これをビリジン７２ｍＱに冷却下で加えて
均一に混合し、この溶液を上記で得た桂皮酸アミド４．
Ｏｇ　（１４．２ミリモル）のピリジン２０ｍＱ溶液に
加え、室温で１２時間攪拌した。水２００ｍｌｌを加え
てエーテル抽出し、抽出液を乾燥、濃縮し、残渣をベン
ゼンで再結晶して標記化合物２．６ｇを得た． ｍ．　ｐ．　１３３　〜１３７”ｃ 製造例１１ 水酸化カリウム２５ｇに、４０％メチルアミン水溶液２
０ｍｌを滴下してメチルアミンを気体として発生させ、
２−フル才ロフエナシルクロライド１２．９ｇ（０．　
０７５モル）のジ才キサン１００ｍｌｌ溶液へ３０〜３
５℃で通気した．室温で更に２時間攪拌した後、過剰の
メチルアミンを減圧下で除き、ビリジン１７．　８　ｇ
（０．　２２５モル〉を加え、無水ｎ一吉草酸２７．　
９　ｇ　（０．　１５モル〉を５゜Ｃで滴下した．反応
液を室温に戻して一夜放置した後、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、次いで濃縮し、
得られた油状物質をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ
−（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチルロ３：２）によ
り精製し、標記Ａヒ合物１０．８ｇを得た．ｂ．ｐ．　
１５２　〜１５４℃／　１　．　Ｏｍｍ｝Ｉｇ同様の方
法で以下の化合物を得た． ｍ．ｐ．　　７１〜７３℃ （ｎ−ヘキサンから再結晶） ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ＃３）　　Ｓ　（ｐｐｍ）：０．７８
〜　１．７８（１１Ｈ．ｍ）　　，　　２．４５（２Ｈ
．ｔ）．３．　１０（３Ｈ．　ｓ）　，　４．　８０（
２Ｈ．　ｓ）　．７．０８〜７．２８（２Ｈ．ｍ）．　
　７．９６〜８．１０（　２８，　ｆｆｉ冫ＭＳ（ａ＋
／ｅ）： ２７９（Ｍ”）　，　４４（ｂａｓｅ）Ｎ−（２−メト
キシフエナシル〉一Ｎ−メチルベンタンアミド Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｌ３）　　δ（ｐｐｍ）　：０
．９４（３Ｌｔ）　．　１．２０〜１．５２（２Ｈ．ｍ
）　，１．５４〜１．　７６（２Ｈ．ｍ）　，　２．　
４４（２Ｈ，ｔ＞　，３。０９（３Ｈ．ｓ）　，　３．
９３（３Ｈ．ｓ）　，　４．　７７（２Ｈ．ｓ）　．６
．　９４　〜７．　１６（２Ｈ，ｍ）　．　７．　４４
　〜７．　６４（ＬＨ．ｍ）　．７．　８４　〜７．　
９４（　ＩＬ　ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２６３（Ｍ”）　．　１３５（ｂａｓｅ）Ｎ−メチルー
Ｎ−フエナシルペンタンアミドＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ＃
３　冫　　♂ｉ　（ｐｐｍ）　：０．　９４（３１．　
ｔ）．，　ｔ．　２４　〜１．　５２（２Ｈ，　ｍ＞　
，１．５４〜１。７８（２Ｈ劃）　，　２．　４６（２
１．　ｔ）　．３．　１１＜３｝１．ｓ）　，　４．８
５（２Ｈ．ｓ）　，７．４２〜７．　７０（３Ｈ劃），
７．９６〜８．　０４（２Ｈ劃〉ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２３３（Ｍ”）　，　１０５（ｂａｓｅ）Ｎ−メチルー
Ｎ−フェナシルヘキサンアミドＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＮ
３　）　　δ（ｐｐｍ）　：０．８０〜１．０２（３Ｈ
