JPH0262554B2 - - Google Patents
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- JPH0262554B2 JPH0262554B2 JP60221727A JP22172785A JPH0262554B2 JP H0262554 B2 JPH0262554 B2 JP H0262554B2 JP 60221727 A JP60221727 A JP 60221727A JP 22172785 A JP22172785 A JP 22172785A JP H0262554 B2 JPH0262554 B2 JP H0262554B2
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Description
発明の背景
１ 発明の技術分野
本発明は、ヒスタミン受体（receptors）の作
用を選択的に阻止する作用を有する２−アミノ−
チアゾールの新規誘導体、その製法、この誘導体
を含む薬用組成物、および治療剤としての使用に
関するものである。 ２ 従来の技術 既に知られているように、ヒスタミン受体は
H1受体とH2受体とに分類できる〔アツシユおよ
びチヤイルドの論文（“ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー・ケモセラピー”、1966年、第27巻、
第427頁）；ブラツク等の論文（“ネイチヤー”、
1972年、第236巻、第385頁）〕。特に、胃液分泌
は、H2受体の作用を介して行われるものである。 H2受体に対して拮抗作用を示す物質は効果的
な胃酸分泌抑制剤であると一般に認識されてお
り、これに関する実験は動物（ネズミおよびイ
ヌ）およびヒトについて既に行われ、報告されて
いる〔ブリンブルコンブルの論文（“ジヤーナ
ル・オブ・インターナル・メデイカル・リサー
チ”、第３巻、第86頁（1975年））〕。 さらに、ブリマミド、メチアミド、シメチジ
ン、ラニチジンの如きH2拮抗性薬剤が効果的な
胃酸分泌抑制作用を有することも公知であつて、
これも動物およびヒトに対する実験によつて確認
されている。したがつてこのH2拮抗性薬剤は、
胃酸過多の症状を示す消化性潰瘍や胃潰瘍の如き
疾患の治療剤として使用できる。 発明の構成 或種の２−アミノチアゾール誘導体がH2受体
に拮抗する作用を有し、すなわちこれは胃酸分泌
抑制作用を有するものであることが見出された。
この作用に関する実験方法および結果は後で述べ
る。 本発明は、次式 K0328 〔ここにＲは、C1−C6アルキル基、ナフチル
基、アダマンチル基、フエニル基または置換フエ
ニル基であり、この置換フエニル基中の置換基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基（好ましくはメ
トキシ基）、低級アルキルアリール基（好ましく
はメチル−ビフエニル基）、スチリル基、フエノ
キシ基またはフエニル基である〕 を有する化合物、その塩、に関するものである。 さらに、式（）の化合物の生理学的に許容さ
れ得る塩、および互変異性体も本発明の範囲内に
入る。 本発明はまた、胃酸分泌抑制作用を示す活性成
分として式（）の化合物を含有することを特徴
とする薬用組成物にも関する。 式（）の化合物の一般的製造方法は下記の反
応式で表示され得る。 K0329 K0330 K0331 K0332 化合物(a)は常法に従つて製造でき、たとえばベ
ルギー特許第857388号、第885089号および米国特
許第4128658号明細書に記載の方法に従つて製造
できる。 化合物(a)を、次式 K0333 の基を形成できる化合物と反応させる。 これによつて得られる化合物(b)を塩基性条件下
に置いて化合物(c)を生成させる。化合物(c)を適当
な条件下に一般式 K0334 （ここにＲは既述の意味を有し、haloはハロゲ
ン原子を表わす） の置換−ω−ハロカルボニル化合物と反応させる
ことによつて、一般式（）の化合物が得られ
る。 さらに、化合物(b)もまた有用な治療作用を有し
すなわち、これはヒスタミンH2受体拮抗性薬剤
であつて、胃酸分泌を抑制する。 下記の例１−13は、式（）の化合物およびそ
の中間体の製造例である。 例 １ Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−（（（５−ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）−メチル）−チ
オ）メチル）−チオ尿素 ２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エタナミン18.5ｇ（86.3
ミリモル）をクロロホルム350mlに溶解してなる
溶液に、ベンゾイル−イソチオシアネート12.22
ml（90.8ミリモル）を室温において滴下した。30
分間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、粗生成物をク
ロマトグラフ操作によつて精製した。この操作は
シリカゲルと、ジクロロメタン／メタノール
（15：１）とを用いて行つた。このクロマトグラ
フ操作によつて得られた油状残留物にエーテル80
mlを添加して結晶化させた。室温において２時間
撹拌した後に、結晶質物質を濾別し、エーテル
（２×50ml）で洗浄し、25℃／0.1トルにおいて３
日間乾燥した。Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素（mp＝83
−85℃）が24.7ｇ得られた。 分析値 測定値：C57.21，H6.18，N11.08 計算値：（C18H23N3O2S2として）C57.26，
H6.14，N11.13 例 ２ Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル−メチル）−チオ）エチル）−チオ尿
素 Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）
−エチル）−チオ尿素24.76ｇ（65.6ミリモル）、
炭酸カリウム5.6ｇ（40.5ミリモル）、エタノール
160mlおよび水100mlの混合物を、撹拌下に65℃に
加熱した。30分後および75分後にそれぞれ炭酸カ
リウム3.45ｇ（25ミリモル）を追加した。90分後
に真空蒸留を行つてエタノールを除去した。反応
混合物を５％炭酸ナトリウム溶液200mlで希釈し、
ジクロロメタン（３×250ml）を用いて抽出操作
を行つた。得られた有機化合物を５％炭酸ナトリ
ウム溶液（２×500ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して褐色の油状物を得
た。シリカゲル500ｇおよびジクロロメタン／メ
タノール（９：１）を用いてクロマトグラフ操作
を行つた後に、Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチ
ル−チオ尿素16.8ｇが油状物として得られた。 例 ３ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−アミ
ノ−４−フエニルチアゾール Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）−チオ尿
素5.86ｇ（21.4ミリモル）をメタノール50mlに溶
解してなる溶液を氷冷、撹拌しながら、これにフ
エナシルブロマイド4.28ｇ（21.4ミリモル）を速
やかに添加した。この混合物を室温に暖め、連続
撹拌条件下に１時間保つた。溶媒を蒸発させた後
に得られた残留物をジクロロメタン200mlに再び
溶解し、次いで５％炭酸ナトリウム（２×100ml）
で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×
100ml）で洗浄した。この有機化合物含有液を濃
