JPH0260678B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質チエナマイシン（構造下
述）の新規Ｎ−アルキル−Ｎ−イミノメチル誘導
体（）に関するものである。それらのＯ−及び
カルボキシル誘導体及びそれらの薬学的に許容し
得る塩を含めたそれらの化合物は抗生物質として
有用である。本発明はそれら化合物、それら化合
物からなる薬学的組成物の製造方法、及び抗生物
質効果が示された場合のそれら化合物及び組成物
を投与することからなる治療方法に関するもので
もある。 本発明の化合物は、一般に次の構造式（） K0679 〔式中、R¹は水素又は低級アルキル、R⁵は低級
アルキル、そしてR⁶は水素、低級アルキル又は
アミノである〕で表わされるもの及びその薬学的
に許容しうる塩である。尚、低級アルキルは１〜
10個の炭素を有するものを意味する。好ましくは
１〜６個の炭素数を有するものである。また、本
発明の化合物には、当業界で通常行なわれている
ように、必要に応じて保護基を結合させることが
できる。 構造は次の記号 K0680 で表すのがより便利であり、式中、“Th”はチエ
ナマイシンの基本骨格であるビシクロ核、即ち K0681 を表わす記号であり、“Th”の右側は置換基を示
している。上段は８で示される炭素上の置換基を
示し、中段は９で示される置換基を示し、そして
下段はビシクロ核の２位の置換基を意味してい
る。 また、構造式（）の化合物には、ハライド
（塩化物、臭化物等）、スルヘート、ホスヘート、
シトレート、アセテート、ベンゾエート等の薬学
的に許容し得る塩も含む。また、双性イオンにも
なりうることに留意すべきである。 チエナマイシン、新化合物は1976年４月13日発
行の米国特許第3950357号中に明らかにされ、特
許請求されている。本発明の化合物の製造に際し
て出発物質としてチエナマイシンは利用し得るの
で、この特許を引用文献として本文中に取り入れ
てある。チエナマイシンは以下の構造 K0682 を有するものとして知られている。出発物質
（そのすべての異性体及び異性体混合物を含む）
は、クリステンセン（Christensen）、ジヨンスト
ン（Johnston）、シユミツト（Schmitt）〔メル
ク・エンド・カンパニー・インコーポレーテツ
ド、アトーニーズドキツト、第16029号〕の米国
特許第4234596号中で記述され特許請求されてい
る全合成によつても入手することが可能である。
この特許出願は、本発明の化合物の製造のための
適当な出発物質であるのすべての異性体（純粋
なもの、或は混合物として）の入手を可能にする
が故に本文中に取り入れられている。本発明の化
合物の製造のための他の便利な出発物質は、Ｎ−
アルキル化チエナマイシン誘導体（）である。
式中、 K0683 R⁵は上で定義した通りである。Ｎ−アルキル化
チエナマイシン（）は米国特許第4235920号に
明らかにされてかつ特許請求されている。上述の
によつて定義されているＮ−アルキルチエナマ
イシンの調製に関して明らかにする為にこの特許
出願は本文中に引用文献として取り入れられてい
る。 新しい抗生物質に対する需用は引き続いてあ
る。不幸にも、ある種の抗生物質を継続して広範
囲に使用すると、選択的にこの抗生物質に対する
病原菌の耐性株を生じせしめることになるのでそ
の抗生物質の効果が安定して続くということはな
い。更に、既知の抗生物質にはある種の微生物に
しか有効でないという欠点がある。従つて新しい
抗生物質への検索が続けられている。 予期しなかつたことであるが、本発明の化合物
は広いスペクトルを有する抗生物質であり、動物
及び人間の治療及び生命のない系に有用であるこ
とが見出されている。 従つて、抗生物質チエナマイシンの基本核構造
を有し、そのＮ−アルキル−Ｎ−イミノメチル誘
導体として特徴づけられる新規抗生物質を供給す
るのが本発明の目的である。これら抗生物質は、
エス・アウレウス・（S.aureus）、ストレプ・ピオ
ゲネス（Strep pyogenes）及びビー・ズブチリ
