JPH0261483A

JPH0261483A - 凍結乾燥方法における加熱制御方法

Info

Publication number: JPH0261483A
Application number: JP21333788A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Kobayashi; 正和小林
Original assignee: Kyowa Vacuum Engineering Co Ltd
Current assignee: Kyowa Vacuum Engineering Co Ltd
Priority date: 1988-08-27
Filing date: 1988-08-27
Publication date: 1990-03-01
Anticipated expiration: 2009-05-02
Also published as: JPH0633935B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、被乾燥材料を凍結させて、通常の真空度に保
持した状態で解凍しない範囲での熱の供給により水分を
昇華させ、それをトラップに凝結捕集せしめて乾燥させ
る凍結乾燥方法において。

乾燥工程の進行を制御する制御方法に関する。

さらに詳しくいえば、被乾燥材料を液状にして、鉛直面
に沿う加熱面を兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に
満し、加熱面を兼ねる冷却面の冷却により凍結させてい
き、それにより被乾燥材料が加熱面を兼ねる冷却面上に
所望の厚さの凍結層として凍結してきたときに、未凍の
被乾燥材料液を前記空間から流下させ、それにより生じ
た被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方向の空
間を真空状態に保持して、加熱面を兼ねる冷却面を加熱
し、被乾燥材料の凍結層の外表面から水分を昇華させて
トラップに凝結捕集さすことで、被乾燥材料の凍結乾燥
を行なう形態の凍結乾燥方法において、その凍結乾燥の
昇華期（あるいは１次乾燥）に、加熱面を兼ねる冷却面
から被乾燥材料の凍結層に対して行なう加熱の制御手段
についての改良に関するものである。

（従来技術）公知のとおり、凍結乾燥は被乾燥乾燥を凍結状態に保っ
て、その氷結水分を昇華させることを特徴とする乾燥方
法であるから、これを最短時間に品質を損わずに乾燥す
るためには、被乾燥材料の凍結部分、とりわけ昇華面の
温度を正確に監視しその温度が、凍結部に弛緩を生じな
い限界温度−ばいの加熱を続けることが必要である。

従来、被乾燥材料の凍結部の温度を測定監視する方法と
しては１次の２つの手段が知られているその第１は、熱
電対、白金抵抗体など、局所温度測定可能の測部温体を
被乾燥材料内部に挿入するか、その容器に密着させる、
あるいは、被乾燥材料中に一対の電極を挿入、凍結部の
電気抵抗測定により、その弛緩を監視する手段である。

第２は、短時間、乾燥室とトラップの間の弁を閉鎖し、
乾燥室の圧力が昇華面の圧力と平衡するまで昇圧した時
の圧力から、被乾燥材料の昇華面の温度を、平衡水蒸気
圧曲線から判定する（バロメトリック法）手段である。

しかし、第１の手段は、被乾燥材料の局所温度しか測定
できず、昇華面Ｐは乾燥の進行に応じて、通常第１図に
示している如く不均等に移動し。

上棚からの入熱により、昇華面Ｐが通過した既乾燥層り
の温度は凍結層Ｉの温度より上昇し、被乾燥材料内部の
温度分布は不均等になる。その上、第１図に示している
如く、挿入された測温体Ｓのリード線りを通じて余分の
熱が伝わるため挿入部付近がその影響を受ける。これら
のために、挿入箇所によって異なる値を示し、信頼でき
る代表値かえられない問題があり、とくに、被乾燥材料
を、鉛直面に沿う加熱面を兼ねる冷却面に凍結させて、
凍結乾燥を行なう場合に、甚しくなる。

また第２の手段は、第１の手段に比べて、昇華面の平均
温度が測定できる利点をもつが、この方法は、圧力が平
衡に達する早さが、温度が平衡に達する早さより急速で
あることを利用しており、弁の閉鎖が長ずざると、被乾
燥材料の温度は棚からの入熱により上昇し、融解に至る
ため、数秒間に弁を全開から全開へと動作させねばなら
ず、小型実験機にしか実用されていない。

このために、実際の生産では、従来は、前述の第１また
は第２の方法のいずれかを参考値とじて実験反復し、そ
れらに基づいて、適切な乾燥条件・加熱プログラムを予
め決定しておき、これに従って、乾燥する方法が採用さ
れ、生産過程で測定される被乾燥材料の温度は記録にと
どめ、これを直接、加熱制御に用いることは不可能とさ
れていた。

（解決しようとする問題点）上述の従来方法によっては、適切なプログラムを決定す
るためには、多くの実験を必要とし、かつ、実験値を生
産規模にスケールアップするときの誤差は、熟練によっ
ても避は難く、被乾燥材料の状態についての信頼性ある
代表値が得られないことは、製造管理上の弱点である。

