KR20130004285A

KR20130004285A - 속방성 캡슐화 조성물

Info

Publication number: KR20130004285A
Application number: KR1020127023747A
Authority: KR
Inventors: 톰 키난; 존 엠. 돌핀
Original assignee: 겔리타 아게
Priority date: 2010-02-22
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2013-01-09
Also published as: EP2538927A1; BR112012020959A2; AU2011217886A1; CO6630089A2; WO2011103436A1; CN102811710A; CA2789257A1; JP2013520437A; US20110206763A1; MX2012009595A

Abstract

젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물이 제공된다. 특히, 젤라틴 및 불용성 탄산염을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물이 제공된다.

Description

속방성 캡슐화 조성물{RAPID-RELEASE ENCAPSULATION COMPOSITION}

상호 참조

본 출원은 2010년 2월 22일에 출원된, 미국 가출원 번호 제61/306,744호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 분야

본 발명은 속방성 캡슐화 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 젤라틴 성분 및 속방성 물질을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물에 관한 것이다.

활성 약제학적 화합물(active phamaceutical compound, API)의 속방성을 위한 조성물의 개발은 의약 산업에서 도전이 계속 진행되고 있다. 많은 API의 쓴 맛과 같은 다양한 먹기 힘든 특성 때문에, 일부 경구 조성물은 API의 먹기 힘든 맛을 가리기 위해 첨가된 착향제(flavorant)를 포함한다. 게다가, 다른 경구 약제학적 조성물은 경구 투여 동안 상기 API를 분리하기 위해, 껄끄러움 또는 끈적거림과 같은 상기 API의 다른 먹기 힘든 특성을 완화하기 위해, 그리고 저장 및/또는 운송 중에 안정성과 같은 조성물의 다른 특성을 향상시키기 위해, 캡슐화제(encapsulant)를 포함한다. 젤라틴-코팅된 정제, 경질 캡슐제, 및 연질 젤라틴 캡슐제와 같은 캡슐화된 약제학적 조성물은 경구 투여되는 치료적 조성물에 널리 사용된다.

API의 캡슐화가 상기에서 기술된 기호성 및 안정성 문제 중 많은 것을 완화하지만, 캡슐화 물질 특성은 위강(gastric cavity) 내로의 상기 API의 속방성과 관련하여 추가적인 어려움을 제기한다. 어떤 기존의 접근법은 수용성 캡슐화제 물질을 이용하나, 많은 수용성 캡슐화제는 구강 또는 식도에서 불완전하게 용해하여 경구 투여 동안 달라붙는 경향이 있다. 다른 접근법은 구강과 같은 상대적으로 중성인 pH 환경에서는 상대적으로 불용성이나, 위강과 같은 산성 환경에서는 고도로 용해되는 중합체 물질을 포함하는 pH-감응성 코팅을 이용하는 것이다; 그러나, pH-감응 중합체 캡슐화제의 제조는 전형적으로 전문화된 제조 기술을 필요로 한다.

기존의 다른 속방성 조성물은 위강에서 용해하고 남아있는 캡슐화 물질에서 기공을 형성하는 다양한 수용성 다공성 물질을 포함하여, 내부의 API가 용해되어 위강에서 바깥쪽으로 분산되는 것을 허용한다. 존재하는 또다른 속방성 조성물은 다중층 캡슐화제를 포함하고, 다중층 캡슐화제 내에서 방수성 다공성 외층은 위액을 팽윤가능한 내층 물질로 안내하고, 팽윤에 의해 캡슐화제가 터져 안에 있는 API가 노출된다. 이들 캡슐화제 조성물은 제조에 상당한 노력이 요구되고, API의 방출을 시행하기 위해 외부 코팅층의 기공을 통한 위액의 침투를 필요로 하므로, 위강에서 상기 API의 방출 시간이 지연되는 결과를 낳는다.

젤라틴은 약제학적 산업에서 널리 공지된 캡슐화 물질이다. 강성도(rigidity) 및 용해와 같은 특정 물질 특성을 가진 젤라틴 코팅을 제조하기 위하여 젤라틴의 물질 특성은 가교-결합(cross-linking), 탈이온화 및 부분적 가수분해와 같은 젤라틴 처리 방법에 의해 조절되거나 제어될 수 있다. 젤라틴 코팅, 연질 젤라틴 캡슐제, 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조는 전형적으로 젤라틴의 수성 현탁액을 이용한다. 결과적으로, 위강에서, 생성되는 젤라틴 캡슐화제의 속방성 특성을 향상시키기 위해 수용성 속방성 첨가제를 포함시키는 것이 어렵다. 추가적으로, 젤라틴 속방성 첨가제는 젤라틴 현탁액의 화학적 특성, 가령 pH를 변화시킬 수 있고, 이는 생성되는 젤라틴 매트릭스 구조의 분해 또는 불안정성을 야기할 수 있다.

위강의 산성 환경에서는 신속히 분해되나, API의 경구 투여 중에 구강 및 식도의 중성-pH 수성 환경에서는 분해되지 않는 젤라틴계 속방성 캡슐화 조성물에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다. 추가적으로, 위강에서 젤라틴 또는 다른 중합체 캡슐화제의 속방성 특성을 향상시키지만 제조 도중에는 매트릭스 구조를 분해시키기 않는 속방성 첨가제에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다. 그러한 속방성 첨가제는 공지된 캡슐화 기술을 이용하는 속방성 캡슐화의 제조를 용이하게 할 것이다.

본 발명의 개요

따라서, 본 발명의 다양한 양태 중에서, 수-불용성 속방성 물질 및 젤라틴을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물이 제공된다. 상기 속방성 물질은 위강의 산성 환경에서 분해되어, 방출 도중 상기 젤라틴을 물리적으로 찢는 기포로 인해 젤라틴의 신속한 분해를 유발함을 발견하였다. 결과적으로, 경구 치료적 화합물과 같은 섭취 제품용 제형으로서의 속방성 캡슐화 조성물의 사용은 위강에서 상기 화합물의 신속한 방출을 유발한다.

상기 속방성 캡슐화 조성물은 젤라틴 가수분해물을 더 포함할 수 있다. 또다른 양태는 탄산 칼슘 및 젤라틴을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 탄산 칼슘 대 젤라틴의 질량비를 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가진다. 본 명세서에서 사용된, 조성물 내 두 화합물의 질량비는, 조성물 내 함유된 첫번째 화합물의 질량을 조성물 내 함유된 두번째 화합물의 질량으로 나누어 도출되는 수적 양을 말한다. 또다른 양태는 수용액에 용해된 젤라틴 뿐만 아니라 수용액에 현탁된 수-불용성 속방성 물질을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물을 제공한다. 또다른 양태는 탄산 칼슘, 젤라틴, 및 젤라틴 가수분해물을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물을 제공하고, 여기서 상기 젤라틴 가수분해물은 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진다.

상기 속방성 물질은 약 6 내지 약 8의 범위의 pH를 가지는 수용액 내에서 상대적으로 불용성이도록 선택된다. 상기 속방성 물질의 이러한 특성은, 전형적으로 젤라틴 및 속방성 물질의 수용액을 이용하여 상기 속방성 캡슐화 조성물을 제조하는 동안 속방성 물질이 용해되어 다른 성분과 반응하는 것을 방지한다. 또한, 상기 속방성 물질은 0 내지 약 3의 범위의 pH를 가지는 수용액 내에서 신속하게 해리되도록 선택된다. 경구 투여되는 치료적 조성물의 캡슐화제로서 사용시, 상기 속방성 물질은 상기 pH가 전형적으로 약 6 내지 약 7인 구강 내에서 상대적으로 불활성으로 남는다. 상기 pH가 전형적으로 약 1 내지 약 3의 범위인 위강 내에서 위액을 접촉시킬 때, 상기 속방성 물질은 신속하게 분해되어, 치료적 조성물의 활성 약제학적 성분의 신속한 방출을 유발한다.

또다른 양태는 젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하는 속방성 경질 캡슐 외피 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비를 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가진다. 부가적인 양태는 젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하는 속방성 연질-겔 캡슐 캡슐화 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비를 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가진다. 또다른 부가적 양태에 있어서, 젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하고, 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위인 속방성 정제 코팅 조성물이 제공된다. 어떠한 상기 속방성 캡슐화 조성물도 젤라틴 가수분해물을 더 포함할 수 있다.

또다른 양태에 있어서, 속방성 코팅물 내에 캡슐화된 복수개의 활성 약제학적 성분 입자를 포함하는 츄어블(chewable) 치료적 조성물이 제공된다. 이 양태에 있어서, 상기 속방성 코팅물은 젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하며, 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비를 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가진다. 상기 속방성 코팅물은 젤라틴 가수분해물을 더 포함할 수 있다.

또다른 양태에 있어서, 속방성 코팅물 내에 캡슐화된 복수개의 활성 약제학적 성분 입자를 포함하는 치료적 츄잉검 조성물이 제공되고, 여기서 상기 속방성 코팅물은 젤라틴 및 수-불용성 속방성 물질을 포함한다. 이 양태에 있어서, 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비를 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가진다. 상기 속방성 코팅은 젤라틴 가수분해물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태는 다음 단계를 포함하는 속방성 캡슐화 조성물의 제조 방법을 제공한다: (a) 수성 매체 내에 젤라틴 성분을 용해시키는 단계; 및 (b) 젤라틴 수용액에 수-불용성 속방성 물질을 첨가하는 단계. 단계 (a)의 상기 젤라틴 성분은 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가진 젤라틴 및 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진 젤라틴 가수분해물의 조합을 포함할 수 있다. 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가진 젤라틴 대 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진 젤라틴 가수분해물의 질량비는 약 3:1 내지 약 99:1, 약 4:1 내지 약 19:1, 및 약 5:1 내지 약 13:1의 범위일 수 있다. 단계 (b)의 상기 수-불용성 속방성 물질은 아탄산 비스무트, 탄산 칼슘, 탄산 코발트, 탄산 란탄, 탄산 납, 탄산 리튬, 탄산 마그네슘, 탄산 망간, 탄산 니켈 (II), 탄산 은, 탄산 스트론튬, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 단계 (b)의 상기 수성 매체는 물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 속방성 물질은 약 6 내지 약 8의 범위의 pH에서 본질적으로 불용성이나, 0 내지 약 3의 범위의 pH에서는 상기 속방성 물질이 분해된다. 전형적으로, 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비는 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:15, 및 약 1:4 내지 약 1:9의 범위이다.

