JPH0262822A - 薄膜被覆錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は改良された被覆ラニチジン塩酸塩（ＨＣＩ）錠
剤およびその製造に関する。詳述すれば、本発明は、ラ
ニチジンＭＣ１錠剤の安定性を増大させ、且つ錠剤表面
内および表面上に在る特定の彫り込み、浮彫り等が薄膜
被覆径不明瞭になるのを防ぐような成る種の可塑剤の薄
膜被覆組成物への混入に関するものである。

化学的にはＮ−（２−（（［５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕　−Ｎ′
−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（米国
特許第４．１２８，６５８号明細書参照）と認められる
ラニチジンは、公知のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であ
る。この薬剤は、特に塩酸塩として錠剤形態で、十二指
腸潰瘍の治療に広く使用されている。

錠剤形薬剤製品の薄膜被覆は製薬分野において広〈実施
されている方法である。典型的には、この方柱は従来薄
膜被覆目的に利用されていた重合体材料の溶液または懸
濁液を温暖空気流中で転回する錠剤に吹き付けるもので
ある。溶剤が蒸発すると、重合体被膜は錠剤表面上に均
一に付着する。

薄膜被覆は水性または有機溶剤系のいずれにおいても行
うことができるが、多くの有機溶剤に関連する安全性お
よび環境問題を避ける点で水性系が屡々好ましい。ラニ
チジンＭＣ１錠剤の薄膜被覆は、薬剤の苦味を和らげ、
破壊的環境要素から保護すると共に美的目的に利用され
る。ラニチジンＨＣＩは時効劣化し、かかる劣化は熱、
湿気および光によって促進されることが知られている（
たとえば、「フィジシャンズ・デスク・レフ７ランス（
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　）？ｅｌ’ｅｒｅ
ｎｅｅ）　Ｊ　、第４１版、第９９３頁、１９８７年参
照）。更に、この薬剤は水に極めて溶解し易い（２５℃
で９００ｍｇ／ｍｌより大）のみならず、通常使用され
る多くの何機溶剤にも非常に溶解し易いのである。かか
る高溶解度および熱、湿気、光等の存在下で劣化する傾
向の故に重合体薄膜被覆ラニチジンＭＣ１錠剤の薬剤と
しての一体性を維持することは困難であった。

錠剤薄膜被覆技術においては、被膜の可撓性を改良し、
斯くして錠剤表面に彫り込んだり（錠剤の表面に刻み込
まれた）、浮彫りされた（表面から浮き上った）印や模
様に入り込んだり、それらをおおい隠すことを最小限に
する為、屡々公知の可塑剤を重合体溶液または懸濁液に
添加している。

周辺の自然の熱、湿気または光要因に誘発されるラニチ
ジンＭＣＩの劣化を顕著に遅延させ、その味を上手に紛
らす為には、被膜が最小厚さを越えていなければならな
い。ラニチジンＨＣＩａ有錠剤の場合、５Ｓ塑剤を使用
しない限り錠剤内または錠剤上の印や模様の鮮明度を余
り損わずにこの厚さを達成することはできない。このよ
うな彫り込みまたは浮彫り印および模様の保存は全体的
外観や商品仕上げ目的の為に重要であるのみならず、薬
剤製品の確認に関する政府の要求に対処する為に一層重
要なのである。

医薬製品の重合体薄膜波器に通常使用される可塑剤の多
数、たとえば、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、セバシン酸ジブチル、鉱油、胡麻油、フタル
酸ジエチル等はラニチジンＭＣ１錠剤と併用できない。

そのような通常使用される可塑剤はラニチジンＭＣＩと
反応する傾向があるか、または錠剤の表面で劣化を促進
して著しく変色させ、錠剤が市場に出せなくなってしま
う。その上、公知の薄膜被覆重合体の中には、ラニチジ
ンＨＣＩとの相容性がなく、従ってその劣化を促進する
ものもある。