ス（（B.subtilis）のようなグラム陽性細菌及びイ
ー・コリ（E.Coli）、プロテウス・モリガニイ
（Proteus morganii）、セラチア（Serratia）、シ
ユードモナス（Pseudomonas）及びクレブジエ
ラ（Klebsiella）のようなグラム陰性細菌によつ
て代表される広範囲の病原菌に有効である。本発
明の更なる目的は、そのような抗生物質及びそれ
らの無毒の薬学的に許容し得る塩；そのような抗
生物質からなる薬学的組成物；を調製する為の化
学的方法を供給し、その抗生物質効果が示された
場合にその抗生物質を投与することから成る治療
方法を供給することである。 本発明の化合物は、適当に置換したＮ−アルキ
ルチエナマイシンから誘導することによつて調製
するのが最も便利である。 K0684 K0685 出発物質は米国特許第4235920号中で完全に
明らかにされ、かつ特許請求されている。Ｎ−モ
ノアルキルチエナマイシン誘導体（）の調製に
関して明らかにする為に、この特許出願は引用文
献として本文中に取り入れられている。 そのようなＮ−モノアルキル誘導体はチエナマ
イシン又はその適当な誘導体又は適当に保護され
たチエナマイシンをＮ−アルキル化剤と反応させ
ることによつて調製される。その方法には過度の
臨界性はなく種々の良く知られているＮ−アルキ
ル化方法のいずれを用いても良い。Ｎ−アルキル
化剤の種類はR¹の定義によつて制限される範囲
内のものから選ばれる。Ｎ−アルキル化は、所望
する反応経路に対し不活性又は実質的に不活性で
ある種々の溶媒系中で行うことが可能である。適
当な溶媒には水、エタノールのような低級アルカ
ノイル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（THF）、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホ
ラミド（HMPA）、ジメチルホルムアミド
（DMF）等及びそれらの混合物（特に含水混合
物）のような極性溶媒、ベンゼン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロ炭化水素のような非極
性溶媒が含まれる。典型的には反応は−40℃から
50℃の温度で数分から５時間行われる。通常反応
はプロピレンオキシド、酸化マグネシウム、炭酸
カリウム等の酸受容体の存在下に行われる。好ま
しいＮ−アルキル化剤には、活性ハライド、硫酸
エステル及びミカエル付加試薬が含まれる。以下
の試薬はそれらアルキル化剤の代表的なものであ
る：沃化メチル、ジメチル硫酸、メチルフルオロ
スルホネート等。 出発物質は種々の方法で調製することが可能
である。１つの便利な出発物質はトリス−トリメ
チルシリルチエナマイシン〔Th（TMS）₃〕（下記
を見よ）である。 を製造する為の有用な出発物質、そして更に
本発明のＮ−アルキル化されたＮ−イミノメチル
チエナマイシンを、本発明でも包含しており抗生
物質としても有用なカルボキシル−、Ｏ−；及び
カルボキシル−及びＯ−誘導体形に変換する為の
類似した方法を記述しているが故に米国特許第
4208330号、同第4181733号同第4226870号は本文
中に引用文献として取り入れられている。 上述した如く、Ｎ−アルキル化反応は上述した
どれかの溶媒中、R⁵X′（X′はハロゲン又は硫酸エ
ステルのような脱離基である）のような選ばれた
Ｎ−アルキル化剤の存在下に行われる。例えば上
述したTh（TMS）₃を用いる場合、所望する生成
物はＮ−アルキル化段階に続いての加水分解によ
り得られる。以下の反応図式はその方法をまとめ
たものである（TMSはトリメチルシリルであり、
R⁵及びX′は上で定義した通りである。） K0686 K0687 K0688 モノアルキルチエナマイシン（）の調製のた
めの第２の図式には、置換基が例えば置換及び未
置換の以下のもの：ベンジル、ベンジルヒドリル
（−CH（C₆H₅）₂）及びトリチル（−Ｃ（C₆H₅）₃）
〔アルアルキル上の環置換基はハロゲン、ニトロ、
低級アルキル、低級アルコキシル等である〕、で
