JPH0260672B2 - - Google Patents
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- JPH0260672B2 JPH0260672B2 JP56073520A JP7352081A JPH0260672B2 JP H0260672 B2 JPH0260672 B2 JP H0260672B2 JP 56073520 A JP56073520 A JP 56073520A JP 7352081 A JP7352081 A JP 7352081A JP H0260672 B2 JPH0260672 B2 JP H0260672B2
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- thiazolyl
- carbamic acid
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、Ｎ−（４−フエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸誘導体およびそれを含有する医
薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、
従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患に対
して治療効果を有し、ウイルス性疾患または抗ガ
ン免疫療法にも有用な（４−フエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸誘導体およびそれを含有す
る医薬組成物に関する。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかし乍ら、こ
れらの多くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用お
よび毒性などの点で未だ充分満足出来るものでは
ない。これに対して本発明の化合物は、免疫応答
に関する細胞へ特異的効果を及ぼし、宿主の免疫
応答を変える働らきを有し且つ毒作用が少なく医
薬として極めて望ましい性質を有する。また、比
較的類似した構造を有する化合物に関する特開昭
54−61172の記載が知られているが、本発明の化
合物はそれらとは異なる置換基を有し、薬学的に
重要な特徴を有する。 本発明のＮ−（４−フエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸誘導体は、一般式(1) K0423 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、R2は低級ア
ルキル基を表わす） で示され、低級とは炭素数１から４迄のものを意
味する。また全ての化合物はアミジン型互変異性
を示すことが出来るが、一般式(1)は全ての互変異
性体を含むものとする。一般式(1)で示されるＮ−
（４−フエニル−２−チアゾリル）カルバミン酸
誘導体としては、具体的には次のカルバミン酸の
低級アルキルエステルが包含される。 Ｎ−（４−ｐ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 これらの一般式(1)で示される化合物は、一般式
(2) K0424 （式中、R1の定義は一般式(1)の場合と同じ） で示される２−アミノ−４−フエニルチアゾール
類を炭酸ジアルキルエステル中で、好ましくは90
℃以上に加熱して反応させるか、または一般式(2)
の化合物と一般式(3) Ｘ−COOR3 (3) （式中、R2の定義は一般式(1)の場合と同じ、Ｘ
はハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲノギ酸エステル類とを反応させ
る方法により得られる。後者の方法では、反応は
一般式(2)で表わされる出発物質（適当な酸付加塩
の形態で存在してもよい）を溶媒に溶かすか、ま
たは懸濁させて一般式(3)の化合物を滴下等の方法
で加えて行なうのがよい。溶媒としては例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、エチ
ルメチルケトン、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどが適当である。さらに反応に
よつて生ずる酸（HX）を除去する目的で、ピリ
ジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムのような無機塩基を用いることも有益で
ある。 本反応は室温以下の温度でも進行するが、反応
を加速するために溶媒の沸点迄加熱することも可
能である。 一般式(2)で示される、出発原料物質である２−
アミノ−４−フエニルチアゾール類の製法は、例
えば文献（Jacques V.Metzger、ed“The
Cnemistry of Heterocyclic Compounds、
Vol.34：Thiazole And Its Derivatives、Part
Two”John Wiley ８、Sons、Inc.（1979））に詳
述されている。特にメチルチオフエニル基、メチ
ルスルフイニルフエニル基、メチルスルホニルフ
エニル基をもつアミノチアゾールについては文献
（Chemia、27、99（1973））がある。 また、一般式(1)で示される化合物を製造する別
法としては、一般式(4) K0425 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす） で示される、α−ハロゲノアセトフエノン類と、
一般式(5) K0426 （式中、R2は低級アルキル基を表わす） で示されるチオ尿素類とを反応させる方法があ
る。反応は通常、これらの二つの化合物をアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で混合して行な
う。反応温度は通常室温から上記溶媒の沸点との
間で自由に選ぶことが出来る。また反応は、通常
１〜６時間で完了する。 一般式(1)で示される化合物のうち、特にＮ−
（４−アミノフエニル−２−チアゾリル）カルバ
ミン酸エステルについては上記の方法よりも、一
旦合成したＮ−（４−ニトロフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸エステルを還元する方法が
現実的で有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが本発明
者らにより見出された。本発明化合物の毒性は弱
く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.O.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active Sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ビクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解またはけん
濁したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合
で経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチ
ルセルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには※印、
Ｐ＜0.01で有意なものには※※印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節作用）を有して
いると考えられる。
ル）カルバミン酸誘導体およびそれを含有する医
薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、
従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患に対
して治療効果を有し、ウイルス性疾患または抗ガ
ン免疫療法にも有用な（４−フエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸誘導体およびそれを含有す
る医薬組成物に関する。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかし乍ら、こ
れらの多くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用お
よび毒性などの点で未だ充分満足出来るものでは
ない。これに対して本発明の化合物は、免疫応答
に関する細胞へ特異的効果を及ぼし、宿主の免疫
応答を変える働らきを有し且つ毒作用が少なく医
薬として極めて望ましい性質を有する。また、比
較的類似した構造を有する化合物に関する特開昭
54−61172の記載が知られているが、本発明の化
合物はそれらとは異なる置換基を有し、薬学的に
重要な特徴を有する。 本発明のＮ−（４−フエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸誘導体は、一般式(1) K0423 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、R2は低級ア
ルキル基を表わす） で示され、低級とは炭素数１から４迄のものを意
味する。また全ての化合物はアミジン型互変異性
を示すことが出来るが、一般式(1)は全ての互変異
性体を含むものとする。一般式(1)で示されるＮ−
（４−フエニル−２−チアゾリル）カルバミン酸
誘導体としては、具体的には次のカルバミン酸の
低級アルキルエステルが包含される。 Ｎ−（４−ｐ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルチオフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｐ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｏ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 Ｎ−（４−ｍ−アミノフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸、 これらの一般式(1)で示される化合物は、一般式
(2) K0424 （式中、R1の定義は一般式(1)の場合と同じ） で示される２−アミノ−４−フエニルチアゾール
類を炭酸ジアルキルエステル中で、好ましくは90
℃以上に加熱して反応させるか、または一般式(2)
の化合物と一般式(3) Ｘ−COOR3 (3) （式中、R2の定義は一般式(1)の場合と同じ、Ｘ
はハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲノギ酸エステル類とを反応させ
る方法により得られる。後者の方法では、反応は
一般式(2)で表わされる出発物質（適当な酸付加塩
の形態で存在してもよい）を溶媒に溶かすか、ま
たは懸濁させて一般式(3)の化合物を滴下等の方法
で加えて行なうのがよい。溶媒としては例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、エチ
ルメチルケトン、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどが適当である。さらに反応に
よつて生ずる酸（HX）を除去する目的で、ピリ
ジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムのような無機塩基を用いることも有益で
ある。 本反応は室温以下の温度でも進行するが、反応
を加速するために溶媒の沸点迄加熱することも可
能である。 一般式(2)で示される、出発原料物質である２−
アミノ−４−フエニルチアゾール類の製法は、例
えば文献（Jacques V.Metzger、ed“The
Cnemistry of Heterocyclic Compounds、
Vol.34：Thiazole And Its Derivatives、Part
Two”John Wiley ８、Sons、Inc.（1979））に詳
述されている。特にメチルチオフエニル基、メチ
ルスルフイニルフエニル基、メチルスルホニルフ
エニル基をもつアミノチアゾールについては文献
（Chemia、27、99（1973））がある。 また、一般式(1)で示される化合物を製造する別
法としては、一般式(4) K0425 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす） で示される、α−ハロゲノアセトフエノン類と、
一般式(5) K0426 （式中、R2は低級アルキル基を表わす） で示されるチオ尿素類とを反応させる方法があ
る。反応は通常、これらの二つの化合物をアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で混合して行な
う。反応温度は通常室温から上記溶媒の沸点との
間で自由に選ぶことが出来る。また反応は、通常
１〜６時間で完了する。 一般式(1)で示される化合物のうち、特にＮ−
（４−アミノフエニル−２−チアゾリル）カルバ
ミン酸エステルについては上記の方法よりも、一
旦合成したＮ−（４−ニトロフエニル−２−チア
ゾリル）カルバミン酸エステルを還元する方法が
現実的で有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが本発明
者らにより見出された。本発明化合物の毒性は弱
く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.O.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active Sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ビクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解またはけん
濁したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合
で経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチ
ルセルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには※印、
Ｐ＜0.01で有意なものには※※印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節作用）を有して
いると考えられる。
【表】
【表】
次に、結核菌アジユバンドを注射することによ