米国特許第４，３０２，４４０号明細書は錠剤の薄膜被
覆技術を検討し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）の水性媒体を用いてアスピリンを薄膜被覆
する方法および処方を開示している。詳述すれば、該特
許は可塑剤としてトリアセチンが含まれるアスピリン用
ＨＰ　Ｍ　Ｃ被膜を教示しているが、ラニチジンＭＣ１
錠剤に使用できるＨＰＭＣ被膜は教示していない。ラニ
チジンＨＣＩに関連する特有の問題は、たとえば通常使
用される多くの可塑剤に対する溶解度が高い為、アスピ
リンに関して記載される問題とは全く異なるのである。

ＨＰＭＣ薄膜彼覆ラ被覆うンＨＣＩ錠剤の変色は薄膜中
にトリアセチン（トリアセチルグリセロール、グリセリ
ルトリアセテートおよび１．２３−プロパントリオール
トリアセテートとしても知られている）を混入させるこ
とによって最小限にできることが判明した。意外にも、
トリアセチンを含むＨＰＭＣ薄膜で被覆したラニチジン
塩酸塩錠剤は、同様の、しかし非可塑化）ＩＰＭＣ薄膜
で被覆した類似の錠剤および他の通常使用される可塑剤
を含むＨＰＭＣ薄膜で被覆した錠剤と比較すると、薄膜
への薬剤の移動を防ぐ点で顕著な改善が見られる。

従って、本発明はＨＰＭＣおよびトリアセチンから成る
重合体薄膜で被覆したラニチジン塩酸塩錠剤を提供する
ものである。

本発明によれば、彫り込みや浮彫りを施したラニチジン
ＨＣＩ錠剤芯を１害な環境要素から保護し、味を紛らす
と同時に彫り込みや浮彫りを保持するのに適した厚さに
被覆することができる。史に、本発明に係るトリアセチ
ン含有被膜は、活性薬剤、即ちラニチジンＨＣＩと殆ど
反応しない。

本発明に係る可塑化波膜はラニチジンＭＣＩの被膜への
移動およびその後の錠剤の変色を最小限に止める。錠剤
の外観の改善および錠剤の呑み込み易さの増進を含む重
合体薄膜被覆特有の効果は本発明によって何ら減少する
ことはないのである。

本発明に係るトリアセチン含有ＨＰＭＣ被覆ラニチジン
１（Ｃ１錠剤の溶解特性、ひいては生物利用性は本質的
に変わらず、この点で可塑剤を含有しない同様のＨＰＭ
Ｃ薄膜被覆錠剤に匹敵するものである。

本発明の６■塑剤、即ちトリアセチン、はド紀の特徴を
有している。

１、ＨＰＭＣ被覆重合体と高度の相容性を有する。

２．１合体のガラス転移８度を顕著に下げ、薄膜の可撓
性および錠剤の彫り込みまたは浮彫りの鮮明度を改冴す
る。

３、ラニチジンＨＣＩに対する溶解力か乏しく（即ち、
０．０５ｍｇ／ｍｌより低い溶解度）、被覆過程および
その後に亘り薬剤の溶解およびそれに次ぐ被膜への移動
を最小限に止め、エージジグ中、濃度勾配による薬剤の
拡散をも最小限に止める。