속방성 캡슐화 조성물의 제조 방법은 가소제의 첨가를 더 포함할 수 있다. 전형적인 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴, 가소제, 및 물의 조합, 또는 젤라틴, 젤라틴 가수분해물, 가소제, 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 상기 방법의 일 구체예에 있어서, 단계 (a)는 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 0.01% 내지 약 30%의 젤라틴 성분을, 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 40% 내지 약 99.9%의 수성 매체에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법의 또다른 구체예에 있어서, 단계 (a)는 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 20%의 상기 젤라틴 성분을, 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 70% 내지 약 90%의 수성 매체에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 추가적인 구체예에 있어서, 단계 (a)는 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가진 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 젤라틴 및 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 젤라틴 가수분해물을, 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 70% 내지 약 90% 수성 매체에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법의 또다른 구체예에 있어서, 단계 (a)는 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 35% 내지 약 60% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 30% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 25% 내지 약 40% 물을 용해시키는 단계를 포함한다. 단계 (a)는 또한 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 42% 내지 약 48% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 20% 내지 약 25% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 35% 물을 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법의 또다른 구체예에 있어서, 단계 (a)는 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가진 약 32 중량% 내지 약 40 중량%의 젤라틴, 약 17 중량% 내지 약 22 중량%의 가소제, 약 26 중량% 내지 약 31 중량%의 물, 및 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 젤라틴 가수분해물을 용해시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 단계 (b)는 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 탄산 칼슘을 첨가하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 양태 및 반복은 이하에서 상세히 설명된다.

하기 도면은 본 발명의 다양한 양태를 예시한다:
도 1은 다양한 산 화합물이 포함된 젤라틴 조성물의 pH = 1 완충 용액에서의 측정된 용해를 나타내는 그래프이다.
도 2는 pH = 1 완충 용액에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해에 대한 첨가된 탄산염의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 pH = 1 완충 용액에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 pH = 1 완충 용액에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 탄산 칼슘을 포함하는 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 pH = 1 완충 용액에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 탄산 칼슘 및 젤라틴 가수분해물을 포함하는 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 저장 11주 후에, pH = 1 완충 용액에서 3가지의 상이한 젤라틴 조성물의 측정된 용해를 비교한 그래프이다.
도 7은 탈이온수에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 탄산 칼슘을 포함하는 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 탈이온수에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 탄산 칼슘을 포함하는 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 탈이온수에서 젤라틴 조성물의 측정된 용해 특성에 대한 탄산 칼슘 및 젤라틴 가수분해물을 포함하는 젤라틴 조성물의 저장 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 저장 11주 후에, 탈이온수에서 3가지의 상이한 젤라틴 조성물의 측정된 용해를 비교한 그래프이다.
도 11은 모조 위액 (대략 1.3의 pH에서, 그리고 어떠한 효소도 없음)에서 세가지의 젤라틴 제제의 용해 프로파일을 나타낸다. 상기 세가지의 젤라틴 제제는, 어떠한 추가적인 변형이 없는 뼈 젤라틴(bone gelatin) ("표준 뼈 젤라틴(Std Bone Gelatine)"; 뼈 젤라틴 뿐만 아니라 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃)("RR 단독"); 및 뼈 젤라틴, 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃), 및 10 중량%의 약 500 달톤의 분자량을 가진 가수분해된 뼈 젤라틴 ("RR RXL")을 포함한다.
도 12는 3가지의 젤라틴 제제를 2주의 기간 동안 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 저장시킨 후, 물(대략 중성 pH 수준) 속에서 이들 제제의 용해 프로파일을 나타낸다. 상기 3가지의 젤라틴 제제는, 어떠한 추가적인 변형이 없는 뼈 젤라틴(bone gelatin) ("표준 뼈 젤라틴(Std Bone Gelatine)"; 뼈 젤라틴 뿐만 아니라 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃)("RR 단독"); 및 뼈 젤라틴, 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃), 및 10 중량%의 약 500 달톤의 분자량을 가진 가수분해된 뼈 젤라틴 ("RR RXL")을 포함한다.
도 13은 3가지의 젤라틴 제제를 2주의 기간 동안 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 저장시킨 후, 모조 위액 (대략 1.3의 pH에서, 그리고 어떠한 효소도 없음)에서 이들 젤라틴 제제의 용해 프로파일을 나타낸다. 상기 3가지의 젤라틴 제제는, 어떠한 추가적인 변형이 없는 뼈 젤라틴(bone gelatin) ("표준 뼈 젤라틴(Std Bone Gelatine)"; 뼈 젤라틴 뿐만 아니라 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃)("RR 단독"); 및 뼈 젤라틴, 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃), 및 10 중량%의 약 500 달톤의 분자량을 가진 가수분해된 뼈 젤라틴 ("RR RXL")을 포함한다.
도 14는 3가지의 젤라틴 제제를 4주의 기간 동안 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 저장시킨 후, 모조 위액 (대략 1.3의 pH에서, 그리고 어떠한 효소도 없음), 이들 젤라틴 제제의 용해 프로파일을 나타낸다. 상기 3가지의 젤라틴 제제는, 어떠한 추가적인 변형이 없는 뼈 젤라틴(bone gelatin) ("표준 뼈 젤라틴(Std Bone Gelatine)"; 뼈 젤라틴 뿐만 아니라 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃)("RR 단독"); 및 뼈 젤라틴, 15 중량% 탄산 칼슘 (CaCO₃), 및 10 중량%의 약 500 달톤의 분자량을 가진 가수분해된 뼈 젤라틴 ("RR RXL")을 포함한다.

I. 조성물

본 발명은 탄산염과 같은 수-불용성 속방성 물질, 및 젤라틴 성분을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물을 포함한다. 상기 수-불용성 속방성 물질은 상기 속방성 물질이 약 6 내지 약 8의 pH의 범위의 수용액에서 상대적으로 불용성으로 유지되고, 상기 속방성 물질이 생성되는 캡슐화 조성물의 안정성에 부작용 없이 다양한 캡슐화 조성물의 제조 중에 젤라틴 수용액 내에 포함될 수 있도록 선택된다. 상기 속방성 물질은, 위액을 포함하나 이에 제한되지 않는 약 0 내지 약 3의 범위의 pH를 가지는 수용액과 접촉시 해리되도록 추가적으로 선택된다.

상기 속방성 물질은 위액과의 접촉시 상기 속방성 물질의 해리의 부산물로서, 이산화탄소를 포함하나 이에 제한되지 않는 기체를 방출한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 상기 속방성 물질의 해리는 상기 코팅 조성물 내에 기포를 방출한다. 캡슐화에서 상기 속방성 물질의 해리에 의해 방출된 기포의 정수압(hydrostatic pressure)은 상기 캡슐의 둘러싸는 중합체 물질에 물리적 응력을 가하여, 캡슐의 찢김 및 궁극적인 파열을 유발한다. 상기 속방성 물질의 해리에 의해 방출된 상기 기포의 파열력은 속방성 물질이 결여된 조성물과 비교할 때 속방성 캡슐화 조성물로 캡슐화된 활성 화합물이 상당히 더 신속하게 방출하도록 유도한다.

상승된 온도, 상승된 습도, 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 조건에서 저장 중에 캡슐 내에 가교(cross-bridge)의 형성을 억제하기 위하여, 상기 캡슐은 젤라틴의 가수분해물을 더 포함할 수 있다. 캡슐 내의 가교의 형성은 캡슐의 용해를 방해할 수 있기 때문에, 젤라틴 가수분해물의 첨가는 심지어 장기간의 저장 기간 후에도 캡슐의 초기 용해 특성을 유지시킬 수 있다. 예시적인 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물 내에 포함된 상기 젤라틴의 가수분해물은 약 100 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가진다.

상기 캡슐화 조성물의 용도는 정제 코팅, 연질 겔-캡슐제, 및 경질 캡슐제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 캡슐화 조성물 구체예의 다른 용도는 츄어블 조성물 및 캡슐화된 치료적 활성 화합물을 포함하는 츄잉검을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다양한 양태의 더욱 상세한 설명은 이하에 제시된다.

II . 속방성 물질

적절한 속방성 물질은 0 내지 3의 범위의 pH의 수용액에서 해리할 수 있는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 적절한 속방성 물질은 0 내지 3의 pH의 수용액에서 해리되는 동안, 이산화탄소를 포함하나 이에 제한되지 않는 기체를 부가적으로 방출할 수 있다.

적절한 속방성 물질은 중탄산염 및 탄산염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 속방성 물질은 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 루비듐, 탄산 세슘, 탄산 베릴륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 탄산 스트론튬, 탄산 바륨, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염일 수 있다. 상기 속방성 물질은 또한 탄산 망간, 탄산 철 (II), 탄산 코발트, 탄산 니켈 (II), 탄산 구리 (II), 탄산 아연, 탄산 카드뮴, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는 전이 원소의 탄산염일 수 있다. 상기 속방성 물질은 부가적으로 탄산 탈륨 (I), 탄산 납 (II), 아탄산 비스무트, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는 또다른 금속의 탄산염일 수 있다. 상기 속방성 물질은 추가적으로 탄산 란탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는 란탄족의 탄산염일 수 있다.

적절한 속방성 물질은 약 6 내지 약 8의 범위의 pH의 수용액에서 본질적으로 불용성이고, 또한 0 내지 3의 범위의 pH의 수용액에서 가용성인 임의의 화합물에서 선택될 수 있다. 이들 용해 특성을 가진 적절한 속방성 물질은 아탄산 비스무트, 탄산 칼슘, 탄산 코발트, 탄산 란탄, 탄산 납, 탄산 리튬, 탄산 마그네슘, 탄산 망간, 탄산 니켈 (II), 탄산 은, 탄산 스트론튬, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는 탄산염일 수 있다. 특히, 상기 속방성 물질은 탄산 칼슘일 수 있다.

속방성 캡슐화 조성물을 포함할 수 있는, 식품, 식이 보충제, 및 의약품을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 식용 제품을 위하여, 상기 속방성 물질은 적어도 식품 등급 품질(food grade quality)을 가질 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 속방성 물질은 GRAS 및 USP 품질을 가질 수 있다.

상기 속방성 물질은 크기가 약 0.152 mm (약 100 메쉬) 미만의 미세 입자의 형태로 사용될 수 있다. 상기 미세 입자는 크기가 약 0.089 mm (약 170 메쉬) 미만, 약 0.075 mm (약 200 메쉬) 미만, 약 0.066 mm (약 230 메쉬) 미만, 또는 약 0.053 mm (약 270 메쉬) 미만일 수 있다. 특히, 상기 속방성 물질은 크기가 약 0.075 mm (약 200 메쉬) 미만의 미세 입자의 형태로 사용될 수 있다.