縮することによつて油状生成物が7.9ｇ得られた
が、これにクロマトグラフ精製操作を、シリカゲ
ル400ｇおよびジクロロメタン／メタノール
（15：１）を用いて行つた。生成物を集め、エー
テル40mlに再び溶解した。濾過し、濾液を真空中
で濃縮し、35℃／0.4トルにおいて30時間乾燥し
た後に、２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）
アミノ−４−フラニル−チアゾール5.9ｇが油状
物として得られた。 分析値 測定値：C60.82，H6.32，N11.17 計算値（C19H23N3OS2として）：C61.09，
H6.20，N11.24 例 ４ 既述の方法と同様な方法によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニ
ル）−メチル）チオ）エチル）−チオ尿素および４
−ブロモ−１−フエニル−１−ブテン−３−オン
〔これは、D.V.C.アワングおよびS.ウオルフエの
方法（“カナデアン・ジヤーナル・オブ・ケミス
トリ”、第47巻、第706号（1969年））に従つて製
造したものであつた〕から、２−（２−（（（５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル）メチ
ル）チオ）エチル）アミノ−４−スチリル−チア
ゾールを製造した。これはオレンジ色の油状物で
あつた。Rf＝0.25〔ジクロロメタン／メタノール
（９：１）〕。 分析値 測定値：C63.12，H6.30，N10.51 計算値（C21H25N3OS2として）：C63.16，
H6.40，N10.41 例 ５ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−ビフエニル）−チアゾール Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）−エチル）−チオ尿素
5.00ｇ（18.3ミリモル）をテトラヒドロフラン
（THF）100mlに溶解してなる溶液を氷冷し、こ
れに４−フエニル−フエナシル−ブロマイド5.04
ｇ（18.3ミリモル）を添加した。この混合物を連
続撹拌条件下に１時間を要して室温に暖めた。
THFを除去した後に、残留物をジクロロメタン
200mlに溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×
100ml）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。この有機化合物含有液から固体生
成物が8.1ｇ得られたが、これをエーテル250mlに
再び溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を約20
mlの容液になるまで濃縮し−20℃において一晩中
放置した。結晶質沈澱を濾別し、０℃においてエ
ーテル（２×８ml）で洗浄した。エーテル150ml
から再結晶し、30℃／0.5トルにおいて65時間乾
燥した後に、２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）
メチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）
−アミノ−４−（４−ビフエニル）−チアゾールが
3.27ｇ得られた。mp＝70−72℃ 分析値 測定値：C67.03，H6.23，N9.43 計算値（C25H27N3OS2として）：C66.78，
H6.05，N9.34 例 ６ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（２−ナフチル）−チアゾール 例３の場合と同様な操作によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素5.0ｇ
（18.28ミリモル）およびブロモメチル−２−ナフ
チルケトン（99％）4.6ｇ（18.28ミリモル）をテ
トラヒドロフラン90mlに溶解してなる溶液から、
２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４
−（２−ナフチル）−チアゾールが34.46ｇ得られ
た。赤褐色の油状物；Rf＝0.38〔ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.98，H6.01，N9.74 計算値（C23H25N3OS2として）：C65.21，
H5.95，N9.92 例 ７ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（ブロモ）フエニル−チアゾール 例３の場合と同様な操作によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）−メチル）チオ）エチル）チオ尿素6.53ｇ
（23.91ミリモル）と４−ブロモ−フエナシル−ブ
ロマイド6.64ｇ（23.91ミリモル）とをTHF115ml
中で反応させることによつて、２−（２−（（（５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル）メチ
ル）チオ）エチル）−アミノ−４−（４−ブロモ）
フエニル−チアゾールが5.17ｇ得られた。赤褐色
の油状物；Rf＝0.43〔ジクロロメタン／メタノー
ル（９：１）〕。 分析値 測定値：C49.96，H5.16，N8.96 計算値（C19H22N3OS2Brとして）：C50.43，
H4.90，N9.28 例 ８ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（４−メトキシ）フエニル−チアゾー
ル 例５に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素8.45
ｇ（30.93ミリモル）および４−メトキシ−フエ
ナシルブロマイド7.08ｇ（30.93ミリモル）をテ
トラヒドロフラン140mlに溶解してなる溶液から、
２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４
−（４−メトキシ）−フエニル−チアゾールが、エ
ーテルからの再結晶の後に5.08ｇ得られた。mp
＝72−74℃ 分析値 測定値：C59.54，H6.25，N10.32 計算値（C20H25N3O2S2として）：C59.52，
H6.24，N10.41 例 ９ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（アダマント−１−イル）−チアゾール Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素
6.06ｇ（22.18ミリモル）をエタノール90mlに溶
解してなる溶液に、１−アダマンチル−ブロモメ
チル−ケトン5.70ｇ（22.18ミリモル）を速やか
に添加し、この混合物を室温において窒素雰囲気
中で１時間撹拌した。粗生成物を例３に記載の方
法に従つて精製した。２−（２−（（（５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−２−フラニル）−メチル）チ
オ）エチル）アミノ−４−アダマント−１−イ
ル）−チアゾールが5.56ｇ得られた。黄色の油状
物；Rf＝0.44〔ジクロロメタン／メタノール
（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.04，H7.84，N9.45 計算値（C23H33N3OS2として）：C63.99，
H7.70，N9.73 例 10 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−ヘキシル−チアゾール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素7.26