り発症するラツトのアジユバンド関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていないが
細胞性免疫が重要な役割を演じていることが知ら
れている。この公知のアジユバンド関節炎試験を
用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べた。 試験例 ２ アジユバンド関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足庶皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバンド注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩水に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。アジユバンド注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験した結果も示した。試験結果につ
いてＦ・ｔ検定を行ない0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩水のみを投与した対照群に対
して危険率Ｐ＜0.05で有意のものには※印、Ｐ＜
0.01で有意なものには※※印およびＰ＜0.001で
有意なものには※※※印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバンド関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められ、特開昭54−61172号公報記
載の化合物よりはるかに高い活性が認められた。 すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、ま
た、抗関節炎作用を有していると考えられる。
り発症するラツトのアジユバンド関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていないが
細胞性免疫が重要な役割を演じていることが知ら
れている。この公知のアジユバンド関節炎試験を
用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べた。 試験例 ２ アジユバンド関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足庶皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバンド注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩水に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。アジユバンド注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験した結果も示した。試験結果につ
いてＦ・ｔ検定を行ない0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩水のみを投与した対照群に対
して危険率Ｐ＜0.05で有意のものには※印、Ｐ＜
0.01で有意なものには※※印およびＰ＜0.001で
有意なものには※※※印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバンド関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められ、特開昭54−61172号公報記
載の化合物よりはるかに高い活性が認められた。 すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、ま
た、抗関節炎作用を有していると考えられる。
【表】
【表】
本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫調節能の異常が伴うことが知られている
疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾
患の治療に有効である。次に本発明の医薬の有効
成分の毒性試験について、試験例３にこれを示
す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理塩水に溶解または懸濁して薬物を経口投与し
た、投与後７日間経過を観察し、推定LD50値を
求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合はそのまま製剤原料として使用することも可
能であるが、安定性、製剤化の容易さの点なども
考慮し、さらに、例えば注射剤のように水溶性で
あることが好ましい場合には、例えば塩酸塩、ク
エン酸塩、リン酸塩などの医薬として許容される
種類の塩として、これを製剤原料に用いることも
可能である。 本発明の医薬は、通常の免疫調節剤または制癌
剤と同様の剤型および投与方法によりこれを用い
ることができる。例えば経口投与剤としては、カ
プセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツ
プ剤などとして用いることができる。また直腸内
投与剤としては坐剤が適当であり、注射剤として
は皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用い
ることができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能異常を伴うことが知られている疾患、例えば
慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫疾
患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その疾
患の患者の免疫機能正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型は、その疾患
の種類、患者の状態などに応じて適宜選択するこ
とが望ましい。投与量は経口投与の場合には体重
１Kgあたりの１日量は0.5mgなしい100mg、好まし
くは１mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の
場合には１mgないし100mg、静脈内投与の場合に
は１mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の
場合には１mgないし30mgがそれぞれ適当である
が、これらの投与量についてはその疾患の種類、
疾患の状態などに応じてさらに適当量を選定する
ことが望ましい。またその疾患の種類、疾患の状
態によつては必要に応じて他の薬剤を併用するこ
とにより、本発明の有効成分の治療効果を増大さ
せることも可能である。例をあげれば癌の化学療
法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患
者の免疫能を低下させる副作用を持つているの
で、そのような薬剤を投与する場合に本発明の有
効成分を併用することにより、それら薬剤の副作
用の発現を防止して相乗的に治療効果を高めるこ
とが期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−ｐ−ニトロフエニルチアゾー