상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 상기 캡슐이 위액과 같은 산성 용액에 노출될 경우, 이산화탄소와 같은 기포의 형성을 유도하기 위해 충분히 많을 수 있다. 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 조성물의 전체 중량의 약 5% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 대안적으로, 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 조성물의 전체 중량의 약 5% 내지 약 13%, 약 9% 내지 약 17%, 약 10% 내지 약 18%, 약 14% 내지 약 22%, 약 18% 내지 약 26%, 약 22% 내지 약 30%, 약 26% 내지 약 34%, 약 30% 내지 약 36%, 약 34% 내지 약 40%, 약 38% 내지 약 44%, 약 42% 내지 약 48%, 및 약 46% 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 상기 젤라틴의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 40%를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 상기 젤라틴의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 30%를 포함한다. 추가적인 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 상기 젤라틴의 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 20%를 포함한다.

바람직하게, 상기 속방성 캡슐화 조성물에 포함된 속방성 물질의 양은 상기 조성물이 위액과 같은 산성 용액과 접촉하는 경우 기포의 형성을 유도하기 위해 충분하면 족할 수 있다. 탄산 칼슘과 같은 속방성 물질의 더 높은 분율은 원치 않는 취성 물질 특성을 가진 캡슐화 조성물을 유발할 수 있다. 나아가, 탄산 칼슘과 같은 속방성 물질의 상대적으로 높은 분율을 가진 캡슐화 조성물은 상기 캡슐화제의 제조 동안 원치 않는 필름의 형성에 취약할 수 있다. 특히, 탄산 칼슘은 상기 속방성 캡슐화 조성물에서 약 15 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

III . 젤라틴 및 다른 중합체

상기 속방성 물질 이외에, 상기 속방성 캡슐화 조성물은 젤라틴을 포함할 수 있다. 상기 젤라틴은 콜라겐, 또는 돼지 또는 소의 피부 및 뼈를 포함하나, 이에 제한되지 않는 콜라겐이 풍부한 조직으로부터 유도될 수 있다. 젤라틴의 비제한적인 예는 A형 젤라틴, B형 젤라틴 및 이의 조합을 포함한다. A형 젤라틴은 약 7 내지 약 10.0의 범위의 등이온점을 특징으로 하고, 전형적으로 당해 분야에 공지된 산 전처리 법을 이용하여 콜라겐으로부터 유도된다. B형 젤라틴은 약 4.8 내지 약 5.8의 범위의 등이온점을 특징으로 한다.

상기 젤라틴은 전형적으로 약 80 중량% 내지 약 90 중량% 단백질, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 무기질 염 및 약 10 중량% 내지 15 중량% 물을 포함한다. 본 명세서에서 정의된, "단백질"은 각 인접한 아미노산의 카르복실기와 아미노기 간에 펩티드 결합으로 함께 결합된 복수개의 아미노산으로 이루어진 유기 화합물을 지칭한다. 상기 젤라틴은 약 50,000 Da 내지 약 300,000 Da의 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 젤라틴은 약 70,000 Da 내지 약 150,000 Da의 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 추가적인 구체예에 있어서, 상기 젤라틴은 약 80,000 Da 내지 약 120,000 Da의 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 부가적으로, 상기 젤라틴은 전형적으로 약 50 내지 약 300의 블룸 값(Bloom value)을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 상기 젤라틴은 약 125 내지 약 200의 범위의 블룸 값을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 블룸 값은 약 150 내지 약 175의 범위일 수 있다. 상기 젤라틴은 전형적으로 약 3.8 내지 약 7.5의 pH를 가진다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 젤라틴은 약 6.2 내지 약 7.3의 범위의 pH를 가진다. 추가적인 구체예에 있어서, 상기 젤라틴은 약 6.6 내지 약 7.0의 범위의 pH를 포함한다. 상기 젤라틴은 또한 약 4.7 내지 약 9.0의 등전점, 약 15 내지 약 75 mP의 점도 및 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%의 범위의 회분(ash) 함량을 포함할 수 있다.

상기 젤라틴이 실질적으로 A형 젤라틴이면, 블룸 강도는 약 50 내지 약 300의 범위일 수 있고, pH는 약 3.8 내지 약 5.5의 범위일 수 있고, 등전점은 약 7.0 내지 약 9.0의 범위일 수 있고, 점도는 약 15 내지 약 75 mP의 범위일 수 있으며, 회분 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%의 범위일 수 있다.

상기 젤라틴이 실질적으로 B형 젤라틴이면, 블룸 강도는 약 50 내지 약 300의 범위일 수 있고, pH는 약 5.0 내지 약 7.5의 범위일 수 있고, 등전점은 약 4.7 내지 약 5.8의 범위일 수 있고, 점도는 약 20 내지 약 75 mP의 범위일 수 있으며, 회분 함량은 약 0.5% 내지 약 2.0%의 범위일 수 있다.

상기 젤라틴은 혼상식(mix bed) 이온 교환 수지를 이용한 이온 교환을 포함하나, 이에 제한되지 않는 공지된 방법에 의해 사용되기 전에 선택적으로 탈이온화될 수 있다. 상기 젤라틴은 또한 약 100 Da 내지 약 2000 Da의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 포함할 수 있다. 상기 젤라틴 가수분해물 및 상기 가수분해물의 제조 방법은 미국 특허 제7,485,323호에 개시되어 있고, 이는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.

상기 젤라틴의 물리적 특성은 이의 의도된 용도에 따라 변화할 수 있다. 상기 젤라틴이 경질 캡슐 의약품의 제조에 사용되는 것이라면, 상기 젤라틴은 약 200 내지 약 300의 범위의 블룸 강도, 약 40 내지 약 60 mP의 범위의 점도 및 약 4.5 내지 약 6.5의 범위의 pH를 가질 수 있다. 상기 젤라틴이 연질 외피 캡슐 의약품의 제조에 사용되는 것이라면, 상기 젤라틴은 약 125 내지 약 200의 범위의 블룸 강도, 약 25 내지 약 45 mP의 범위의 점도 및 약 4.5 내지 약 6.5의 범위의 pH를 가질 수 있다.

상기 속방성 캡슐화 조성물의 특정 젤라틴은 약 7.5 이하의 등전점을 가지도록 선택될 수 있다. 속방성 물질의 첨가는 종래 젤라틴 캡슐화 조성물보다 상당히 더 높은 조성물 pH를 유발할 수 있기 때문에, 더 낮은 젤라틴 등전점이 상기 속방성 캡슐화 조성물의 제조 동안 젤라틴 탈아미드화를 포함하나 이에 제한되지 않는 화학 과정의 역반응의 발생 가능성을 감소시킨다.

특히, 상기 속방성 캡슐화 조성물은 가장 전형적인 B형 젤라틴을 포함할 수 있다. 상기 속방성 캡슐화 조성물을 위해 적절하고 구체적인 젤라틴의 비제한적인 예는 산 뼈 젤라틴(acid bone gelatin), 석회 뼈 젤라틴(limed bone gelatin), 및 소 가죽 젤라틴(bovine hide gelatin)을 포함한다.

상기 속방성 캡슐화 조성물을 제조하기 위해 사용되는 젤라틴 현탁액의 점도는 제조 동안 상기 속방성 물질이 현탁된 상태로 남아있지 않는 수준일 수 있다. 이런 경우, 상기 속방성 캡슐화 조성물의 제조 동안 상기 젤라틴 현탁액을 충분히 높은 점도로 유지하기 위해, 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 친수콜로이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 부가적인 요변성(thixotropic) 화합물을 상기 속방성 캡슐화 조성물에 첨가할 수 있다.

또한, 용어 젤라틴 또는 젤라틴 성분은 젤라틴과, 가소제, 수성 용매 또는 매체와 같은 다른 제제 첨가제, 및 당해 분야에 공지된 다른 성분들의 조합을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 용어 가소제 (분산제로도 알려짐)는 일반적으로 상기 젤라틴 제제에 증가된 신축성 및 유연성을 부여하는 첨가제를 기술하는데 사용된다. 구체적으로, 상기 가소제는 트리에틸 시트르산염 및 폴리에틸렌 글리콜과 같이 친수성일 수 있고 및/또는 디에틸 프탈산염, 디부틸프탈산, 디부틸 세바신산염 및 아세틸 트리부틸 시트르산과 같이 소수성일 수 있다. 당해 분야에 숙련가는 다른 물질이 중합체/가소제와 동일한 기능을 실행할 수 있다면, 즉, 상기 젤라틴 제제에 증가된 수준의 신축성 및 유연성을 부여할 수 있다면 중합체/가소제를 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 오일 및 왁스를 포함하는 다양한 소수성 물질이 또한 이와 관련하여 사용될 수 있고, 일반적인 실험을 통해 또는 숙련가에게 알려진 문헌에서 찾을 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 소르비톨, 에리트리톨, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가적인 구체예에 있어서, 상기 가소제는 글리세린과 소르비톨의 1:1 혼합물을 포함한다.

용어 수성 용매 또는 수성 매체는 젤라틴 조성물을 형성할 수 있는 임의의 용매를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수성 매체는 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물의 상기 젤라틴 성분은 젤라틴, 가소제, 및 물을 포함하는 수성 매체의 조합을 포함한다. 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 35% 내지 약 60% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 30% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 25% 내지 약 40% 물을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 42% 내지 약 48% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 20% 내지 약 25% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 35% 물을 포함한다.

부가적인 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물의 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 및 물을 포함하는 수성 매체의 조합을 포함한다. 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 5% 내지 약 30% 젤라틴 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 70% 내지 약 95% 물을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 20% 젤라틴 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 90% 물을 포함한다.

또다른 구체예에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물의 상기 젤라틴 성분은 앞에서 기술한 바와 같이, 젤라틴 및 젤라틴 가수분해물의 조합을 포함한다. 젤라틴 대 젤라틴 가수분해물의 중량비는 일반적으로 약 3:1 내지 약 99:1의 범위이다. 또다른 구체예에 있어서, 젤라틴 대 젤라틴 가수분해물의 중량비는 약 4:1 내지 약 49:1의 범위이다. 또다른 구체예에 있어서, 젤라틴 대 젤라틴 가수분해물의 중량비는 약 5:1 내지 약 19:1의 범위이다.