あるアルアルキル基のような容易に脱離するかさ
ばつた基（R⁰）であるＮ−置換チエナマイシン
のアルキル化が含まれる。以下の反応図式はこの
計画をまとめたものである。 式中すべての記号は上で定めた通りである。 上の図式に関して云えば、例えばチエナマイシ
ン又はその誘導体とアラルキルハライドとの反応
によつて調製される出発物質１〜は、上述した
R¹X′の選ばれたＮ−アルキル化剤と反応してＮ，
Ｎ−ジアルキル中間体２〜を供給する。アラルキル
Ｎ−置換基R⁰は容易に除去され、加水分解によ
り３〜を与える。この最終切断段階に適した条件に
は、白金、パラジウム又はそれらの酸化物のよう
な触媒の存在下水素中（１ないし４気圧）エタノ
ールのような溶媒のなかで２〜を加水素分解するこ
とが含まれる。この反応の最終生成物は主として
３〜、Ｎ−モノ低級アルキル物である。しかしＮ，
Ｎ−ジ低級アルキルチエナマイシンもある程度副
生する。そのような汚染副生物はクロマトグラフ
イー手段によつて分離でき、また汚染の程度は１
等量又はそれ以下のアルキル化剤R⁵X′を用いる
ことによつて最少にすることが可能である。 Ｎ−モノアルキル物、、特にＮ−低級アルキ
ル物の調製のための第３の方法は出発物質1aが
Ｎ，Ｎ−ジアルアルキルチエナマイシンであると
いう点を除けば上述の方法と同様である。そのよ
うな出発物質は下記のようにして調製する。以下
の反応図式はこの工程をまとめたものである： 式中のすべての記号は上述した通りである。Ｎ
−低級アルキルチエナマイシンの調製のためのこ
の図式は、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルチエナマイシ
ンの副生によつて複雑化されることはないという
点に注意すべきである。 Ｎ−低級アルキルチエナマイシン（）の調製
に特に適した第４の方法はチエナマイシンのシツ
フ塩基のＮ−アルキル化によるものである。以下
の図式はこの反応をまとめたものである。 式中すべての記号は先に定義した通りであり、
更にφはフエニルであり、−OH及び−COOHの
Ｈはトリメチルシリル基（TMS）であつても良
い。好ましいシツフ塩基はチエナマイシンをベン
ズアルデヒド又は核置換のベンズアルデヒドと反
応させて得たものである。そのようなシツフ塩基
を調製する為の方法には何ら臨界的なものはな
く、その製造は米国特許第4172144号中で明らか
にしてある。この同時係属中の特許出願は出発物
質４〜の調製を記述しているので、本文中に引用文
献として取り入れられている。４〜とアルキル化剤
R⁵X′の反応は中間体５〜を与え、５〜は加水分解又
は触媒的加水素分解によつて所望するＮ−低級ア
ルキルチエナマイシン６〜を与える。 Ｎ−低級アルキルチエナマイシン（）の調製
のための第５の方法は、ラネーニツケルのような
水素添加触媒の存在下にＮ−チオアシルチエナマ
イシンを脱硫化することである。 式中、R₈は水素又は１−５個の炭素原子を有
する低級アルキル部分である。Ｎ−チオアシルチ
エナマイシン出発物質は日本国特許第1335541号
中で完全に明らかにされており、その特許出願は
このような出発物質の調製に関することを明らか
にしているので本文中に引用文献として取り入れ
られている。上述の脱硫化は水、エタノールなど
の低級アルカノール及びそれらの混合物等の極性
プロトン性溶媒中、０−50℃の温度で、２分間か
ら５時間行うのが代表的なものである。 本発明の化合物の調製はR⁶の定義によつて
都合よく記述される。これらには２個の場合があ
る：(1)アミジン（R⁶＝Ｈ、又はＲ（低級アルキ
ル）；(2)グアニジン（R⁶＝NH₂） (1) アミジン 一般に部類(1)の化合物は、所望す
るＮ−アルキルチエナマイシン（）とイミド
エステル(a)を反応させることによつて都合良く
調製することが可能である。 K0701 式中R₁及びＲは上で定義した通り、−
OR″（R″はメチル、エチル等の低級アルキルであ
る）は脱離基である。 上述の反応図式に基づく部類１の化合物の調製
のための溶媒には、チエナマイシン基質及び反応