ｇ（26.57ミリモル）および１−ブロモ−２−オ
クタノン5.50ｇ（26.57ミリモル）をエタノール
100mlに溶解してなる溶液から、室温において２
−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−
フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
ヘキシル−チアゾールが5.11ｇが得られた、黄色
の油状物；Rf＝0.38〔ジクロロメタン／メタノー
ル（15：１）〕。 分析値 測定値：C59.89，H8.09，N10・97 計算値（C19H31N3OS2として）：C59.80，
H8.18，N11.01 例 11 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−ビフエニル）メチル）チアゾー
ル 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素6.43
ｇ（23.51ミリモル）をエタノール60mlに溶解し
てなる溶液と、ブロモメチル−（４−ビフエニル）
−メチルケトン6.80ｇ（23.51ミリモル）をエタ
ノール20mlおよびテトラヒドロフラン15mlに溶解
してなる溶液とを混合することによつて、２−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
（４−ビフエニル）メチル−チアゾールが5.07ｇ
得られた。これは赤褐色の油状物であつた。 分析値 測定値：C67.01，H6.52，N8.85 計算値（C26H29N3OS2として）：C67.35，
H6.30，N9.06 例 12 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（３，４−エチレンジオキシ）フエニ
ル−チアゾール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素5.86ｇ
（21.43ミリモル）をエタノール60mlに溶解してな
る溶液と、ブロモメチル−（３，４−エチレンジ
オキシ）フエニル−ケトン5.51ｇ（21.43ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン45mlに溶解してなる溶
液との混合物から、２−（２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）
エチル）アミノ−４−（３，４−エチレンジオキ
シ）−フエニルチアゾールを製造し、単離した。
収量5.07ｇ。これは赤褐色の油状物であつた。Rf
＝0.25〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C58.17，H6.08，N9.48 計算値（C21H25N3O3S2として）：C58.44，
H5・83，N9.73 例 13 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−フエノキシ）フエニル−チアゾ
ール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、クロ
ロメチル−（４−フエノキシ）フエニル−ケトン
（固体）6.04ｇ（24.48ミリモル）（これはビフエ
ニルエーテルおよびクロロ−アセチルクロライド
にフリーデル−クラフツ反応を行つてアセチル化
することによつて製造されたものであつた）を、
Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素
6.69ｇ（24.48ミリモル）のエタノール80ml中溶
液に、撹拌下に添加することによつて、２−（２
−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）−エチル）アミノ−４−（フエ
ノキシ）フエニル−チアゾール6.03ｇを製造し
た。これは赤褐色の油状物であつた。Rf＝0.32
〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.32，H5.97，N8.91 計算値（C25H27N3O2S2として）：C64.48，
H5.84，N9.02 薬理学的試験 後記の試験結果に示されているように、本発明
の化合物は、或種の疾患に治療剤として使用でき
るような薬理学的性質を有する。この２−アミノ
−チアゾール誘導体の有用性は後記の試験結果か
ら明らかであり、すなわちこれはヒスタミンH2
受体に対して拮抗作用を有し、そして、動物実験
では長時間にわたつて胃酸分泌抑制作用を示し
た。 この薬理学的治療効果は、重大な幅作用を伴わ
ないような投与方法および投与量で投与したとき
に得られた。 ヒスタミンH2受体に対する拮抗作用および胃
酸分泌抑制作用について、本発明の２−アミノ−
チアゾール誘導体を、公知のH2受体拮抗性薬剤
であるシメチジンおよびラニチジンと比較する試
験を行つた〔上記の公知拮抗性薬剤は、M.タケ
ダ等の論文（“アルツナイミツテル・ホルシユン
ダ”／“ドラツグ・リサーチ”第32巻（）、第
７号、第734頁（1982年）；G.トーソン等の論文
（“I1.フアルマーコ（Ed.Pr.）”、第38巻、第９号、
第352頁（1983年））に記載されている〕。 試験管試験には、前記化合物を2.5％クエン酸
中に入れて作つた溶液状の製剤を使用した。生体
試験には、前記化合物を５％クエン酸中に入れて
作つた溶液状の製剤を使用した。クエン酸は通常
の生理食塩水（saline）で、中性のPHにおいて希
釈した。 ヒスタミンH2受体に対する拮抗作用 この拮抗作用は、モルモツトの心臓から分離さ
れた心房（insulate astrium auricolas）を用い
る生体試験によつて調べた。分離された心房に対
するヒスタミンの収縮頻度（contraction
frequency）増大作用に対し、シメチジンやサラ
チジンの如き物質が拮抗作用を示すことは既に知
られている〔M.J.デイリー：“ブリテイツシユ・
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー”、第72巻、
第49頁（1982年）〕。容器の中にリンゲル−ロツク
液を入れ、これに前記製剤を添加し、この液の中
に純酸素を通して泡立たせ、これを、その流量を
測定しながら37℃の温度において前記生体試験に
使用した。最初に、ヒスタミンの投与量（累積
値）をそれぞれ2.5・10-7、５・10-7、10-6、５・
10-6、10-5M／Ｌとしたときの前記器官（心房）
のレスポンス（収縮度）を最初に調べた。時間間
隔を１時間としてヒスタミン供与による２本の定
常線（constant lines）を得た後に、被験物質で
ある前記化合物を浴に添加し、この試料と30分間
接触させた後に、被験物質の存在下における新た
なヒスタミン・レスポンス線を引いた。この試験
では、本新規化合物を種々の濃度（すなわち、
10-5、10-6、107、および或１つの試験では
10-8M／Ｌ）で使用した。 この試験において、本発明の２−アミノ−チア
ゾール誘導体はヒスタミンH2受体に対してかな
り大きい拮抗作用を示した。この被験物質の投与
量および試験結果を第１表に示す。 胃酸分泌に対する薬剤の作用 本発明の化合物の胃酸分泌抑制作用を生体試験
によつて調べた。この試験では胃液の量の減少の
度合を調べ、さらにまた、薬剤投与後の全胃液酸
度も測定した。この試験は、タケダの方法（既述
の文献参照）に従つて行つた。 この試験は平均体重200ｇのオスのウイスタ
ー・ラツトを用いて行つた。各薬剤についてこの
動物を10匹づつ使用し、かごに１匹づつ入れた。
試験の24時間前に、給餌を停止し水だけを自由に
飲めるようにし、食糞防止のために格子状床面を
かごに取付けた。薬剤を経口投与し、１時間後に
エーテル麻酔を行つて幽門を閉鎖し（tieing）、
シエイの方法〔H.シエイ等：“ガストロエンテロ
