JPH0262839A - 麻酔化合物および製造法 - Google Patents

麻酔化合物および製造法

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JPH0262839A
JPH0262839A JP1113531A JP11353189A JPH0262839A JP H0262839 A JPH0262839 A JP H0262839A JP 1113531 A JP1113531 A JP 1113531A JP 11353189 A JP11353189 A JP 11353189A JP H0262839 A JPH0262839 A JP H0262839A
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isoflurane
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difluoromethoxy
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は吸入麻酔薬の分野、殊に麻酔の誘発および維持
に使用される揮発性液体吸入麻酔薬を指向する。
発明の背景 揮発性液体麻酔薬が知られており、例として、ハロタン
、トリクロロエチレン並びにエンフルラン、フルロキセ
ン、メトキシフルランおよびイソフルランを含むエーテ
ル誘導体が含まれる。
前記吸入麻酔薬は初期物質例えばクロロホルムおよびエ
ーテルに固有の制限の多くを克服する。
これらの麻酔薬は速やかに作用し、毒性を最少に有する
かまたは有さす、非引火性である。この著しい進歩にも
か＼わらず、１つの制限が麻酔から回復を生ずる速度で
あることが続いている。回復が速やかであるけれどれ、
それは、殊に外科の日に家に帰る患者（外来患者外科）
のために望まれはと速くない。
本発明の組成物中に使用される化合物、２　（ジフルオ
ロメトキシ）−１，１，１，２−テトラフルオロエタン
すなわちＣＨＦ２０ＨＦ　ＣＦ　３は、コーティングお
よび脱脂剤を提供するためのフッ素含有オレフィン、ワ
ックスのペーストおよび分散体の製造に対するフッ素化
エーテルの製法を指向しているラセル（ＲＬｌ　ｓＳ　
ｅ　Ｉ　）ほかの米国特許第３．８９７，５０２号の実
施例ＸＸＩ中に開示されている。さらにラセル（１７ｕ
ｓｓｅｌ）ほかの特許は、特許中に開示された方法によ
り作ることができるポリーフルオロ含有生成吻の若干が
麻酔感受性空気呼吸哺乳動物に麻酔を生ずる物質である
ことが記載されている。
出願人は本発明の化合物カッ効な麻酔薬であり、意外に
速やかな誘発および回復を示すことを見出した。
従って本発明の目的は速やかに作用し、患者に麻酔から
の速やかな回復を与える麻酔化合物を用いて麻酔を誘発
し、維持する方法を提供することである。
本発明の他の目的は前記化合物を定量的収率で製造する
方法を提供することである。
発明の詳細な説明 本発明は酸素ガスと式、 を有する化合物、２−（ジフルオロメトキシ）１．１．
１．２−テトラフルオロエタン、の麻酔誘発有効量との
混合物を含む麻酔誘発組成物を指向する。
本発明はまた十分な量の組成物を温血動物に投与するこ
とにより麻酔を誘発および（または）維持する方法を指
向する。
本発明はまた化合物、２−（ジフルオロメトキシ）−１
，Ｌ　　１，２−テトラフルオロエタンの製造方法を指
向する。
本発明の化合物は吸入麻酔薬として、生命維持濃度の酸
素を含む呼吸可能混合物中で、他の吸入麻酔薬例えば亜
酸化窒素とともにまたはそれなく、使用するのに適して
いる。化合物の投与は一般吸入麻酔薬の投与によく知ら
れた任意の方法による、例えば開放滴下または半閉鎖系
の使用によることができる。
使用される本発明の化合物の有効量は哺乳動物がもたら
される麻酔の水準、麻酔が誘発される速さ、および麻酔
が維持される時間の長さによる。
酸素中の小容積パーセントの化合物をしばしば用いるこ
とができる。用いる量は有意な麻酔効果を与えるのに十
分で、しかし許容できない有害な副作用を生ずるほど多
くなくなくあるべきである。
例えば、約１〜８容積パーセントの化合物をしばしば用
いることができる。約３〜７容積パーセントが好ましい
。使用される麻酔の量は小量の化合物で開始し、所望水