４、比較的、５い沸点（即ち、低蒸気圧）を有する為、
被■操作中加熱しても可塑剤か変わらない。

５、ラニチジンＣＨＩと殆ど反応しない。

本発明の重要な実施態様は、ラニチジンＨＣＩ錠剤芯１
００重量部当りヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＨＰＭＣ）約２．０〜４．５重量部、６Ｊ塑剤としてＨ
ＰＭＣの乾燥重量基準で約５％〜２５％ｗ／ｖ　（好ま
しくは、１０％〜１５０６Ｗ／Ｗ）のトリアセチン、お
よび所望により、ＨＰＭＣの乾燥重量基準で約５％〜６
５９６ｗ／ｌＡ直好ましくは、２５％〜５０％Ｗ／Ｗ）
の着色剤または乳白剤または両者によって均一にｍｆｆ
１した、彫り込みまたは浮彫りを施したラニチジンＨＣ
Ｉ錠剤芯である。従来の錠剤成分、たとえば、風味剤、
安定剤、酸化防止剤、防腐剤等を標準的錠剤製法に従っ
て混入してもよい。更に、ラニチジンＨＣＩ錠剤芯に塗
布する薄膜被覆固体総量はラニチジン錠剤１００重量部
当り２．１〜５．０（好ましくは、３．０〜４．０）重
量部にすべきである。

本発明被覆組成物に使用される好ましいＨＰＭＣは、２
重量％水溶液として２０℃で測定した場合、４．０〜７
．２ミリパス力ル秒（ｍＰａｓ）の粘度を生ずるもので
ある。同様に測定した場合、低くて２．４、高くて１８
．　０ｍＰａ５の粘度を生ずる他のＨＰＭＣも良好に適
用できる。最も好ましいＨＩ’ＭＣ組成物はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０であり、これは、乾
燥基準で計算した場合、ヒドロキシプロポキシ７．０９
６以上１２．０％以下およびメトキシ２８，０％以上３
０．０％以・下を含有するメチルセルロースのプロピレ
ングリコールエーテルである。使用１−ＩＪ能な被覆溶
液は溶剤系中ＨＰＭＣＩ〜２０重量％の範囲にあり、好
ましい範囲は５〜１０重量％である。

全薄膜被覆固体をラニチジンＭＣＩ錠剤芯１００重量部
当り乾燥被膜２．１〜５重量部の範囲、好ましくは、ラ
ニチジンＨＣＩ錠剤芯１００重量部当り乾燥被膜３．０
〜４．０重量部の範囲で錠剤芯に塗布する。

水溶性染料、水溶性染料のアルミニウムレーキ、および
二酸化チタン、酸化鉄等゛の無機顔料を含む各Ｆｆ１着
色剤または乳白剤を被ｍ溶液中に使用してもよい。適当
な着色剤または乳白剤の推奨適用範囲はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの乾燥重量基準で５％〜６５％シ
／ｖであり、好ましい範囲は２５％〜５０％Ｖ／νであ
る。

薄膜被覆成分に好適な溶剤は精製水であるが、この分野
で通常使用される種々の０機溶剤、たとえば、エタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の
アルコール類、ケトン類、エーテル類および塩素化炭化
水素類も使用できる。

ＨＰＭＣ彼膜は被膜の医薬錠剤薄膜被覆法によって好適
に塗布できる。一般には、ＨＰ　ＰｖＩ　Ｃを溶解する
迄精製水その他の適当な溶剤に分散させた後、所望量の
トリアセチンを添加、分散させる。

次いで、着色剤または乳白剤を添加し、分散液に十分混
ぜ入れる。風味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤等の付
加的成分も被覆分散液に添加することができる。被覆分
散液は標準的医薬錠剤被覆手段を用いてラニチジンＨＣ
Ｉ錠剤芯に塗布する。