．ｍ）　，　１．１８〜ｌ．　４７（４Ｈ劃〉，１．５
５〜１．　８４（２Ｈ．　ｍ）　，　２．　４５（２１
．　ｔ）　．３．　１１　（３８．　ｓ）　，　４．　
８６（２Ｈ．　ｓ）　．７．４０〜７．　７２（３Ｈ劃
），７．９３〜８．　１４（２Ｂ劃〉ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２４７（Ｍ”）　，　１４２（ｂａｓｅ）Ｎ−メチルー
Ｎ−フェナシルへプタンアミドＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ
！３　）　　８　（ｐｐ１１）　：０．８０〜１．　７
８（ＩＩＨ劃）　，　２．　４５（２Ｈ．　ｔ）　，３
．　１０（３Ｈ．ｓ）　，　４．　８５（２１，ｓ）　
，７．４２〜７．７３（２｝１劃），７．９４〜８．　
０６（２Ｈ劃〉ＭＳてｍ／ｅ）： ２６１（Ｍ”）　，　４４（ｂａｓｅ）製造例１２ Ｎ−　　４−フル才ロフエナシルーＮ−メチルス水酸化
カリウム２５ｇに、４０％メチルアミン水溶液２０ｍｌ
ｌを滴下してメチルアミンを気体として発生させ、４−
フル才ロフエナシルクロライド１２．　１　ｇ（０．０
７モル〉のジ才キサン１００ｍｌ溶液へ２５〜３０℃で
通気した．室温で更に１時間攪拌した後、過剰のメチル
アミンを減圧下で除き、トリエチルアミン２１．２ｇ　
（０．２１モル）を加え、ステアリン酸クロライド２５
．　１　ｇ　（０．　０８３モル）を５℃で滴下した．
反応液を室温に戻して一夜放置した後、氷水中に注ぎク
ロロホルムで抽出し、抽出液を水洗、乾燥次いで濃縮し
、得られた油状物質をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３＝２）に
より精製し、標記化合物１５．４ｇを得た． ｔａ．ｐ．　６９〜７０６Ｃ （ｎ−へキサンより再結晶） 同様の方法で以下の化合物を得た． Ｎ−　　４−フル才ロフエナシル）−Ｎ−メチルーｍ．
ｐ．　　６０〜６２℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルから再結晶）５．　２　〜
５．　５（６Ｈ．ｍ）　，　７．　１〜７．　２４（２
Ｈ．ｍ）　，７．９７〜８．　１０（２Ｈ，ｍ）　．Ｍ
Ｓ（鵬／ｅ）： ４２７（Ｍ”）　，　１６８（ｂａｓｅ）製造例１３ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ＋３　）　　Ｓ　（ｐｐｆｆｉ
）　：２．３７〜２．　６２（　４Ｈ劃）　，　３．　
１１（３Ｈ．ｓ）　，４．　８２（　２Ｈ．　ｓ）　，
　４．　９６　〜５．　１７（２Ｈ，　ｍ）　．５．８
２〜６．０２（ＩＨ．ｍ）　．　７．０８〜７．　２４
（２１．　ｆｆｌ）　，７．９６　〜８．１０（２Ｈ．
ｍ） ＭＳ（ａ／ｅ）： ２４９（Ｍ”）　，　４４（ｂａｓｅ）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
ＣＤＣＩ！３　）　　δ（ｐｐｍ）　：０．９８（３Ｈ
．ｔ）　，　１．２〜１．５（８Ｈ劃〉，１．５〜１．
５（２Ｈ，ｍ）　，　２．０〜２．　２（　４Ｈ，　ｍ
）　．２．　４４＜２Ｈ．　ｔ）　，　２．　７　〜２
．　９（４Ｈ．　ｍ）　，３．　１０（３Ｈ，ｓ）　，
　４．　８１（２１，ｓ）　，アドレナロン塩酸塩３３
ｇ（０．１５モル）をクロロホルム３０ｍｌに懸濁し、
窒素気流下０〜２℃に冷却し、２規定水酸化ナトリウム
水溶液２２５ｍｌｌを加えた．続いて、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液７５ｍｌとアセチルクロライド１３．　