試薬の種類によるが、水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、クロロホルム、アセトン、アセトニト
リル又はそれらの混合物が含まれる。反応は０℃
から約25℃の間の温度で、１から６時間行われ
る。反応溶媒が意図した反応経路に対して不活性
又は実質的に不活性である限りに於て、反応溶媒
の正確な種類、上記した限度内での反応変数に関
して臨界性は存在しない。適当な反応試薬の代表
的なものには以下のものが含まれる： (a) イミドエステル： K0702 X⁰＝Ｏ又はＳ メチルホルムイミデート、エチルホルムイミデ
ート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイ
ミデート、エチルＮ−メチルホルムイミデート、
メチルＮ−メチルホルムイミデート、メチルＮ−
イソプロピルホルムイミデート等。 そのようなイミドエステル試薬(a)は以下のよう
な種々の既知の方法のいずれかによつて都合よく
調製される。 (1) 周知のピンナー合成によるHClの存在下
に、ニトリル、RCN、と低級アルカノー
ルとの反応。 (2) 塩基の存在下に、ニトリル、RCNと低
級アルカノールとの反応。典型的には、反
応は０−40℃、過剰のアルコールの存在
下、触媒量のアルカリ金属アルコキシドと
共に15分間から４時間行われる。 (3) 25℃−45℃で１−４時間、アミド

【式】とメチルクロロホルメートの ようなアルキルクロロホルメートの反応。 (4) エーテル、クロロホルム等の不活性溶媒
中、０−23℃で約10分間から２時間のＮ−
置換アミド、

【式】と等量のトリエ チルオキソニウムフルオロボレートのよう
なアルキル化剤との反応。 (5) 水と、これに混じり合わない溶媒（エー
テル、クロロホルム等）の混合液中、０−
23℃、５分間ないし１時間、容易に入手し
得るイミドエステル、

【式】（R′は水 素であつても良い）とアルキルアミン、
R′NH₂の反応による前記イミドエステル
の所望するイミドエステル、

【式】へ の変換。 反応試薬(a)を使用する反応は以下の図式によ
つて代表的に表わされる： 式中OR″はイミドエステル試薬の脱離基であ
る。 (2) グアニジン 一般に部類(2)の化合物はと(a)−OR″（例え
ばＯ−アルキル、Ｏ−アリール）シユードウレ
ア又はＳ−アルキル又はＳ−アリールシユード
チオウレアとの反応によつて都合良く調製する
ことができる。 そのような反応に適した溶媒として水、及び
PH７−９の緩衝化した水と極性有機溶媒との混
合液、或はジメチルホルムアミド又はヘキサメ
チルホスホラミドのような無水の極性有機溶媒
があげられる。この際反応温度は０℃から40℃
で反応時間は１ないし24時間である。 適した試薬、(a)及び(b)には次のようなものが
ある。 (a) −OR シユードウレア及び−SR シユー
ドウレア Ｏ−メチルシユードウレア、Ｓ−メチルシ
ユードチオウレア、Ｏ−Ｎ，Ｎ−トリメチル
シユードウレア等。 試薬(a)を使用する反応は以下の図式で代表的
に示される： K0707 K0708 式中R¹は上で定めた通りであり、X″はＯ又は
Ｓ、R″は定めた通りであるが、低級アルキル又
はアリールであるのが好ましい。 本発明の生成物（）は、例えば塩酸、臭素
酸、硫酸、硝酸、トルエン−ｐ−スルホン酸及び
メタンスルホン酸等の酸付加塩などの広範囲の薬
物学的に許容される塩を形成する。本発明の塩は
薬物学的に許容される無毒の誘導体であり、適当
な単位投薬薬学的形態物中の活性成分として使用
することが可能である。それらはまた他の薬剤と
組み合されて広い活性スペクトルを有する組成物
を供給することが可能である。 本新規化合物は種々のグラム−陽性及びグラム
−陰性細菌に有効な価値ある抗生物質であり、従
つて人間及び家畜用薬剤として有用性がある。従
つて本発明の化合物を、例えばスタフイロコツカ
ス アウレウス（Staphylococcus aureus）、エ
シエリシア コリ（Escherichia coli）、クレブ