被覆分散液を塗布する適切な方法には空気噴霧装置およ
び多孔コーティングパン（ｐｃｒｌ’ｏｒａｔｃｄ　ｃ
ｏ−ａｉｉｎｇ　ｐａｎ）の使用が含まれる。

実施例 下記の実施例は本発明を更に説明する為に示すものであ
って、その限定と解釈すべきものではない。

例　　　１ イ、キャストフィルム可塑剤比較研究 ＨＰＭＣ乾燥重量１グラム当り、可塑剤０．　２ｇおよ
びオバスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　　（カラーコン
社（Ｃｏｌｏｒｃ′ｏｎ、　Ｉｎｃ、）、米国ペンシル
ヴアニア州ウェストポイント）着色剤固体０９５ｇを含
有する典型的薄膜水性被覆組成物を用いてキャストフィ
ルム研究を行った。キャストフィルムは直径４２ｍｍの
均一平板に１５％固溶体１．５ｇを添加し、周囲温度で
少くとも２４時間乾燥することによって作製した。次い
で粒径５０〜２００μｍのラニチジンＨＣＩ　（１，５
ｇ）を乾燥被膜に均一に散布し、６０°Ｃ１相対湿度（
ＲＨ）７８．９９６で約２週間貯蔵した。ＲＨは乾燥器
内で６０°Ｃに保たれたデシケータ−ジャーおよびＫＢ
ｒ溶液を用いて調整した。この手順を用いて、トリアセ
チン、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）４００およびプロピレングリコールを可塑剤と
して含有する薄膜を作製した。２週間後、キャストフィ
ルムを除去し、変色の有無を視覚的に調べた。この研究
の結果を表１に示す。

表　１−ラニチジンＨＣ１／可塑剤研究の概要エチル ＰＥＧ４００　３８０−４２０　　２３８ａ５．１７ プロピレング リコール ７８．０９ １９８．５ ０、トリアセチンによるラニチジンＨＣＩ錠剤の変色の
遅延 例２（下記参照）に記載の手順で４バツチのラニチジン
ＨＣＩ錠剤芯を被覆した。

各／＜ッチの被覆組成物には着色剤としてオバスプレー
ピンクＭ−１−１４５７が含まれ、トリアセチンの量は
Ｏ％〜１５％迄（５％宛増加）変えた。錠剤芯はすべて
ラニチジン錠剤芯１００重量部当り薄膜固体総量２．５
部の量で被覆した。錠剤を高密度ポリエチレン製の瓶に
入れ、６０　°Ｃ１ＲＨ７８，９％で１ケ月間貯蔵した
後、外観の変化（即ち、暗色になる程分解の程度が大き
い）を視覚的に調べた。この研究の結果を表２に示す。

ａ　引火点 ｂ　１−変色最小、４−変色最大 表２ ６０℃／７８．９％ＲＨで′３０Ｂ間 ＨＤＰＥ瓶に貯蔵後のＨＰ　Ｍ　Ｃ被覆錠剤の外観に対
するトリアセチン量 効果の概要 ０％　　　　　　　　　４ ５％　　　　　　　　　３ １０％　　　　　　　　　　２ １５％　　　　　　　　　１ ａ　　１−分解最小 ４−分解量、大 例　　　２ ６ＩＩＰａｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース２
４．２４ｇを精製熱湯的１５０．ｃ）Ｏｆ中で攪拌した
。精製冷水１２４．４３ｇを攪拌しながら添加して重合
体を溶解させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が完全に溶解した後、溶液を周囲状態迄冷却した。トリ
アセチン３．６５ｇを重合体溶液に添加して、分散させ
た。固体３９．１ｊｆｉｍ％を含むオパスプレーホワイ
トＭ１−７１２０ａ色剤懸濁液（カラーコン辻、米国ペ
ンシルヴアニア州ウェストポイント）形態の着色剤懸濁
液３１．ＯｌｇをＨＰＭＣ／トリアセチン溶液に添加し
、分散させた。得られた被覆溶液の組成は下記の通りで
あった。

成　　　　分　　　　　　　　　％ｗ／ｗセルロース６
　ｍＰａ５ トリアセチン　　　　　　　　　　１．１着色剤懸濁液
　　　　　　　　　　９．３精　　製　　水　　　　　
　　　　　　　８２．３１００．０ 遊離塩基１５０ｍｇ当量を含有する浮彫り（ｌデき上っ
た印）を施した未被覆ラニチジンＨＣＩ錠剤芯を、米国
特許第４，１２８，６５８号明細書に教示された方法と
同様に、活性成分を製薬上適切な結合剤および潤滑剤と
混合し、ｉ′４られた混合物を各々３００ｆｆ１ｇ重量
の錠剤芯に圧縮して作製した。