５ｍＱ　（０．　１９モル〉のクロロホルム１５０ｙｎ
ｌｉ溶液を、それぞれ２．　５ｍＱおよびＳｙｎＱずつ
交互に滴下した．滴下終了後、０〜２℃で３０分間、室
温で１時間攪拌した．クロロホルム層を除き、水層に４
規定塩酸７５ｍｌを加えてｐＨ２とし、硫酸アンモニウ
ムを加えて飽和させ、析出物を濾過、水洗、乾燥後、水
で再結晶し、Ｎ−アセチルアドレナロン２７．　６３　
ｇを得た，ｆｌ．１）．　１７５〜１７６℃ 次いで、無水炭酸カリウム９８ｇ（０．７モル）にＮ．
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ＴＩＩＱおよびジクロ
口メタン３３５ｙｎＱを加え、窒素気流下還流しながら
上記で得たＮ−アセチルアドレナロン２２．３２ｇ（０
．１モル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０１Ｔ
ＩＱ溶液を滴下した．シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーで原料のスポットが消失するまで還流した後一夜放置
し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮し、残
渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水、０．２５％
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後乾燥
した．溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフイー（Ｒ開溶媒：ジクロ口メタン：イソプロビル
アルコール−１００：１）に付した．シングルスポット
の分画を合わせて濃縮し、残渣を９５％エタノール：水
−１：１．５で再結晶して標題化合物１４．　２４　ｇ
を得た．ｒａ．ｐ．　９９〜１００℃ 製造例１３と同様の方法により、Ｎ−メチルーＮ−（３
，４−メチレンジ才キシフェナシル〉ヘキサンアミドを
得た． ｍ．ｐ．　６９〜７０℃ 製造例１４ α−プロモー３．４一メチレンジ才キシアセトフェノン
６５．　６　ｇ　（０．　２７モル）をエタノール５３
０ｍｌに溶かし、メチルアミン水溶液（４０％）１６０
ｔｄを５℃で滴下した．次に、ビリジン８５．３ｇ（１
。０８モル）を加え、無水酢＃８２．６ｇ　（０．８１
モル）を５゜Ｃで滴下し徐々に室温にもどし、一夜放置
した．エタノールを留去し、残渣に氷水を加え、ジクロ
ロルメタンで抽出した．ジクロロメタン層を水洗、乾燥
、濃縮し、得られた粘稠才イルをシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル〉に付し、標題
化合物２７．０ｇを得た． 鵬．９．　　９９〜１０１℃ （ｎ−ヘキサンー酢酸エチルより再結晶）製造例１５ Ｎ−３．４−メチレンジ才キシフェナシル）アセトＬユ
」違−４逍 ヘキサメチレンテトラミン７．　０１　ｇ　（０．　５
５モル〉をクロロホルム８０ｍＱに溶かして氷冷し、α
−プロモー３．４−メチレンジ才キシアセトフエノン１
２．　１６　ｇ（０．　０５モル）のクロロホルム７０
ｍＱ溶液を滴下すると白色固体が析出した．２４時間放
置後、析出固体を濾取してクロロホルムで洗浄し、４級
アンモニウム塩１８．　４６　ｇを得た． ｍ．　ｐ．　１５９　〜１５９．　５℃（分解〉エタノ
ール１５０ｍｌと濃塩ｆｉｌ５ｔｎｌｌの混合液に上記
のアンモニウム塩を徐々に加え、４５〜５０℃でｌＯ分
間攪拌すると顆粒状固体が析出した．一夜放置後、析出
固体を濾取してエーテルで洗浄し、アミノケトンハロゲ