ロジー”、第４巻、第43頁−第61頁（1945年）〕に
従つて処置した。４時間後に動物を殺し、胃液を
採取し、全量（ml）および全酸度（mEq）を測
定した。胃液を、PH７になるまで0.1N−NaOH
で滴定して酸濃度を測定した。次いで全酸度を、
胃液の全量と酸濃度との積の値として算出した。
この２−アミノ−チアゾール誘導体（第表）
は、高度の胃液量減少作用と、高度の全酸度低下
作用との両者を有することが確認された。さらに
また、これらの減少・低下作用は36時間までの長
時間続くという意外な事実も見出された。 第表および第表は、幽門閉鎖処置の３、
６、12、24または36時間前に前記化合物を投与す
るという条件のもとで行われた試験の結果を示し
た表である。 DE50 本発明の新規化合物と公知のH2受体拮抗性物
質（ラニチジンおよびシメチジン）との活性を比
較するときの総括的な尺度として、DE50の値を
第表に示す。DE50は、被験薬剤を投与した後
の全胃液酸度のパラメーターによつて算出された
値である。 毒 性 DL50は次の方法に従つて測定した。例１、例
３、例４、例５、例６、例13の化合物、および比
較用薬剤であるシメチジンおよびラニチジンを用
い、これらの被験薬剤を、平均体重26ｇのオスの
白色変種のスイス・マウスおよび平均体重150ｇ
のウイスターラツトに１回経口投与した。この動
物を試験開始日から15日間にわたつて観察し、死
亡した動物の数をかぞえ、かつ動物の表情から痛
みの有無を調べた。このようにして測定された
DL50の値（mg／Kg）を、第表に示した。
用を選択的に阻止する作用を有する２−アミノ−
チアゾールの新規誘導体、その製法、この誘導体
を含む薬用組成物、および治療剤としての使用に
関するものである。 ２ 従来の技術 既に知られているように、ヒスタミン受体は
H1受体とH2受体とに分類できる〔アツシユおよ
びチヤイルドの論文（“ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー・ケモセラピー”、1966年、第27巻、
第427頁）；ブラツク等の論文（“ネイチヤー”、
1972年、第236巻、第385頁）〕。特に、胃液分泌
は、H2受体の作用を介して行われるものである。 H2受体に対して拮抗作用を示す物質は効果的
な胃酸分泌抑制剤であると一般に認識されてお
り、これに関する実験は動物（ネズミおよびイ
ヌ）およびヒトについて既に行われ、報告されて
いる〔ブリンブルコンブルの論文（“ジヤーナ
ル・オブ・インターナル・メデイカル・リサー
チ”、第３巻、第86頁（1975年））〕。 さらに、ブリマミド、メチアミド、シメチジ
ン、ラニチジンの如きH2拮抗性薬剤が効果的な
胃酸分泌抑制作用を有することも公知であつて、
これも動物およびヒトに対する実験によつて確認
されている。したがつてこのH2拮抗性薬剤は、
胃酸過多の症状を示す消化性潰瘍や胃潰瘍の如き
疾患の治療剤として使用できる。 発明の構成 或種の２−アミノチアゾール誘導体がH2受体
に拮抗する作用を有し、すなわちこれは胃酸分泌
抑制作用を有するものであることが見出された。
この作用に関する実験方法および結果は後で述べ
る。 本発明は、次式 K0328 〔ここにＲは、C1−C6アルキル基、ナフチル
基、アダマンチル基、フエニル基または置換フエ
ニル基であり、この置換フエニル基中の置換基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基（好ましくはメ
トキシ基）、低級アルキルアリール基（好ましく
はメチル−ビフエニル基）、スチリル基、フエノ
キシ基またはフエニル基である〕 を有する化合物、その塩、に関するものである。 さらに、式（）の化合物の生理学的に許容さ
れ得る塩、および互変異性体も本発明の範囲内に
入る。 本発明はまた、胃酸分泌抑制作用を示す活性成
分として式（）の化合物を含有することを特徴
とする薬用組成物にも関する。 式（）の化合物の一般的製造方法は下記の反
応式で表示され得る。 K0329 K0330 K0331 K0332 化合物(a)は常法に従つて製造でき、たとえばベ
ルギー特許第857388号、第885089号および米国特
許第4128658号明細書に記載の方法に従つて製造
できる。 化合物(a)を、次式 K0333 の基を形成できる化合物と反応させる。 これによつて得られる化合物(b)を塩基性条件下
に置いて化合物(c)を生成させる。化合物(c)を適当
な条件下に一般式 K0334 （ここにＲは既述の意味を有し、haloはハロゲ
ン原子を表わす） の置換−ω−ハロカルボニル化合物と反応させる
ことによつて、一般式（）の化合物が得られ
る。 さらに、化合物(b)もまた有用な治療作用を有し
すなわち、これはヒスタミンH2受体拮抗性薬剤
であつて、胃酸分泌を抑制する。 下記の例１−13は、式（）の化合物およびそ
の中間体の製造例である。 例 １ Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−（（（５−ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）−メチル）−チ
オ）メチル）−チオ尿素 ２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エタナミン18.5ｇ（86.3
ミリモル）をクロロホルム350mlに溶解してなる
溶液に、ベンゾイル−イソチオシアネート12.22
ml（90.8ミリモル）を室温において滴下した。30
分間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、粗生成物をク
ロマトグラフ操作によつて精製した。この操作は
シリカゲルと、ジクロロメタン／メタノール
（15：１）とを用いて行つた。このクロマトグラ
フ操作によつて得られた油状残留物にエーテル80
mlを添加して結晶化させた。室温において２時間
撹拌した後に、結晶質物質を濾別し、エーテル
（２×50ml）で洗浄し、25℃／0.1トルにおいて３
日間乾燥した。Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素（mp＝83
−85℃）が24.7ｇ得られた。 分析値 測定値：C57.21，H6.18，N11.08 計算値：（C18H23N3O2S2として）C57.26，
H6.14，N11.13 例 ２ Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル−メチル）−チオ）エチル）−チオ尿
素 Ｎ−ベンゾイル−N′−（２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）
−エチル）−チオ尿素24.76ｇ（65.6ミリモル）、
炭酸カリウム5.6ｇ（40.5ミリモル）、エタノール
160mlおよび水100mlの混合物を、撹拌下に65℃に
加熱した。30分後および75分後にそれぞれ炭酸カ
リウム3.45ｇ（25ミリモル）を追加した。90分後
に真空蒸留を行つてエタノールを除去した。反応
混合物を５％炭酸ナトリウム溶液200mlで希釈し、
ジクロロメタン（３×250ml）を用いて抽出操作
を行つた。得られた有機化合物を５％炭酸ナトリ
ウム溶液（２×500ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して褐色の油状物を得
た。シリカゲル500ｇおよびジクロロメタン／メ
タノール（９：１）を用いてクロマトグラフ操作
を行つた後に、Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチ
ル−チオ尿素16.8ｇが油状物として得られた。 例 ３ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−アミ
ノ−４−フエニルチアゾール Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）−チオ尿