この未被覆錠剤芯１ｋｇをＨＣＴ３０ハイコーター（Ｈ
Ｉ　　Ｃ０ＡＴＥＲ）多孔コーティングパン（ヴエクタ
ー社（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｃｏｒｐ、）　、米国アイオワ州
マリオン）に入れた。空気噴霧ノズルを用いて被覆溶液
を塗布した。１錠当り薄膜被覆固体１２ｍｇを塗布した
。浮彫り印は未被覆錠剤芯上の印とほぼ同程度に明瞭で
、読み易かった。錠剤は常態で長期間貯蔵後も殆ど変色
していなかった。

例　　　３ ６　ｍＰａ５のヒドロキシプロピルメチルセルロース２
７．６ｇをイソプロピルアルコール１３６．９ｇとジク
ロロメタン３１．９．９ｇとの組合せ中で溶解する迄攪
拌した。トリアセチン４．１ｇを重合体溶液に添加して
、分散させた。固体’３７９６Ｗ／Ｖを含む着色剤懸濁
液（オパスプレーアプリコットに−１−１１７３）２２
．５ｇを溶液に添加し、分散させた。得られた被覆溶液
の組成は下記の通りであった。

トリアセチン　　　　　　　　　　０．　８着色剤懸濁
液　　　　　　　　　　４．４イソプロピルアルコール
　　　　２６．８ジクロロメタン　　　　　　　　６２
．６遊離塩晶１５０ｍｇ当量を含有する彫り込み（表面
に０．２５４ｍｍ刻み込んだ印）のあるラニチジンＨＣ
Ｉ錠剤芯を例２に記載の方法で作製した。

この未被覆錠剤１ｋｇをＨＣＴ３０ハイコーター多孔コ
ーティングパンに入れた。空気噴霧ノズルを用いて被覆
溶液を塗布した。１錠当り薄膜被覆固体１２ＩＩ１ｇを
塗布した。彫り込みは周縁部が侵食されたり、埋まって
しまうことが殆どなく、波頂錠剤は常態で長期間貯蔵後
も殆ど変色していなかった。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手 続 補 正 書 （方式） 事件の表示 平成 年特許願第 号 発明の名称 薄膜被覆錠剤 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （ＨＰＭＣ）およびトリアセチンから成る重合体薄膜で
   被覆したことを特徴とする、ラニチジン塩酸塩錠剤。 ２、重合体薄膜被覆のトリアセチン含量が ＨＰＭＣ重量の５％〜２５％である、請求項１に記載の
   錠剤。 ３、重合体薄膜被覆のトリアセチン含量が １０％〜１５％である、請求項２に記載の錠剤。 ４、重合体薄膜被覆が更に一種以上の着色剤または乳白
   剤を含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の錠剤。 ５、重合体薄膜被覆中の着色剤または乳白剤の量がＨＰ
   ＭＣ重量の５％〜６５％である、請求項４に記載の錠剤
   。 ６、重合体被覆が錠剤１００重量部当り ２．１〜５．０重量部を占める、請求項１乃至５のいず
   れかに記載の錠剤。 ７、重合体被覆が錠剤１００重量部当り ３．０〜４．０重量部である、請求項６に記載の錠剤。 ８、ＨＰＭＣおよびトリアセチンから成る重合体薄膜被
   覆を薄膜被覆技法によってラニチジン塩酸塩錠剤芯に塗
   布することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに
   記載の錠剤の製造法。 ９、重合体薄膜被覆を水性条件下で形成し、塗布する、
   請求項８に記載の方法。 １０、重合体薄膜被覆を有機（非水性）溶剤を用いて形
   成し、塗布する、請求項８に記載の方法。