準の麻酔に達するまでその量を徐々に増加することによ
り制御することができる。次いで通常の操作のように、
哺乳動物の身体的反応をモニターすることにより麻酔の
持続および水準を容易に制御することができる。化合物
、２〜　（ジフルオロメトキシ）−１，１，ｌ、２テト
ラフルオロエタン、は通常わずかに非刺激性臭を有する
透明無色液体である。それは次の物理的性質：沸点２３
．５℃、分子量１６８、蒸気圧（概算）２０℃で６６０
１■ｌＬｇ、および比重１．４４、を有する。！Ｒは４
９０３に突出するピークを示し、’ＨＮＭＲは６．５　
ｐｐｍに三重線（Ｊ＝７０ｆｉｚ　）および５．９　ｐ
ｐｎ＋に四重線の二重線（Ｊｇｅｍ−５６１１ｚ、　Ｊ
　ｖｉｃ　＝　３　Ｉ（ｚ）を示す。化合物は非引火性
であり、ソーダ石灰安定である。
化合物、ＣＨＦ　ｚ　ＯＣＨＦ　ＣＦ　３　、は米国特
許第３，９８７．５０２号中に記載された方法により製
造することができ、該特許がこ＼に参照される。
より詳しくは、式、ＣＨＦＺ　０ＣＨ２ＣＦ：ｌ　、を
有する化合物をフレオンと混合し、アルゴン中の２０％
フッ素の混合物と反応させ、次に蒸留する。
本発明によれば、化合物はまたイソフルラン（ＣＨＦ　
ｚ　ＯＣＨＣ１２ＣＦ　３　）をフッ素含有化合物例え
ば三フッ素臭素と反応させることにより製造することが
できる。
この合成のための出発物質、イソフルラン〔２（ジフル
オロメトキシ）−１，１，１−トリフルオリ−２−クロ
ロエタン〕はテレル（Ｔｅｒｒｅｌｌ）ほか、米国特許
筒３，５３５，３８８号中に開示された方法により製造
することができ、該特許がこ＼に参照される。イソフル
ランはまたＢＯＣ社のアナケストディビジョン〔八ｎａ
ｑｕｅｓｔ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆＢＯＣ，Ｉｎｃ、
（ＭａｄｉｓｏｎＪｉｓｃｏｎｓｉｎ））から市販され
ている。
三フッ化臭素はイソフルラン、ずなわち、ＣＨＦ　２．
　ＯＣＨＣ（ｌ　ＣＦ　３、と穏和な温度で反応して定
量的に近い収率でＣＨＦｚ　ＯＣＨＦ　ＣＦ　３を生ず
ることが見出された。５〜５０°Ｃの温度範囲が適当で
あり、約３０°Ｃが好ましい。イソフルランに対する三
フッ化臭素の添加はＢｒ　Ｆ３とイソフルランとのモル
比を高くすると転化率が高くなる特徴がある。最良の結
果は約ｌ：ｌのモル比で得られる。逆の添加操作（三フ
ッ化臭素に対するイソフルランの添加）においてＣＨＦ
　ｚ　ＯＣＨＦ　ＣＦ３の定量的に近い収率が約０．３
：１のＢｒ　Ｆ。
対イソフルランのモル比で達成される。
−フッ化臭素とイソフルランとの反応の速やかな速度が
その制御を極めて容易にする。例えば、イソフルラン添
加を中止すると反応は直ちに停止され、反応温度の即時
低下がある。制御の容易さ、必要な比較的前車な装置お
よび達成できる高い収率が方法を工業的製造として魅力
的にする。キログラム規模の反応に対して平均８１％の
転化率および９５％の収率を達成できる。
三フッ化臭素（Ｂｒ　Ｆｚ　）は危険物であり、水また
は有機物質と接触すると爆発する。それは慎重な工学設
計および適当な操作手順に対する堅持により安全に扱う
ことができる。現時点で三フッ化臭素はエア・プロダク
ツ（Ａｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（八１ｌｅｎＬＯＷｎ＋
　Ｐ＾、）〕から市販されている。
本発明をさらに示すために以下の実施例が提供され、次
の定義が使用される： ＣＣ＝ガスクロマトグラフ ｔｒ−注入点からの保持時間（分） 実施例１ イソフルラン（１７１ｇ）を溶媒の存在なくフッ化カリ
ウム１１６ｇと混合し、生じた混合物をオートクレーブ
中で５００ｐｓｉで２７８°Ｃに１８時間加熱し、次い
で冷却した。冷却混合物をガスクロマトグラフィーにか
け、それが化合物ＣＨＦ。
０ＣＨＦＣＦ３６８％および未反応イソフルラン３０％
の存在を示した。この混合物を過剰の三フッ化臭素でガ
ラス容器中で１５°Ｃで処理し、次いで希水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥すると９８％純生成物５０ｇが得ら
れた（３０％収率）。
ＣＦ　３　ＣＨＦ　ＯＣＦ　ｚ　Ｈの構造は次の機器分
析データにより確認することができる。
