JPH0261466B2 - - Google Patents

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JPH0261466B2
JPH0261466B2 JP57069463A JP6946382A JPH0261466B2 JP H0261466 B2 JPH0261466 B2 JP H0261466B2 JP 57069463 A JP57069463 A JP 57069463A JP 6946382 A JP6946382 A JP 6946382A JP H0261466 B2 JPH0261466 B2 JP H0261466B2
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acid
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Seedo Matsuharu Aametsudo
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John Wyeth and Brother Ltd
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John Wyeth and Brother Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオキサゾール誘導体、特にその新規の
塩およびこれを含む医薬組成物に関する。
オキサプロジン、すなわちβ−（４，５−ジフ
エニルオキサゾール−２−イル）プロピオン酸は
興味深い抗炎症作用を示し、現在では抗炎症剤と
してヒトにおける臨床試験に付されている。
都合の悪いことに、オキサプロジンはかなりの
苦味を有する。苦味は、カプセル剤やフイルムコ
ーテイング錠のような投与形態を採用することに
より防ぐことができる。しかし、１回の投与で多
くのオキサプロジンを必要とする場合には、該解
決方法では不十分である。１日１回の投与で済む
製剤を考案するための研究が行なわれており、こ
のような製剤には、比較的多量のオキサプロジン
および懸濁液を含むチユワブル錠がある。オキサ
プロジンの苦味は、このような製剤の欠点とな
る。
本発明者らは、オキサプロジンの種々の塩につ
いて研究を行なつた結果そのカルシウム塩が親の
酸の苦味を保持しないことを発見した。一方、オ
キサプロジンのナトリウム塩はかなり苦味があ
る。
すなわち、本発明はβ−（４，５−ジフエニル
オキサゾール−２−イル）プロピオン酸のカルシ
ウム塩およびそれを含む製剤を提供するものであ
る。
本発明は、オキサプロジンをカルシウムイオン
源で処理することからなるカルシウムオキサプロ
ジンの製造方法を含む。好ましくはオキサプロジ
ンの水溶性塩をカルシウムイオン源で処理する。
該水溶性塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、アンモニウム塩、またはアミニ
ウム塩であつてもよい。好ましくはオキサプロジ
ンの該水溶性塩を水溶液中水溶性カルシウム塩、
例えば塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カ
ルシウムまたはギ酸カルシウムなどと反応させ
る。得られたカルシウムオキサプロジンは沈殿す
る。条件によつては、四水和物として得られるこ
ともある。
また本発明はカルシウムオキサプロジンを医薬
担体と混合し、経口投与用に製剤化させたことを
特徴とする美味な経口用医薬製剤およびその製造
方法を含む。
該製剤形には、固体と液体がある。公知の適宜
の担体はいずれも、該医薬組成物を製造するのに
用いることができる。このような組成物におい
て、該担体は一般的に液体、固体、またはそれら
の混合物である。
固型の組成物には、散剤、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤（例えば硬カプセルおよび軟カプセル）、坐
剤および腟坐剤が含まれる。固状担体は香味剤、
潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑沢剤、
圧縮補助剤、結合剤、起泡賦形剤および錠剤崩壊
剤としても作用する一種またはそれ以上の物質で
あつてよいし、それはまた被覆剤を兼ねていても
よい。散剤において、担体は固体微粉末であり、
これは活性成分微粉末と混合物をなす。錠剤で
は、活性成分は必要な圧縮性を有する担体と適当