상기 속방성 캡슐화 조성물은 중합체를 더 포함할 수 있다. 상기 중합체는 합성 폴리비닐 중합체, 합성 폴리에틸렌 중합체, 합성 아크릴 중합체, 바이오중합체, 개질된 바이오중합체, 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 캡슐화 중합체를 포함할 수 있다. 적절한 합성 폴리비닐 중합체는 염화폴리비닐, 폴리비닐아세테이트 및 이의 공중합체, 폴리비닐알콜, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 합성 폴리에틸렌 중합체는 폴리에틸렌 및 폴리스티렌을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 합성 아크릴 중합체는 메틸메타크릴레이트 또는 아크릴 단량체의 공중합체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 바이오중합체 및 개질된 바이오중합체의 비제한적인 예는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈산염, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, Na-카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락(shellac), 및 젤라틴을 포함한다.

정제 코팅물, 연질 젤라틴 캡슐제, 및 경질 캡슐제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 많은 캡슐은 액체 중합체 용액으로부터 형성되기 때문에, 캡슐 성분의 수용액을 사용하여 다양한 캡슐 구체예를 제조하기 위하여, 다양한 구체예에 대하여 수용성 중합체가 적절할 수 있다. 상기 수용성 중합체는 약 6 내지 약 8의 범위의 pH의 수용액에 용해될 수 있다. 수용성 중합체의 비제한적인 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 쉘락, 및 젤라틴을 포함한다. 특히, 상기 속방성 캡슐화 조성물은 젤라틴 및 카르복시메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.

IV . 속방성 캡슐화 조성물의 제조 방법

속방성 물질 및 젤라틴을 포함하는 상기 속방성 캡슐화 조성물은 당해 분야에 공지된 팽윤 공정에서 물에 상기 젤라틴을 용해시켜 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 젤라틴의 범위의 수용액을 형성하는 단계로 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 젤라틴 수용액은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 10% 내지 약 20 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 약 35 중량% 내지 약 45 중량%, 약 40 중량% 내지 약 50 중량%, 약 45 중량% 내지 약 55 중량%, 또는 약 50 중량% 내지 약 60 중량% 젤라틴의 범위일 수 있다. 특히, 상기 수용액은 약 15 중량% 젤라틴일 수 있다.

상기 젤라틴을 물에 첨가하여 수용액을 형성시키기 전에, 상기 젤라틴은 다양한 입자 크기를 가질 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 입자 크기는 약 0.1 mm 내지 약 10 mm로 변할 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 입자 크기는 약 0.1 내지 약 0.3 mm, 약 0.2 내지 약 0.8 mm, 약 0.5 내지 약 1.5 mm, 약 1 내지 약 3 mm, 약 2 내지 약 6 mm, 또는 약 5 내지 약 10 mm의 범위일 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 상기 젤라틴의 입자 크기는 상기 젤라틴이 수용액에서 분해되는데 필요한 시간의 양에 영향을 미칠 수 있다. 약 0.1 내지 약 0.3 mm의 범위의 입자 크기를 가진 젤라틴은 수 분 내에 용액에서 팽윤될 수 있고, 약 0.3 내지 약 0.8 mm의 범위의 입자 크기를 가진 젤라틴은 약 8 내지 약 12 분 내에 용액에서 팽윤될 수 있으며, 약 0.8 mm 초과의 입자 크기를 가진 젤라틴은 약 1 시간 내에 팽윤될 수 있다.

약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 젤라틴의 범위의 농도를 가진 젤라틴 용액은 임의의 젤라틴 입자 크기를 사용하여 제조될 수 있다. 약 30 중량% 내지 약 34 중량% 젤라틴의 범위를 가진 더 농축된 용액을 갖는 또다른 구체예에 있어서, 제조 동안 응집 및 기포 형성을 방지하기 위하여 크기가 약 0.8 mm보다 큰 젤라틴 입자가 사용될 수 있다.

상기 젤라틴 용액의 pH는 산 또는 염기의 첨가로 약 6 내지 약 8의 범위의 pH로 조정될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 용액은 상기 속방성 물질의 첨가 전에 약 6.6 내지 약 7.0의 범위의 pH 수준으로 조정된다. 추가적인 구체예에 있어서, 상기 젤라틴 용액의 pH는 상기 속방성 물질의 첨가 전에 약 6.8로 조정된다. 상기 캡슐화제가 약제학적 캡슐화제 용도로 사용되는 그러한 구체예에 있어서, 적절한 산은 식품 등급 산을 포함할 수 있다. 적절한 식품 등급 산의 비제한적인 예는 황산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 그리고 드라이아이스, 인산, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 이산화탄소원으로부터의 이산화탄소 기체를 포함한다. 적절한 식품-등급 염기의 비제한적인 예는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 산화 칼슘 또는 이의 조합을 포함한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 상기 pH의 조정은 젤라틴 분자의 가교-결합 또는 이온성 상호작용을 변경시켜, 이에 의해 경도, 0 내지 약 3의 범위의 낮은 pH를 가지는 수용액에서의 용해 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 생성되는 젤라틴 캡슐화제 물질의 물질 특성을 변경시킬 수 있다.

상기 속방성 물질은 젤라틴의 수용액에 첨가되어, 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위인 캡슐화 조성물을 형성할 수 있다. 상기 질량비는 속방성 물질의 질량 대 젤라틴 용액의 질량의 비로서 정의되고, 여기서 상기 젤라틴 용액은 상기 젤라틴, 상기 젤라틴이 용해된 수용액의 조합된 질량, 뿐만 아니라 상기 용액에 포함된 임의의 젤라틴 가수분해물의 질량을 포함한다. 대안적으로, 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비는 상기 캡슐화 조성물에서 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:4 내지 약 1:10, 약 1:6 내지 약 1:12, 약 1:8 내지 약 1:14, 약 1:10 내지 약 1:16, 약 1:12 내지 약 1:18, 또는 약 1:14 내지 약 1:20의 범위일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비는 상기 캡슐화 조성물에서 약 1:2 내지 약 1:15의 범위일 수 있다. 추가적인 구체예에 있어서, 속방성 물질 대 젤라틴의 질량비는 상기 캡슐화 조성물에서 약 1:4 내지 약 1:9의 범위일 수 있다.

상기 속방성 물질은 젤라틴의 수용액 내에서 본질적으로 불용성이다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 상기 속방성 물질의 첨가는 상기 캡슐화 조성물 내에서 상기 젤라틴 분자의 가교-결합 또는 이온성 상호작용의 변화를 유도할 수 있는 pH를 포함하나 이에 제한되지 않는, 상기 캡슐화 조성물의 어떠한 화학적 특성도 상당히 변경시키지는 않는다. 일부 구체예에 있어서, 상기 속방성 물질은 상기 젤라틴 용액의 pH를 약간 변경시킬 수도 있으나, 변화의 규모는 상기 젤라틴의 지나친 불안정성을 유발하여 가수분해시킬만큼 충분한 것은 아니다.

V. 예시적인 캡슐화제 조성물

상기 속방성 캡슐화 조성물은 상기 부문 II에 기술된 속방성 물질 및 상기 부문 III에 기술된 젤라틴을 포함한다. 상기 속방성 캡슐화 조성물은 상기 부문 IV에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

일 예시적인 속방성 캡슐화 조성물은 약 15 중량% 젤라틴, 및 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 중탄산 나트륨을 함유하는 수용액 내 젤라틴을 포함한다. 또다른 예시적인 속방성 캡슐화 조성물은 약 15 중량% 젤라틴, 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 탄산 칼슘을 함유하는 수용액 내 젤라틴을 포함한다. 예시적인 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 젤라틴의 특정 조성은 상기 부문 III에 기술된 바와 같이, 상기 캡슐화 조성물의 의도된 용도에 따라 변할 수 있다.

추가적인 예시적 속방성 캡슐화 조성물은 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 젤라틴, 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 탄산 칼슘, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 젤라틴 가수분해물을 함유하는 수용액 내 젤라틴을 포함한다. 예시적인 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 젤라틴의 특정 조성은 상기 부문 III에 기술된 바와 같이, 상기 캡슐화 조성물의 의도된 용도에 따라 변할 수 있다.

부가적인 예시적 속방성 캡슐화 조성물은 약 36 중량% 내지 약 42 중량% 젤라틴, 약 17 중량% 내지 약 22 중량% 가소제, 약 26 중량% 내지 약 31 중량% 물, 및 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 탄산 칼슘을 함유하는 수용액 내 젤라틴을 포함한다. 예시적인 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 젤라틴의 특정 조성은 상기 부문 III에 기술된 바와 같이, 상기 캡슐화 조성의 의도된 용도에 따라 변할 수 있다.

또다른 예시적인 속방성 캡슐화 조성물은 약 32 중량% 내지 약 40 중량% 젤라틴, 약 17 중량% 내지 약 22 중량% 가소제, 약 26 중량% 내지 약 31 중량% 물, 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 탄산 칼슘, 및 약 2 중량% 내지 약 6 중량% 젤라틴 가수분해물을 함유하는 수용액 내 젤라틴을 포함한다. 예시적인 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 젤라틴의 특정 조성은 상기 부문 III에 기술된 바와 같이, 상기 캡슐화 조성물의 의도된 용도에 따라 변할 수 있다.

VI . 치료적 조성물

상기 기술된 속방성 캡슐화 조성물 중 어느 하나는 상기 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 다양한 치료적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 치료적 조성물 구체예의 비제한적인 예는 속방성 코팅된 정제, 연질-겔 캡슐제, 경질 캡슐 외피, 츄어블 제산제 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 츄어블 치료적 조성물, 및 츄어블 제산제 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 캡슐화된 활성 화합물을 함유하는 츄잉검을 포함한다.