とくに、被乾燥物たる原材料が天然物や培養製品である
場合には１組成に差異があり、その都度の条件に応じて
プログラムに修正を加える煩わしさがあった。

本発明は、従来手段に生じているこれらの難点を解消す
るためになされたものであって、信頼できる被乾燥材料
の温度の代表値が得られるようにして、この代表温度ｔ
■の信号を、加熱面を兼ねる冷却面を加熱する加熱系の
制御部に送り、凍結保持安全限界温度ｔｃに対し、常に
限度いっばいの熱を供給するよう、加熱系の制御が行な
えるようにすることを目的とするものである。

（問題を解決するための手段）しかして１本発明は、上述の目的のために、種々の研究
と実験を重ねて得られた結果に基づいて完成したもので
ある。

即ち、第２図に示している如く、被凍結乾燥材料に熱を
供給する加熱面を兼ねた冷却面ａを、鉛直面に沿う竪方
向の円筒体ｌに構成し、これを収容する乾燥室すの隔壁
を竪型筒状体２に形成し、加熱により被凍結乾燥材料か
ら昇華する水蒸気を捕集して真空を保つトラップ（蒸気
凝結器）３を、前記乾燥室すの隔壁を形成する竪型筒状
体２の周面に配置し、それの外周を、外筒状の機壁４で
囲いその機壁４と前記乾燥室の隔壁を形成する竪型筒状
体２との間をトラップ室Ｃに構成する形態の凍結真空乾
燥装置Ａを用い、まず、それの各円・筒体１・・・内に、液状とした被乾燥材料を、所定のレ
ベルに達するまで、供給管１０から供給し、竪型筒状体
２の内周面とそれの内側に収容せる円筒体ｌ・・・の外
周面との間に流すブラインにより、加熱面を兼ねる冷却
面ａを冷却して、被乾燥材料液を、円筒体ｌの内壁面の
加熱面を兼ねた冷却面ａに凍結させていき、その凍結が
所望の厚さの円筒状の凍結層Ｉに進んだところで、未凍
の被乾燥材料液を落して、円筒状の凍結層Ｉを円筒体ｌ
内に残し、これにより生じてくる被乾燥材料の凍結層重
の外表面で囲われる鉛直方向の空間Ｗを、４１！壁４に
設けた真空排気管４０に連通ずる真空排気系の作動で通
常の真空度に保持せしめ、その状態で、被乾燥材料の凍
結層重の品温を、測温体で検出しながら、円筒体ｌ外周
面に流す不凍熱媒流体により、被乾燥材料の凍結層が融
解しない限度で加熱して、その被乾燥材料から水分を昇
華させ、それをトラップ３に凝結捕集さすことで、被乾
燥材料を凍結乾燥させていく実験を、測温体による凍結
層の測温態様を種々に変えて行なった。

すると、第３図および第４図に示している如く、鉛直面
に沿う加熱面を兼ねる冷却面ａに凍結した被乾燥材料の
凍結層Ｉの外表面で囲われる鉛直方向の空間Ｗ内で、そ
の空間Ｗの全高Ｈの略中間Ｈ／２の高さにおける自由空
間を占める位置に、；Ｊｌｌ温体Ｓを配位し、その測温
体Ｓを、前記空間Ｗ内における自由空間に配設したリー
ド線りに吊下げたときに、その測温体Ｓで検出する温度
が、被乾燥材料の凍結層Ｉの昇華面Ｐの平均温度（代表
温度ｔ■）と一致してくることが判ってきた。そしてさ
らに実験を繰返すと、この測温体Ｓの検出温度と昇華面
Ｐの平均温度との一致がきわめて正確である結果となっ
た０本発明は、この結果から完成したものである。