素5.86ｇ（21.4ミリモル）をメタノール50mlに溶
解してなる溶液を氷冷、撹拌しながら、これにフ
エナシルブロマイド4.28ｇ（21.4ミリモル）を速
やかに添加した。この混合物を室温に暖め、連続
撹拌条件下に１時間保つた。溶媒を蒸発させた後
に得られた残留物をジクロロメタン200mlに再び
溶解し、次いで５％炭酸ナトリウム（２×100ml）
で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×
100ml）で洗浄した。この有機化合物含有液を濃
縮することによつて油状生成物が7.9ｇ得られた
が、これにクロマトグラフ精製操作を、シリカゲ
ル400ｇおよびジクロロメタン／メタノール
（15：１）を用いて行つた。生成物を集め、エー
テル40mlに再び溶解した。濾過し、濾液を真空中
で濃縮し、35℃／0.4トルにおいて30時間乾燥し
た後に、２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）
アミノ−４−フラニル−チアゾール5.9ｇが油状
物として得られた。 分析値 測定値：C60.82，H6.32，N11.17 計算値（C19H23N3OS2として）：C61.09，
H6.20，N11.24 例 ４ 既述の方法と同様な方法によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニ
ル）−メチル）チオ）エチル）−チオ尿素および４
−ブロモ−１−フエニル−１−ブテン−３−オン
〔これは、D.V.C.アワングおよびS.ウオルフエの
方法（“カナデアン・ジヤーナル・オブ・ケミス
トリ”、第47巻、第706号（1969年））に従つて製
造したものであつた〕から、２−（２−（（（５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル）メチ
ル）チオ）エチル）アミノ−４−スチリル−チア
ゾールを製造した。これはオレンジ色の油状物で
あつた。Rf＝0.25〔ジクロロメタン／メタノール
（９：１）〕。 分析値 測定値：C63.12，H6.30，N10.51 計算値（C21H25N3OS2として）：C63.16，
H6.40，N10.41 例 ５ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−ビフエニル）−チアゾール Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）−エチル）−チオ尿素
5.00ｇ（18.3ミリモル）をテトラヒドロフラン
（THF）100mlに溶解してなる溶液を氷冷し、こ
れに４−フエニル−フエナシル−ブロマイド5.04
ｇ（18.3ミリモル）を添加した。この混合物を連
続撹拌条件下に１時間を要して室温に暖めた。
THFを除去した後に、残留物をジクロロメタン
200mlに溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×
100ml）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。この有機化合物含有液から固体生
成物が8.1ｇ得られたが、これをエーテル250mlに
再び溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を約20
mlの容液になるまで濃縮し−20℃において一晩中
放置した。結晶質沈澱を濾別し、０℃においてエ
ーテル（２×８ml）で洗浄した。エーテル150ml
から再結晶し、30℃／0.5トルにおいて65時間乾
燥した後に、２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）
メチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）
−アミノ−４−（４−ビフエニル）−チアゾールが
3.27ｇ得られた。mp＝70−72℃ 分析値 測定値：C67.03，H6.23，N9.43 計算値（C25H27N3OS2として）：C66.78，
H6.05，N9.34 例 ６ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）−メチル）チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（２−ナフチル）−チアゾール 例３の場合と同様な操作によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素5.0ｇ
（18.28ミリモル）およびブロモメチル−２−ナフ
チルケトン（99％）4.6ｇ（18.28ミリモル）をテ
トラヒドロフラン90mlに溶解してなる溶液から、
２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４
−（２−ナフチル）−チアゾールが34.46ｇ得られ
た。赤褐色の油状物；Rf＝0.38〔ジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.98，H6.01，N9.74 計算値（C23H25N3OS2として）：C65.21，
H5.95，N9.92 例 ７ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（ブロモ）フエニル−チアゾール 例３の場合と同様な操作によつて、Ｎ−（２−
（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）−メチル）チオ）エチル）チオ尿素6.53ｇ
（23.91ミリモル）と４−ブロモ−フエナシル−ブ
ロマイド6.64ｇ（23.91ミリモル）とをTHF115ml
中で反応させることによつて、２−（２−（（（５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル）メチ
ル）チオ）エチル）−アミノ−４−（４−ブロモ）
フエニル−チアゾールが5.17ｇ得られた。赤褐色
の油状物；Rf＝0.43〔ジクロロメタン／メタノー
ル（９：１）〕。 分析値 測定値：C49.96，H5.16，N8.96 計算値（C19H22N3OS2Brとして）：C50.43，
H4.90，N9.28 例 ８ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）−アミ
ノ−４−（４−メトキシ）フエニル−チアゾー
ル 例５に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素8.45
ｇ（30.93ミリモル）および４−メトキシ−フエ
ナシルブロマイド7.08ｇ（30.93ミリモル）をテ
トラヒドロフラン140mlに溶解してなる溶液から、
２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４
−（４−メトキシ）−フエニル−チアゾールが、エ
ーテルからの再結晶の後に5.08ｇ得られた。mp
＝72−74℃ 分析値 測定値：C59.54，H6.25，N10.32 計算値（C20H25N3O2S2として）：C59.52，
H6.24，N10.41 例 ９ ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（アダマント−１−イル）−チアゾール Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素
6.06ｇ（22.18ミリモル）をエタノール90mlに溶
解してなる溶液に、１−アダマンチル−ブロモメ
チル−ケトン5.70ｇ（22.18ミリモル）を速やか
に添加し、この混合物を室温において窒素雰囲気
中で１時間撹拌した。粗生成物を例３に記載の方
法に従つて精製した。２−（２−（（（５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−２−フラニル）−メチル）チ