シエラ ニユーモニア（Klebsiella
pneumonia）、セラチア（Serratia）、サルモネラ
チホーサ（Salmonella thypose）、シユードモ
ナス（Pseudomonas）及びバクテリウム プロ
テウス（Bacterium proteus）のようなグラム−
陽性及びグラム−陰性菌による感染を処理する抗
細菌剤として使用することが可能である。本発明
の抗細菌剤は動物の飼料を保存する為の飼料添加
剤として、また殺菌剤として更に利用することも
可能である。例えば、これら抗細菌剤を医療及び
歯科用器具上での有害な細菌の生育を阻止し、殺
菌する為の薬剤として、また例えば水性塗料など
の工業製品中及び製紙工場での白水中に有害な細
菌が増殖するのを阻止する為の薬剤として溶液当
り0.1ないし100ppmの濃度になるように水溶液組
成物中に使用することが可能である。 本発明の代表的化合物と、チエナマイシンとの
種々の細菌に対する抗菌活性の比較を以下に示
す。尚チエナマイシンの活性を１として比較し
た。

【表】 表から明らかなように、本発明の化合物はチエ
ナマイシンに比べ、優れた抗菌活性を有してい
た。 本発明の生成物は、それ単独で或は種々の薬学
的組成中の一つの活性成分として使用することが
可能である。これら抗生物質及びそれらの相当す
る塩は、カプセル中に、或は錠剤、粉剤又は液状
容液として、或は懸濁液又は万能薬として使用す
ることが可能である。それらは経口的、静脈内又
は筋肉内に投与することができる。 組成物は胃−腸管によつて吸収されるようにし
た型で提供されるのが好ましい。経口投与用の錠
剤及びカプセルは単位投薬型にしても良く、また
例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカント又はポリビニルピロリドンの
ような結合剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグ
リシンなどの充填剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カなどの潤滑剤、例えばジヤガイモ澱粉のような
分散剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの許容し得
る湿潤剤等の通常の賦型薬を含有していてもよ
い。錠剤は当業界に於て良く知られている方法に
よつて被覆されてもよろしい。経口的液状調製物
は、水溶性又は油状の懸濁液、溶液、乳液、シロ
ツプ、万能薬等の型になつていてもよく、或は使
用前に水又は他の適当な担体によつて再構成でき
るような乾燥した製品として提供されても良い。
そのような液状調製物は、例えばソルビトール、
シロツプ、メチルセルロース、グルコース／砂糖
シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、水素添加した食用油（例えば
アーモンド油、分画したココナツツ油）、油状エ
ステル、プロピレングリコール、又はエチルアル
コールのような懸濁剤、例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸な
どの保存剤、等の通常の添加剤を含有しているこ
とが可能である。坐薬は通常の坐薬基剤、例えば
ココアバター又は他のグリセライドを含有してい
るであろう。 注射用の組成物はアンプル中の単位投薬型とし
て、或は保存剤を添加して、多重投与用容器内に
入れて提供されることが可能である。その組成物
は、懸濁液、溶液又は油状或は水性の担体中の乳
液のような型をしていることが可能であり、懸濁
剤、安定剤及び／或は分散剤のような公式化薬剤
を含有していても良い。別法として、活性成分は
使用直前に例えば減菌したピローゲンを含有しな
い水のような適当な媒体を用いて再構成できる粉
末の型になつていても良い。 組成物は、のど、及び鼻の粘膜又は気管支組織
を通して吸収され得る適当な型として調製されて
も良く、粉末又は液状スプレー、或は吸入剤、錠
剤、のどペイント等の型をとつているのが好都合