そして、このことから１本発明においては、前述の目的
を達成するための手段として、被乾燥材料を液状にして
、第２図、第３図に示している如く、鉛直面に沿う加熱
面を兼ねる冷却面ａで囲まれる竪方向の空間に満し、加
熱面を兼ねる冷却面ａの冷却により凍結させていき、そ
れにより被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面ａ上に
所望の厚さの凍結層Ｉに・凍結してきたときに未凍の被
乾燥材料液を前記空間Ｗから流下させ、それにより生じ
た被乾燥材料の凍結層Ｉの外表面で囲われる鉛直方向の
空間Ｗを真空状態に保持して加熱面を兼ねる冷却面ａを
加熱して、被乾燥材料の凍結層Ｉの外表面から水分を昇
華させ、それをトラップに凝結捕集さすことで凍結乾燥
させる凍結乾燥方法において、前記被乾燥材料の凍結層
重の外表面で囲われる鉛直方向の空間Ｗ内に、測温体Ｓ
を、その空間Ｗの全高Ｈの略中間Ｈ／２となる高さ位置
において自由空間を占める位置に配設し、その測温体Ｓ
による指示温度をが被乾燥材料の共晶点（あるいは被乾
燥材料の凍結固化が弛緩する限界温度）より低い安全限
界温度ｔｃを越えない限度の温度ｔ≦ｔｃ内に、加熱面
を兼ねる冷却面ａの加熱を制御して、凍結乾燥の昇華期
（あるいは１次乾燥）の乾燥行程を行なわすことを特徴
とする凍結乾燥方法における加熱制御方法を提起するも
のである。

この手段において、第３図で符号ａに示している加熱面
を兼ねる冷却面には、乾燥し終えた被乾燥材料を取り出
すときに、加熱面を兼ねる冷却面ａからの被乾燥材料剥
離を良好にするために、被乾燥材料液の注入に先立ち、
水を薄い氷膜に凍結させておき、その氷膜の外側に被乾
燥材料を凍結させる場合がある。この薄い氷膜は、付着
の軽微な被乾燥材料では省略できる。

また、被乾燥材料の凍結層Ｉで囲まれる空間Ｗ内の、全
高Ｈのおよそ中間高さに吊下げた測温体Ｓで検出する温
度信号は、加熱面を兼ねた冷却面ａを加熱する加熱系の
制御部に送り、その加熱量を調節する。

この手段は、例えば、鉛直面に沿う加熱面を兼ねる冷却
面ａを、高さＨの鉛直な円筒体１の内筒面として構成し
、その半径Ｒに厚さδの被乾燥材料の凍結理工を形成す
る場合、測温体Ｓである測温点を取りまく立体角（Ｈ−
２（Ｒ−δ））／Ｈは、凍結層Ｉが占める。　Ｒ＝　４
２．５ｍｍ、凍結層Ｉの厚１５ｍｍの場合、その比率は
９９．８５％となり、空間Ｗの内部が大気圧の場合には
、自然対流により内部空気が、外気に影響されるが、真
空下においては、測温点の感じる温度は、主として放射
伝熱であり、一般に被乾燥材料が食品、医薬品である場
合の凍結層Ｉは良い放射熱吸収体であるので、外界の影
響はほぼ測温体Ｓに直射する放射熱量のみとなる。その
立体角に占める比率は０．１％〜０．２％であるから、
外気温と凍結理工の温度とに最大８０℃の温度差がある
としても、それによって生じる誤差は０．１〜０．２℃
にしかならない。

また、この本発明手段においては、乾燥の進行により既
乾燥層りが増大するに従い凍結理工の昇華面Ｐが第５図
に示している如く次第に後退していくにもかかわらず鉛
直な筒状をなす凍結理工の上部、下部の限られた部分以
外は、既乾燥層りは昇華面Ｐで包囲されているから熱の
伝導がないので、昇華面Ｐと同温度である。リード線り
も凍結層Ｉの全高Ｈの２分の１の充分な長さが、昇華面
Ｐに囲まれることで、このリード［Ｌからの入熱も無視
できる。したがって前記第５図の状態から乾燥が、さら
に進行して第６図の状態に達し。

部の昇華面Ｐが失われて加熱面を兼ねる冷却面ａの温度
が影響するまでは測温点は正確に昇華面Ｐの乎均温度を
示すようになる。〔高さＨによって昇華面Ｐの温度が僅
かに異なる場合、測温高±Ｒ（Ｒ：ｆｉ温点から材料面
までの内半径〕の影響が８０％以上を占める］本発明法においても、昇華面Ｐは全く均等に移動し、−
斉に消滅するわけではない、しかし、従来法（トレイが
バイアルなと容器中の液を棚上で乾燥する方式）での昇
華速度の不均等の主な原因である、棚と容器の接触のば
らつき、棚外周の端末効果を除きうる。本発明法では、
昇華面Ｐはかなり均等に進行する。したがって、乾燥の
主要期間を制御できる。しかし、本発明による制御は、
測温値が、昇華面Ｐの温度の平均を示すことを原理とし
ており、前記第６図に示しているごとく、凍結層Ｉがま
だらになるまで乾燥が進行してくると意味を失う、以後
の乾燥は経験あるいは別の原理による２次乾燥制御に移
行する。