オ）エチル）アミノ−４−アダマント−１−イ
ル）−チアゾールが5.56ｇ得られた。黄色の油状
物；Rf＝0.44〔ジクロロメタン／メタノール
（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.04，H7.84，N9.45 計算値（C23H33N3OS2として）：C63.99，
H7.70，N9.73 例 10 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−ヘキシル−チアゾール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素7.26
ｇ（26.57ミリモル）および１−ブロモ−２−オ
クタノン5.50ｇ（26.57ミリモル）をエタノール
100mlに溶解してなる溶液から、室温において２
−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−
フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
ヘキシル−チアゾールが5.11ｇが得られた、黄色
の油状物；Rf＝0.38〔ジクロロメタン／メタノー
ル（15：１）〕。 分析値 測定値：C59.89，H8.09，N10・97 計算値（C19H31N3OS2として）：C59.80，
H8.18，N11.01 例 11 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−ビフエニル）メチル）チアゾー
ル 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素6.43
ｇ（23.51ミリモル）をエタノール60mlに溶解し
てなる溶液と、ブロモメチル−（４−ビフエニル）
−メチルケトン6.80ｇ（23.51ミリモル）をエタ
ノール20mlおよびテトラヒドロフラン15mlに溶解
してなる溶液とを混合することによつて、２−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ−４−
（４−ビフエニル）メチル−チアゾールが5.07ｇ
得られた。これは赤褐色の油状物であつた。 分析値 測定値：C67.01，H6.52，N8.85 計算値（C26H29N3OS2として）：C67.35，
H6.30，N9.06 例 12 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（３，４−エチレンジオキシ）フエニ
ル−チアゾール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、Ｎ−
（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル）メチル）チオ）エチル）チオ尿素5.86ｇ
（21.43ミリモル）をエタノール60mlに溶解してな
る溶液と、ブロモメチル−（３，４−エチレンジ
オキシ）フエニル−ケトン5.51ｇ（21.43ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン45mlに溶解してなる溶
液との混合物から、２−（２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）
エチル）アミノ−４−（３，４−エチレンジオキ
シ）−フエニルチアゾールを製造し、単離した。
収量5.07ｇ。これは赤褐色の油状物であつた。Rf
＝0.25〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C58.17，H6.08，N9.48 計算値（C21H25N3O3S2として）：C58.44，
H5・83，N9.73 例 13 ２−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル）メチル）−チオ）エチル）アミ
ノ−４−（４−フエノキシ）フエニル−チアゾ
ール 例９に記載の方法と同様な方法によつて、クロ
ロメチル−（４−フエノキシ）フエニル−ケトン
（固体）6.04ｇ（24.48ミリモル）（これはビフエ
ニルエーテルおよびクロロ−アセチルクロライド
にフリーデル−クラフツ反応を行つてアセチル化
することによつて製造されたものであつた）を、
Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フラニル）メチル）チオ）エチル）−チオ尿素
6.69ｇ（24.48ミリモル）のエタノール80ml中溶
液に、撹拌下に添加することによつて、２−（２
−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル）メチル）チオ）−エチル）アミノ−４−（フエ
ノキシ）フエニル−チアゾール6.03ｇを製造し
た。これは赤褐色の油状物であつた。Rf＝0.32
〔ジクロロメタン／メタノール（９：１）〕。 分析値 測定値：C64.32，H5.97，N8.91 計算値（C25H27N3O2S2として）：C64.48，
H5.84，N9.02 薬理学的試験 後記の試験結果に示されているように、本発明
の化合物は、或種の疾患に治療剤として使用でき
るような薬理学的性質を有する。この２−アミノ
−チアゾール誘導体の有用性は後記の試験結果か
ら明らかであり、すなわちこれはヒスタミンH2
受体に対して拮抗作用を有し、そして、動物実験
では長時間にわたつて胃酸分泌抑制作用を示し
た。 この薬理学的治療効果は、重大な幅作用を伴わ
ないような投与方法および投与量で投与したとき
に得られた。 ヒスタミンH2受体に対する拮抗作用および胃
酸分泌抑制作用について、本発明の２−アミノ−
チアゾール誘導体を、公知のH2受体拮抗性薬剤
であるシメチジンおよびラニチジンと比較する試
験を行つた〔上記の公知拮抗性薬剤は、M.タケ
ダ等の論文（“アルツナイミツテル・ホルシユン
ダ”／“ドラツグ・リサーチ”第32巻（）、第
７号、第734頁（1982年）；G.トーソン等の論文
（“I1.フアルマーコ（Ed.Pr.）”、第38巻、第９号、
第352頁（1983年））に記載されている〕。 試験管試験には、前記化合物を2.5％クエン酸
中に入れて作つた溶液状の製剤を使用した。生体
試験には、前記化合物を５％クエン酸中に入れて
作つた溶液状の製剤を使用した。クエン酸は通常
の生理食塩水（saline）で、中性のPHにおいて希
釈した。 ヒスタミンH2受体に対する拮抗作用 この拮抗作用は、モルモツトの心臓から分離さ
れた心房（insulate astrium auricolas）を用い
る生体試験によつて調べた。分離された心房に対
するヒスタミンの収縮頻度（contraction
frequency）増大作用に対し、シメチジンやサラ
チジンの如き物質が拮抗作用を示すことは既に知
られている〔M.J.デイリー：“ブリテイツシユ・
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー”、第72巻、
第49頁（1982年）〕。容器の中にリンゲル−ロツク
液を入れ、これに前記製剤を添加し、この液の中
に純酸素を通して泡立たせ、これを、その流量を
測定しながら37℃の温度において前記生体試験に
使用した。最初に、ヒスタミンの投与量（累積
値）をそれぞれ2.5・10-7、５・10-7、10-6、５・
10-6、10-5M／Ｌとしたときの前記器官（心房）
のレスポンス（収縮度）を最初に調べた。時間間
隔を１時間としてヒスタミン供与による２本の定
常線（constant lines）を得た後に、被験物質で
ある前記化合物を浴に添加し、この試料と30分間
接触させた後に、被験物質の存在下における新た
なヒスタミン・レスポンス線を引いた。この試験
では、本新規化合物を種々の濃度（すなわち、
10-5、10-6、107、および或１つの試験では