ル4.42ｇをテトラヒドロフラン300中に懸濁し、
これにトリエチルアミン20mlを加え約５℃に冷却
した。この混合液にクロルギ酸エチルエステル
10.5mlを滴下しながら加えた。その後室温で3.5
日撹拌した。反応混合物から不溶物を別し、
液を濃縮後、残留物を酢酸エチル中で水、希塩
酸、水と順次洗浄した。次いで酢酸エチル溶液を
約50ml迄濃縮し、生成した結晶を別し、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出した。得ら
れた生成物を更に酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−
（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）カ
ルバミン酸エチルエステル2.8ｇを得た。 融点：224〜226℃ 元素分析値：C12H11N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 49.14 3.78 14.33 10.93 実験値(%) 49.09 3.79 14.37 10.87 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.34（3H、ｔ：Ｊ＝７Hz）、4.26（2H.q：Ｊ＝７
Hz）、7.88（1H.s）、8.08（2H.d：Ｊ＝８Hz）、
8.26（2H.d：Ｊ＝８Hz）、11.88（1H.s） 実施例 ２ ２−アミノ−４−ｐ−メチルチオフエニルチア
ゾール2.22ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、これにトリエチルアミン3.6ｇを加え約５℃
に冷却した。この混合液にクロルギ酸メチルエス
テル3.3ｇを滴下しながら加えた。その後室温で
３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し残留物に
150mlのメタノールを加え45℃に加温した。不溶
物を除きメタノール可溶部を濃縮し残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムーテトラヒドロフランの混合溶媒で溶出し
た。得られた生成物を更にメタノールより再結晶
し、Ｎ−（４−ｐ−メチルチオフエニル−２−チ
アゾリル）カルバミン酸エチルエステル1.2ｇを
得た。 融点：193.5〜195℃ 元素分析値：C12H11N2O2S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 51.41 4.31 9.99 22.87 実験値(%) 51.54 4.24 9.91 23.08 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 2.52（3H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、7.46（1H、ｓ）、
7.2〜7.84（4H、ｍ）、11.8（1H、ｓ） 実施例１または２の方法により、以下の実施例
の化合物を合成した。 実施例 ３ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸エチルエステル 融点：209〜211℃（分解） 元素分析値：C13H14N2O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.30 4.55 9.03 20.66 実験値(%) 50.11 4.56 8.96 20.61 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.28（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、2.80（3H、ｓ）、
4.24（2H、ｑ：Ｊ＝7.5Hz）、7.74（1H、ｓ）、
7.66〜8.12（4H、ｍ）、11.88（1H、ｓ） 実施例 ４ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸ｎ−ブチルエス
テル 融点：178〜179℃ 元素分析値：C15H18N2O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.23 5.36 8.28 18.95 実験値(%) 53.22 5.44 8.19 18.84 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 0.96（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、1.22〜1.84（4H、
ｍ）、2.84（3H、ｓ）、4.24（2H、ｔ：Ｊ＝7.5
Hz）、7.8（1H、ｓ）、7.72〜8.20（4H、ｍ）、
11.92（1H、ｓ） 実施例 ５ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸エチルエステル 融点：248〜250℃ 元素分析値：C13H14N2O4S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 47.84 4.32 8.58 19.65 実験値(%) 47.70 4.41 8.40 19.49 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.28（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、3.24（3H、ｓ）、
4.23（2H、ｑ：Ｊ＝7.5Hz）、7.84（1H、ｓ）、
7.90〜8.18（4H、ｍ）、11.92（1H、ｓ） 実施例 ６ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸ｎ−ブチルエステ
ル 融点：191〜192℃ 元素分析値：C15H18N2O4S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.83 5.12 7.90 18.09 実験値(%) 50.62 5.20 7.85 17.98 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 0.95（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、1.20〜1.84（4H、
ｍ）、3.18（3H、ｓ）、4.23（2H、ｔ：Ｊ＝7.5
Hz）、7.90（1H、ｓ）、7.92〜8.26（4H、ｍ）、
12.00（1H、ｓ） 実施例 ７ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸メチルエステル 融点：252〜254℃ 元素分析値：C12H11N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 49.14 3.78 14.33 10.93 実験値(%) 49.05 3.67 14.33 11.02 実施例 ８ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸ｎ−ブチルエステル 融点：141〜144℃ 元素分析値：C14H15N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 52.33 4.70 13.08 ．98 実験値(%) 52.43 4.81 13.01 10.00 NMR（CDCl3 TM、ppm）： 0.86（3H、ｔ）、1.00〜1.95（4H、ｍ）、4.01〜