である。目又は耳の治療用には、組成物は独立し
た個々のカプセル、液状又は半固型のものとし
て、提供され、或はドロツプとして使用される。
非経口的投与の場合、軟こう、クリーム、ローシ
ヨン、ペイント、粉末のような疎水性又は親水性
の基剤中に公式組成化される。 担体に加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗
酸化剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、粘着剤、香味
剤等の他の成分をも含有することが可能である。
更に、組成物中には抗生物質活性のスペクトルを
広げる為の他の活性成分を含有していても良い。 家畜用薬剤として組成物は、例えば持続性或は
即効性の乳房内組成物として公式化されることが
可能である。 投与すべき量は主として治療すべき対象の状
態、宿主の体重、投与経路及び投与回数によつて
決定されるが、一般的感染には非経口経路が好ま
しく、また腸内感染には経口経路が好ましい。一
般に、１日当りの経口投与量は対象物の体重１Kg
当り、活性成分が約２ないし600mgであり、１日
１度或は何度かにわたつて投薬する。人間の成人
に対する好ましい１日当りの投薬量は体重１Kg当
り活性成分が約15ないし150mgの範囲である。 本組成物は、例えば固型又は液状の経口的に摂
取し得る投薬型のような、数個の単位投薬型とし
て投与されることが可能である。単位投与当りの
組成物は、それが液状であると固型であるとを問
わず0.1％ないし99％の活性物質を含有するが、
好ましいのは約10−60％の範囲である。組成物は
一般に活性成分を約15mgから約1500mg含有する
が、一般的には約100mgから1000mgの範囲内の投
与量を採用するのが好ましい。非経口投与の場
合、単位投薬量は通常僅かに酸性になつた滅菌水
溶液中の純粋な化合物として、或は溶液用を意図
した可溶性粉末の型として提供される。 以下の具体例は本発明の製品、方法、組成物又
は治療方法を例示したものであるが、それらに限
定することは意図していない。 実施例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイル チエナマ
イシンの調製 K0714 Ｎ−メチル チエナマイシン（14mg）をPH7.0、
0.1Nのリン酸緩衝液（2.5ml）に溶かし、1N
NaOHを添加する自動ビユーレツトを用いてPH
８に調節する。PHを8.5に保ちながら、かつ磁気
スターラーで撹拌しつつこの溶液にメチルホルム
イミデート塩酸塩（25mg）を添加する。20分後更
にメチルホルムイミデート（25mg）を加える。反
応を更にもう25分続けさせ、PHを2.5NのNClで
7.0に調節する。次いて全溶液をダウエツクス50
−×４樹脂（25c.c.、Na⁺サイクル、200−400メツ
シユ）上でクロマトグラフイーを行い水で溶出す
る。Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイル誘導体は
カラム容量の３−４倍の液量のところに溶出さ
れ、凍結乾燥すると白色固型物（３mg）が得られ
る。UV（PH７、0.1Nリン酸緩衝液）、λ_nax298n
ｍ、IR（ヌジヨールムル）1760、1710cm^-1NMR
（100MHz、D₂O）δ1.32（ｄ、Ｊ＝６Hz、CH₃ −
CH）、3.12（Ｓ、NCH₃）、7.86（Ｓ、

【式】） 実施例 ２ Ｎ−ホルムイミドイル−Ｎ−エチル チエナマ
イシン 2.8mlの0.2N、PH７のリン酸緩衝液中のＮ−エ
チル チエナマイシン（5.6mg）溶液をPH8.5に調
節し、エチル ホルムイミデート塩酸塩（50mg）
を加える。PHスタツトのコントロールのもとでこ
の溶液のPHを1Nの水酸化ナトリウム溶液を加え
ることによつて8.5に保つ。この混合液を23゜で25
分間撹拌し、ホルムイミデートの他の部分（50
mg）を加える。25分後に反応混合液を稀塩酸によ
り中和し、1.5×15cmのダウエツクス50−×４樹
脂（Na⁺サイクル、200−400メツシユ）のカラム