10-8M／Ｌ）で使用した。 この試験において、本発明の２−アミノ−チア
ゾール誘導体はヒスタミンH2受体に対してかな
り大きい拮抗作用を示した。この被験物質の投与
量および試験結果を第１表に示す。 胃酸分泌に対する薬剤の作用 本発明の化合物の胃酸分泌抑制作用を生体試験
によつて調べた。この試験では胃液の量の減少の
度合を調べ、さらにまた、薬剤投与後の全胃液酸
度も測定した。この試験は、タケダの方法（既述
の文献参照）に従つて行つた。 この試験は平均体重200ｇのオスのウイスタ
ー・ラツトを用いて行つた。各薬剤についてこの
動物を10匹づつ使用し、かごに１匹づつ入れた。
試験の24時間前に、給餌を停止し水だけを自由に
飲めるようにし、食糞防止のために格子状床面を
かごに取付けた。薬剤を経口投与し、１時間後に
エーテル麻酔を行つて幽門を閉鎖し（tieing）、
シエイの方法〔H.シエイ等：“ガストロエンテロ
ロジー”、第４巻、第43頁−第61頁（1945年）〕に
従つて処置した。４時間後に動物を殺し、胃液を
採取し、全量（ml）および全酸度（mEq）を測
定した。胃液を、PH７になるまで0.1N−NaOH
で滴定して酸濃度を測定した。次いで全酸度を、
胃液の全量と酸濃度との積の値として算出した。
この２−アミノ−チアゾール誘導体（第表）
は、高度の胃液量減少作用と、高度の全酸度低下
作用との両者を有することが確認された。さらに
また、これらの減少・低下作用は36時間までの長
時間続くという意外な事実も見出された。 第表および第表は、幽門閉鎖処置の３、
６、12、24または36時間前に前記化合物を投与す
るという条件のもとで行われた試験の結果を示し
た表である。 DE50 本発明の新規化合物と公知のH2受体拮抗性物
質（ラニチジンおよびシメチジン）との活性を比
較するときの総括的な尺度として、DE50の値を
第表に示す。DE50は、被験薬剤を投与した後
の全胃液酸度のパラメーターによつて算出された
値である。 毒 性 DL50は次の方法に従つて測定した。例１、例
３、例４、例５、例６、例13の化合物、および比
較用薬剤であるシメチジンおよびラニチジンを用
い、これらの被験薬剤を、平均体重26ｇのオスの
白色変種のスイス・マウスおよび平均体重150ｇ
のウイスターラツトに１回経口投与した。この動
物を試験開始日から15日間にわたつて観察し、死
亡した動物の数をかぞえ、かつ動物の表情から痛
みの有無を調べた。このようにして測定された
DL50の値（mg／Kg）を、第表に示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
第表
幽門閉鎖処置の１時間前に２−アミノ−チアゾ
ール誘導体を経口投与した場合におけるラツトの
DE50〔投与後の全酸度（mEq／４時間）に基いて
算出された値〕 化合物 DE50（mg／Kg） 例 １ 3.4 〃 ３ 2.2 〃 ４ 3.2 〃 ５ 1.6 〃 ６ 1.8 〃13 2.6 シメチジン 30.0 ラニチジン 5.2 第表 マウスおよびラツトにおける２−アミノ−チア
ゾール誘導体の急性毒性 化合物 DL50（mg／Kg／経口投与） マウス ラツト 例 １ 750 1000 〃 ３ 550 900 〃 ４ 2900 3000 〃 ５ 2300 3300 〃 ６ 2100 2800 〃13 3000 ＞3000 シメチジン 2600 5000* ラニチジン 1600 2000 ＊R.W.ブリンベルコンベの論文〔“ジヤーナ
ル．オブ・インターナル・メデイカル・リサー
チ”第３巻、第86頁（1975年）〕に記載された値。 例１、例３、例４、例５、例６、例13の化合物
は試験管試験によつて、ヒスタミンH2受体に対
して興味深い拮抗作用を有し、胃酸分泌を抑制す
る作用ものであることが確認された。 第表に記載のDE50の値から明らかなように
本発明の化合物はシメチジンやラニチジンよりも
一層強力な全酸度低下作用を有し、かつ、本発明
の化合物は胃液の量および酸度の両者を長時間に
わたつて低く保つ効果を有する（第表−第
表）。この持続性効果は、比較試料である公知薬
剤には実質的にみられなかつた。 この新規誘導体は毒性が低く（第表）、した
がつてこれは高い治療指数（therapeutic index）
を有する。実際に、急性毒性を起す投与量は、薬
理学的に効果的な投与量の数倍も大きい値であ
る。前記の試験のときの投与方法および投与量で
本発明の化合物を投与した場合には、健康な動物
の短時間または長時間後の死亡は全く認められ
ず、中毒の徴候も全く認められなかつた。第表
−第表に記載のデーターから明らかなように、
本発明の化合物は、ヒスタミンH2受体の過度の
刺戟や胃酸分泌に起因する胃腸器管の潰瘍等の疾
患の治療剤として有効である。 一般式（）の化合物は患者に経口投与方法ま
たは腸管外投与方法によつて投与でき、投与量は
たとえば１−200mgであつて、１日当り１−２回
投与できる。この目的のために、さらにまた、本
発明の薬用化合物をヒトや動物の循環系に確実に
吸収させてその中に分布させるために、この化合
物を常法に従つて経口用製剤または腸管外投与用
製剤に加工することができる。
ール誘導体を経口投与した場合におけるラツトの
DE50〔投与後の全酸度（mEq／４時間）に基いて
算出された値〕 化合物 DE50（mg／Kg） 例 １ 3.4 〃 ３ 2.2 〃 ４ 3.2 〃 ５ 1.6 〃 ６ 1.8 〃13 2.6 シメチジン 30.0 ラニチジン 5.2 第表 マウスおよびラツトにおける２−アミノ−チア
ゾール誘導体の急性毒性 化合物 DL50（mg／Kg／経口投与） マウス ラツト 例 １ 750 1000 〃 ３ 550 900 〃 ４ 2900 3000 〃 ５ 2300 3300 〃 ６ 2100 2800 〃13 3000 ＞3000 シメチジン 2600 5000* ラニチジン 1600 2000 ＊R.W.ブリンベルコンベの論文〔“ジヤーナ
ル．オブ・インターナル・メデイカル・リサー
チ”第３巻、第86頁（1975年）〕に記載された値。 例１、例３、例４、例５、例６、例13の化合物
は試験管試験によつて、ヒスタミンH2受体に対
して興味深い拮抗作用を有し、胃酸分泌を抑制す
る作用ものであることが確認された。 第表に記載のDE50の値から明らかなように
本発明の化合物はシメチジンやラニチジンよりも
一層強力な全酸度低下作用を有し、かつ、本発明
の化合物は胃液の量および酸度の両者を長時間に
わたつて低く保つ効果を有する（第表−第
表）。この持続性効果は、比較試料である公知薬
剤には実質的にみられなかつた。 この新規誘導体は毒性が低く（第表）、した
がつてこれは高い治療指数（therapeutic index）
を有する。実際に、急性毒性を起す投与量は、薬
理学的に効果的な投与量の数倍も大きい値であ
る。前記の試験のときの投与方法および投与量で
本発明の化合物を投与した場合には、健康な動物
の短時間または長時間後の死亡は全く認められ
ず、中毒の徴候も全く認められなかつた。第表
−第表に記載のデーターから明らかなように、
本発明の化合物は、ヒスタミンH2受体の過度の
刺戟や胃酸分泌に起因する胃腸器管の潰瘍等の疾
患の治療剤として有効である。 一般式（）の化合物は患者に経口投与方法ま
たは腸管外投与方法によつて投与でき、投与量は
たとえば１−200mgであつて、１日当り１−２回
投与できる。この目的のために、さらにまた、本
発明の薬用化合物をヒトや動物の循環系に確実に
吸収させてその中に分布させるために、この化合
物を常法に従つて経口用製剤または腸管外投与用
製剤に加工することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 K0324 （ここにＲは、C1−C6アルキル基、ナフチル
基、アダマンチル基、フエニル基または置換フエ
ニル基であり、この置換フエニル基中の置換基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