ン化水素酸塩１７ｇを得た．上記のアミノケトンハロゲ
ン化水素酸塩３．５ｇ（０．　０１モルに相当〉を水に
溶かして５℃に冷却し、無水酢酸ｔｏＴｌ１１！（０．
　ｔモル）を加え、無水炭酸水素ナトリウム２０　ｇ　
（０．　２４モル）を徐々に加え、室温で３時間攪拌し
た．析出固体を濾取し、濾液からジクロロメタンで抽出
した．濾取した固体と抽出液を合わせ、４規定塩酸、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後
、乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を５０％エタ
ノールで再結晶して標題化合物１．６ｇを得た． ｍ．ｐ．　１５ｇ、〜１５３．　５℃ 製造例ｌ５と同様の方法により、下記の化合物を得た． Ｎ　−（３．　４−メチレンジ才キシフエナシル）−ｎ
−プタンアミド ｍ．ｐ，　１０７〜１０８°Ｃ （エタノールー水より再結晶） Ｎ−（３．４−メチレンジ才キシフエナシル）−ｎ−ヘ
キサンアミド ｒａ．ｐ．　１１０．５〜１１２℃ （エタノールー水より再結晶） 製造例１６ Ｎ−メチルーＮ−（３．４−メチレンジ才キシフエナシ
ノレンアセトアミド０．　４７　ｇ　（０．　００２モ
ノレ〉をエタノーノレ２０ｍｌｌに溶かして氷冷し、水
素化ホウ素ナトリウム０．　２２７　ｇ（０．　００６
モル）を徐々に加えた後、１．５時間攪拌した．不溶物
を濾過して除き、濾液を濃縮して残渣を水に溶かし、食
塩を加えて飽和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮して得られた固
体を酢酸エチルで再結晶し、ＮＩｓ化合物０．　４１　
ｇを得た．ｍ，ｐ．　１１１〜１１２℃ 製造例１７ 金属カリウム１．　１７　ｇ　（０．　０３モノレ）を
エタノーノレ２０ｍｌに溶解してカリウムエトキサイド
を調製し、この溶液に０−ｐ−｝ルエンスルホニル−３
−アセデルビリジン才キシム７．　９　ｇ　（０．　０
２７モル）を加えて１時間攪拌した．Ｐ−トルエンスル
ホン酸カリウムの沈殿を濾過して除き、濾液をエーテル
で希釈し、２規定塩酸で抽出した。抽出液を減圧下３０
〜４０℃で濃縮し，３−（２−アミノアセチル〉ピリジ
ンニ塩酸塩と３−（２−アミノー１．１−ジエトキシエ
チル）ビリジンニ塩酸塩の混合物６．３ｇを得た。

これを氷水５０ｍｌ１に溶かし、無水ヘキサン酸１２．
　８６　ｇ（０．　０６モル）を加え、酢酸ナトリウム
１１．　５９　ｇ　（０．　１４モル）の水溶液３０ｍ
ｌｌを１０℃以下で加えた．室温に戻して４時間攪拌し
た後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エ
チル：メタノール−３７：３）で精製し、（ａ）２．２
５ｇおよび（ｂ）０．９３ｇを得た． （ａ）： Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ）３）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；０
．　８５（３｝１．　ｔ）　，　１．　１９（４Ｈ劃）
　，　１．　２２（６Ｈ．　ｔ）　，１．４５（２Ｈ劃
）　，　２．　０４（２Ｈ，ｄｔ）　，　３．　４６（
４Ｈ，ｄｑ）　，３．　７３（２Ｈ．ｄ）　．　５．　
３２（ＬＨ．ｂｒ）　，　７．　３２（ＬＨ．ｄｑ）　
，７．　８４（ＩＨ．ｄｔ）　．　８．　５７（ＩＬｄ
ｄ）　，　８．　７７（ＩＨ．ｄｄ）ＭＳ（■／ｅ）； ３０９（Ｍ”＋１） （ｂ）： ｍ．ｐ．　　７４〜７８．５℃ 製造例１７と同様の方法で以下の化合物を得た．ｍ．ｐ
．　　７８〜８２℃ ３−（アセトアミドアセチル）ビリジンＮ　Ｍ　Ｒ　（