な割合で混合され、所望する形状や大きさに固め
られる。散剤および錠剤は好ましくは99％まで、
例えば10〜80％、より好ましくは25〜75％の活性
成分を含むのがよい。適当な固状担体としては、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、蔗糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、低融点ワツクスおよびイオン交換樹脂な
どが挙げられる。
「組成物」なる語は、活性成分が担体として被
覆剤を有し、該活性成分（他の担体が付随、また
は非付随）が前記担体により囲まれてこれを伴な
いカプセル剤となつた形態を含むものとする。
液状組成物には、例えば懸濁液、乳濁液、シロ
ツプ剤およびエリキシル剤などが含まれる。該活
性成分は、例えば水、有機溶媒、それらの混合物
または医薬上許容される油または脂肪のような医
薬上許容される液状担体中に懸濁することができ
る。液状の担体は、可溶化剤、乳化剤、衝衝剤、
防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、濃稠化剤、色
素、粘度調製剤、安定化剤または滲透調整剤など
の他の添加剤を含んでよい。経口投与用に好まし
い液状担体の例としては、水（特に上記のような
添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナ
トリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含
む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価
アルコール、例えばグリセリンおよびグリコール
類を含む）、それらの誘導体、並びに油（例えば、
分留したココナツツ油や落花生油）などが挙げら
れる。
好ましくは該医薬組成物は、例えば錠剤または
カプセル剤のような単位投与形態であるのがよ
い。このような剤形においては、該組成物は適当
な量の活性成分を含む単位投与量にさらに細分さ
れる。すなわち該単位投与形態としては、組成物
を包装してもよく、例えば粉末を包装してもよ
い。該単位投与形態は、例えばカプセルや錠剤そ
のものであつてもよいし、またこのような組成物
を適当な数含む包装形態であつてもよい。組成物
の一単位投与量当りの活性成分量は、個々の必要
性によつて、100mgまたはそれ以下から800mgまた
はそれ以上まで変更、調節してよい。好ましく
は、カルシウムオキサプロジンは200〜750mg、よ
り好ましくは400〜750mgの量を含むのがよい。
本発明はまた、カルシウムオキサプロジン、チ
ユワブル基剤、結合剤および潤滑剤から成るチユ
ワブル錠を提供する。該錠剤は、シリカ微粉末、
甘味剤および香味剤を含んでもよい。該チユワブ
ル基剤としては、マンニトールが好ましい。その
他にチユワブル基剤として使用できるものとして
は、ソルビトールまたは直接圧縮できる蔗糖があ
る。
本発明によるチユワブル錠の組成を以下に示
す。
カルシウムオキサプロジン 600〜800mg チユワブル基剤 300〜600mg 結合剤、甘味剤および潤滑剤 より好ましいチユワブル錠の組成を以下に示
す。
カルシウムオキサプロジン 600〜800mg マンニトール 300〜600mg 結合剤 300mg以下 潤滑剤 甘味剤 香味剤 結合剤は後述するポリビニルピロリドン、澱粉
またはセルロース結合剤、例えばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロー
スの１種またはそれ以上を含むのが好ましい。
本発明によるチユワブル錠の一具体例として、
以下のものを挙げることができる。
カルシウムオキサプロジン 600〜800mg マンニトール 300〜600mg ポリビニルピロリドン 30〜70mg 澱 粉 100〜300mg シリカ微粉末 40mg以下 ステアリン酸マグネシウム 50mg以下 甘味剤および香味剤 前記処方においては、ポリビニルピロリドンの
代わりにメチルセルロースを用いてもよい。
本発明の懸濁液はカルシウムオキサプロジン、
湿潤剤、保存剤、懸濁化剤、甘味剤および水を含
む。さらに香味剤を加えてもよい。カルシウムオ
キサプロジンの量は、懸濁液５mlに対し0.75〜
2.0ｇの範囲であつてよい。
好ましい湿潤剤としては、ツイーン型
（Tween type）のポリオキシエチレン界面活性
剤（Tweenは、登録商標）、例えばポリソルベー