ＨＮＭＲ：δ−５，９ｐｐｍにおける四重線の二重線 ＯＣＨＦ　＝　５４．３　Ｈｚ ＣＩ（Ｆ　　　ＣＦ３　　＝２．８１１ｚδ＝　＋６．
５　ｐｐｍにおける三重線、ＣＦ　ｚ　　Ｈ−７０，４
）１ｚ ９Ｆ　　ＮＭＲ：　　　φＣＦｚ　　Ｈ＝　　　　８６
．ｌｐｐｍφＣＨＦ　　　＝−１４６，５ｐｐｍ φＣＦｓ　　　＝　　　　８４．５ｐｐｍＦ　　　Ｆ　
　（ＣＦｚ　　）　　　　　　　　　＝１６０．３）＋
ｚＦ　　　Ｈ（ＣＦｚ　　Ｈ）　　　　　　　＝　　　
７０．０ＩＩｚＦ−Ｈ（ＣＨＦ）　　　　　　　　　　
　　　−５５，３Ｈｚ質量スペクトル（電子衝撃）： フォーマ、ト：ｍ／ｅ（強度）、フラグメント１ｄ１４
９（１）Ｃ，１１□ＦｓＯ１Ｍ−Ｆ；１０１（１７）Ｃ
ｚ）ＩＦ４；６９　（９）　ＣＦ：ｌ　；５１　（１０
０）　ＣＦ２１１　；３２　（９）　Ｃ１ｌ＋’　；３
１　（１８）　ＣＦ実施例２ イソフルラン（１５，５ｇ）を、温度計およびかくはん
棒を備えた三ロフラスコ反応器に装填した。
ＢｒＦ３’１ｍｌを２Ａ時間にわたり加え、その間温度
を約１４〜１８℃に維持した。次いで反応生成物を室温
で一夜放置した。反応生成物を５％水酸化ナトリウムで
処理し、生じた有ａ、層を分離しく９．０ｇ）、次いで
ガスクロマトグラフィーにかけると化合物、ＣＨＦ２０
ＣＨＦＣＦ３．８．０ｇ（６２％収率）が得られた。
実施例３ カセイスクラッパーに取付けた２　００ｍｊ２テフロン
（Ｔｅｆ　Ｉｏｎ）反応器に三フッ化臭素１８３．５ｇ
（１，３モル）を装入し、反応器ふたを取付けた。
次いで三フッ化臭素装入物をかくはんし、イソフルラン
フ　１３．１　ｇ　（３，９モル）を４時間にわたり加
えた。反応器温度はドライアイス／四塩化炭素による反
応器の外部冷却により２５〜３０℃に維持した。カセイ
スクラソバ−（水１．２β、Ｎａ０）−ｌ３０．４ｇ）
を運転中−１０〜１５℃に保持した。
イソフルランの添加後、反応器を室温で１時間放置した
。次いで反応器を５５℃に加熱することにより過剰のイ
ソフルランをスクラノバー中へ蒸留した。スフラフバー
の内容物を次いで冷分離漏斗に注加し、有機層を流出し
、冷水で洗浄した。
ガスクロマトグラフ分析は熱伝導率デテクター（ＴＣＤ
）およびＨＰ３３９２Ａインチグレーターを有するＧＯ
Ｗ−ＭＡＣモデルＨＰ５７９０で行なった。カラムは６
０／８０カルボバツク（Ｃａｒｂｏｐａｃｋ）　Ｂ上の
１％５Ｐ１００Ｏ，，１／８“直径×２０′であった。
６０ｃｃ／分の流量、２１４℃の注入器温度、１９０℃
の炉温および２１４℃のデテクター温度を維持した。Ｇ
Ｃ結果はすべて面積％で報告された。
分離物質（５６５，２ｇ）のＧＣ分析は、それが９８、
Ｏ％ＣＨＦ　ｚ　ＯＣＨＦ　ＣＦ　３　　（ｔ　ｒ　＝
　３．２分）および１゜６％イソフルラン（ｔｒ＝６．
１３分）であることを示した。従って、転化率は８５％
（８７％収率）であった。カセイ処理の間に高揮発性生
成物（沸点２３．５℃）の若干の摂失が生じ、それは定
量結果未満を説明する。
溶媒としてＣＣ１，の使用による反応を穏和する試みは
検出可能量のＣＨＦ　ｚ　ＯＣＨＦ　ＣＦ　ｚを生じな
いで、代りに溶媒との反応を生じ、クロロフルオロカー
ボン（すなわちＣＦＣｊ！：＋　、ＣＦ２ｃ　ｌ１２　
）を生じた。イソフルランとＢｒＦｚとの反応は事実上
イオン性であると思われ、元素臭素の存在は反応に影響
を有しないことを示した。イソフルランと低反応性イン
ターハロゲンＴＦ、との反応は単に少量の生成物を生し
た。
表Ｉに若干の実験運転の結果が要約される。
実施例５ 麻酔性質に対する試験 ８匹の特異病原体を含まない２．５月令、体重３８１±
１８ｇのおすスプラク・ドーレイ　（Ｓｐｒａｑｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）ラットを６．２５　ｃｍの内径および２
９ｃｍの長さを有するプレキシガラスシリンダー（室）
中に個々に収容した。この直径はラットを室中にはい進
めたが、しかしラットが回転するのを妨げた。
室の端をゴム栓でシールした。室の「頭」端の栓は３カ
テーテル：サンプリング用に１っ；化合物ＣＨＦ　ｚ　
ＯＣＨＦ　ＣＦ　３の注入用に１っ；および酸素の供給
用に１つ、を通した。酸素は５００〜６００ｍｊ！毎分
のバイパス流通量で室に適用した。室の頭端はまた新鮮