4.18（2H、ｍ）、7.26（1H、ｓ）、7.80〜8.28
（4H、ｍ）、9.70（1H、ｓ） 実施例 ９ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸エチルエステル４ｇを酢酸エチ
ル500mlに溶解し、10％パラジウム／カーボン触
媒３ｇを加え常圧下水素還元を行なつた。触媒を
過して除き液を濃縮して得た残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチルの混合溶媒で溶出した。得られた
生成物をメタノールより再結晶し、Ｎ−（４−ｐ
−アミノフエニル−２−チアゾリル）カルバミン
酸エチルエステル2.6ｇを得た。 融点：300℃以上 元素分析値：C12H13N3O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 54.74 4.98 15.96 12.18 実験値(%) 54.66 5.13 15.95 12.00 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.29（3H、ｔ：Ｊ＝７Hz）、4.22（2H、ｑ：Ｊ＝
７Hz）、7.12（1H、ｓ）、6.58（2H、ｄ：Ｊ＝８
Hz）、7.54（2H.d：Ｊ＝８Hz） 実施例 10 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とする錠
剤１錠の組成： 活性成分 100mg 乳 糖 38mg トウモロコシデンプン 35mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計200mg 圧縮錠剤化により上記成分の値錠剤を得た。 実施例 11 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とするカ
プセル１カプセルの組成： 活性成分 100mg 乳 糖 95mg トウモロコシデンプン 60mg 結晶セルロース 40mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 合計300mg 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤を得た。 実施例 12 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とする坐
剤１坐剤の組成： 活性成分 0.3ｇ ウイテツプゾル Ｗ−35（デイナミツク・ノーベ
ルケミカルズ、西ドイツ国） 1.7ｇ 合計2.0ｇ 上記成分を一旦加熱溶解して充分混合した後、
冷却して固まらせて坐剤を得た。
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫調節能の異常が伴うことが知られている
疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾
患の治療に有効である。次に本発明の医薬の有効
成分の毒性試験について、試験例３にこれを示
す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理塩水に溶解または懸濁して薬物を経口投与し
た、投与後７日間経過を観察し、推定LD50値を
求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合はそのまま製剤原料として使用することも可
能であるが、安定性、製剤化の容易さの点なども
考慮し、さらに、例えば注射剤のように水溶性で
あることが好ましい場合には、例えば塩酸塩、ク
エン酸塩、リン酸塩などの医薬として許容される
種類の塩として、これを製剤原料に用いることも
可能である。 本発明の医薬は、通常の免疫調節剤または制癌
剤と同様の剤型および投与方法によりこれを用い
ることができる。例えば経口投与剤としては、カ
プセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツ
プ剤などとして用いることができる。また直腸内
投与剤としては坐剤が適当であり、注射剤として
は皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用い
ることができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能異常を伴うことが知られている疾患、例えば
慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫疾
患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その疾
患の患者の免疫機能正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型は、その疾患
の種類、患者の状態などに応じて適宜選択するこ
とが望ましい。投与量は経口投与の場合には体重
１Kgあたりの１日量は0.5mgなしい100mg、好まし
くは１mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の
場合には１mgないし100mg、静脈内投与の場合に
は１mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の
場合には１mgないし30mgがそれぞれ適当である
が、これらの投与量についてはその疾患の種類、
疾患の状態などに応じてさらに適当量を選定する
ことが望ましい。またその疾患の種類、疾患の状
態によつては必要に応じて他の薬剤を併用するこ
とにより、本発明の有効成分の治療効果を増大さ
せることも可能である。例をあげれば癌の化学療
法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患
者の免疫能を低下させる副作用を持つているの
で、そのような薬剤を投与する場合に本発明の有
効成分を併用することにより、それら薬剤の副作
用の発現を防止して相乗的に治療効果を高めるこ
とが期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−ｐ−ニトロフエニルチアゾー
ル4.42ｇをテトラヒドロフラン300中に懸濁し、
これにトリエチルアミン20mlを加え約５℃に冷却
した。この混合液にクロルギ酸エチルエステル
10.5mlを滴下しながら加えた。その後室温で3.5
日撹拌した。反応混合物から不溶物を別し、
液を濃縮後、残留物を酢酸エチル中で水、希塩
酸、水と順次洗浄した。次いで酢酸エチル溶液を
約50ml迄濃縮し、生成した結晶を別し、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出した。得ら
れた生成物を更に酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−
（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）カ