ト80（Tween80）が挙げられる。グリセリンのよ
うな他の湿潤剤を使用してもよい。
懸濁液は、ポリソルベート80およびグリセリン
５mlに対し、カルシウムオキサプロジン0.75〜
2.0ｇ含むものが好ましい。
本発明の投与形態は、カルシウムオキサプロジ
ン、起泡剤、結合剤および潤滑剤から成る発泡錠
とされてもよい。該起泡剤は炭酸グリシンナトリ
ウムおよび／または炭酸水素ナトリウムから成つ
てよい。
本発明の他の一投与剤形として、つぎの発泡錠
を挙げる。
カルシウムオキサプロジン 600〜800mg マンニトールまたは蔗糖 300〜600mg 炭酸グリシンナトリウム 100〜200mg 炭酸水素ナトリウム 100〜200mg クエン酸 300〜400mg 結合剤 50〜150mg シリカ微粉末 40mg以下 潤滑剤、例えばdl−ロイシンまたは、ステアリ
ン酸マグネシウム 100mg以下 甘味剤および香味剤 以下に本発明を実施例によつて説明する。
実施例 １ β−（４，５−ジフエニルオキサゾール−２−
イル）プロピオン酸カルシウム塩 蒸留水60Kg中β−（４，５−ジフエニルオキサ
ゾール−２−イル）プロピオン酸（オキサプロジ
ン）６Kgの溶液および46〜48％水酸化ナトリウム
水溶液1.85Kgを攪拌し、対応するナトリウム塩に
変換する。蒸留水に溶解した英国薬局方塩化カル
シウム二水和物2.44Kgの過溶液を加えると、標
記化合物が白色の固体として沈殿する。これを吸
引過し、取した固体を塩化物が除去されるま
で蒸留水で洗滌する。該生成物を空気で乾燥
し、該標記化合物6.7ｇ（収率98％）を四水和物
として得る。
元素分析：（C18H14NO3）2Ca・4H2Oとして 実測値(%)：Ｃ，61.48；Ｈ，5.02；Ｎ，3.67 計算値(%)：Ｃ，62.0 ；Ｈ，5.17；Ｎ，4.02 カルシウム含量は重量分析により、6.4％（理
論値5.75％）であつた。
つぎに、本発明のカルシウムオキサプロジンの
苦味を、その遊離酸および他の塩と比較評価した
結果を示す。
方法−１次試験 ６人のパネリスト（男性３人、女性３人）によ
り、懸濁液処方におけるカルシウムオキサプロジ
ンの風味を評価した。オキサプロジン酸の懸濁液
を同様に調製し、その苦味も評価した。評価は、
「一重盲検」法、すなわち、パネリストが評価し
ている試料の内容を知らない方法にて実施した。
試験処方 カルシウムオキサプロジンおよび遊離酸をクー
ルロース（Courlose）P40（カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム）１％ｗ／ｖビヒクル中に懸
濁させた。この沈澱防止剤は、口あたりがよく、
薬剤を容易に分散させるので選択した。
対照として用いた、それにより該塩の苦味を判
断することができるオキサプロジン酸懸濁液は２
％ｗ／ｖ処方として調製した。この濃度で、強す
ぎることがなく、容易に検知しうる風味が得られ
る。カルシウムオキサプロジンの懸濁液は、オキ
サプロジン酸の濃度と同じ濃度にて調製した。
該懸濁液をＡおよびＢとラベルした。
％ｗ／ｖ Ａ Ｂ オキサプロジン 2.0 − カルシウムオキサプロジン
− 2.38 クールロースP40 1.0 1.0 水 100に調整 100に調整 操 作 経口投与にするオキサプロジン酸は口中に残る
苦い後味にあるため、該２種の懸濁液を、２時間
の間隔をおいてランダムにパネリストに与えた。
この間に試料のいずれの苦味もすすぎ落とし、試
料間で風味が交差しないようにした。
パネリストは試験懸濁液５mlを服用し、口中を
ゆすいで吐き出すように指示された。オキサプロ
ジン酸の苦味をその苦味の発生がゆつくりである
ため、少なくとも１分間経過するまでは該懸濁液
に対するパネリストの反応を記録しなかつた。試
験試料の苦味または刺激性を、１から10の評点に
て評価するように指示した。用いた評点は、ほん
のわずかに苦い(1)から非常に苦い（10）までの範
囲をカバーし、５以上の評点は許容されない風味
に該当する。
試料はランダムな順番でパネリストに与えら
れ、つぎの試料の評価に不利な影響を及ぼすいず
れの後味も公平であるようにした。
結 果 評 点 試料Ａ 試料Ｂ パネリスト （オキサプロ （カルシウムオ ジン酸） サプロジン） １ ４ ３ ２ ５ ３ ３ ５ １ ４ ４ ２ ５ ７ ４ ６ ６ ３ 合計 31 16 風味評価 すべてのパネリストは、カルシウムオキサプロ
ジンがオキサプロジン酸よりも風味がよりよいと
評価した。
２次試験 方 法 12人のパネリスト（男性６人、女性６人）にオ