ｃＤｃＲ３　）　８　（ｐｐｍ）　；２．　１３（３Ｈ
，ｓ）　，　４．　８１＜２Ｌｄ）　．　６．　５８（
ＬＨ．ｂｒ）　，７．　５０（ＩＨ．ｄｑ）　，　８．
　２８（ＩＨ．ｄｔ）　．　８．　８７（１１，ｄｄ）
　．９．　２３（ＬＨ．ｄｄ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｅ）　？ １７９（Ｍ”＋１），　　７９（ｂａｓｅ）Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（ＣＤＣ＃３　）　　Ｓ　＜ｐｐｒｎ＞　；０．　８
３（３Ｈ，ｔ）　，　１．　１８（２１劃）　．　１．
２１（６Ｈ．ｔ）　，１．　４１（２Ｈ，ｍ）　，　２
．　０１（２Ｈ．ｔ）　，　３．　４４（４Ｈ．ｄｑ）
　，３．　７１（２Ｈ．ｄ）　，　５．　２５（ＬＨ，
ｂｒ）　，　７．　２８（ＩＨ，ｄｑ）　．７．　８０
（ＬＨ．ｄｔ）　，　８．　５３（ＬＨ．ｄｄ）　，　
８．　７３（ＬＨ．ｄｄ）ＭＳ（ＩＩＩ／ｅ）； ２９５（Ｍ”＋１＞．１８０（ｂａｓｅ）３−（ベンタ
ンアミドアセチル）ピリジンＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｌ
３　）　８　（ＰＩ）ｌｍ）　：０．　９４（３Ｈ．ｔ
）　，　１．　３９（２Ｈ．ｍ）　，　１．６８（２Ｈ
，ｍ）　，２．　３３（２Ｈ．ｔ）　，　４．　７９（
２Ｈ．ｄ）　，　６．　４６（ＬＨ．ｂｒ）　．７．　
４５（ＬＨ．ｄｑ）　，　８．　２４（ＬＨ，ｄｔ）　
，８．　８３（１１｛，ｄｄ）　．　９．　１８（ＩＨ
．ｄｄ）ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２２０（Ｍ”）　，　７９（ｂａｓｅ）製造例１８ ３−（２−プロモアセチル〉ピリジン臭化水素酸塩８．
　４３　．　（０．　０３モル〉をジ才キサン７０ｍｌ
ｌに懸濁し、メチルアミン（水酸化カリウム３０ｇと４
０％メチルアミン水溶液３０ｔ＋ｔｌｌにより発生）を
２５〜３０”Ｃで通気した．室温で４時間攪拌後、過剰
のメチルアミンを減圧下で除き、ピリジン９．４８ｇ（
０、ｌ２モル）と無水酢酸９．　１８　ｇ　（０．　０
９モル〉を３０〜３５℃で加え、５０〜６０゜Ｃで２時
間攪拌した．反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムで中
和し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し
、標題化合物０．　２６　ｇを得た． Ｎ　Ｍ　Ｒ　＜ＣＤＣＩｌｓ　＞　Ｓ　（ｐｐｍ）　；
２．２１（３Ｈ．ｓ）　，　３．１３（３Ｈ，ｓ）　，
　４．８２（２Ｈ，ｓ）　．７．　４５（ＬＨ．ａ＋）
　，　８．　２５（ＩＨ．ｍ）　．　８．　８１（ＩＨ
．ｍ）　，９．　１７（ＬＨ劃） ＭＳ（ｓｏ／ａ）； １９２（Ｍ”） 製造例１８と同様の方法で以下の化合物を得た．３−《
Ｎ−メチルヘキサンアミドアセチル　ビリジン Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｊ）３）　　８　（ｐｐｍ）　；
０．９１（３Ｈ劃）　，　１．　３５（４Ｈ劃＞．　１
．６８（２Ｈ．ｍ），２．　４４（２Ｈ．ｔ）　．　３
．　１３（３Ｈ，ｓ）　，　４．　８１（２Ｈ．ｓ）　
，７．　４３（ＩＨ劃）　，　８．２５（ＩＨ．ｍ）　
，　８．８１（ＬＨ劃〉，９．　１７（ＬＨ．ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２４８（Ｍ”） 製造例１９ ３−（アセトアミドアセチル）ビリジン１．　１２　ｇ