상기 다양한 치료적 조성물은 상기 속방성 캡슐화제 조성물 외에 활성 약제학적 성분 (API)을 포함한다. 상기 활성 약제학적 성분 (API)은 낙태제, ACE 저해제, 부신피질자극 호르몬, α-아드레날린성 작용제, α-아드레날린성 저해제, α-글루코시다제 저해제, 단백동화 스테로이드, 마약성 진통제, 비-마약성 진통제, 식욕억제제, 제산제, 구충제, 항알러지약, 발모제, 항원충제, 항협심증제, 항부정맥제, 항관절염제, 항천식제, 항생제, 항콜린제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병치료제, 지사제, 해독제, 항이상운동약물, 항구토제, 항에스트로겐제, 항진균제, 항녹내장제, 통풍치료제, 항히스타민제, 고혈압치료제, 비스테로이드성 항염증제, 항말라리아제, 편두통치료제, 항무스카린제, 항구토제, 항종양제, 파킨슨 증후군 치료제, 크롬친화세포종 치료제, 폐렴 치료제, 전립선비대증 치료제, 항원충제, 항소양제, 건선 치료제, 항정신병제, 진통제, 해열제, 진경제, 혈소판증가증 치료제, 항혈전제, 항갑상선제, 항결핵제, 진해제, 궤양 치료제, 항바이러스제, 항불안제, 방향화효소 저해제, 자율신경제, 신경안정제, 벤조디아제핀 길항제, β-아드레날린성 길항제, β-아드레날린성 저해제, 서맥 치료제, 기관지확장제, 칼슘 채널 저해제, 탄산무수화효소 저해제, 심장 약물, 강심제, 담즙분비촉진제, 콜린제, 콜린에스테라아제 저해제, 콜린에스테라아제 재활성화제, CNS 항진제, 점막보호제, 비강분무제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용제, 도파민 수용체 길항제, 외부기생충구제제, 구토제, 거담제, 피브리노겐 수용체 길항제, 위액 분비 저해제, 위장약, 위장관운동 촉진제, 비뇨생식계 평활근 이완제, 중금속 길항제, 지혈제, 히스타민 H2 수용체 길항제, 수면제, 면역조절물질, 면역억제제, 철분 제제, 각질용해제, MAO 저해제, 점액용해제, 근육 이완제, 동공 확대제, 마약 길항제, 뇌기능증진제, 아편 함유 마취 작용제, 자궁수축제, 칼륨 채널 활성화제, 호흡 기능 항진제, 진정제, 안정제, 세로토닌 수용체 작용제, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 섭취 저해제, 항진제, 교감신경억제제, 교감신경항진제, 혈전용해제, 자궁수축억제제, 신경안정제, 혈관확장제, 혈관보호제, 및 비타민을 포함하나 이에 제한되지 않는 API의 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 속방성 치료적 조성물은 수용성인 API를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 API는 0 내지 약 9의 범위의 pH를 가지는 수용액에서 수용성일 수 있다. 대안적으로, 상기 수용성 API는 위액을 포함하나 이에 제한되지 않는 0 내지 약 3의 범위의 pH를 가지는 수용액에서 수용성일 수 있다. 수용성 API의 비제한적인 예는 아바카비어 황산염(abacavir sulfate), 아세부톨올(acebutolol), 아세타미노펜(acetaminophen), 아시클로버(acyclovir), 알벤다졸(albendazole), 알렌드론산 나트륨(alendronate sodium), 알로푸리놀(allopurinol), 아목시실린(amoxicillin), 아만타딘 염산염(amantadine HCl), 아민벤조산 칼륨, 아미노카프로산, 아미노아론 염산염(aminoarone HCl), 아미트립틸린 염산염(amitriptyline hydrochloride), 암페타민(amphetamine), 아스피린, 아테놀올(atenolol), 아토르바스타틴 칼슘염(atorvastatin calcium), 아트로핀 황산염(atropine sulfate), 아지트로마이신(azithromycin), 발살라지드(balsalazide), 벤제프릴 염산염(benzepril hydrochloride), 베프리딜 염산염(bepridil HCl), 베타인 염산염(betaine HCl), 비소프롤올 푸마르산염(bisoprolol fumarate), 부포르민(buformin), 부프로피온 염산염(bupropion HCl), 칼라시클로버(calacyclovir), 카페시타빈(capecitabine), 캅토프릴(captopril), 카리소프로돌(carisoprodol), 세파드록실(cefadroxil), 세프드너(cefdnir), 세픽심(cefixime), 셉포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 셉프로질(cefprozil), 세푸록심 아제틸(cefuroxime axetil), 셀레콕시브(celecoxib), 세트리진 염산염(cetrizine hydrochloride), 콘드로이틴(chondroitin), 클로라티아지드(chlorathiazide), 클로르페니라민 말레산염(chlorpheniramine maleate), 클로르프로마진 염산염(chlorpromazine HCl), 클로르족사존(chlorzoxazone), 콜린 마그네슘 트리알리실산염(choline magnesium trisalicylate), 시메티딘(cimetidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라불란산 칼륨(clavulanate potassium), 클린다마이신(clindamycin), 클로미프라민 염산염(clomipramine hydrochloride), 클로니딘 염산염(clonidine hydrochloride), 클로피도그렐 이황산염(clopidogrel bisulfate), 클록사실린 나트륨염(cloxacillin sodium), 코데인 인산염(codeine phosphate), 콜치신(colchicines), 콜세벨람 염산염(colsevelam HCl), 크레아틴(creatine), 사이클로포스파미드, 시프로헵타딘(cyproheptadine), 델라버딘 메실산염(delavirdine mesylate), 데메클로시클린 염산염(demeclocycline HCl), 디클로페낙(diclofenac), 디다노신(didanosine), 디에틸카바마진 시트르산염, 딜티아젬 염산염(diltiazem HCl), DL-메티오닌, 독세핀 염산염(doxepine HCl), 독시시클린(doxycycline), 에파비렌즈(efavirenz), 에프로사르탄 메실산염(eprosartan mesylate), 엔타카폰(entacapone), 에템부톨 염산염(ethembutol hydrochloride), 에프로사르탄(eprosartan), 에리트로마이신(erythromycin), 에토숙시미드(ethosuximide), 에티드론산 이나트륨(etidronate disodium), 에토돌락(etodolac), 페로우스 황산염(ferrous sulfate), 플레카이니드 아세테이트(flecainide acetate), 펠바메이트(felbamate), 펙소페나딘 염산염(fexofenadine HCl), 피로콕시브(firocoxib), 플루코나졸(fluconazole), 플루옥세틴 염산염(fluoxetine hydrochloride), 플루리프로펜(fluriprofen), 플루바스타틴(fluvastatin), 포스노프릴 나트륨염(fosonopril sodium), 푸마레이트, 가바펜틴(gabapentine), 가티플록사신(gatifloxacin), 간시클로버(ganciclovir), 구아이페네신(guaifenesine), 히드랄라진 염산염(hydralazine hydrochloride), 주석산수소히드로코돈(hydrocodone bitartrate), 황산히드록시클로로퀴닌, 히드록시우레아, 히드록시진 염산염(hydroxyzine hydrochloride), 이부프로펜(ibuprofen), 인디나버 황산염(indinavir sulfate), 이르베사르탄(irbesartan), 이소플라본, 이소니아지드(isoniazid), 이소소르비드 모노니트레이트(isosorbide mononitrate), 케토프로펜(ketoprofen), 락토비오네이트(lactobionate), 라미부딘(lamivudine), 레바미솔 염산염(levamisole hydrochloride), 레보플록사신(levofloxacin), 리시노프릴(lisinopril), 탄산 리튬, 로사르탄 칼륨(losartan potassium), 메벤다졸(mebendazole), 메페남산(mefenamic acid), 메페리딘 염산염(meperidine HCl), 메살라민(mesalamine), 메탈프롤올 타르타르산염(metaprolol tartrate), 메탁살론(metaxalone), 메트포민 염산염(metformin HCl), 메텐아민 만델레이트, 메트도파(methdopa), 메토카르바몰(methocarbamol), 메틸페니데이트, 메틸페니데이트 염산염(methylphenidate hydrochloride), 메티로신(metyrosine), 미노시클린 염산염(minocycline hydrochloride), 모다피닐(modafinil), 몬텔루카스트 나트륨(montelukast sodium), 모르핀 황산염(morphine sulfate), 목시플록사신 염산염(moxifloxacin HCl), 미코페놀레이트 메페틸(mycophenolate mefetil), 나부메톤(nabumetone), 나프록센 나트륨(naproxen sodium), 네파조돈 염산염(nefazodone HCl), 넬피나버 메실산염(nelfinavir meslyate), 네오스티그민 브롬염(neostigmine bromide), 니아신(niacin), 니코틴아미드, 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니푸르티목스(nifurtimox), 니자티딘(nizatidine), 노르플록사신(norfloxacin), 노르트립틸린 염산염(nortriptyline hydrochloride), 오플록사신(ofloxacin), 올란제핀(olanzepine), 오를리스타트(orlistat), 염화옥시부티닌(oxybytynin chloride), 판크레아틴(pancreatin), 판토텐산(pantothenic acid), 페니실라민(penicillamine), 페니실린 V 칼륨염, 펜토산 폴리설페이트 나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜포민(phenformin), 페닐부타존(phenylbutazone), 페니토인 나트륨(phenytoin sodium), 피토에스트로겐(phytoestrogen), 염화 칼륨, 프라미펙솔(pramipexole), 프라바스타틴 나트륨(pravastatin sodium), 프라지콴텔(praziquantel), 프리마퀸 인산염(primaquine phosphate), 프로안토시아니딘(proanthocyanidin), 프로카인아미드(procainamide), 프로메타진(promethazine), 프로메타진 염산염(promethazine hydrochloride), 프로파페논 염산염(propafenone HCl), 프로파놀올 염산염(propanolol HCl), 프로폭시펜 염산염(propoxyphene hydrochloride), 프로폭시펜 납실레이트(propoxyphene napsylate), 프로조신(prozosin), 슈도페드린 염산염(pseudophedrine hydrochloride), 슈도에페드린 황산염(pseudoephedrine sulfate), 차전자(psyllium), 피크노제놀(pycnogenol), 피라진아미드(pyrazinamide), 브롬화 피리도스티그민(pyridostigmine bromide), 피리독신 염산염(pyridoxine hydrochloride), 피루베이트(pyruvate), 퀘티아핀 카라페이트(quetiapine carafate), 퀴니딘 황산염(quinidine sulfate), 퀴나프릴 염산염(quinapril hydrochloride), 라미프릴(ramipril), 라니티딘 염산염(ranitidine hydrochloride), 레복세틴(reboxetine), 리파부틴(rifabutin), 리팜핀(rifampin), 리세드로네이트 나트륨(risedronate sodium), 로페콕시브(rofecoxib), 로시글리타존 말레산염(rosiglitazone maleate), 살부타몰 황산염(salbutamol sulfate), 사퀴나버 메실산염(saquinavir mesylate), 세르트랄린 염산염(sertraline HCl), 세벨라머 염산염(sevelamer HCl), 실데나필(sildenafil), 시메치콘(simethicone), 발프로산 나트륨(sodium valproate), 소탈올 염산염(sotalol HCl), 스타부딘(stavudine), 숙시머(succimer), 수마니롤(sumanirole), 수마트립탄 숙신산염(sumatriptan succinate), 선테아닌(suntheanine), 테라조신 염산염(terazosin hydrochloride), 테르비나핀 염산염(terbinafine HCl), 테트라사이클린 염산염(tetracycline HCl), 테오필린(theophylline), 티오벤다졸(thiobendazole), 티클로피딘 염산염(ticlopidine HCl), 티몰올 멜레이트(timolol meleate), 토카이니드 염산염(tocainide HCl), 톨캅네(tolcapne), 톨메틴 나트륨(tolmetin sodium), 트라마돌 염산염(tramadol HCl), 트로바플록사신 메신산염(trovafloxacin mesylate), 발라시클로버 염산염(valacyclovir HCl), 발간시클로버 염산염(valganciclovir HCl), 발사르탄(valsartan), 반코마이신(vancomycin), 벤락팍신 염산염(venlafaxine hydrochloride), 베라파밀 염산염(verapamil HCl), 와르파린 나트륨(warfarin sodium), 자일라민(xylamine), 지도부딘(zidovudine), 및 이의 조합을 포함한다. 특정 구체예에 따라, 상기 API는 고체, 분말, 미립자, 또는 액체 형태일 수 있다.