キサプロジンおよびオキサプロジンの種々の塩を
含有する懸濁液の風味を評価させた。試験は、
「一重盲検」法にて実施した。すべてのパネリス
トは同一順序にて塩類を評価した。パネリストは
スプーン１杯５mlの懸濁液を服用し、口中をゆす
ぎ、ついで吐き出すように指示された。試料を２
時間間隔にて与え、前の試料による風味干渉を抑
制した。パネリストは２分後に以下の評点により
評価を行い、注釈も書き留めた。
１ 風味良好 ２ 好きまたは嫌いのいずれでもない ３ 好ましくない ４ 非常に嫌い ５ 耐えられない味 試験処方 ６％ｗ／ｖ酸に相当する濃度にて種々の塩およ
びオキサプロジン酸を、水性1.2％ｗ／ｖアビセ
ル（Avicel）CL611（微結晶セルロースおよびカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム）に懸濁さ
せた。
結 果 結果は以下のとおりであつた： 懸濁液 平均ランク １ カルシウム １，３，２，３，３， オキサプロジン ３，３，４，３，３， 2.2 （バツチ１） ４，２ 1/2 ２ カリウム ５，５，３ 1/3，５， オキサプロジン ５，５，５，５，５，５，
５，５ 4.4 ３ カルシウム １，２，１，２，１， オキサプロジン １，１，１，２ 1/2， 1.2 （バツチ２） ２，２ 1/2，３， ４ ナトリウム ４，５，４ １／２，５， オキサプロジン ５，５，５，５，５，５，
５，５ 4.6 ５ オキサプロジン ４，２ 1/2，３，４ 酸 ３，３，３，３ 1/2，４，２ 1/2，３，
２， 2.6 この結果を統計学的分析（フリードマン
（Friedman）変数の二軸分析）に付し、その平均
ランクを表の最終欄に示してある。
この結果はカルシウムオキサプロジンがオキサ
プロジンそれ自体またはナトリウムもしくはカリ
ウム塩よりもより口あたりがよいことを示してい
る。
実施例 ２ チユワブル錠 実施例１のカルシウム塩を、１錠当り次の組成
から成るチユワブル錠に処方する。
１錠当りのmg数 カルシウムオキサプロジン 712.5* マンニトール 500 ポリビニルピロリドン 46.6 水 適量 StaRX1500Starch 212.0 サツカリンナトリウム 1.5 リカリス（Liquorice） 2.20 アニシード（aniseed） 2.20 アエロジル200（シリカ微粉末） 8.00 ステアリン酸マグネシウム 38.0 1523.0 ＊） 600mgのオキサプロジンに相当する。
該錠剤は次の方法によつて製造される。ポリビ
ニルピロリドンを十分な量の水に溶解し、これを
用いてカルシウムオキサプロジンを造粒する。あ
らかじめ30メツシユのスクリーンに通しておいた
マンニトールを加える。該湿顆粒を乾燥し、50℃
にて12メツシユのスクリーンで篩別する。該乾燥
顆粒を16メツシユのスクリーンに通す。リカリス
とアニシードをStaRX1500に分散させる。残りの
成分を秤量し、該乾燥顆粒および芳香にした
StaRX1500と混合する。
該錠剤を標準錠剤機で圧縮してチユワブル錠を
造る。該錠剤は、類似のオキサプロジンの錠剤が
苦味があり味が悪いのに比べてずつと味が良いこ
とがわかつた。
実施例 ３ カルシウムオキサプロジン（実施例１より製
造）を用いて、５ml当たり次の成分を有する懸濁
液を製造した。
５ml当り カルシウムオキサプロジン 1.452ｇ* ツイーン80（３％溶液） 2.30ml グリセリン 0.300ml メチルセルロースP75（２％溶液） 0.120ml サツカリンナトリウム 0.020ｇ Ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム 0.006ｇ 水 全量５ml ＊） 1.2ｇのオキサプロジンに相当 所望により香味剤を加えてもよい。
該懸濁液は次のように製造される。
カルシウムオキサプロジンをツイーン80の溶液
で湿潤させ、グリセリンを加える。該カルシウム
塩を該溶液中に十分に分散させる。メチルセルロ
ース溶液を加え、得られた粘着性のある懸濁液を
水で希釈する。サツカリンナトリウムとｐ−ヒド
ロキシ安息香酸ナトリウムを該希釈懸濁液に加
え、全量を水で調節する。
実施例 ４ 発泡剤 発泡剤は次の処方により作られる。
mg／錠 カルシウムオキサプロジン 712.50 ポリビニルピロリドン 100.00 炭酸グリシンナトリウム 150.00 炭酸水素ナトリウム 150.00 マンニトール 429.50 IMS OP 74* 適量 無水クエン酸 350.00 サツカリンナトリウム 4.00 Lemon842601／Ｂ 4.00 dl−ロイシン 100.00 2000.00 製造方法： カルシウムオキサプロジン、炭酸グリシンナト