（６．３モル）、チ才セミ力ルバジド０．　５７４　ｇ
　（６．　３モル）およびバラトルエンスルホン酸０．
　０１５　ｇを９５％エタノール２５ｍｌｌと水４ｍＱ
混合液に加え、２０時間還流した．冷後、析出した固体
を濾過し、エタノールで洗浄して標題化合物１．　４８
７　ｇを得た。

讃．９．　２４２℃（分解） 実施例１（散剤） 製造例１３で得た化合物１０ｋｇ，乳糖９０ｋｇを内容
積６００１のＶ字型混合機中に入れ３０分間回転させた
後、ヤリャ粉砕機で粉砕し、製造例ｌ３で得た化合物１
０％含有散剤を製造した． 実施例２（細粒剤） 製造例１１で得た化合物１０ｋｇ，乳糖８５ｋｇを内容
積６００１のＶ字型混合機中に入れ３０分間回転させた
後、ヤリャ粉砕機で粉砕した．これを流動層造粒機に移
し、ヒドロキシブ口ピルセルロース５ｋｇを６０ｋｇの
精製水に溶かした液を１００ｇ／分の速度でスプレーし
ながら造粒後、同容器中で、６０°Ｃで乾燥した．次い
で、３０号篩で篩遇し、製造例１１で得た化合物１０％
含有細粒剤を製造した． 実施例３（！Ｉ粒剤） 製造例１３で得た化合物１０ｋｇ，マンニット４０ｋｇ
，トウモロコシデンプン４５ｋｇを内容積６００ｌのｖ
字型混合機中に入れ３０分間回転させた後、ヤリャ粉砕
機で粉砕した．これを二一グーに移し、ヒドロキシプ口
ピルセルロース５ｋｇを４０ｋｇの精製水に溶かした液
を添加し、１０分間練合した後ロータリー製粒機を通し
造粒した．次いで、流動層乾燥機中で６０゜Ｃで乾燥後
、ｌ２号篩で篩遇し塊を除き、更に４２号篩で篩過し微
末を除き、製造例１３で得た化合物１０％含有顆粒剤を
製造した． 実施例４（カプセル剤） 製造例１３で得た化合物３８ｋｇ，乳糖４９．　４ｋｇ
，カルボキシメチルセルロースカルシウム７．６ｋｇを
内容積６００　１のＶ字型混合機中に入れ３０分間回転
させた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した．　これを二一グー
に移し、ヒドロキシブ口ビルセルロース１．９ｋｇを３
０ｋｇの精製水に溶かした液を添加し、ＩＯ分間練合し
た後解砕造粒機で造粒した．次いで、流動層乾燥機中で
６０℃で乾燥後、ステアリン酸カルシウム１．９ｋｇを
加え、内容積６００１のＶ字型混合機中に入れ３０分間
回転し混合したものを白色の２号カプセルに１カプセル
あたり２６０ｍｇ充填し、製造例ｌ３で得た化合物１０
０ｍｇ含有カプセル剤を製造した．実施例５（錠剤）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、アセトキシ基、ハロゲン原子
   、ニトロ基、水酸基、フェニル基もしくはアセチルアミ
   ノ基の１〜２個で置換されていてもよいフェニル基、３
   、４−メチレンジオキシフェニル基、ナフチル基、チエ
   ニル基またはピリジル基を示し、 Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる基
   を示し、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素原子また
   は低級アルキル基を示し、 Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ＾４
   は水素原子、炭素原子数１〜１８個のアルキル基、低級
   アルコキシ基で置換された低級アルキル基、炭素原子数
   ２〜１７個のアルケニル基、フェニル基で置換された低
   級アルケニル基またはフェニル基を示す。］で表わされ
   るＮ−置換アミド誘導体を有効成分とする肝疾患治療剤
   。