A. 코팅된 정제

어떤 치료적 조성물은 캡슐화 조성물이 얇은 코팅물로서 고체 정제 형태의 API의 외표면 상에 도포되는 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 속방성 정제 코팅 조성물일 수 있다. 상기 캡슐화 조성물은 팬 코팅, 드럼 코팅, 필름 코팅, 분사 코팅, 및 딥 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 상기 API에 도포될 수 있다.

B. 연질-겔 캡슐제

또다른 치료적 조성물은 캡슐화 조성물이 액체 또는 분말 형태일 수 있는, 상기 API를 둘러싸는 연속적인 막을 형성하는 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 속방성 연질-겔 캡슐 조성물일 수 있다. 상기 캡슐화 조성물은 몰드에서 각각의 겔-캡을 형성 및 충전, 회전다이(rotary die)을 이용한 겔-캡의 형성 및 취입성형(blow molding)을 이용한 충전, 또는 아코겔(Accogel)형 캡슐화 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 겔-캡(gel-cap)으로 형성될 수 있다. 이들 구체예에 있어서, 캡슐화 조성물은 글리세린, 소르비톨 유도체의 혼합물 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 가소제를 더 포함할 수 있다.

C. 경질 캡슐제

부가적인 치료적 조성물은 캡슐화 조성물이 액체, 과립, 또는 분말 형태일 수 있는, 상기 API를 둘러싸는 단단한 외피를 형성하는 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 경질 캡슐 조성물일 수 있다. 상기 경질 캡슐 조성물은 상기 API 둘레에 형성된 연속적인 외피, 또는 각각의 반쪽-외피는 별도로 형성되고, 상기 API는 이들 반쪽-외피들이 결합되기 전에 삽입되는, 일부 겹쳐지게 결합된(telescopically-joined) 두 반쪽-외피들을 포함하나 이에 제한되지 않는 형태일 수 있다. 상기 캡슐화 조성물은 딥-코팅 금속 로드 엔드(dip-coating metal rod ends), 또는 사출 성형(injection molding)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 경질 캡슐로 형성될 수 있다.

D. 츄어블 활성 화합물

또다른 치료적 조성물은 캡슐화 조성물이 각각의 복수개의 소형 API 입자들을 코팅할 수 있는 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 츄어블 치료적 조성물일 수 있다. 위액을 포함하나 이에 제한되지 않는 산성 수용액과 접촉할 때, 상기 캡슐은 신속하게 분해되어, 상기 API의 신속한 방출을 유발한다. 일 비제한적인 예시적 치료적 조성물은 상기 API이 상기 캡슐화제 조성물로 코팅된 제산제인 츄어블 제산제 제형이다. 상기 츄어블 활성 조성물의 코팅된 API 입자들은 분사 코팅, 팬 코팅, 드럼 코팅, 또는 에멀젼 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 형성될 수 있다. 상기 츄어블 활성 조성물은 직접 압축, 습식 과립화, 건식 과립화, 및 유동층 과립화를 포함하는 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 경질 정제로 형성될 수 있다.

E. 치료적 츄잉검 조성물

또다른 치료적 조성물은 캡슐화 조성물이 소형 API 입자들을 코팅할 수 있는 속방성 캡슐화 조성물을 포함하는 치료적 츄잉검 조성물일 수 있다. 상기 캡슐화 조성물은 상기 API 입자들을 둘러싸는 츄어블 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 위액을 포함하나 이에 제한되지 않는 산성 수용액과 접촉할 때, 상기 캡슐은 신속하게 분해되어 상기 API의 신속한 방출을 유발한다. 일 비제한적인 예시적 치료적 조성물은 상기 API가 상기 캡슐화제 조성물로 코팅된 제산제인 제산제 츄잉검 조성물이다. 상기 츄어블 활성 조성물의 코팅된 API 입자는 분사 코팅, 팬 코팅, 드럼 코팅, 또는 에멀젼 코팅을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 형성될 수 있다. 상기 츄어블 활성 조성물은 캡슐화된 API을 패닝 시럽(panning syrup)으로 혼합하고 상기 혼합물을 패닝 기술(panning technology)을 이용하여 검 코팅으로서 도포하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 형성될 수 있다.

실시예

하기 실시예들은 본 발명의 다양한 양태를 예시한다.

실시예 1. 젤라틴 캡슐화제 조성물의 용해 특성에 대한 제조 방법의 영향

상기 조성물의 용해 특성에 대해 젤라틴 캡슐화제 조성물의 제조에서 사용된 산 화합물의 첨가의 영향을 평가하기 위하여, 하기 실험을 수행하였다.

600 g의 돼지 피부 젤라틴을 3400 g의 탈이온수에 용해시키고, 혼합물을 혼상식 이온 교환 수지를 통해 여과하였다 (pH > 9). 상기 젤라틴 혼합물을 이후 5개 분획으로 나누고, 다음의 산: 황산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 및 이산화탄소를 사용하여 5.5±0.1의 pH로 조정하였다. 상기 이산화탄소는 드라이아이스의 승화에 의해 또는 중탄산 나트륨을 사용하여 공급되었다. 각 5가지 혼합물을 밤새 냉장시켰고 이후 탈수기에서 건조시켰다. 이산화탄소로 처리한 경우, 5.5의 pH는 달성하지 못했으나 pH 9로부터 상당히 감소되었다.

건조된 시료들을 갈아 코팅물로서 제조하였다. 50 g의 건조된 젤라틴을 칭량하여 250 ml 비커에 넣고, 116.7 g의 탈이온수를 첨가하고, 교반하여 혼합함으로써 각 시료의 30% 젤라틴 용액을 제조하였다. 혼합 후, 상기 비커를 시계 접시로 덮고 실온에서 약 1시간 동안 팽윤되도록 두었다. 혼합물을 이후 60 ℃에서 약 4 시간 동안 용융시키고, 이후 약 1시간 동안 혼합물이 되도록 교반시켰다. 일련의 유리 플레이트들을 약 60 ℃의 온도까지 예열시키고 자동 코팅 장치에 적재하였다. 용융된 젤라틴 혼합물의 표면에서 임의의 껍질 또는 거품을 제거한 후, 혼합물을 자동 코팅 장치에 적재하고 일련의 예열된 유리 플레이트 상에 코팅하였다. 필름들을 온도 및 습도가 45% ± 5% RH 및 70°±5℉로 조절된 방에서 밤새 (대략 17 시간) 저장하였다.

각 다섯 가지 조성물에 대하여, 상기 코팅 시료를 대략 0.075 g을 칭량하여 3.0의 pH를 가진 900g의 KH₂PO₄ 용액으로 채워진 각 6개의 반응 용기 내에 넣고 37 ℃까지 가열하였다. 218 nm의 파장에서 반응 용기 내용물의 흡수도를 사용하여 약 15분의 기간에 걸쳐 상기 코팅 시료의 용해를 측정하였다.

용해 측정의 결과를 도 1에 요약하였다. 중탄산 나트륨 또는 드라이아이스의 형태로 이산화탄소가 포함된 코팅 조성물의 용해 곡선은 임의의 다른 코팅 조성물에 비해 상기 조성물의 용해 특성에 상당한 영향을 미치지 않았다. 그러나, 이 실험에서, 중탄산 나트륨은 상기 조성물이 용해하는 동안 CO₂ 기포의 형성을 유발하는데 충분한 양으로 상기 코팅 조성물에 첨가되지 않았다.

이 실험의 결과는 이 실험에서 시험된 코팅 조성물의 용해율이 상기 코팅물의 조성에 감응했음을 나타내었다. 특히, 이 실험에 의해 특정화된 양으로 드라이아이스 또는 중탄산 나트륨을 사용하여 생성된 이산화탄소를 포함하는 코팅 조성물의 용해 특성은 시험된 임의의 다른 코팅 조성물과 상당히 다르지 않았다.

실시예 2: 용해 특성에 대한 젤라틴 캡슐화 조성물의 제조 동안 첨가된 중탄산 나트륨의 영향

수득한 젤라틴 코팅물의 용해 특성에 대해 젤라틴 캡슐화 조성물의 제조 동안 중탄산 나트륨의 첨가 영향을 평가하기 위하여, 하기 실험을 수행하였다.

600 g의 젤라틴을 3400 g의 탈이온수에 용해시키고, 혼합물을 혼상식 이온 교환 수지를 통해 여과하였다 (pH > 9). 젤라틴 혼합물을 이후 황산을 이용하여 5.5 ± 0.1의 pH로 조정하였다. 상기 젤라틴 혼합물을 이후 둘로 나누고, 상기 젤라틴 혼합물의 한쪽에 2% 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 각각의 두 혼합물을 밤새 냉각시키고 탈수기에서 건조시켰다. 코팅 시료들을 실시예 1에서 기술된 방법을 사용하여 두 혼합물로부터 형성되었다.

200 ml의 2M HCl 및 29.8 g의 KCl를 1800 ml의 탈이온수에 첨가함으로써 1.0의 pH를 가지는 완충 용액이 형성되었다. 두 젤라틴 혼합물로부터의 코팅 시료들을 900 g의 pH=1 완충 용액을 함유하는 6개의 반응 용기의 2 세트에 첨가하고, 상기 코팅 시료들의 용해를 앞서 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 측정하였다.

상기 코팅 시료들의 측정된 용해가 도 2에 요약된다. 상기 젤라틴 캡슐화제 조성물의 제조 동안 상기 젤라틴 혼합물에 중탄산 나트륨의 첨가는 어떠한 첨가된 중탄산 나트륨도 없는 동일한 젤라틴 코팅물에 비하여 생성되는 젤라틴 코팅의 용해율을 상당히 증가시켰다. 특히, 중탄산 나트륨의 첨가는 진행 동안 필름의 해체 속도를 상당히 증가시켰다.