リウム、炭酸水素ナトリウムおよびマンニトール
を秤量し、No.30のスクリーンに通す。これを
PVPのIMS溶液で粒状にする。該湿潤塊をNo.12
のスクリーンに通し、乾燥後No.16のスクリーンに
かける。乾燥した該顆粒を無水クエン酸、サツカ
リンナトリウム、香味剤およびロイシンと調湿下
に混合する。19mmのツーリング（tooling）を用
いて錠剤に圧縮し、水分を除いて包装する。
＊） 工業用メチル変性アルコール（99.5％エチ
ルアルコール） 実施例 ５ チユワブル錠 チユワブル錠は、次の処方により製造される。
mg／錠 カルシウムオキサプロジン 712.5* マンニトール 500.0 メトセルA15** 45.0 水 適量 スターチ1500 212.1 サツカリンナトリウム 1.5 リカリス 2.2 アニシード 2.2 アエロジル200（シリカ微粉末） 22.5 ステアリン酸マグネシウム 15.0 1513.0 ＊） 600mgのオキサプロジンに相当 ＊＊） メチルセルロース 製造方法： イオン除去した水にメトセルA15を溶解し、４
℃にて一夜放置する。プラネタリーミキサー
（Planetary mixer）中で、カルシウムオキサプ
ロジンをマンニトールと混合し、これをメトセル
水溶液を用いて粒状とする。他の賦形剤を適宜の
プラネタリーミキサー中で混合する。19mmのパン
チを取り付けた適宜の圧縮機械を用いて圧縮す
る。
実施例 ６ 実施例５に記載の方法を用いて次の処法に従つ
てチユワブル錠を製造する。
mg／錠 カルシウムオキサプロジン 712.5 マンニトール 500.0 メトセルA15（特級） 45.0 水 適量 微結晶セルロース 212.1 サツカリン 1.5 リカリス 2.2 アニシード 2.2 アエロジル200 22.5 ステアリン酸マグネシウム 15.0 1513.0 実施例 ７ 発泡錠 Ａ） 湿式造粒 mg／錠 カルシウムオキサプロジン 712.5* Dipak** 200.0 炭酸グリシンナトリウム 150.0 ヒドロキシプロピルセルロース 100.0 IMS（工業用メチル変性アルコール）適量 Ｂ） 粉末混合物 Dipak 199.1 被覆炭酸水素ナトリウム 150.0 被覆クエン酸 350.0 リカリス 2.2 アニシード 2.2 アエロジル200 10.0 サツカリンナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 20.0 1900.0 ＊） 60mgオキサプロジンに相当 ＊＊） 直接圧縮できる蔗糖 カルシウムオキサプロジン、dipak、炭酸グリ
シンナトリウムを秤量し、プラネタリーミキサー
で混合する。ヒドロキシプロピルセルロースを
IMS中に溶解し、該粉末混合物を粒状とする。こ
れを12メツシユのスクリーンに通し乾燥する。つ
ぎに該乾燥顆粒剤を16メツシユのスクリーンに通
し、プラネタリーミキサーで残る賦形剤と混合
し、19mmFBEパンチを取り付けた適当な圧縮機
で圧縮する。
上記の実施例において、メツシユの大きさはす
べて英国標準サイズを示す。
12メツシユ＝1400ミクロン 16メツシユ＝1000ミクロン 30メツシユ＝500ミクロン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ カルシウムオキサプロジン。 ２ 四水和物である前記第１項記載のカルシウム
    オキサプロジン。 ３ 活性成分であるカルシウムオキサプロジンお
    よび医薬上許容される担体を含む経口投与用抗炎
    症剤。
JP57069463A 1981-04-28 1982-04-23 Oxaprodine derivative Granted JPS57181072A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8113074 1981-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS57181072A JPS57181072A (en) 1982-11-08
JPH0261466B2 true JPH0261466B2 (ja) 1990-12-20

Family

ID=10521427

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