上でクロマトグラフイーを行う。カラムを水を用
いて0.5c.c.／分の流速で溶出し、溶出液をHPLC
（１／4″×1′C¹⁸ポラシル；溶媒0.01N、NaHPO₄
溶液、流速−２c.c.／分；Ｎ−エチル チエナマイ
シンの保持時間＝５分、Ｎ−ホルムイミドイル、
Ｎ−エチル チエナマイシン RT＝9.5分）で監
視する。生成物の画分（UV42 ODU、λ_nax298n
ｍに於ける）を合せ５mlに濃縮し凍結乾燥する。 参考例 （原料の合成例） Ｎ−メチル チエナマイシンのシリル化 １mlのテトラヒドロフラン中のＮ−メチルチエ
ナマイシン（８mg）の懸濁液に窒素気流下に於て
ヘキサメチルジシラザン（0.1ml）及びトリメチ
ルクロロシラン（20μ）を加える。この混合液
を25゜で20分間激しく撹拌し、次いで遠心分離に
よつて塩化アンモニウムを除く。上清を窒素気流
下で濃縮して油にし、この油を直接次の反応に使
用する。 実施例 ３ K0716 Ｎ−メチル−Ｎ−グアニル チエナマイシンの
調製 Ｎ−メチルチエナマイシン（8.9mg）をPH7.0、
0.1Nのリン酸緩衝液（0.7ml）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（0.3ml）に溶かし、この溶液
を2.5Nの水酸化ナトリウム溶液を加えることに
よりPH9.5にする。磁気的に撹拌している溶液に
Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素塩（43mg）を加え
るとPHが僅かに下がる。更に水酸化ナトリウム溶
液を加えてPHを9.5にもどし、この溶液を23℃で
30分間撹拌する。次いでこの溶液をPH7.0に中和
する。Ｎ−メチル チエナマイシン及びＮ−メチ
ル−Ｎ−グアニルチエナマイシンの混合物を含有
する溶液を20c.c.のダウエツクス50×４樹脂（Na⁺
サイクル、200−400メツシユ）上でクロマトグラ
フイーを行い、生成物を凍結乾燥により回収す
る。 実施例 ４ Ｎ，N′−ジメチル−Ｎ−ホルムイミドイル
チエナマイシンの調製 K0717 Ｎ−メチル チエナマイシン（140mg）をPH7.0
の0.1Nのリン酸緩衝液（10ml）に溶かし、1Nの
NaOHを注入する自動ビユーレツトを用いてこ
の溶液のPHを8.5に調節する。この溶液にPHを8.5
に保ちながらメチル−Ｎ−メチルホルムイミデー
ト塩酸塩（20μ）を加える。40分後PHを2.5Nの
HClにより7.0に調節し、この溶液をダウエツク
ス50−×４樹脂（72c.c.、Na⁺サイクル、200−400
メツシユ）上でクロマトグラフイーを行い、脱イ
オン水で溶出する。Ｎ，N′−ジメチル−Ｎ−ホ
ルムイミドイル誘導体はカラム容の２倍の部分に
溶出され、凍結乾燥により白色の固体を与える。 実施例 ５ Ｎ−エチル−N′−イソプロピル−Ｎ−ホルム
イミドイル チエナマイシンの調製 K0718 Ｎ−エチルチエナマイシン（110mg）をPH７の
0.1Nリン酸緩衝液（７ml）に溶かし、1Nの
NaOHを注入する自動ビユーレツトを用いてPH
を8.5に調節する。ｐ−ジオキサン（１ml）中の
メチルＮ−イソプロピル ホルムイミデート塩酸
塩（300mg）の溶液をPHを8.5に保ちながら、磁気
により撹拌している緩衝液に加える。25分後に溶
液のPHを2.5NのNaOHを用いて7.0に調節し、ダ
ウエツクス50−×４樹脂（53c.c.、Na⁺サイクル、
200−400メツシユ）上でクロマトグラフイーを行
い、脱イオン水で溶出する。クロマトグラフイー
は水ジヤケツトのついたカラムを用いて３℃で行
う。Ｎ−エチル−N′−イソプロピル−Ｎ−ホル
ムイミド誘導体がカラムの２倍の部分に溶出さ
れ、凍結乾燥すると白色固体が得られる。 実施例 ６ 前述の本文及び実施例中で明らかにした方法に
従つて、本発明の以下の化合物が得られる。 K0719 薬学組成物の調製例 １単位の投薬型は、120mgのＮ−メチル、Ｎ−
ホルムイミドイルチエナマイシンを20mgの乳糖、
５mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、145
mgのこの混合物を第３番のゼラチンカプセル内に
入れることからなつている。同様に、より多くの
活性成分と、より少い乳糖を用いて、他の投薬型
の第３番のゼラチンカプセルに入れることができ
る。145mg以上の成分を一緒に混合することが必
要であるならば、圧縮した錠剤及び丸薬のような
より大きなカプセルを調製することも可能であ
る。以下の具体例は薬学的公式組成物の調製を例
示したものである。錠 剤 錠剤当り Ｎ−メチル、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン 125mg トウモロコシ澱粉、U.S.P. ６mg リン酸２カルシウム 192mg 乳糖U.S.P. 190mg 活性成分をリン酸２カルシウム、乳糖及び半量
のトウモロコシ澱粉と混合する。次いでこの混合
物を15％のトウモロコシ澱粉ペースト（６mg）と
共に粒状化し、荒いふるいにかける。45℃で乾燥
し再び16番のふるいにかける。トウモロコシ澱粉
とステアリン酸マグネシウムの残りを加え、混合
物を直径約0.5インチ、重さ各800mgの錠剤に圧縮
成型する。 非経口的溶液 アンプル Ｎ−メチル、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン 500mg 眼科用溶液 Ｎ−メチル、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン 100mg ヒドロキシプロピルメチル ５mg 滅菌水 １ml 耳用溶液 Ｎ−メチル、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン 100mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 滅菌水 １ml 局所用軟こう Ｎ−メチル、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン 100mg ポリエチレングリコール4000U.S.P. 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P. 1.0ｇ 上述の公式組成物中の活性成分はそれ単独で、
又は例えばリンコマイシン、ペニシリン、ストレ
プトマイシン、ノボビオシン、ゲンタミシン、ネ
オマイシン、コリスチン及びカナマイシンのよう
な他の抗細菌剤、又はプロベネシツドのような他
の療法剤等の他の生物学的に活性な成分と一緒に
投与することが可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 K0671 〔式中、R¹は水素又は低級アルキル、R⁵は低級
   アルキルそしてR⁶は水素、低級アルキル又はア
   ミノである。〕で表わされる化合物及びその薬学
   的に許容しうる塩。 ２ 式 K0672 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３ 式 K0673 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ４ 式 K0674 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ５ 式 K0675 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ６ 式 K0676 〔式中、R¹は水素又は低級アルキル、R⁵は低級
   アルキルそしてR⁶は水素、低級アルキル又はア
   ミノである。〕で表わされる化合物の製造方法に
   おいて、式 K0677 の化合物〔式中R⁵は上記定義したとおりである〕
   又はそのＯ−及び／又はカルボキシル誘導体を 式 K0678 の化合物〔式中、−X⁰R″は脱離基であり、X⁰は
   −Ｏ−又は−Ｓ−である。そしてR¹及びR⁶は上
   記で定義したとおりである〕で処理することを特
   徴とする方法。