アリール基、スチリル基、フエノキシ基またはフ
エニル基である） を有する化合物、その塩。 ２ Ｒがヘキシル基であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｒが−（４−ブロモ）フエニル基であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ４ Ｒが−（４−メトキシ）フエニル基であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ５ Ｒが−（３，４−エチレンジオキシ）フエニ
ル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ６ Ｒが−（４−ビフエニル）メチル基であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ７ ２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル）メチル）チオ）−エタナミンとフエニ
ル−イソチオシアネートとを反応させてＮ−ベン
ゾイル−N′−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フラニル）メチル）チオ）−エチル）−
チオ尿素を生成させ、この化合物を加水分解し、
次いで次式 K0325 （ここにＲは下記の意味を有し、haloはハロゲ
ン原子を表わす）の化合物と反応させることを特
徴とする、次式 K0326 （ここにＲは、C1−C6アルキル基、ナフチル
基、アダマンチル基、フエニル基または置換フエ
ニル基であり、この置換フエニル基中の置換基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
アリール基、スチリル基、フエノキシ基またはフ
エニル基である） を有する化合物、その塩の製造方法。 ８ 次式 K0327 （ここにＲは、C1−C6アルキル基、ナフチル
基、アダマンチル基、フエニル基または置換フエ
ニル基であり、この置換フエニル基中の置換基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
アリール基、スチリル基、フエノキシ基またはフ
エニル基である） を有する化合物、その塩の有効量と薬学的に許容
され得る担体または希釈剤とを含有することを特
徴とする胃酸分泌抑制剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48956/84A IT1178026B (it) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Derivati del 2-amino-tiazolo |
| IT48956A-84 | 1984-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6191186A JPS6191186A (ja) | 1986-05-09 |
| JPH0262554B2 true JPH0262554B2 (ja) | 1990-12-26 |
Family
ID=11269156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60221727A Granted JPS6191186A (ja) | 1984-10-05 | 1985-10-04 | 胃酸分泌抑制作用を有する２‐アミノ‐チアゾール誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4652575A (ja) |
| EP (1) | EP0177463B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6191186A (ja) |
| AT (1) | ATE59039T1 (ja) |
| DE (1) | DE3580888D1 (ja) |
| IT (1) | IT1178026B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632042A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Bayer Ag | Diarylsulfidderivate |
| US5180731A (en) * | 1986-06-03 | 1993-01-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
| US4914112A (en) * | 1986-06-03 | 1990-04-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS522600B2 (ja) * | 1971-08-02 | 1977-01-22 | ||
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| FI84060C (fi) * | 1980-12-30 | 1991-10-10 | Glaxo Group Ltd | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin. |
| JPS5824572A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-02-14 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物 |
| US4525477A (en) * | 1981-12-02 | 1985-06-25 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds |
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
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-
1985
- 1985-09-12 US US06/775,245 patent/US4652575A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1985-10-02 DE DE8585830248T patent/DE3580888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-02 EP EP85830248A patent/EP0177463B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-04 JP JP60221727A patent/JPS6191186A/ja active Granted
-
1987
- 1987-01-14 US US07/003,258 patent/US4705873A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE3580888D1 (de) | 1991-01-24 |
| EP0177463A3 (en) | 1987-05-27 |
| US4705873A (en) | 1987-11-10 |
| IT8448956A0 (it) | 1984-10-05 |
| EP0177463B1 (en) | 1990-12-12 |
| EP0177463A2 (en) | 1986-04-09 |
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| JPS6191186A (ja) | 1986-05-09 |
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