被乾燥材料によって、例外はあるが、大部分の材料の場
合は、第７図乃至第１１図に示す経過をとる。そこで上
述の本発明法による制御の終点はこの経過からつぎの方
法で自動的に判定できる第７図の状態では、昇華ｊｌｊ
Ｐは自由表面側のみしかし、クラック部は先行既乾燥層
りの増大に伴ない水蒸気脱出困難、ヒーターは暫時低温
化してくる。

第８図の状態では、クラックに沿って先行した昇華面Ｐ
が、加熱面を兼ねる冷却面ａに接すると昇華面Ｐは、加
熱面を兼ねる冷却面ａ側にまわりこむ、全面に凍結層Ｉ
は存在するが加熱面を兼ねる冷却面ａとの凍結層Ｉの熱
伝導は劣化し、反対に、昇華面Ｐの２重化により水蒸気
脱出は容易となり、この第８図の状態から第９図の状態
にかけては加熱面を兼ねる冷却面ａの温度は自動的に上
昇する。

しかし、さらに昇華が進行すると第１０図の状態から第
１１図の状態のごとく、凍結層Ｉが消滅した部分Ｚが、
まだらに生れ、その部分Ｚが拡大していく、この段階で
、なお代表温度ｔｍが、ｔ■≦ｔｃとなる制御を続ける
と、代表温度を鳳は凍結層Ｉの消滅部Ｚの温度（その温
度は加熱面を兼ねる冷却面ａの温度に近い）を含む平均
温度となり、凍結層Ｉの平均は、安全限界温度ｔｃ以下
となり、熱を吸収する凍結層重の面積が減少するので、
加熱面を兼ねる冷却面ａの温度ｔｈは下降に転じ遂には
凍結層Ｉが全く消滅したとき、ｔｈ−ｔｃ　＝　ｔｍと
なる状態に至る。

そこまでｔｍ≦ｔｃとする制御を続けることは、融解防
止の立場からは安全ではあるが、時間は過度に延長する
。

そこで第８図の状態から第９図の状態の間における加熱
面を兼ねる冷却面ａの温度上昇の過程が、第１θ図の状
態から第１１図の状態への移行で下降に転じその下降率
Δｔｃ”ｏ／ｈｒが予め定めた値に達したとき、代表温
度ｔ■が昇華面Ｐの平均温度の意味を失ったものとして
、ｔｍ≦ｔｃとする制御を打切る手段を第２の発明とし
て提起するものである。

ここで、予め定める値は材料の性質・安全率を考慮して
、また経験によって決定できる。

次にこの手段で乾燥行程を制御して行なった凍結乾燥の
実施例を示す。

第１２図は、乳糖！８％（重量濃度）水溶液を。

第２図の如く構成した装置の、８５層鳳φ、長さ８００
■の鉛直な円筒体１の内筒面よりなる加熱面を兼ねる冷
却面ａに凍結させ（氷膜１．０１膳乳糖の凍結層１１ｍ
ｍ）　、昇華面Ｐの代表温度が、　ｔｍ　＝　ｔｃ＝　
−３０℃となるように設定して制御した例であり、自動
的に実現された加熱面を兼ねる冷却面ａの温度（実際に
は円筒体１の外筒面側を循環する熱媒体の温度）を示す
、当初−２２℃まで上昇後−２７℃付近まで下降し、１
８ｈｒごろから再度上昇し、２ａｈｒ付近をピーク（＋
２２℃）とじて、鋭く降下し、　５℃／３０分降温率を
確認してｔｍ＝　ｔｃ＝−３０℃の制御を打切ったもの
である。