이 실험의 결과는 젤라틴 코팅 조성물의 제조 동안 중탄산 나트륨의 첨가가 탄산 나트륨이 결여된 동일한 젤라틴 코팅 조성물에 비하여 수득한 젤라틴 코팅물의 용해율을 상당히 증가시킴을 나타내었고, 이는 진행 동안 탄산 나트륨으로부터 형성된 이산화탄소 기포로 인한 필름의 증가된 해체 속도에 크게 기인한다.

실시예 3. 젤라틴 혼합물의 pH 에 대한 탄산염 화합물의 영향

다양한 탄산염 화합물의 첨가에 대한 탈이온화 젤라틴 현탁액의 pH의 감응성을 평가하기 위하여, 하기 실험을 수행하였다. 탈이온화 젤라틴 현탁액을 실시예 1에 기술된 방법을 이용하여 형성하였고, 황산을 상기 젤라틴 현탁액에 첨가하여 상기 현탁액의 pH가 약 4.7이 되도록 조정하였다. 상기 젤라틴 현탁액을 3등분하였다. 상기 젤라틴 현탁액의 첫번째 부분에 10 중량% 탄산 칼슘을 첨가하였다. 상기 젤라틴 현탁액의 두번째 및 세번째 부분에 중탄산 나트륨을 각각 5 중량% 및 7.5 중량%로 첨가하였다. 각 젤라틴 현탁액의 pH를 상기 탄산염의 첨가 전후에 측정하였으며, 하기 표 1에 요약된다:

표 1: 탄산염의 첨가 전후의 젤라틴 현탁액의 pH

현탁액에 첨가된 탄산염	젤라틴 현탁액의 pH
현탁액에 첨가된 탄산염	탄산염의 첨가 전	탄산염의 첨가 후
10% CaCO₃ (중량%)	4.7	7
5% NaHCO₃ (중량%)	4.7	7.59
7.5% NaHCO₃ (중량%)	4.7	7.75

상기 젤라틴 혼합물에 상기 탄산염의 첨가는 용액 내 탄산염의 염기 특성 때문에 예상한 대로 상기 젤라틴 현탁액의 pH를 일반적으로 증가시켰다. 그러나, 탄산 칼슘의 첨가는 탄산 칼슘의 양을 더 많이 첨가함에도 불구하고, 상기 젤라틴 현탁액의 pH를 중탄산 나트륨의 첨가보다 상당이 적게 증가시켰다. 이는 아마도 상기 젤라틴 현탁액 (pH=4.7)의 원래 pH에서 중탄산 나트륨에 대한 탄산 칼슘의 더 낮은 용해 때문인 것 같다. 상기 젤라틴 혼합물에서 더 적은 탄산 칼슘이 해리되기 때문에, 상기 젤라틴 현탁액의 더 적은 중화가 일어나고, 이는 탄산 칼슘의 첨가 후에 상기 젤라틴 현탁액 내 더 낮은 pH의 유지를 초래한다.

이 실험의 결과는 시험된 상기 젤라틴 현탁액의 pH가 상기 현탁액에 첨가된 탄산염의 양 및 조성에 감응함을 나타냈다.

실시예 4. 젤라틴 캡슐화 조성물의 용해 특성에 대한 상승된 온도 및 습도에서 연장된 저장의 영향

상승된 온도 및 습도에서 연장된 저장 시간에 대한 여러 젤라틴 캡슐화 조성물의 용해 특성의 민감도를 평가하기 위해, 하기 실험을 수행하였다. 탈이온화 뼈 젤라틴 현탁액을 실시예 1에서 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 캡슐화 조성물로서 형성하고 사용하였다. 상기 젤라틴 현탁액을 3등분하고, 3개의 상이한 캡슐화 조성물에 사용하였다. 첫번째 캡슐화 조성물은 추가적인 변형 없는 뼈 젤라틴을 포함하였다 (대조군). 두번째 캡슐화 조성물은 뼈 젤라틴과 15 중량% CaCO₃을 포함하였다 (FD - 빠른-용해). 세번째 캡슐화 조성물은 뼈 젤라틴, 15 중량% CaCO₃, 및 약 500 달톤의 분자량을 가진 10 중량% 가수분해 뼈 젤라틴을 포함하였다 (FD + SH). 탈이온수에서 및 pH=1 완충 용액에서의 3개의 캡슐화 조성물 각각의 용해를 실시예 1에서 기재된 방법을 이용하여 측정하였다. 캡슐화 조성물의 용해를 상기 조성물이 생성된 직후, 뿐만 아니라 50 ℃ 및 80% 상대 습도에서 2주, 5주 및 11주 동안 저장한 후에 측정하였다.

pH=1 완충 용액에서의 대조군, FD 및 FD+SH 캡슐화 조성물에 대한 용해 결과는 각각 도 3, 4 및 5에 요약된다. 도 3 및 4는 모두 50 ℃ 및 80% 상대 습도에서 더 긴 저장 기간에서의 용해율의 현저한 감소를 나타낸다. 도 5는 2주 저장 후에 FD + SH 캡슐화 조성물에 대하여 용해율이 감소하는 유사한 경향을 나타내지만, 상기 용해율은 5 및 11주 저장 후에 초기 용해율과 유사한 수준으로 되돌아온다. 도 6은 11주 저장 후에 pH=1 완충 용액에서 3개의 캡슐화 조성물의 용해 결과의 비교이다. FD + SH 조성물의 용해율은 대조군 또는 FD 조성물보다 상당히 더 높은 수준으로 유지된다.

탈이온수에서의 대조군, FD, 및 FD + SH 캡슐화 조성물에 대한 용해 결과는 각각 도 7, 8, 및 9에 요약된다. 도 7 및 8은 모두 도 3 및 4에 나타난 저하와 유사한 방식으로 연장된 저장 기간 후에 대조군 및 FD 조성물의 용해율의 저하를 나타낸다. 도 9에 나타난 바와 같이, 탈이온수에서 FD + SH 조성물의 용해율은 50 ℃ 및 80% 상대 습도에서 연장된 저장 기간에 의해 본질적으로 영향을 받지 않았다. 도 10은 11주 저장 후 탈이온수에서의 대조군, FD, 및 FD + SH 조성물에 대한 용해 결과의 비교이며, FD + SH 조성물은 심지어 11주 저장 후에도 상당히 더 높은 용해율을 유지함을 분명히 나타낸다.

상승된 온도 및 습도 조건에서 저장 후에 대조군 및 FD 캡슐화 조성물에서 용해율의 감소는 상기 캡슐화 조성물의 상기 젤라틴 내에서 가교의 형성 때문인 것 같다. 상기 캡슐화 조성물에 약 100 내지 약 2000 달톤의 분자량을 가진 저분자량 가수분해물의 첨가는 가교의 형성을 방해할 수 있고, 이에 의해 상기 젤라틴 캡슐화 조성물의 용해 특성을 심지어 연장된 저장 기간 후에도 초기 수준으로 유지할 수 있다.

이 실험의 결과는 젤라틴 캡슐화 조성물의 용해 특성은 상승된 온도 및 습도에서 저장 후에 저하될 수 있음을 나타낸다. 이러한 저하는 특정 조성에 민감하고, 상기 저하는 상기 젤라틴 캡슐화 조성물에 약 100 내지 약 2000 달톤의 분자량을 가지는 가수분해물을 첨가함으로써 사실상 억제할 수 있다.

실시예 5: 용해 특성에 대한 상승된 온도 및 습도에서 연장된 저장의 영향

온도 및 습도 조건에 노출 후 본 명세서에서 논의된 다양한 젤라틴 제제의 용해 특성을 추가적으로 평가하기 위해, 하기 연질 캡슐 실험을 수행하였다. 60 ℃에서 약 10,000 mPas의 점도를 가지는 연질 캡슐 캡슐화 조성물을 제조하였다. 첫번째 캡슐화 조성물은 43.00 중량%의 어떠한 추가적인 변형이 없는 뼈 젤라틴, 10.75%의 소르비톨, 10.75%의 글리세롤, 및 35.5%의 물을 포함한다 ("표준 뼈 젤라틴(Std Bone Gelatine)"). 두번째 캡슐화 조성물은 40.8%의 뼈 젤라틴, 7.2%의 탄산 칼슘 (CaCO₃), 10.2%의 소르비톨, 10.2%의 글리세롤, 및 31.6%의 물을 포함한다 ("RR 단독"). 세번째 캡슐화 조성물은 38.35%의 뼈 젤라틴, 2.45%의 약 500 달톤의 분자량을 가지는 가수분해 뼈 젤라틴, 7.2%의 탄산 칼슘 (CaCO₃), 10.2%의 소르비톨, 10.2%의 글리세롤, 및 31.6%의 물을 포함한다 ("RR RXL"). 상기 3개의 캡슐화 조성물을 7.5 타원형 캡슐제를 만드는 이중 공동(dual cavity) 다이 롤(dye roll)이 구비된 Modified Chan Sung 연질 캡슐 장치 M3형 상에서 연질 캡슐제를 만들기 위해 사용하여, 2.5 rpm로 작동하여 30 분간 회전식 건조기로 건조하고, 이후 1주일간 약 25 ℃ 및 약 35% RH인 방에서 건조하였다. 상기 캡슐제를 96.51%의 폴리에틸렌-글리콜, 2.99%의 글리세롤, 및 0.50%(잔여분)의 브릴리언트 블루(brilliant blue) 염료를 포함하는 액제로 채웠다. 3개의 제제가 3가지의 구별된 용해 매체에 대한 시간에 따른 용해 프로파일을 결정하기 위해 시험되었다. 각각의 경우, 상기 용해 매체를 상기 매체 내 브릴리언트 블루 염료의 출현을 관찰하기 위해 분광광도법으로 모니터링하였다. 첫번째 시험은 모조 위액 (대략 1.3의 pH, 및 어떠한 효소도 없는 경우) 내 3가지의 제제의 신선한 캡슐제에 대한 용해 프로파일을 평가하였다. 첫번째 시험의 결과는 도 11에 나타난다. 두번째 시험은 상기 제제를 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 기간 동안 저장한 후, 물 (대략 중성 pH 수준) 내 3가지의 제제의 용해 프로파일을 평가하였다. 이 두번째 시험의 결과는 도 12에 나타난다. 세번째 시험은 상기 제제를 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 4주 기간 동안 저장한 후, 모조 위액 (대략 1.3의 pH, 및 어떠한 효소도 없는 경우) 내 3가지의 제제의 용해 프로파일을 평가하였다. 이 실험의 결과는 2주 저장 기간 및 4주 저장 기간에 대하여 각각 도 13 및 도 14에 나타난다.