ルバミン酸エチルエステル2.8ｇを得た。 融点：224〜226℃ 元素分析値：C12H11N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 49.14 3.78 14.33 10.93 実験値(%) 49.09 3.79 14.37 10.87 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.34（3H、ｔ：Ｊ＝７Hz）、4.26（2H.q：Ｊ＝７
Hz）、7.88（1H.s）、8.08（2H.d：Ｊ＝８Hz）、
8.26（2H.d：Ｊ＝８Hz）、11.88（1H.s） 実施例 ２ ２−アミノ−４−ｐ−メチルチオフエニルチア
ゾール2.22ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解
し、これにトリエチルアミン3.6ｇを加え約５℃
に冷却した。この混合液にクロルギ酸メチルエス
テル3.3ｇを滴下しながら加えた。その後室温で
３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し残留物に
150mlのメタノールを加え45℃に加温した。不溶
物を除きメタノール可溶部を濃縮し残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムーテトラヒドロフランの混合溶媒で溶出し
た。得られた生成物を更にメタノールより再結晶
し、Ｎ−（４−ｐ−メチルチオフエニル−２−チ
アゾリル）カルバミン酸エチルエステル1.2ｇを
得た。 融点：193.5〜195℃ 元素分析値：C12H11N2O2S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 51.41 4.31 9.99 22.87 実験値(%) 51.54 4.24 9.91 23.08 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 2.52（3H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、7.46（1H、ｓ）、
7.2〜7.84（4H、ｍ）、11.8（1H、ｓ） 実施例１または２の方法により、以下の実施例
の化合物を合成した。 実施例 ３ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸エチルエステル 融点：209〜211℃（分解） 元素分析値：C13H14N2O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.30 4.55 9.03 20.66 実験値(%) 50.11 4.56 8.96 20.61 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.28（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、2.80（3H、ｓ）、
4.24（2H、ｑ：Ｊ＝7.5Hz）、7.74（1H、ｓ）、
7.66〜8.12（4H、ｍ）、11.88（1H、ｓ） 実施例 ４ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−
２−チアゾリル）カルバミン酸ｎ−ブチルエス
テル 融点：178〜179℃ 元素分析値：C15H18N2O3S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 53.23 5.36 8.28 18.95 実験値(%) 53.22 5.44 8.19 18.84 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 0.96（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、1.22〜1.84（4H、
ｍ）、2.84（3H、ｓ）、4.24（2H、ｔ：Ｊ＝7.5
Hz）、7.8（1H、ｓ）、7.72〜8.20（4H、ｍ）、
11.92（1H、ｓ） 実施例 ５ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸エチルエステル 融点：248〜250℃ 元素分析値：C13H14N2O4S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 47.84 4.32 8.58 19.65 実験値(%) 47.70 4.41 8.40 19.49 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.28（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、3.24（3H、ｓ）、
4.23（2H、ｑ：Ｊ＝7.5Hz）、7.84（1H、ｓ）、
7.90〜8.18（4H、ｍ）、11.92（1H、ｓ） 実施例 ６ Ｎ−（４−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２
−チアゾリル）カルバミン酸ｎ−ブチルエステ
ル 融点：191〜192℃ 元素分析値：C15H18N2O4S2として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.83 5.12 7.90 18.09 実験値(%) 50.62 5.20 7.85 17.98 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 0.95（3H、ｔ：Ｊ＝7.5Hz）、1.20〜1.84（4H、
ｍ）、3.18（3H、ｓ）、4.23（2H、ｔ：Ｊ＝7.5
Hz）、7.90（1H、ｓ）、7.92〜8.26（4H、ｍ）、
12.00（1H、ｓ） 実施例 ７ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸メチルエステル 融点：252〜254℃ 元素分析値：C12H11N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 49.14 3.78 14.33 10.93 実験値(%) 49.05 3.67 14.33 11.02 実施例 ８ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸ｎ−ブチルエステル 融点：141〜144℃ 元素分析値：C14H15N3O4Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 52.33 4.70 13.08 ．98 実験値(%) 52.43 4.81 13.01 10.00 NMR（CDCl3 TM、ppm）： 0.86（3H、ｔ）、1.00〜1.95（4H、ｍ）、4.01〜
4.18（2H、ｍ）、7.26（1H、ｓ）、7.80〜8.28
（4H、ｍ）、9.70（1H、ｓ） 実施例 ９ Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カルバミン酸エチルエステル４ｇを酢酸エチ
ル500mlに溶解し、10％パラジウム／カーボン触
媒３ｇを加え常圧下水素還元を行なつた。触媒を
過して除き液を濃縮して得た残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチルの混合溶媒で溶出した。得られた
生成物をメタノールより再結晶し、Ｎ−（４−ｐ
−アミノフエニル−２−チアゾリル）カルバミン