な市販〔ソーダソルブ（Ｓｏｄａｓｏｒｂ）　）ソーダ
石灰５０〜５５ｇを装填した二酸化炭素吸収器を含有し
た。
室の「尾」端の栓はカテーテル、尾用の穴および小直腸
温度プローブを通す穴、を通した。カテーテルは麻酔組
成物の注入開始前に酸素を管に流すためおよび化合物の
濃度低下のために酸素を導入したときにガスの引出しの
ために用いた。
直腸プローブを各ラット中に配置して固定した。
尾は社中の穴を通して導出し、シールした。室中にラッ
トを配置した後、酸素の３〜３．４１７分流を室に１５
分間通した。次いで室の頭端の酸素バイパスに対する開
口を除いてシールした。
組成物の気体混合物は、液体化合物、 ＣＨＦ２０ＣＨＦＣＦ３．０．２〜０．２５ｍｎを活栓
でシールした１００ｍでガラス注入器中の酸素２０ｍ＋
２に加えることにより生成させた。この混合物を用いて
化合物を室に供給した。麻酔はこの混合物合計５０〜７
０ｍＡの注入により速やかに誘発された。
化合物と酸素との混合物の注入は速やかに麻酔を生じた
。一般に回復は比較的速かった。各動物は室の排気後１
〜２分内に動き始めた。すべて生存し、麻酔２４時間後
健全であると思われた。
現在本発明の好ましい態様であると思われるものについ
て記載したけれども、本発明の真の精神および範囲内に
ある種々の改変をなしうろことが理解されよう。
平成 年 １、９，７ 月　　　　日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第１１３５３１号 ２、発明の名称 麻酔化合物および製造法 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）イソフルランを三フッ化臭素に加えることを含む
    、化合物２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１，２
    −テトラフルオロエタンを製造する方法。
  2. （２）添加から生ずる反応が５〜５０℃の温度である、
    請求項（１）記載の方法。
  3. （３）反応が約３０℃の温度である、請求項（２）記載
    の方法。
  4. （４）イソフルラン対三フッ化臭素のモル比が約０．３
    対１である、請求項（１）記載の方法。
JP1113531A 1988-05-06 1989-05-02 麻酔化合物および製造法 Granted JPH0262839A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19097188A 1988-05-06 1988-05-06
US190971 1988-05-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0262839A true JPH0262839A (ja) 1990-03-02
JPH0552818B2 JPH0552818B2 (ja) 1993-08-06

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ID=22703557

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JP1113531A Granted JPH0262839A (ja) 1988-05-06 1989-05-02 麻酔化合物および製造法

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EP (1) EP0341004B1 (ja)
JP (1) JPH0262839A (ja)
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DE68903596D1 (de) 1993-01-07
JPH0552818B2 (ja) 1993-08-06
EP0341004A2 (en) 1989-11-08
EP0341004B1 (en) 1992-11-25
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CA1310983C (en) 1992-12-01

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