도 11에 나타낸, 첫번째 시험의 결과를 참조하여, 도표는 표준 뼈 젤라틴, RR 단독, 및 RR RXL 제제에 대하여 용해 프로파일 내에 거의 차이점이 없음을 나타낸다. 이 결과는 상기 캡슐제가 제조 직후인 새로운 것인 경우, 경계선을 따라 쉽게 개방되어 염료를 방출하는 것으로 예상되었다.

도 12에 나타낸, 두번째 시험의 결과는 2주 동안 저장 후, 상기 3가지의 제제에 대하여 용해 프로파일에 차이를 도시한다. 구체적으로, 도 12는 RR RXL이 RR 단독 및 표준 뼈 젤라틴 제제에 비해 실질적으로 더 빠르고 더욱 완벽한 용해 프로파일을 나타내었음을 보여준다. 도 12에서의 결과는 상기 제제가 중성 물 용액에서 시험되었더라도 용해를 향상시키는, 가수분해 젤라틴 성분을 포함하는 영향을 나타낸다. RR 단독 제제는 표준 뼈 젤라틴 제제의 용해 프로파일보다 약간의 향상을 나타내었다; 그러나, 상기 결과는 RR RXL 제제만큼 강력하지는 않았다. 용해 매체가 중성 수용액이기 때문에 이런 현상은 예상치못한 것이므로, 상기 탄산 칼슘은 발포되어 상기 제제의 추가적인 진보된 용해를 유발하는 pH 수준에 노출되지 않았다. 표준 뼈 젤라틴 제제에 대한 용해 프로파일이 첫번째 시험의 결과에 비해 더 느린 용해율 및 전체적으로 감소된 용해를 나타내었음을 언급하는 것은 중요하다. 이는 증가된 온도 (40 ℃) 및 습도 (75% 상대 습도)에서 저장시, 표준 젤라틴 제제의 용해 특성에 역효과를 미친다는 증거이다.

도 13 및 14에 나타낸, 세번째 시험의 결과는 표준 뼈 젤라틴 제제에 비해 RR RXL 및 RR 단독 제제에 대한 향상된 용해 프로파일을 도시한다. 구체적으로, 상기 RR RXL 및 RR 단독 제제는 더욱 신속한 용해율, 뿐만 아니라 시험된 기간의 끝 무렵에 100% 용해에 도달하는, 더욱 완벽한 용해 프로파일을 나타내었다. 이들 결과는 용해율에 대하여 탄산 칼슘(RR RXL 및 RR 단독 제제) 및 가수분해 젤라틴(RR RXL 제제)을 포함하는 효과를 나타낸다. 특히 4주 저장 후에 용해를 나타내는 도 14에서, 표준 뼈 젤라틴 제제에 대한 용해 프로파일이 첫번째 시험의 결과에 비해 더 느린 용해율 및 전체적으로 감소된 용해를 나타내었음을 언급하는 것 또한 중요하다. 이는 증가된 온도 (40 ℃) 및 습도 (75% 상대 습도)에서 저장시, 표준 젤라틴 제제의 용해 특성에 역효과를 미친다는 증거이다.

본 발명이 상세히 기술되었으나, 변형 및 변경이 가능함은 명백할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 비추어, 많은 변화가 개시된 구체적인 구체예에서 만들어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 비슷한 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있으므로, 언급된 모든 사항은 예시적인 것으로 해석되고 제한하는 의미로 해석되지 않음을 인식해야 한다.

Claims

수-불용성 속방성 물질 및 젤라틴 성분을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 수-불용성 속방성 물질은 아탄산 비스무트, 탄산 칼슘, 탄산 코발트, 탄산 란탄, 탄산 납, 탄산 리튬, 탄산 마그네슘, 탄산 망간, 탄산 니켈 (II), 탄산 은, 탄산 스트론튬, 및 이의 조합으로부터 선택되는 수-불용성 탄산염을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 수-불용성 속방성 물질은 탄산 칼슘으로 이루어지는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 속방성 물질은 약 6 내지 약 8의 범위의 pH에서 본질적으로 불용성이고, 상기 속방성 물질은 0 내지 약 3의 범위의 pH에서 해리되는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위인 것을 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비가 약 1:4 내지 약 1:9의 범위인 것을 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 속방성 캡슐화 조성물은 본질적으로 0 내지 약 3의 범위의 pH에서 15분 이내에 완전히 분해되는 조성물.
제1항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴, 가소제, 및 물의 조합을 포함하는 조성물.
제11항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 35% 내지 약 60% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 30% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 25% 내지 약 40% 물을 포함하는 조성물.
제11항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 42% 내지 약 48% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 20% 내지 약 25% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 35% 물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 및 물의 조합을 포함하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 약 5% 내지 약 30% 젤라틴 및 약 70% 내지 약 95% 물을 포함하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 약 10% 내지 약 20% 젤라틴 및 약 80% 내지 약 90% 물을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 젤라틴 성분 대 젤라틴 가수분해물의 질량비가 약 3:1 내지 약 99:1의 범위인 것을 더 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 젤라틴 성분 대 젤라틴 가수분해물의 질량비가 약 4:1 내지 약 19:1의 범위인 것을 더 포함하는 조성물.
다음을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물:
a. 수-불용성 속방성 물질;
b. 젤라틴 성분; 및
c. 젤라틴 가수분해물,
여기서 상기 조성물은 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위를 포함하고,
여기서 상기 젤라틴 가수분해물은 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지며,
여기서 상기 조성물은 젤라틴 성분 대 젤라틴 가수분해물의 질량비가 약 3:1 내지 약 99:1의 범위를 포함함.
제19항에 있어서, 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비는 약 1:4 내지 약 1:9의 범위인 조성물.
제19항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 소르비톨, 에리트리톨, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴, 가소제, 및 물의 조합을 포함하는 조성물.
제23항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 35% 내지 약 60% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 30% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 25% 내지 약 40% 물을 포함하는 조성물.
제23항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 42% 내지 약 48% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 20% 내지 약 25% 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 35% 물을 포함하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 및 물의 조합을 포함하는 조성물.
제26항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 약 5% 내지 약 30% 젤라틴 및 약 70% 내지 약 95% 물을 포함하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물은 젤라틴 성분 대 젤라틴 가수분해물의 질량비가 약 4:1 내지 약 19:1의 범위를 포함하는 조성물.
탄산 칼슘 및 젤라틴 성분을 포함하는 속방성 캡슐화 조성물이되, 여기서 상기 조성물은 탄산 칼슘 대 젤라틴 성분의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위로 가지는 속방성 캡슐화 조성물.
제29항에 있어서, 탄산 칼슘 대 젤라틴 성분의 질량비는 약 1:4 내지 약 1:9의 범위인 속방성 캡슐화 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 더 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물은 가소제를 더 포함하는 조성물.
제32항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
수용액에 용해된 젤라틴을 포함하고, 수용액에 현탁된 수-불용성 속방성 물질을 더 포함하는 속방성 캡슐화 조성물.
제34항에 있어서, 상기 조성물은 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 더 포함하는 조성물.
제34항에 있어서, 상기 수용액은 약 6 내지 약 8의 범위의 pH를 가지는 조성물.
제34항에 있어서, 상기 조성물은 중량으로 약 10% 내지 약 60%의 수용액을 포함하는 조합된 양으로 젤라틴 및 수-불용성 탄산염을 포함하는 조성물.
제34항에 있어서, 상기 수-불용성 속방성 물질은 아탄산 비스무트, 탄산 칼슘, 탄산 코발트, 탄산 란탄, 탄산 납, 탄산 리튬, 탄산 마그네슘, 탄산 망간, 탄산 니켈 (II), 탄산 은, 탄산 스트론튬, 및 이의 조합으로부터 선택된 수-불용성 탄산염을 포함하는 조성물.
제34항에 있어서, 상기 조성물은 가소제를 더 포함하는 조성물.
제39항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
복수개의 활성 약제학적 성분 입자를 포함하는 츄어블 치료적 조성물이되, 여기서 각각의 활성 약제학적 성분 입자는 속방성 코팅으로 캡슐화되어있고, 여기서 상기 속방성 코팅은 젤라틴 성분 및 수-불용성 속방성 물질을 포함하며, 여기서 상기 속방성 코팅은 젤라틴 성분 대 수-불용성 속방성 물질의 질량비가 약 1:1 내지 약 1:20의 범위를 가지는 츄어블 치료적 조성물.
제41항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 제산제를 포함하는 츄어블 치료적 조성물.
다음 단계를 포함하는 속방성 캡슐화 조성물의 제조방법:
a. 수성 매체 내에 젤라틴 성분을 용해시키는 단계; 및
b. 젤라틴 수용액에 수-불용성 속방성 물질을 첨가하는 단계.
제43항에 있어서, 상기 단계 (a)의 젤라틴 성분은 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 및 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물의 조합을 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 수-불용성 속방성 물질 대 젤라틴 성분의 질량비는 약 1:1 내지 약 1:20의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 단계 (a)는 가소제의 첨가를 더 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바신산염, 디에틸 프탈산염, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에리트리톨, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염, 및 이의 혼합물을 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 젤라틴 성분은 젤라틴 및 가소제의 조합을 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 대 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물의 질량비는 약 3:1 내지 약 99:1의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 단계 (a)는 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 75% 내지 약 95%의 수성 매체 내에, 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 5% 내지 약 25%의 젤라틴 성분을 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 단계 (a)는 조합된 젤라틴 수용액의 중량에 대하여 약 70% 내지 약 90% 수성 매체 내에, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 단계 (a)는 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 35% 내지 약 60% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 30%의 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 25% 내지 약 40% 수성 매체를 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 단계 (a)는 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 42% 내지 약 48% 젤라틴, 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 20% 내지 약 25%의 가소제, 및 젤라틴 성분의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 35% 수성 매체를 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 단계 (a)는 약 32 중량% 내지 약 40 중량%의 약 50,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴, 17 중량% 내지 약 22 중량%의 가소제, 약 26 중량% 내지 약 31 중량%의 수성 매체, 및 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 약 100 달톤 내지 약 2000 달톤의 범위의 분자량을 가지는 젤라틴 가수분해물을 용해시키는 단계를 포함하고, 단계 (b)는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 탄산 칼슘을 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 수성 매체는 물을 포함하는 방법.