この間の圧力測定、その他の観察から判断して、初期含
有水分の７５％が昇華したときが、開始後約１８ｈｒの
再昇温、降温に転じたとき（２４ｈｒ）　９０％以上が
昇華しており、この方法の効果が確められた。２度目の
昇温のピークは、より低く０℃以下の材料もあるが、極
端に初期濃度が高く、水蒸気の脱出が著しく困難な場合
を除き、終点判定の方法は有効であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来手段の説明図、第２図は本発明法の実施に
用いる装置の全体縦断面図、第３図は同上の部分の拡大
縦断面図、第４図は同上部分の横断面図、第５図および
第６図は本発明の詳細な説明図、第７図、第８図、第９
図、第１θ図、第１１図は本発明の第２の発明の説明図
、第１２図は同上の作用の説明図である。図面符号の説明Ａ・・・凍結真空乾燥装置ａ・・・冷却面Ｃ・・・トラップ室ｔ・・・支持温度ｔｍ・・・代表温度 ■・・・凍結層ｂ・・・乾燥室Ｗ・・・空間ｔｃ・・・安全限界温度Ｄ・・・既乾燥層Ｐ・・・昇華面Ｓ・・・測温体Ｈ・・・高さＲ・・・半径 δ・・・厚さ１０・・・供給管３・・・トラップ４０・・・真空排気管Ｌ・・・リード線Ｈ／２・・・中間Ｚ・・・消滅部ｌ・・・円筒体２・・・竪型筒状体４・・・機壁 ■ ■ 特　　許　　出　　願　　人共和真空技術株式会社第図第図手続補正書（師）缶昭和６３年９月四日特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、　事件の表示昭和６３年特　　許　　願第２１３３３７号２、　発明
の名称　凍結乾燥方法における加熱制御方法（１）明細
占の第１６頁８行より第１７頁９行までにある記載を次
の通りに補正する。「この手段は、例えば、鉛直面に沿う加熱面を兼ねる冷
却面ａを、高さＨの鉛直な円筒体ｌの内筒面として構成
し、その半径Ｒに厚さδの被乾燥材料の凍結層Ｉを形成
する場合、測温体Ｓである測温点を取りまく立体角（Ｈ
２−２（Ｒ−δ）２）／Ｈ２は、凍結層Ｉが占める。Ｒ
＝　４２．５ｍ１１１．凍結層重の厚１５＋ｕｓの場合
、その比率は９９．８５％となり、空間Ｗの内部が大気
圧の場合には、自然対流により内部空気が、外気に影響
されるが、真空下においては、測温点の感じる温度は、
主として放射伝熱であり、一般に被乾燥材料が食品、医
薬品である場合の凍結層Ｉは良い放射熱吸収体であるの
で、外界の影響はほぼ測温体Ｓに直射する放射熱量のみ
となる。その立体角に占める比率は０．１％〜０．２％
であるから、外気温と凍結層Ｉの温度とに最大８０℃の
温度差があるとしても、それによって生じる誤差は０．
１〜０．２°Ｃにしかならない。以　　上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）被乾燥材料を液状にして、鉛直面に沿う加熱面を
兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に満し、加熱面を
兼ねる冷却面の冷却により凍結させていき、それにより
被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面上に所望の厚さ
の凍結層に凍結してきたときに未凍の被乾燥材料液を前
記空間から流下させ、それにより生じた被乾燥材料の凍
結層の外表面で囲われる鉛直方向の空間を真空状態に保
持して加熱面を兼ねる冷却面を加熱して、被乾燥材料の
凍結層の外表面から水分を昇華させ、それをトラップに
凝結捕集さすことで凍結乾燥させる凍結乾燥方法におい
て、前記被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方
向の空間内に、測温体を、その空間の全高の略中間とな
る高さ位置において自由空間を占める位置に配設し、そ
の測温体による指示温度をが被乾燥材料の共晶点（ある
いは被乾燥材料の凍結固化が弛緩する限界温度）より低
い安全限界温度ｔｃを越えない限度の温度ｔ≦ｔｃ内に
、加熱面を兼ねる冷却面の加熱を制御して、凍結乾燥の
昇華期（あるいは１次乾燥）の乾燥行程を行なわすこと
を特徴とする凍結乾燥方法における加熱制御方法。
（２）被乾燥材料を液状にして、鉛直面に沿う加熱面を
兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に満し、加熱面を
兼ねる冷却面の冷却により凍結させていき、それにより
被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面上に所望の厚さ
の凍結層に凍結してきたときに未凍の被乾燥材料液を前
記空間から流下させ、それにより生じた被乾燥材料の凍
結層の外表面で囲われる鉛直方向の空間を真空状態に保
持して加熱面を兼ねる冷却面を加熱して、被乾燥材料の
凍結層の外表面から水分を昇華させ、それをトラップに
凝結捕集さすことで凍結乾燥させる凍結乾燥方法におい
て、前記被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方
向の空間内に、測温体を、その空間の全高の略中間とな
る高さ位置において自由空間を占める位置に配設し、そ
の測温体による指示温度ｔが被乾燥材料の共晶点（ある
いは被乾燥材料の凍結固化が弛緩する限界温度）より低
い安全限界温度ｔｃを越えない限度の温度ｔ≦ｔｃ内に
、加熱面を兼ねる冷却面の加熱を制御し、加熱面を兼ね
る冷却面の検出温度の経時的変化が、初期温度の極大値
から漸時降温し、ついで、ほぼ一定に保たれた後、再び
上昇して第２の極大値を経て降温過程に入り、その降温
速度が予め定めた一定値に達したときに、前述の測温体
の指示温度をによる制御を解除し、他の制御手段に移行
して凍結乾燥を行なうことを特徴とする凍結乾燥方法。