酸エチルエステル2.6ｇを得た。 融点：300℃以上 元素分析値：C12H13N3O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値(%) 54.74 4.98 15.96 12.18 実験値(%) 54.66 5.13 15.95 12.00 NMR（δDMSO-d6 TMS、ppm）： 1.29（3H、ｔ：Ｊ＝７Hz）、4.22（2H、ｑ：Ｊ＝
７Hz）、7.12（1H、ｓ）、6.58（2H、ｄ：Ｊ＝８
Hz）、7.54（2H.d：Ｊ＝８Hz） 実施例 10 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とする錠
剤１錠の組成： 活性成分 100mg 乳 糖 38mg トウモロコシデンプン 35mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計200mg 圧縮錠剤化により上記成分の値錠剤を得た。 実施例 11 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とするカ
プセル１カプセルの組成： 活性成分 100mg 乳 糖 95mg トウモロコシデンプン 60mg 結晶セルロース 40mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 合計300mg 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤を得た。 実施例 12 Ｎ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）
カルバミン酸エチルエステルを活性成分とする坐
剤１坐剤の組成： 活性成分 0.3ｇ ウイテツプゾル Ｗ−35（デイナミツク・ノーベ
ルケミカルズ、西ドイツ国） 1.7ｇ 合計2.0ｇ 上記成分を一旦加熱溶解して充分混合した後、
冷却して固まらせて坐剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) K0421 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、R2は低級ア
ルキル基を表わす）で示されるＮ−（４−フエニ
ル−２−チアゾリル）カルバミン酸誘導体。 ２ 一般式(1)中、R1がメチルチオ基、メチルス
ルフイニル基、メチルスルホニル基、ニトロ基ま
たはアミノ基を表わし、R2が炭素数１〜４の低
級アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の
誘導体。 ３ 一般式(1) K0422 （式中、R1は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、R2は低級ア
ルキル基を表わす）で示されるＮ−（４−フエニ
ル−２−チアゾリル）カルバミン酸誘導体を有効
成分として含有することを特徴とする免疫調節用
医薬組成物。 ４ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
合させた特許請求の範囲第３項記載の免疫調節用
医薬組成物。 ５ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
請求の範囲第３項記載の免疫調節用医薬組成物。 ６ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
第３項記載の免疫調節用医薬組成物。 ７ ウイルス性疾患の治療に利用される特許請求
の範囲第３項記載の免疫調節用医薬組成物。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7352081A JPS57188578A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamic acid derivative and medicinal composition containing the same |
| IT25957/81A IT1142649B (it) | 1981-01-08 | 1981-12-31 | Derivato 2-aminotiazolico e composizione medicinale contenente lo stesso |
| PCT/JP1982/000003 WO1982002384A1 (en) | 1981-01-08 | 1982-01-08 | Their preparation,and medicinal composition containing same |
| DE8282900226T DE3264595D1 (en) | 1981-01-08 | 1982-01-08 | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| US06/417,115 US4511574A (en) | 1981-01-08 | 1982-01-08 | N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives |
| EP82900226A EP0068033B1 (en) | 1981-01-08 | 1982-01-08 | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7352081A JPS57188578A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamic acid derivative and medicinal composition containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57188578A JPS57188578A (en) | 1982-11-19 |
| JPH0260672B2 true JPH0260672B2 (ja) | 1990-12-17 |
Family
ID=13520596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7352081A Granted JPS57188578A (en) | 1981-01-08 | 1981-05-18 | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamic acid derivative and medicinal composition containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57188578A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2406634A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
-
1981
- 1981-05-18 JP JP7352081A patent/JPS57188578A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57188578A (en) | 1982-11-19 |
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